CN107835684A - 预防宿醉症状的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于预防宿醉症状的口服施用的无毒固体药物组合物，其中所述组合物含有与一种或更多种添加剂组合的选自L‑半胱氨酸、D‑半胱氨酸和N‑乙酰半胱氨酸的一种或更多种半胱氨酸化合物，以及任选的B‑维生素的组合。

Description

预防宿醉症状的组合物
发明领域
本发明涉及一种用于预防宿醉症状发展的无毒口服药物组合物。
相关技术描述
过量饮酒通常导致中毒，并且后果是导致宿醉。宿醉是典型的身体和精神应激综合征和病况。酒精宿醉的特征是头痛、发抖、恶心、腹泻和疲劳，结合有职业、认知或视觉空间技能表现下降。此外，症状包括疲倦、因脱水而口渴、出汗和震颤。对宿醉的病理生理学知之甚少。然而，已知酒精中毒的水平与宿醉的程度有关，并不总是与酒精摄入量有关(Ylikahri等人，1974)。
较早期的研究已表明乙醛(乙醇的第一代谢产物)与中毒和宿醉二者的症状有关(Eriksson，2001)。这尤其涉及东亚人群，其中乙醛引起的恶心和头痛症状已增加(Akabane1960；Wall等人，2000；Yokoyama等人，2005)。尤其是在这些易感人群中，恶心和相关的呕吐通常在饮酒时已经发生。东亚人群中宿醉的高水平主要归因于缺乏特定的酶——醛脱氢酶2(ALDH2)，其导致不能消除乙醛。ALDH2缺乏经推算影响至少5.4亿具有东亚祖先的个体，使这些人对乙醛相关癌(胃和食管)的风险增加。
增加乙醛水平的这些相同的遗传因素似乎很可能也在欧洲人群中，尽管不像在亚洲人中那么频繁。由此得出结论，与亚洲人相比，宿醉症状平均更轻微(Eriksson和Fukunaga，1993)。
当考虑到乙醛对作为急性效应的不愉快和毒性作用(如酒精中毒和宿醉)以及慢性水平的组织损伤和癌症的贡献(Eriksson，2001)时，找到一种降低乙醛水平的方法将是有益和促进健康的。通过非常简单的方法，L-半胱氨酸胶囊或锭剂，可以有效减少上消化道和胃中与饮酒和吸烟有关的乙醛浓度(Salaspuro等人，2002；Linderborg等人，2011)。
宿醉症状损害或阻止工作表现，从而导致缺勤增加，增加事故风险，并从而显著降低公共卫生和经济。在20世纪70年代中期，据估计，在芬兰每年约有一百万个工作日因宿醉而丧失(Järvilehto等人，1975)。今天，这个数字可能要高得多。这得到了一项美国研究的支持，其结论是，宿醉造成每名工作成年人每年平均成本2000美元(Wiese等人，2000)。此外，宿醉通常导致持续饮酒，从长远来看，这增加酒精消费并产生酒精依赖。总而言之，减少和预防宿醉将有益于公共卫生和公共经济二者。
酒精的代谢主要发生在肝脏中，并涉及两步酶促反应。首先，通过细胞质醇脱氢酶(ADH酶)将酒精氧化成乙醛。其次，通过线粒体和细胞质醛脱氢酶(ALDH酶)将乙醛氧化成乙酸。然后乙酸被从肝脏输送到肌肉和脂肪组织，在那里其进一步分解成二氧化碳和水。因此，血液和组织中的乙醛浓度通过酒精和ALDH酶之间的微妙平衡来调节。这是重要的，因为虽然乙醇对身体有毒，但乙醛比乙醇毒性要大得多。此外，国际癌症研究机构(IARC/WHO)已经将源自酒精饮料的乙醛分类为人类1类致癌物质(IARC 2012)。
在大多数人类中，肝脏消除由乙醇形成的乙醛的能力是如此有效，以致可测量的乙醛水平不出现在血液循环中。然而，其它组织中的情况是不同的，例如在消化道中，其中微生物和粘膜细胞都可以由乙醇局部产生乙醛，但不能消除它。因此，在乙醇存在下，口腔、食管、胃和大肠中积累大量的乙醛(Salaspuro 2003, 2009, 2011)。事实上，在消化道中发现最高水平的乙醇衍生的乙醛。
发明人已惊奇地发现，消除或显著减少携带到不同身体部位或在不同身体部位中形成的乙醛的量的药物组合物将预防宿醉症状，其可在宿醉和酒精消费之间提供联系。
