CN101489545A - 用于结合乙醛的食物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及结合存在于胃、小肠和/或结肠中的乙醛的无毒性组合物。该组合物包含一种或多种含有一个或多个游离巯基和/或氨基的结合乙醛的化合物。该化合物与在胃肠道中起缓释所述化合物作用的无毒性载体混合。这些组合物特别对患有萎缩性胃炎或胃酸缺乏或胃酸偏低的患者有益。

Description

用于结合乙醛的食物组合物
本发明涉及依据权利要求1的引用部分以减少或除去胃中或胃、小肠和/或结肠中所含的乙醛的组合物。本发明也涉及食物添加剂、食物组合物、食品包装物和依据权利要求31、32、33和37的引用部分的用途。
酒精和吸烟均是上消化道癌症的风险因子，并且两者联合使用发生上消化道癌症风险高达150倍(Salaspuro，M.Best Pract Res Clin.Gastroenterol(2003)17：679-94和Francheschi等Cancer Res(1990)50：6502-07)。
酒精的第一个代谢物是乙醛。已经显示其为实验动物和人的致癌物(Salaspuro，M.Crit Rev Clin Lab Sci(2003)40：183-208)。酒精均匀地分布于器官的液相。因此，在享用酒精后以及只要器官中有酒精，血液、唾液、胃液和肠内容物中的酒精含量相同。在那种情况下，消化道中的微生物能够使酒精氧化为乙醛。例如，甚至在中等剂量的乙醇(0.5g/kg)后，已经在人唾液中发现高乙醛含量的微生物源(18-143μM)；换言之，乙醛构成唾液中作为微生物代谢的中间产物(Homann等，Carcinogenesis(1997)18：1739-1743)。在主动吸烟期间，唾液中的乙醛从基础水平被增加到261.4±45.5μM的值(Salaspuro等(2004)Int J Cancer，2004 Sep 10；111(4)：480-3)。
亚洲嗜酒者，具有家族性的对醛脱氢酶-2(ALDH2)酶的低-活性修饰，具有同时增加发生口、咽和消化道癌症的风险和使饮酒后唾液的乙醛含量增加(
Figure A200780027349D0007081010QIETU
等(2000)Alcohol Clin Exp Res 24：873-877)。甚至更加常见的是，ADH3*1基因/等位基因(目前为ADH1C)，使具有该基因的嗜酒者倾向于患上消化道癌症，因为增加了局部乙醛含量。(
Figure A200780027349D0007081038QIETU
J-P等Gut.2004 Jun；53(6)：871-6.)
从而，在生物体中，乙醛从酒精作为肝代谢以及局部地，在消化道中经由微生物酒精脱氢酶代谢的结果而形成(Salaspuro等，(1996)Ann Med 28：195-200)。由人分泌的唾液的平均量是每天1.5升。对唾液中包含的乙醛的影响区域包括口、咽、食管和胃。因此，乙醛的作用可延伸至整个上消化道区域。另一方面，也可通过从具有高糖或碳水化合物含量的多种食物经口腔微生物，尤其是在胃酸缺乏的胃中内源性地产生致癌性的乙醛。萎缩性胃炎和胃酸缺乏为熟知的胃癌风险因子。
作为微生物代谢的结果，在胃中产生乙醛的情况下，此时胃中没有酸或已经被药物造成无酸。
Figure A200780027349D0008081058QIETU
等(2000)AlimentaryPharmacology Ther 14：1511-1518)描述一个实验，其中胃液的pH从pH1.3提高至6.1。给予志愿者乙醇(0.6g/kg如15vol％溶液)。在40分钟孵育后，胃液中有0.7-4.1％酒精和30μM-100μM乙醛。胃液的乙醛含量越高，胃中的细菌越多。胃液中有，例如草绿色链球菌(Streptococcus viridans-)细菌，已经显示其为乙醛的极好的生产者。在无酸胃中的其它有效的乙醛生产者已经显示为属于奈瑟球菌属(Neisseria)、罗氏菌属(Rothia)和唾液链球菌(Streptococcus salivarius)的细菌(
Figure A200780027349D0008081058QIETU
(2002)等Scand J Gastroenterol 37：648-655)。
对于萎缩性胃炎患者，在胃中微生物从乙醇和糖产生导致在萎缩性胃炎患者中胃癌风险的高乙醛含量(
Figure A200780027349D0008081058QIETU
等，Scand JGastroenterol 2002(6)：648-655)。在
Figure A200780027349D0008081058QIETU