如所述，酒精的第一代谢产物是乙醛。酒精均匀分布在器官的液相中。因此，酒精摄入后且只要器官中留有任何酒精，血液、唾液、胃液和肠内容物中的酒精含量保持相等。通过酶促和通过微生物作用，乙醛自酒精形成。微生物，特别是在消化道中，能够将酒精氧化成乙醛。因此，即使在中等剂量的乙醇(0.5 g/kg)之后，在人类唾液中也测出了微生物来源的高乙醛含量(18-143μM)。换句话说，乙醛作为微生物代谢的中间产物在唾液中积累(Homann等人，Carcinogenesis (1997) 18：1739-1743)。
在人体中，乙醛由于肝脏代谢而由乙醇形成，并且通过微生物来源的醇脱氢酶在消化道中局部形成(Salaspuro等人，(1996) Ann Med 28：195-200)。唾液容易从口至上消化道的其它区域分布，由此暴露于唾液中的乙醛增加的区域包括口、咽、食管和胃。因此，乙醛的作用可能延伸到整个上消化道区域。
已经表明，在大肠中也形成乙醛，因为代表正常肠道菌群的细菌能够将乙醇转化为乙醛(Jokelainen等人，(1996) Gut 39：100-104)。在肠中，也可以发现内源性乙醇，即由于微生物的作用在无氧条件下在肠中形成的乙醇。当这种乙醇与粘膜附近的氧接触时，形成乙醛。
另一方面，致癌乙醛也可以通过口腔微生物由具有高的糖或碳水化合物含量的各种食品内源产生。这也将导致胃中的乙醛含量增加，尤其是在遭受盐酸缺乏(无酸)胃的受试者中。
我们最近的研究已表明，所有含糖(蔗糖、麦芽糖、乳糖)的食品，包括饮料，可能主要含有大量的乙醛，5-2000μM以及还有乙醇，0.1-0.5 ppm；或者可以在食品中形成乙醛。同样地，一些酸牛奶、酸乳酪和果汁含有乙醛和乙醇(PCT/FI2006/000104，通过引用并入本文)。
基于最近的研究，乙醛似乎在宿醉症状的发展中起着重要的因果作用。因为还不存在普遍有效的措施来预防宿醉，所以迫切需要开发这样的措施。
发明概述
本发明的目的是提供可用于预防宿醉症状的组合物。
特别地，本发明的目的是提供用于防止宿醉的组合物，该组合物还掩盖了活性剂的味道。
这些和其它目的以及其优于已知产品和方法的优点通过如下文描述和要求保护的本发明来实现。
因此，本发明涉及用于口服施用的无毒固体药物组合物，其含有与一种或更多种药物添加剂组合的选自L-半胱氨酸、D-半胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸的一种或更多种药剂(agent)，所述添加剂调节活性剂的释放速率。
更具体地说，本发明的组合物的特征在于权利要求1的特征部分中所述的内容。
此外，本发明的方法的特征在于权利要求16中所述的内容。
借助本发明获得了显著优点。最重要的是，本发明提供了用于预防宿醉的有效组合物和方法。
所述组合物有效地在口或胃中释放活性剂，并结合乙醛，特别是当它们与进食、饮用或吸烟有关，即紧接进食、饮用或吸烟之前、在其期间或紧接其之后被消费时。
这些组合物也可以定期使用，例如以6到8小时的间隔使用。该组合物包含一种或更多种载体，其调节活性物质的释放，从而产生连续的作用。
接下来，将参照详述更严密地描述本技术。
本发明的优选实施方案的详述
本发明涉及用于口服施用的无毒固体药物组合物，其含有与一种或更多种载体组合的作为活性化合物的一种或更多种选自L-半胱氨酸、D-半胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸的半胱氨酸化合物，所述组合物旨在用于预防宿醉症状。
术语“半胱氨酸化合物”旨在表示氨基酸半胱氨酸，例如L-或D-半胱氨酸，或其衍生物或盐，特别是N-乙酰半胱氨酸。该主要活性剂的功能是基于通过该半胱氨酸化合物与胃肠道中的乙醛的化学反应可获得的局部效应。
根据本发明的实施方案，组合物还含有二胺氧化酶(即组胺酶)作为降解过量组胺的活性剂。
根据优选的实施方案，然而活性剂由选自L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸的氨基酸组成，优选是L-半胱氨酸。
根据另一实施方案，组合物中还包括一种或更多种维生素或类似的营养补充剂。该补充剂可以是例如牛磺酸化合物或常见的水溶性维生素，如维生素C、B1、B2、B3、B6、B9或B12 (归因于这些化合物的反应性官能团的含量)，或其盐，或前述的任何组合。