等的实验中，将糖(3ml/kg，10w-％葡萄糖)或乙醇(0.3g/kg；15vol-％)注入胃。在注入糖和60分钟孵育后，16个患者中的3个其胃中有2.3-13.3μM的内源性乙醛和2.3-13.3μM的乙醇。在注入酒精后，乙醛的平均量为44.5μM，其为对照组的6.5倍。
作者近期研究显示，在胃酸缺乏的胃中，可由代表口腔正常菌丛的细菌或由存在于食物中的酵母，例如由普通面包酵母或面包酵母非常快地开始酒精发酵。这些微生物可例如从含碳水化合物的食物，诸如米饭产生显著量的乙醛和乙醇。此尤其是在如果含碳水化合物的食物是甜食时发生。例如，在亚洲国家，与米饭一起使用甜酱是非常常见的实践。依据流行病学研究，食用米饭引起胃癌的高风险。
在酸性胃中，不产生酒精发酵。另一方面，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染和某些药物，诸如质子泵抑制剂(PPI)提高胃的pH。
世界上约近25％的人群患有萎缩性胃炎。芬兰人群中约8-12％(依年龄不同而异)患有萎缩性胃炎并且该疾病在老年人中甚至更为常见。胃酸缺乏的胃的产生是风险因子，也对于患有食管反流疾病的人适用，如果其用PPI药物治疗的话。世界上约25％的人群患有此病。
另外一种风险因子是含乙醛的食物。作者近期研究已经显示，所有含糖(蔗糖、麦芽糖、乳糖)食物，包括饮料，可含—或在食物形成中—大量的乙醛(5-2000μM)和乙醇(0.1-0.5/1000)。一些酸牛奶、酸乳酪和果汁含如此多的乙醛和乙醇(PCT/FI2006/000104，通过引用结合于本文)。
还已经显示的是，乙醛在大肠产生，因为代表正常菌丛的细菌能够将乙醇转化为乙醛(Jokelainen等，(1996)Gut 39：100-104)。在肠中，也可发现内源性乙醇，即在肠中无氧条件下在微生物的作用下形成的乙醇。例如，当该乙醇与接近粘膜的氧接触时，形成乙醛。
在先技术公开了含结合乙醛的化合物的药用组合物，它们的作用基于使有效物质与血液和/或细胞内的乙醛反应，例如，US 5 202354、US 4 496 548、US 4 528 295、US 5 922 346。
在饮用酒精时或其后，生物体内形成乙醛，引起称为宿醉的生理症状。以前，已经进行努力通过以口服片剂的形式，在饮酒的同时、饮酒之前或之后给予含抗坏血酸、硫胺、半胱氨酸或磺基丙氨酸和类黄酮或类黄酮复合物的制剂，以减少由乙醛引起的症状。当吞咽时，有效物质进入胃和小肠并从那里进入血液循环(Matsuoka，美国专利号5,202,354和Moldowan等，美国专利号4,496,548)。
公布号WO 02/36098(通过引用结合于本文)提出了含游离巯基和/或氨基的化合物用于局部和长期与自唾液、胃或大肠的乙醛结合的液态。将该化合物与能使它们在口腔、胃或大肠的条件下释放至少30分钟的物质混合。
公布号WO 2006/037848(通过引用结合于本文)提出了用于去除或减少在吸烟期间唾液中醛含量的、包含一个或多个游离巯基和/或氨基的组合物。
基于作者近期的研究，乙醛在胃癌的发病机理中，尤其是在具有胃酸缺乏的胃或萎缩性胃炎人中起相当重要的作用。从而，需要找到可替代的途径，以无害的方式结合胃以及还有消化道下部中的乙醛。也需要开发能结合乙醛的新组合物和给予这样的组合物的方法
发明简述
本发明的目的是提供可被用于降低胃中乙醛含量的新的组合物。
本发明的目的还是提供可被食用以降低小肠(本文称小肠)和/或大肠(本文称结肠)中乙醛含量的新的组合物。
本发明的另一个目的是提供掩蔽组合物中结合乙醛的化合物的味道的新的组合物。特别是，本发明的目的是提供新的组合物，其中结合乙醛的化合物被保护，以使其不被太早的释放，即在口腔中，当其被食用或当其与食物混合、在食物中不被太早释放。
本发明的另一个目的是提供新的食物添加剂、食物组合物、食品包装物，其可用于减少胃、小肠和/或结肠中的乙醛含量。
这些和其它目的，与其优于已知组合物和方法的优点一起，如在本文其后描述的和要求的，由本发明实现。
本发明的一个目的是包含一种或多种结合乙醛的化合物的这样的组合物。
依据本发明，所述组合物结合存在于胃或在胃、小肠和/或结肠中的乙醛并包含一种或多种结合乙醛的化合物，该化合物与在胃中起作用的、使所述化合物缓释至胃中的无毒性载体结合。
更准确地说，依据本发明的组合物的特征为在权利要求1的特征部分中陈述的特征。