组合物可以配制成例如片剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂，或任选地配制成填充有所述粉末或颗粒的片剂或胶囊剂。因此，组合物可以配制成整体(monolithic)或多部分(multi-particular)制剂。用于在食品或饮料(包括水和任何饮料)中释放的组合物优选以散剂或颗粒剂形式配制并添加到所述食品或饮料中。而用于施用至受试者的口或胃中并在其中释放的组合物优选作为胶囊剂、片剂或锭剂施用，最合适地作为装有呈颗粒形式的活性剂和添加剂的胶囊剂施用。
半胱氨酸或N-乙酰半胱氨酸的功能是基于在消费酒精、吸烟或消费含酒精或乙醛的食品或饮料(包括含有能够在消费之前或紧接消费之后形成酒精或乙醛的物质，例如某些细菌、酵母或碳水化合物的食品和饮料)期间形成的乙醛的中和。
上述任选的维生素和补充剂通过潜在地增强半胱氨酸化合物的乙醛结合作用而起作用。
二胺氧化酶(即组胺酶)的功能是基于其在降解组胺中的酶活性，从而减少组胺在宿醉症状发展中的贡献。
本发明的组合物包含有效量的一种或更多种选自L-半胱氨酸、D-半胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸的药剂，以及任选的一种或更多种选自胱氨酸、谷胱甘肽和甲硫氨酸的药剂。谷胱甘肽可以以氧化形式或还原形式存在于组合物中。优选地，使用还原形式，因为这将提供增加的局部效应，而氧化形式可以靶向全身作用途径。任选地，组合物中还可以包含有效量的二胺氧化酶、牛磺酸化合物或常见的水溶性维生素。
“有效量”是指这样的量，其能够结合或灭活在食品、酒精或其它饮料中存在的，或在食品、酒精或其它饮料消费期间或在进食、饮用或吸烟后形成的乙醛量，或至少保持乙醛含量基本上低于不使用组合物的乙醛含量。在二胺氧化酶的情况下，有效量是指能够降解在食品中存在的或临时在受试者中形成的过量组胺的量。
保持乙醛含量基本上低于不使用组合物的乙醛含量意味着乙醛含量应保持在低于不使用根据本发明的描述的组合物的乙醛含量至少20％、优选超过40％、且最优选超过60％的水平。
所提到的乙醛主要在受试者的唾液中形成。由于乙醛沉积到呼吸消化道中，乙醛也通过正常的唾液冲洗而到达食管和胃。此外，到达血液循环的酒精将遍布整个身体并进入器官，在那里其可本身或在代谢成乙醛时造成伤害。因此，伤害至少部分地是系统性的。
由于消费酒精饮料、特别是浓烈的酒精饮料或摄取含酒精或乙醛的食品，可能在口、食管、胃或肠中，以及低程度地在其它器官中形成这样的有害含量的乙醛，特别是在具有萎缩性胃炎或盐酸缺乏(无酸)胃的人群中。
“酒精饮料”是含乙醇的饮料，其乙醇含量在0.7％和84％(按体积计)之间变化。
“酒精食品”是指含有至少0.7％乙醇的所有食品。此类食品可以是例如发酵的果汁或蜜饯、或用少量酒精保存的食品、糕点、果冻以及用利口酒(liqueur)调味的慕斯或含有酒精的相应产品。
“含乙醛的食品”是指含有可测量的量的乙醛的所有食品。在其中与发酵有关产生乙醇的食品中含有乙醛，例如啤酒、苹果酒、葡萄酒、自酿啤酒和其它酒精饮料以及许多果汁。在某些食品中，例如一些奶制品，乙醛用于保存目的并添加风味，或者由于微生物活性而在产品中形成乙醛。例如，一般含糖果汁或含糖食品为此类微生物提供食物底物。例如在发酵乳制品如酸乳酪中，形成高浓度的乙醛。用来制作酸乳酪的微生物在酸乳酪中产生乙醛。至于酒精饮料，雪利酒和苹果白兰地酒(Calvados)含有特别高浓度的乙醛。
根据本发明的组合物的使用甚至与消费轻度酒精饮料或食品(这些饮料或食品只含少量酒精)有关也是有益的。
“与消费酒精饮料有关”在本文是指在受试者开始摄入酒精饮料时开始，并且在血液中不再含酒精时结束的时间段。然而，该术语本身并不意图将本发明限制于酒精在血液中的反应。
由于本发明的组合物“与消费饮料有关”也可是有益的，其中所述饮料含有能够在体内形成酒精或乙醛的组分或仅含有少量的酒精(因此在血液中不形成可测量的酒精含量)，该时间段可任选地被解释为在受试者饮用前10至0分钟开始，并在饮用后约10分钟结束。