根据本发明的一个优选实施方案，本发明的组合物被包装为或瓶装为针对消费者的包装物，其含量适合于在进食前加入到食物中。所述食物可以是液体、固体或半固体食物。将本发明的组合物加入到在胃中停留较长时间段的产品中应是有利的。本发明的组合物也可加入到与另一种食物混合的食物中。如果所述组合物在临进食前即刻与食物混合，则也是有利的。本组合物可以被包装为分开的包装物，并且包含结合乙醛的化合物的包装物在临进食前即刻被加入到包含食物组合物的另一种包装物中。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的组合物被保护，以使其在口腔中不被太早的释放，或者如果所述组合物与食物混合、则在食物中不被太早释放，但在胃中释放。所述组合物可被水溶性薄膜覆盖或包衣。此有效阻碍结合乙醛的化合物可能的不适的味道。所述组合物也可通过片剂或胶囊剂，优选硬明胶或HPMC胶囊剂或其它的制剂形式加以保护。
本发明的组合物结合食物中所含的乙醛，和/或由微生物在非酸性胃中的从乙醇或糖和碳水化合物或从任何其它来源产生的乙醛。
本发明提供相当多的优点。包含结合乙醛的化合物的组合物可被用于在胃、小肠和/或结肠这些区域癌症的风险增加的人中降低发生胃癌、小肠癌和/或结肠癌的风险。本发明的组合物特别适用于患有萎缩性胃炎、胃酸缺乏和低酸胃的人。更具体地，本发明的组合物适用于患有萎缩性胃炎、胃体萎缩性胃炎或胃窦部萎缩性胃炎或胃酸缺乏或胃酸偏低或幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染的人。特别是，依据本发明的组合物可用于降低癌症风险或用于治疗具有至少一种萎缩性胃炎生物标记的人。这样的生物标记是与参考范围或取舍点值比较而偏低的胃蛋白酶原I(PI)水平、偏低的胃蛋白酶原I(PI)/胃蛋白酶原II(PII)比率、偏高的胃泌素-17水平。此外，依据本发明的组合物可被用于降低癌症风险或用于治疗具有至少一种胃酸缺乏或胃酸偏低的生物标记的人。这样的生物标记是与参考范围值比较而偏高的胃泌素-17值、偏高的PI值和偏高的PII值。高HPAB(幽门螺杆菌抗体)值是萎缩性胃炎和胃酸缺乏和低酸胃的生物标记，因为其可使胃的pH升高。可用商业上可获得的GastroPanel
Figure A200780027349D0012081240QIETU
测试所有这些生物标记。
此外，本发明组合物有效结合乙醛，尤其当它们结合进食一起食用，在进食之前、期间、之后食用时。在消化食物时，组合物能够在胃中释放结合乙醛的化合物。然而，该组合物也可以连续的方式使用，例如每8-10小时后使用。该组合物可包含在胃中不溶解的载体或包含仅缓慢释放有效物质的水不溶性薄膜。或者该组合物可包含在胃中形成凝胶或使组合物粘附至胃粘膜的物质。
食用依据本发明的组合物，主要在局部结合乙醛，但也可具有全身作用。
另外，依据本发明的组合物可被用于饮酒过量者，或那些宿醉的人、吸烟者，以及具有家族性醛脱氢酶-2(ALDH2)酶或ADH3*1基因/等位基因(目前为ADH1C*1)低-活性修饰的人。依据本发明的组合物的应用也有益于那些饮用中等量的酒精的人或食用含少量酒精或乙醛的食物的人。
发明详述
定义
包含结合乙醛的化合物的组合物，意指与本发明相关连的组合物，其包含对人(或动物)消费无害的无毒性载体。组合物可意指功能性食物添加剂，包括意欲被添加至食物中的液体或固体物质或其可意指降低疾病的风险的产品。组合物也可意指包含药学上可接受的载体的药用组合物。该组合物特别适于口服给药。同样地载体可包含相同的物质并其取决于国家的法律，不管该组合物是否应该被称为食物添加剂、降低疾病的风险的产品或药用组合物。该组合物的目的是降低胃肠道癌症的风险。
组合物包含有效量的结合乙醛的化合物。有效量意指能结合或灭活存在于食物中的或在食用后消化胃中食物期间形成的一定量的乙醛的量。有效量也可意指能结合或灭活由于乙醛从酒精形成而存在于胃的或由于其它原因存在于胃或小肠和/或结肠的一定的量乙醛的量。
“适于结合存在于胃中的乙醛的组合物”在本文意指包含一种或多种结合乙醛的化合物的组合物。优选所述化合物包含一个或多个游离巯基和/或氨基，更优选一个或多个游离巯基和氨基。可使用砜基替代巯基。
组合物包含在胃中起使所述化合物在胃中缓释作用的无毒性载体。持续或延迟释放意指在胃的条件下使有效物质释放至少30分钟。优选使有效物质释放0.5-8小时，优选2-6小时，最优选2-4小时或1-4小时。
依据本发明优选的实施方案，组合物可以与食物联合使用，优选在进食期间，进食前或进食后给予组合物。例如，可将组合物与食物混合或可在进食前或进食后给予组合物。所述组合物在临进食前与食物或食物组合物混合是有利的。在食物到达胃中时，即消化食物期间，优选组合物释放有效化合物。该时间典型地为2-4小时。其中加入了本发明的结合乙醛的组合物的食物组合物和食物公开于例如PCT/F12006/000104中，前通过引用结合于本文中。
依据本发明某些实施方案，可经4-10小时间隔，优选6-8-小时间隔重新开始给予剂量。
加入到食物中的结合乙醛的化合物的量取决于消费者最可能一次享用这些食物的量。加入物质的量也取决于所提及的食物是否已含有的结合乙醛的化合物，例如半胱氨酸。被加入物质的量也取决于食物是否已含有乙醛。例如，可将每公斤食物组合物1-5000mg/kg，优选5-4000mg/kg，更优选5-3000mg/kg，甚至更优选5-2000mg/kg，还更优选5-1000mg/kg，甚至更优选5-500mg/kg，甚至更优选5-300mg/kg，最优选5-100mg/kg结合乙醛的化合物加入到产品中。
结合乙醛的化合物的单一剂量优选为20-200mg，典型地为50-100mg。
根据本发明的优选实施方案，本发明的组合物被包装为或瓶装为针对消费者的包装物，其含量适合于在进食前加入到食物中。所述食物可以是液体、固体或半固体食物。特别合适的食物为乳制品，将本发明的组合物加入到在胃中停留较长时间段的产品(例如酸奶、酸化全奶(soured whole milk)和酸乳酪)中是有利的。本发明的组合物也可加入到与另一种食物混合的食物中。包含结合乙醛的化合物的组合物可以与例如谷物制品、如谷类食品、牛奶什锦早餐(muesli)、面粉、油煎土豆片(chips)、快餐食品(snacks)和脆点心(crackers)混合。
依据本发明的组合物可为制剂，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂，或包含粉末或颗粒的片剂或胶囊剂的形式。组合物可为单元或多元制剂(monolithic or multiparticular preparation)，诸如片剂或胶囊剂或颗粒剂的形式。
单一剂量的制剂可为片剂或胶囊剂或适当量的颗粒剂或包含颗粒或粉末的片剂或胶囊剂。
如果组合物为制剂的形式，其直径至少为7mm，优选8-15mm，更优选11-15mm是有优势的。此帮助制剂流在胃中停留足够长的时间，以使结合乙醛的化合物缓慢释放。
在胃的条件下释放的化合物的量优选为每小时40-80mg。
组合物中载体的任务是使有效化合物在胃的条件下缓释。
依据本发明一个优选的实施方案，组合物包含在胃中不溶解或仅很少溶解的载体。或者可用水不溶性薄膜覆盖组合物。
依据本发明另一个实施方案，载体可在胃中形成漂浮于胃内容物中的凝胶。
依据本发明又一个实施方案，制剂可为口服的液体制剂(混合物)，其物理结构为凝胶。
依据本发明再一个实施方案，制剂可附着于胃粘膜。
依据本发明一个优选的实施方案，组合物包含在胃中不溶解的载体。这样的载体可为聚合物，诸如甲基丙烯酸酯聚合物，例如Eudragit RS或S，或乙基纤维素。
该组合物可包含选自一种或多种结合乙醛的化合物、在胃中不溶解的聚合物和填充剂的物质。
该组合物优选包含1-40w-％，优选5-40，更优选10-30w-％的结合乙醛的化合物。典型的量是20-25w-％。
该组合物优选包含10-50w-％，优选20-40w-％，更优选20-30w-％的聚合物。
该组合物优选包含20-70w-％，优选40-60w-％，最优选约50w-％的填充剂。
依据本发明一个优选的实施方案，组合物包含在胃中不溶解的基质颗粒。该组合物可包含，例如：
结合乙醛的化合物        5-40w-％(优选25w-％)
在胃中不溶解的聚合物    10-50w-％(优选20-30w-％)
惰性填充剂              20-70w-％(优选40-60w-％)
乙醇                    适量(q.s.)
在胃中不溶解的聚合物可为制药工业任何常用的添加剂，诸如甲基丙烯酸酯聚合物，例如Eudragit RS或S或乙基纤维素(EC)。惰性填充剂可为，例如磷酸氢二钙、微晶纤维素(MCC)或其它相应的非溶胀剂。将固体物质混合并用乙醇湿润。通过采用制药工业熟悉的方法和设备将该湿润的混合物制粒。同样地可使用干燥的颗粒或将其分布成剂量，例如成为胶囊剂。
依据本发明另一个优选的实施方案，组合物包括在胃中不溶解的骨架片。该组合物可包含，例如：
结合乙醛的化合物        5-40w-％(优选25w-％)
在胃中不溶解的聚合物    10-50w-％(优选20-30w-％)
惰性填充剂              20-70w-％(优选20-50w-％)
在胃中不溶解的聚合物可为任何在制药工业中常用的添加剂，诸如甲基丙烯酸酯聚合物，例如Eudragit RS或S或乙基纤维素(EC)。惰性填充剂可为例如磷酸氢二钙、微晶纤维素(MCC)或其它相应的非填充剂。使用例如乙醇或亲水性聚合物溶液，与固体物质混合并且将该混合物制粒。通过制药工业熟悉的方法和设备将颗粒压制成片剂。现在，有效化合物的释放基于水-溶性有效化合物从形成的孔扩散至片剂骨架。
依据本发明一个优选的实施方案，可用某种形式对组合物进行保护，以使化合物在口腔不释放。可用有效覆盖或掩蔽结合乙醛的化合物的味道的水溶性薄膜覆盖颗粒剂、片剂和胶囊剂。