类似地，“与饮食有关”在本文是指在受试者进食前10分钟开始并在完成进食后10分钟结束的时间段。
组合物可以例如与食品混合，或者其可以在进食之前或之后施用。
本发明的组合物含有与一种或更多种选自胱氨酸、谷胱甘肽和甲硫氨酸的药剂组合的一种或更多种选自L-半胱氨酸、D-半胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸的药剂作为活性剂，其呈之前所述的任何形式，所述组合物任选地包括其它活性剂。
根据本发明的实施方案，组合物还含有二胺氧化酶(即组胺酶)作为降解过量组胺的活性剂。
根据另一实施方案，组合物中包含牛磺酸化合物或常见的水溶性维生素。
组合物还包含一种或更多种药物添加剂，优选包括一种或更多种无毒载体，其提供所述化合物在身体的所需区域中的受控释放。
“受控释放”在本文是指在施用后超过30分钟、优选0.5至8小时、且最合适地2至4小时的时间段内的半胱氨酸化合物的局部释放。
根据本发明，通过乙醛与活性剂的结合形成的产物对于人是惰性、安全且无毒的。
除了半胱氨酸及其衍生物，以及胱氨酸、谷胱甘肽和甲硫氨酸外，本发明的范围还包括这些化合物的盐，特别是药学上可接受的盐，特别是水溶性盐。
进一步有利的是向本发明的组合物中添加至少一种选自铬、维生素B12、A-、D-、E-、C-维生素、烟酸、生物素、硫胺素、B2-、B5-、B6-维生素和叶酸以及痕量元素如铬、锰、硒、锌和铁，以及减少乙醛形成的抗微生物剂的物质，因为这些物质进一步改善了所需的效果。
添加到本发明的组合物中可以增强组合物的乙醛结合作用的另一种有用的化合物是卵磷脂。
然而，只有无毒且适合人类消费的那些化合物(并采用那些量)应用于根据本发明的组合物。
根据本发明的组合物的单位剂量可以呈例如散剂、片剂、胶囊剂、锭剂或口香糖的形式。可能使用的片剂可以呈整体或多单元制剂的形式，而可能使用的胶囊剂可以含有呈例如粉末或颗粒形式的活性剂和添加剂。最合适地，将本发明的组合物配制成含有活性剂以及一种或更多种合适的添加剂(最适合呈颗粒形式)的胶囊剂。
颗粒剂、片剂和胶囊剂可以被水溶性膜覆盖，该膜有效覆盖或掩盖活性剂的味道。
意图在消费之前在食品或饮料中释放的组合物可以配制成例如易于混合到食品或饮料中的散剂。
添加剂通常包括掩盖活性剂的味道的试剂(agent)，例如甜味剂或矫味剂。
意图在口中释放的组合物可以配制成例如片剂或其它制剂，其可以放置在面颊或唇部和牙龈之间，或在口中吸吮或咀嚼的制剂。
根据最简单的替代方案，用于在口中释放的单位剂量可以通过简单地混合固体物质，任选地用乙醇润湿，并将其配制成合适的形式，例如通过压制成片剂来制备。
意图在胃中释放的组合物可以配制成例如待吞咽的片剂或胶囊剂。
在口香糖的情况下，组合物中活性剂的含量可以在0.2至2 w-％的半胱氨酸和0.2至2 w-％的胱氨酸、谷胱甘肽或甲硫氨酸或其组合之间变化。在这种情况下，组合物还包含香糖胶基(gum base)，其含量为组合物的90至99 w-％，优选每单位剂量的量为500至1500mg。
在欲保持在口中的锭剂或片剂的情况下，组合物中活性剂的含量可以在5至40w-％的半胱氨酸和0至20 w-％的胱氨酸、谷胱甘肽或甲硫氨酸或其组合之间变化。在这种情况下，组合物还包含一种或更多种稀释剂或填料，其含量为组合物的85至98 w-％，优选每单位剂量的量为50至750 mg。
在待吞咽的片剂或胶囊剂的情况下，组合物中活性剂的含量可以在5至40 w-％的半胱氨酸和0至20 w-％的胱氨酸、谷胱甘肽或甲硫氨酸或其组合之间变化。在这些情况下，组合物还包含一种或更多种填充剂，其含量为组合物的85至98 w-％，优选每单位剂量的量为50至750 mg。
在口腔条件下活性化合物的释放通常以每小时15至25 mg的量进行。在胃中，释放速率通常为每小时40至80 mg。
根据本发明的一至两份制剂可以一次施用，并且可以以2至10小时的间隔重复施用，最优选以4至8小时的间隔重复施用。在口香糖的情况下，可以使用6至10小时的更长间隔，因为咀嚼后的一个口香糖可以塞入面颊和牙龈之间，并且稍后再次咀嚼以释放更多的活性剂。