依据本发明另一个优选的实施方案，组合物包含选自一种或多种结合乙醛的化合物、水溶性填充剂和适于对制剂包衣的多孔薄膜形成剂的物质。
该组合物优选包含1-50w-％，优选5-40w-％，更优选20-50w-％，尤其更优选20-30w-％的结合乙醛的化合物。典型的量为约20-25w-％。
该组合物优选包含10-80w-％，优选40-80w-％，更优选50-60w-％的填充剂。
该组合物优选包含多孔薄膜形成剂，诸如乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。EC对HPMC的相对量可为3/2-7/3。
制剂，优选片剂，被在胃中不溶解的薄膜覆盖。该组合物可包含，例如：
结合乙醛的化合物        1-50w-％(优选20-50w-％)
水溶性填充剂            50-80w-％(优选30-60w-％)
多孔薄膜形成剂          适量
水溶性填充剂可为，例如乳糖或某些其它的制药工业常用的水溶性填充剂。将固体物质混合且通过制药工业已知的方法和设备将该混合物压制成片剂。可从水溶性聚合物，诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)和水不溶性聚合物，诸如乙基纤维素(EC)制备多孔薄膜。薄膜形成物质，例如EC和HPMC的相对量可为2-5份EC和1-2份HPMC。在胃的条件下，水溶性聚合物溶解并且形成通向水不溶性聚合物的孔。现在，有效化合物的释放基于水溶性有效化合物从形成的孔至薄膜。薄膜形成物质也有效掩蔽乙醛结合化合物的味道。
由于乙醛也在大肠中形成，例如在结合饮用酒精饮料时，有优势的是，如果以某种形式对组合物进行保护，以使化合物在到大肠之前不释放。这样的保护可为在pH6.5或更高，典型地pH6.0-7.5，优选6.5-7.0环境中溶解的聚合物薄膜。
可在片剂或颗粒剂或胶囊剂上用在胃的酸性环境中不溶解、但在pH值最小为7.5中溶解的薄膜包衣进行包衣。在制备该制剂时，也可能使用在大肠的微生物的作用下降解的多糖或由偶氮键产生的聚合物。也可使用已知商品名为OrosTM的制剂的形式，当其开口处首先用肠溶聚合物覆盖，其溶液的pH为≈7。
有用的肠溶聚合物包括，例如，各等级的羟丙基甲基纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或乙酸羟丙基甲基纤维素-琥珀酸酯(HPMC-AS)等，诸如以商品名AqoatTM销售的，尤其是AqoatAS-HFTM，以商品名AquatericTM销售的乙酸酞酸纤维素酯(CAP)等级和甲基丙烯酸衍生物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，尤其是以商品名Eudragit-STM销售的等级品。
依据本发明的组合物可具有至少一种调节有效物质使其在到达小肠末端或大肠之前不释放的成分。该成分可为依照pH(＝肠溶聚合物)溶解的聚合物或在由大肠细菌分泌的酶作用下降解的聚合物。该控制释放部位的聚合物可形成环绕整个制剂的薄膜。也可环绕多部分制剂(multiple-part preparation)所含的粒子(颗粒)形成薄膜。在由大肠细菌分泌的酶作用下降解的聚合物，在单元制剂也可为填充剂，在颗粒剂或在由这些颗粒制备的多-单元制剂中作为填充剂。也见WO 02/36098。
本发明一个制剂实施方案中，制剂可为肠溶片剂，其薄膜包衣在到达小肠末端或大肠始端前不溶解。形成薄膜的聚合物的溶解pH可为6.0-7.5，优选6.5-7.0。形成薄膜的肠溶聚合物的量可为片剂总质量的5-20％，优选10-15％。片剂的填充剂可包含不膨胀的药用添加剂，诸如磷酸氢钙。
依据本发明的制剂也可为包含结合乙醛的化合物的颗粒剂并且用肠溶薄膜包衣，形成薄膜的聚合物的溶解pH为6.0-7.5，优选6.5-7.0。形成薄膜的肠溶聚合物的量可为颗粒剂总质量的5-30％，优选15-25％。该颗粒剂可包含20-40％，优选约30％的水溶性差的填充剂，诸如磷酸氢钙。
依据本发明，经肠溶薄膜包衣的颗粒剂的粘合剂，可为肠溶聚合物，其溶解pH为6.0-7.5，优选6.5-7.0。颗粒剂中粘合剂的量可为2-5％，优选3-4％。
依据本发明的制剂也可为包含如上描述的经肠溶包衣的颗粒的片剂，在其上也包有肠溶薄膜衣。制备用于这样的制剂的片剂不仅包含肠溶颗粒，还包含适于直接压制的填充剂，诸如微晶纤维素，其在片剂中的量为30-70％，优选40-60％。
包含肠溶颗粒和以合意的方式结合乙醛的肠溶片剂的组合物，可为如下，例如：
1.肠溶颗粒：
结合乙醛的物质                   100mg
填充剂，如，磷酸氢钙             30-50mg
肠溶聚合物                       40-60mg