可以将组合物配制成以受控方式在口或胃中释放其活性剂。
根据本发明的一个优选实施方案，组合物在口中释放活性剂，并且为了控制释放的目的，包含通常呈聚合物形式的载体，其在口中不溶解或仅不佳地溶解(以下称为“不溶于口中的载体/聚合物”)。
不溶于口中的聚合物可以是任何药学上可接受的添加剂，例如甲基丙烯酸酯聚合物，例如Eudragit RS或S，或乙基纤维素(EC)。
载体也可以选自形成粘附在口腔粘膜上的凝胶的那些。此类载体通常选自药学上可接受的聚合物。更具体地，载体可以选自各种壳聚糖、藻酸盐如藻酸钠、氢氧化铝、碳酸氢钠、羧甲基纤维素钠和碳酸氢钠。
除了活性剂和任选的载体之外，组合物还可以包含，例如：
药学上可接受的稀释剂(填料、增充剂)，
甜味剂，如糖和糖醇，
矫味剂，和
助滑添加剂(slip additive)/润滑剂。
糖可以包括例如蔗糖、果糖或葡萄糖或其混合物。糖醇可以包括甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、异麦芽糖或木糖醇或其混合物。优选地，所用添加剂中没有一种与组合物中的其它成分反应。不会太甜，优选的甜味剂包括甘露糖醇，且其在组合物中的量可以相当大；因此，它同时用作稀释剂。
矫味剂可以包括例如绿薄荷、胡椒薄荷、薄荷醇、柑橘类果实、桉树或大茴香或其混合物。
组合物还可以包含其它成分，例如防止不愉快的口气的物质、用作呼吸清新剂和/或预防龋齿的物质，或者制剂可以包含维生素。组合物还可以包含增加唾液分泌的物质。
此外，组合物可以包含填充剂，优选惰性剂作为另外的添加剂，特别地其含量为20-70 w-％、优选40至60 w-％、最优选约50 w-％。
惰性填充剂可以是例如磷酸氢二钙、微晶纤维素(MCC)或另外相应的非溶胀剂。
根据本发明的优选实施方案，用于在口中释放的典型的制剂/单位剂量(例如一个片剂)可以包含以下或由以下组成：
半胱氨酸
胱氨酸/谷胱甘肽/甲硫氨酸
稀释剂/甜味剂
矫味剂
润滑剂(0.5至3重量％)
片剂可以通过混合粉末状物质并通过任何众所周知的方法将其压制成含片来制备。
如果半胱氨酸或胱氨酸或谷胱甘肽或甲硫氨酸的量增加，则稀释剂/甜味剂和矫味剂的量也可以增加，因为优选将半胱氨酸的味道掩蔽。
典型的制剂/单位剂量可以配制成口香糖，并且基本上包含以下或由以下组成：
半胱氨酸
胱氨酸/谷胱甘肽/甲硫氨酸
香糖胶基(包含例如，甜味剂)
矫味剂
润滑剂(0.5至3重量％)
香糖胶基可以由药用口香糖(Morjaria, Y.等人，Drug Delivery Systems＆Sciences，第4卷，第1期，2004)或天然或合成的弹性体、软化剂、蜡或脂质形成。天然的香糖胶基，包括生橡胶和烟熏天然橡胶，是FDA许可的。然而，现代香糖胶基大部分是合成的，并包括丁苯橡胶、聚乙烯和聚乙酸乙烯酯。
香糖胶基通常构成口香糖的15至40 w-％。其余部分主要包括药剂、糖、甜味剂、软化剂、矫味剂和着色剂。
大多数基于口香糖的药物递送系统使用常规方法来制备。然而，可直接压缩的粉末胶是药用口香糖的现代替代品。Pharmagum是一种可压缩的新的胶系统。它是多元醇和/或糖与香糖胶基的混合物。含有Pharmagum胶的制剂可以通过使用常规的压片机压制成胶片剂。该制造方法快速且便宜。制剂中香糖胶基(包含甜味剂)的量可以为50至500 mg、优选500至1500 mg。
Pharmagum S含有橡胶基质和山梨糖醇，Pharmagum M含有橡胶基质、甘露糖醇和异麦芽糖。
组合物可以通过将粉末状物质混合并将其压制成可咀嚼片来制备。
制剂可以是口含片剂，其包含：
半胱氨酸
胱氨酸/谷胱甘肽/甲硫氨酸
非电离大分子
电离大分子
矫味剂
润滑剂
非电离大分子包括例如甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)以及聚乙二醇(PEG)。电离聚合物包括例如羧甲基纤维素钠(NaCMC)、藻酸、藻酸钠、壳聚糖、聚卡波非(NoveonTM)和卡波姆(CapropolTM)。
非电离大分子通常构成口含片剂的40至80 w-％，而电离聚合物通常构成这样的片剂的20至60 w-％。
制剂也可以是基本上包含以下或由以下组成的舌下片剂：
半胱氨酸
胱氨酸/谷胱甘肽/甲硫氨酸
稀释剂/甜味剂，适量
矫味剂
润滑剂
稀释剂包括例如乳糖、磷酸钙、淀粉、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素。甜味剂可以是例如甘露糖醇或木糖醇。
稀释剂通常构成舌下片剂的90至98 w-％。
根据本发明的另一优选实施方案，组合物经配制以在胃中释放活性剂，并且为了控制释放的目的，包含在胃中不溶解或仅不佳地溶解的载体，例如聚合物(这里简称为“不溶于胃的载体/聚合物”)。为此，组合物优选通过将其压制成片剂或通过将组合物装入胶囊中来配制。或者，组合物可以被水不溶性膜覆盖。
不溶于胃的载体可以是聚合物，例如甲基丙烯酸酯聚合物，例如Eudragit RS或S，或乙基纤维素。
此类聚合物优选以整个组合物的10-50 w-％、更优选20至40 w-％、且最合适地20至30 w-％的含量存在。
载体还可以在胃中形成漂浮在胃内容物中的凝胶，或者组合物可以配制成口服的液体制剂(混合物)，其物理结构优选为凝胶。或者，组合物的载体可以附着到胃的粘膜，从而导致包括活性剂在内的整个制剂附着到粘膜上。
组合物还可以包含填充剂，优选惰性剂，例如磷酸氢二钙、微晶纤维素(MCC)或另外相应的非溶胀剂，例如含量为整个组合物的20-70 w-％、优选40至60 w-％、最优选约50w-％。
根据本发明的一个优选实施方案，组合物构成不溶于胃的骨架颗粒(matrixgranule)。这样的组合物可以包含例如：
半胱氨酸
胱氨酸/谷胱甘肽/甲硫氨酸
不溶于胃的聚合物
惰性填充剂
乙醇
在上述组合物中不溶于胃的聚合物可以是任何常用的添加剂，例如甲基丙烯酸酯聚合物，例如Eudragit RS或S，或乙基纤维素(EC)。惰性填充剂可以是例如磷酸氢二钙、微晶纤维素(MCC)或其它相应的非溶胀剂。固体物质经混合并被乙醇润湿。将润湿的混合物通过使用制药工业中众所周知的方法和装置制粒。经干燥的颗粒可以原样使用或分配到剂量例如胶囊中。
根据本发明的另一优选实施方案，组合物构成不溶于胃的骨架片。这样的组合物可以包含例如：
半胱氨酸
胱氨酸/谷胱甘肽/甲硫氨酸
不溶于胃的聚合物
惰性填充剂
在上述组合物中不溶于胃的聚合物可以是制药工业中常用的任何添加剂，例如甲基丙烯酸酯聚合物，例如Eudragit RS或S，或乙基纤维素(EC)。惰性填充剂可以是例如磷酸氢二钙、微晶纤维素(MCC)或另外相应的非溶胀剂。将固体物质混合，并通过使用例如乙醇或亲水性聚合物溶液将混合物制粒。使用制药工业中众所周知的方法和装置将颗粒压制成片剂。活性化合物的释放在这里基于水溶性有效化合物从片剂骨架中形成的孔的扩散。
根据本发明的另一优选实施方案，组合物包含一种或更多种用于涂覆制剂的多孔膜形成剂，例如乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素，或其组合。最合适地使用乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的组合，例如EC与HPMC的相对量为3/2至7/3的组合。
由多孔膜覆盖的这种组合物可以包含，例如：
半胱氨酸
胱氨酸/谷胱甘肽/甲硫氨酸
水溶性填充剂
多孔膜形成剂
在这种组合物中，水溶性填充剂可以是例如乳糖或通常用于制药工业的一些其它水溶性填充剂。将固体物质混合，并使用制药工业中众所周知的方法和装置将混合物压制成片剂。多孔膜可以由水溶性聚合物如羟丙基甲基纤维素(HPMC)或水不溶性聚合物如乙基纤维素(EC)制备，优选由此类聚合物的混合物制备。膜形成物质(例如EC和HPMC)的相对量优选为2-5份水不溶性聚合物和1-2份水溶性聚合物。在胃的条件下，水溶性聚合物溶解，并在剩余的水不溶性聚合物中形成孔。有效化合物的释放在这里基于水溶性有效化合物从在膜中形成的孔的扩散。膜形成物质也有效地掩盖了活性剂的味道。