肠溶片剂：
肠溶颗粒                         170-210mg
微晶纤维素                       170-210mg
滑润剂(如硬脂酸镁和滑石粉)       5-10mg
肠溶聚合物                       30-50mg
由于乙醛也在大肠中形成，例如结合饮用酒精饮料时，或者从胃被带入，有优势的是，如果以某种形式对组合物进行保护，以使化合物在到小肠之前不释放。这样的保护可为在pH5-6的pH环境中溶解的聚合物，诸如Eudragit L。
本发明组合物也可为制剂的形式，所述制剂包含适于结合存在于胃中的乙醛的成分和适于以某种形式保护以使化合物在到达大肠之前不释放的其它成分。适于胃的组合物和适于大肠的组合物的比率可为1:1-1:3，典型地可为1:2。
本发明组合物也可为制剂的形式，所述制剂包含适于结合存在于胃中的乙醛的成分和适于以某种形式保护以使化合物在到达小肠之前不释放的其它成分以及适于保护在到达大肠之前不释放的其它成分。适于胃的组合物和适于小肠的组合物以及适于大肠的组合物的比率可为2:1:1-1:3:3，典型地可为2:1:1、1:1:1、1:1:2、1:1:3、1:2:2、1:2:3、1:1:3或1:3:3。
制剂可包含意欲用于结合胃中的乙醛的制剂的物质。该制剂任选可为胶囊剂的形式，诸如HPMC胶囊或明胶尤其是硬明胶胶囊。
依据本发明另一个实施方案，载体可在胃中形成漂浮于胃内容物中的凝胶。
依据本发明又一个实施方案，该制剂可为口服液体制剂(混合液)，其物理结构为凝胶。
依据本发明再一个实施方案，该制剂可附着至胃粘膜。
对于这些实施方案，载体可选自如在WO 02/36098中描述的多种壳聚糖、藻酸盐，诸如藻酸钠、氢氧化铝、碳酸氢钠、羟基乙基纤维素钠和碳酸氢钠。
该组合物可为单元或多元片剂或胶囊剂或颗粒剂，如此当在胃液影响下湿润，粘附至胃粘膜或形成漂浮于胃内容物中的凝胶时，其结果是，它们停留在胃中的时间延长，从而能使在胃中延长释放并延长药物对胃的局部作用。局部对胃作用的长效制剂可为口服的液体制剂(混合物)，其物理结构为凝胶。
具有对胃的局部作用的药用组合物的所需的特殊性质是，其停留在胃中尽可能长时间。从技术上说，可用两个途径解决该问题：通过制备粘附至胃粘膜的制剂或制备漂浮于胃内容物中制剂。可通过使用如添加剂阳离子聚合物，诸如多种壳聚糖等级致使该制剂固定至胃粘膜。通过使用形成凝胶的聚合物，诸如褐藻酸，和通过将碳酸氢钠加至该制剂中，碳酸氢钠在胃酸的影响下释放二氧化碳，转而形成在凝胶中的气泡，提供漂浮于胃中的制剂。也可从藻酸钠、氢氧化铝、碳酸氢钠和水(可向其中加入结合乙醛的化合物)，制备漂浮于胃中的液体凝胶。通过将结合乙醛的物质加至壳聚糖的水分散体中，也得到相应的液体制剂。在胃中长时间停留的另一个制剂是已知为HBSTM(水动力学平衡系统)的制剂。制剂可在胃中停留长时间，此时制备其相当大的片剂(直径至少为7-10mm)和用薄膜包衣，其在消化道中不分解，并且无论如何其通过例如已经制备的孔释放有效物质(OrosTM)。优选这样的制剂在进食之前、期间或之后服用。
当需要时，可经4-10小时间隔，优选6-8-小时间隔重新给药。
在胃的条件下释放的化合物的量优选每小时40-80mg。
依据本发明的在胃中释放的制剂，具有至少一种—常常两种—具有使药物在胃中保持尽可能长的时间，最少2小时的作用的聚合物，以使该制剂附着于胃粘膜或者形成漂浮于胃内容物中的凝胶。聚合物的另一个作用是延长有效物质的释放。
局部结合胃中的乙醛的制剂可为在胃中形成凝胶的片剂，或为包含形成凝胶的粉末或颗粒混合物的胶囊剂。除了结合乙醛的物质之外，该制剂还包含在胃中形成凝胶的聚合物，诸如壳聚糖、藻酸盐、羧甲基纤维素钠等级品、卡波姆或氢氧化铝。为了促使在胃中的漂浮，该制剂也可包含碳酸氢钠。
制剂中聚合物的量可为10-50％，优选15-40％和最优选20-30％。
碳酸氢钠的量可为聚合物的量的10-30％，优选20％。
局部结合胃中的乙醛的制剂可为片剂或颗粒剂制剂，其中该结合乙醛的物质与需要的填充剂混合，此后，通过采用肠溶聚合物作为粘合剂制粒。所用的粘合剂可为任何已知的肠溶聚合物，优选溶液pH为6-7的聚合物，并且最优选该聚合物是任何甲基丙烯酸酯的衍生物，其已知商品名为Eudragit L和Eudragit S。制剂的肠溶聚合物的量优选为2-5％，最优选为3-4％。
局部结合胃中的乙醛的制剂可为液体制剂，即，包含除了结合乙醛的物质之外还包含藻酸钠、氢氧化铝、碳酸氢钠和水的混合物。水在整个制剂中的量为70-90％，最优选为约75-85％。制剂中藻酸钠的量优选为2-10％，最优选为约5％，和氢氧化铝的量优选为5-15％，最优选为约10％。
包含颗粒的制剂的相对组成可如下，例如：