根据一个实施方案，将组合物借助于两种或更多种添加剂配制成由含有一种或更多种活性化合物的颗粒组成的受控释放制剂，所述颗粒包含在胶囊中，由此至少一种添加剂形成胶囊，且至少一种添加剂用作颗粒中的粘合剂。
本文中，粘合剂选自聚合物，例如羟丙基甲基纤维素、聚丙烯、Carbopol或甲基丙烯酸酯，优选溶液pH为6-7的聚合物，且最优选选自甲基丙烯酸酯衍生物，其以商品名Eudragit L、Eudragit S和Eudragit RS已知。
根据另一实施方案，颗粒分别涂覆有使用多孔膜形成剂如乙基纤维素(EC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，优选这些的混合物，更优选混合物(其中EC对HPMC的相对量为1/1至5/1、特别是2/1至5/1、且最合适为3/2至7/3)形成的聚合物膜。
根据优选的实施方案，组合物是用于预防宿醉症状的无毒的固体和口服药物组合物，所述组合物包含一种或更多种选自L-半胱氨酸、D-半胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸的半胱氨酸化合物作为活性剂；任选的B12-维生素；以及一种或更多种添加剂，包括一种或更多种无毒载体，其在超过30分钟、优选0.5至8小时、且最合适地2至4小时的时间段内提供活性剂的缓慢受控释放。
优选地，使用L-半胱氨酸作为活性剂、Eudragit® RS-PO作为粘合剂、以及CaHPO4作为填充剂。活性剂包含50至500 mg、优选100至300 mg、且最合适地约250 mg的L-半胱氨酸。
根据另一实施方案，组合物包含由B1-、B2-、B6-、B9-和B12-维生素组成的维生素组合。
根据特别有利的实施方案，组合物包含250 mg的L-半胱氨酸、100 mg的Eudragit® RS-PO、200 mg的CaHPO4、73.5 mg的羟丙基甲基纤维素、1.5 mg的二氧化钛、1.1 mg的B1-维生素(硫胺素)、1.4 mg的B2-维生素(核黄素)、16 mg的B3-维生素(烟酸)、1.4 mg的B6-维生素(吡哆醇)、200μg的B9-维生素(叶酸)和2.5μg的B12-维生素(钴胺素)。
组合物含有有效量的半胱氨酸，其以可包含例如5至40 w-%的半胱氨酸的合适的量被施用至即将被受试者消费的食品或饮料中，或直接施用至受试者，最适合在受试者消费含酒精的饮料或食品，或含乙醛的饮料或食品之前，或与之有关直接施用至受试者。
此外，优选制剂具有使其容易保持在口中或吞咽的形状。然而，如果用于在胃中释放活性剂的组合物呈具有至少7毫米、优选8至15毫米、更优选11至15毫米直径的制剂的形式，这是有利的。这有助于制剂待在胃中足够的时间以便活性剂的受控释放。
因此，本发明提供可用于预防宿醉症状发展的制剂和方法。
例如，根据实施方案，通过使用包括以下阶段的处理方法来防止宿醉：
a)提供给受试者在消费酒精饮料或食品或含乙醛的饮料或食品之前自行施用的本发明的组合物，
b)受试者自行施用所述组合物，和
c)允许受试者饮用和/或进食，和
d)任选地，重复阶段a)至c)多至感觉必要的次数。
该方法的特征在于在步骤b)中通过将1或2份由所述组合物配制的制剂放入口中或吞咽它们而将组合物施用于受试者。
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Claims (17)

1.一种用于预防宿醉症状的无毒的固体和口服药物组合物，所述组合物包含：
- 选自L-半胱氨酸、D-半胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸的一种或更多种半胱氨酸化合物，作为活性剂；和
- 一种或更多种添加剂，包括一种或更多种无毒载体，其提供所述活性剂在施用后0.5至8小时的时间段内的缓慢受控释放。
2.根据权利要求1所述的用于预防宿醉症状的组合物，其特征在于还包含B12-维生素。