结合乙醛的物质       60份
壳聚糖               10-40份
磷酸氢钙             0-30份
液体制剂的相对组成可如下，例如：
结合乙醛的物质         10份
藻酸钠                 2-10份
氢氧化铝               5-15份
磷酸氢钙               1-2份
水                     70-80份
“结合乙醛的化合物”指含一个或多个游离巯基和/或氨基，优选一个或多个巯基和氨基，最优选相互很靠近(1，2-或1，3二取代的氨基硫醇(aminothiols))的化合物。可使用砜基替代巯基。“化合物”可用于指一种或多种化合物。化合物也包含适当浓度的一个或多个SH-基团和/或一个或多个氨基官能团。
“乙醛的结合”优选指乙醛与具有游离巯基和/或氨基的化合物之间的化学反应(可使用砜基替代巯基)，其中乙醛与“结合乙醛的物质”共同地形成更大的分子并且在该反应中可形成水。例如，当与半胱氨酸反应时，乙醛自身结合至巯基和氨基两者，并且形成2-甲基-L-噻唑烷-4-羧酸和水。乙醛可自身结合至几乎任何蛋白质的氨基，由此形成Schiffs碱或2-甲基-咪唑环。
依据本发明，经化学结合乙醛得到的化合物对生物体是安全的。
用于在生物体内结合乙醛的适当的化合物也包括依据式(I)的化合物：
Figure A200780027349D00221
其中
R1是氢或具有1-4个碳原子的酰基，
R2是巯基或砜基；
n是1、2、3或4。
本发明的范围还包括式I化合物的盐，特别是药学上可接受的盐，尤其是水溶性盐。
本发明的范围还包括能够以与半胱氨酸相同的方式结合乙醛的式I化合物的衍生物，特别是药学上可接受的衍生物，尤其是水溶性衍生物。
依据下式的物质能够结合乙醛：
R-NH2         (II)
其中R衍生自蛋白质(如，血红蛋白、白蛋白或微管蛋白)。
在依据式(II)的化合物与乙醛的反应中，形成依据式(III)的Shiff’s碱，
R-N＝CHCH3          (III)
其中
R衍生自蛋白质(如，血红蛋白、白蛋白或微管蛋白)。
适于结合乙醛和含游离巯基和/或氨基(可使用砜基替代巯基)的氨基酸或其它化合物或其盐包括，例如：
L-半胱氨酸，
D-半胱氨酸，
胱氨酸，
磺基丙氨酸，
半胱氨酸甘氨酸，
苏型或赤型-β-苯基-DL-半胱氨酸，
β-四亚甲基-DL-半胱氨酸，
蛋氨酸，
丝氨酸，
D-青霉胺及其具N-末端的二肽，
具末端半胱氨酸的肽或蛋白质
氨基脲，
谷胱甘肽，
还原型谷胱甘肽，
β-巯基乙基胺，
D，L-同型半胱氨酸，
D，L-同型磺基丙氨酸，
N-乙酰基半胱氨酸，
L-半胱氨酰基-L-缬氨酸，
β-β-四亚甲基-DL-半胱氨酸，
半胱氨酰基-甘氨酸，
巯基乙基甘氨酸，
苏型-(5)-β-苯基-DL-半胱氨酸，
赤型-β-苯基-DL-半胱氨酸，
半胱氨酸盐酸盐，
硫胺盐酸盐，
焦亚硫酸钠，
精氨酸，
甘氨酸，
甜菜碱，
氯化铵，
1，4-二硫苏糖醇，
硫醇。
有优势的是，向本发明组合物中加入至少一种选自下列的物质：铬、维生素B12、A-、D-、E、C-维生素、烟酸、生物素、硫胺、B2-、B5-、B6-维生素和叶酸和痕量元素，诸如铬、锰、硒、锌和铁。
然而，只有那些无毒性的和适于人食用的结合乙醛的化合物，可应用于依据本发明的组合物中。这些化合物在大量使用时应该不引起健康危害。
半胱氨酸及其衍生物特别适合依据本发明的目的。最适于应用于依据本发明的氨基酸包括L-和D-半胱氨酸、转化为半胱氨酸的化合物或以L-或D-半胱氨酸同样的方式发挥功能的化合物、半胱氨酸的衍生物或盐，特别是水溶性衍生物或盐。最优选的化合物除了L-半胱氨酸和D-半胱氨酸之外，还有D-青霉胺、β-巯基乙基胺和N-乙酰基半胱氨酸、转化为半胱氨酸的化合物或这些能结合乙醛的化合物的盐或结构类似物。最优选的化合物是L-半胱氨酸及其盐。
将加至本发明组合物和适于结合乙醛的有用的化合物还有卵磷脂。
在人口腔、食管、胃、小肠和大肠中，“乙醛的有害的/致癌的量”是20-800μmol/l的唾液或肠内容物，低至约20-50μM的含量在细胞水平上引起致癌突变。因此，在这些区域使乙醛浓度为0，应该是明智的。
保持乙醛含量基本上低于不使用本组合物时，意指乙醛含量应该保持在低于不使用依据本发明描述的组合物时的水平至少20％，优选超过40％和最优选超过60％的水平。
在饮用酒精性饮料同时，特别是烈性酒精饮料，或含酒精食物，作为吸烟的结果，当食用含乙醛产品和特别是在患有萎缩性胃炎或具有胃酸缺乏的胃的人中，可得到这样的在人口腔、食管、胃或小肠或大肠中的乙醛有害的/致癌的含量。
“酒精性饮料”是含乙醇的饮料，它们的乙醇含量在0.7％体积和84％体积之间变化。