3.根据权利要求1或2所述的用于预防宿醉症状的组合物，其特征在于呈散剂、片剂、锭剂、胶囊剂或口香糖的形式。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用于预防宿醉症状的组合物，其特征在于包含L-半胱氨酸作为活性剂，甲基丙烯酸酯衍生物如Eudragit® RS-PO作为粘合剂，和CaHPO4作为填充剂。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于预防宿醉症状的组合物，其特征在于所述活性剂由50至500 mg、优选100至300 mg且最合适地约250 mg的L-半胱氨酸组成。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用于预防宿醉症状的组合物，其特征在于所述组合物包含由B1-、B2-、B6-、B9-和B12-维生素组成的维生素组合。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用于预防宿醉症状的组合物，其特征在于其经配制用于所述活性剂在口或胃中的缓慢受控释放，或用于在消费前释放到食品或饮料中。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用于预防宿醉症状的组合物，其特征在于其包含稀释剂如填料或增充剂、甜味剂如糖或糖醇、矫味剂、润滑剂、香糖胶基、非电离聚合物或电离聚合物，或这些中的两种或更多种的组合，作为添加剂。
9.根据权利要求8所述的用于预防宿醉症状的组合物，其特征在于所述香糖胶基选自天然或合成弹性体、软化剂、蜡和脂质，所述天然香糖胶基优选选自生橡胶和烟熏天然橡胶，并且所述合成香糖胶基优选选自丁苯橡胶、聚乙烯和聚乙酸乙烯酯。
10.根据权利要求8所述的用于预防宿醉症状的组合物，其特征在于从甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)以及聚乙二醇(PEG)中选择所述非电离聚合物。
11.根据权利要求8所述的用于预防宿醉症状的组合物，其特征在于从羧甲基纤维素钠(NaCMC)、藻酸、藻酸钠、壳聚糖、聚卡波非(NoveonTM)和卡波姆(CapropolTM)中选择所述电离聚合物。
12.根据权利要求8所述的用于预防宿醉症状的组合物，其特征在于从乳糖、磷酸钙、淀粉、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素中选择所述稀释剂。
13.根据权利要求1至8中任一项所述的用于预防宿醉症状的组合物，其特征在于将其配制成含有含量为10至50 w-％的不溶于胃的聚合物和含量为20至70 w-％的填充剂的骨架颗粒或骨架片。
14.根据前述权利要求中任一项所述的用于预防宿醉症状的组合物，其特征在于包含250 mg的L-半胱氨酸、100 mg的Eudragit® RS-PO、200 mg的CaHPO4、73.5 mg的羟丙基甲基纤维素、1.5 mg的二氧化钛、1.1 mg的B1-维生素(硫胺素)、1.4 mg的B2-维生素(核黄素)、16 mg的B3-维生素(烟酸)、1.4 mg的B6-维生素(吡哆醇)、200μg的B9-维生素(叶酸)和2.5μg的B12-维生素(钴胺素)。
15.根据前述权利要求中任一项所述的用于预防宿醉症状的组合物，其特征在于，其通过一次吞咽1或2份由所述组合物配制的制剂，并以4至10小时间隔、最优选以6至8小时间隔重复此行为来给药。
16.一种用于预防宿醉症状发展的方法，其特征在于进行以下阶段：
a)在消费酒精饮料或食品或含乙醛的饮料或食品之前提供给受试者自行施用的根据权利要求1至14中任一项的组合物，
b)允许所述受试者自行施用所述组合物，和
c)允许所述受试者饮用和/或进食，
d)任选地，重复阶段a)至c)多至感觉必要的次数。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，在步骤b)中通过将1或2份由所述组合物配制的制剂置于口中或吞咽它们，将所述组合物施用于所述受试者。
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