“酒精性食物”指含至少0.7％乙醇的食物。这样的食物可为，例如，发酵的汁或蜜饯，或用少量酒精保存的食物、糕点、果子冻，和用利口酒调味的奶油冻(mousse)或相应的含酒精的产品。
“包含乙醛的食物”指含乙醛的食物。有乙醇的食物中含有乙醛，所述乙醇在发酵的同时产生，诸如啤酒、苹果酒、葡萄酒、家酿啤酒和其它酒精性饮料以及许多水果汁。在某些食物，诸如某些奶制品中，乙醛被用于防腐目的并且增加香味，或者作为微生物活化的结果，在产品中形成乙醛。例如，含糖果汁或含糖食物，一般提供用于微生物的食物底物。例如，在发酵的奶制品，诸如酸乳酪中，形成高浓度的乙醛。用于制备酸乳酪的微生物在酸乳酪中产生乙醛。对于酒精性饮料、雪利酒和诺曼底果酒(Calvados)含特别大量的乙醛。
使用依据本发明的组合物可为是有益的，即使当享用含少量酒精的饮料或食用含少量酒精的食物时。
“联合食用酒精性饮料”在本文指当血液中没有酒精时，从开始享用酒精时起始到享用结束的时间段。
“联合吸烟”在本文指吸烟停止时，从开始吸烟到终了的时间段。
“联合进食”在本文指进食之前、之间和之后的时间段。
依据本发明一个优选的实施方案，给予具有在胃中发生癌症的增加风险的人本发明组合物。可通过在进食中或之后食用所述组合物，通过使用依据本发明的组合物局部结合存在于这些区域的乙醛，形成无害的形式。
依据本发明一个优选的实施方案，可在临进食前即刻将本发明的组合物加入到食物组合物中。所述食物组合物可以是包装在第一个包装中的食物，且包含结合乙醛的化合物的组合物可被包装成第二个包装。第二个包装中也可包含食物。
第一食物组合物可例如选自奶、乳制品、乳制甜品(milk desserts)、拌有乳品的盘装食品(milk dishes)、含乳调料(milk sauces)、酸奶、酸化全奶、干酪、冰激凌和酸乳酪。如果第二食物组合物包含食物，且可为相同的干燥食物，如谷物制品，尤其是谷类食品，例如牛奶什锦早餐和谷类。
依据本发明一个优选的实施方案，给予患有萎缩性胃炎或具有胃酸缺乏的人本发明组合物。
特别是，给予具有超出萎缩性胃炎的至少一种生物标记的参考范围或取舍点值的人本发明组合物，所述生物标记选自胃蛋白酶原I、胃蛋白酶原II、胃蛋白酶原I/胃蛋白酶原II比率和胃泌素-17B(空腹)和胃泌素-17S(经刺激的)。还有，高HPAB(幽门螺杆菌抗体)值表示发生萎缩性胃炎的风险。检查生物标记的适合的方法和试剂是商业上可获得的
Figure A200780027349D00271
检查剂和支持其使用的软件(www.biohit.com/gastropanel，www.biohit.com/gastrosoft)。对胃体、全胃和胃窦部粘膜萎缩症的筛选在US 6,696,262中描述。
实施例
实施例1.适于延长的结合胃中乙醛的凝胶形成制剂
如下可制备结合胃中的乙醛的局部长效制剂并可将其用于降低由乙醛引起的癌症的风险：
局部结合胃中的乙醛的制剂的相对组分可为如下，例如：
半胱氨酸             60份
壳聚糖               10-40份
磷酸氢钙             0-30份
通过用于制药工业的常规混合器(诸如搅拌机)将粉末混合物混合。此后，使用2.5％乙酸作为粒化液体将该粉末混合物制粒。可将该粒化液体加至相同的搅拌机中。将潮湿的粉末团挤压通过筛板或有孔板(孔的直径为2mm)。使形成的颗粒干燥和过筛。回收1.2-1.7mm的筛分，将其分装在硬明胶胶囊中，以使半胱氨酸的剂量是100mg。胃中的胃液使半胱氨酸/壳聚糖颗粒湿润以形成水凝胶。凝胶以长效方式开始释放半胱氨酸并且与乙醛反应。作为凝胶形成成分的壳聚糖可被其它熟知的凝胶形成药用添加剂(如褐藻酸)替代。
实施例2.适于结合胃中的乙醛的不-分解的骨架片
相对组分可为如下：
半胱氨酸         25份
Eudragit RS      20-30份
微晶纤维素        20-50份
可用制药工业通常使用的设备，从粉末混合物压制成含100-200mg半胱氨酸的片剂。该片剂是在在胃中不分解的单层骨架片。活性化合物将以长效方式释放和溶解于胃液中，导致持续的乙醛结合作用。Eudragit RS作为水不溶性粘合剂可被类似的药用添加剂(如乙基纤维素)替代。
实施例3.适于结合胃中的乙醛的薄膜包衣片剂
也可基于用多孔薄膜包衣的片剂，开发以持续缓释的方式在胃中释放结合乙醛的化合物的药用制剂。该片芯的组分可为：
半胱氨酸        (20-50份)   30份
乳糖                        50-80份
硬脂酸镁                    1-2份
滑石粉                      1-2份
使用制药工业中常用的技术，从粉末混合物压制片剂并薄膜-包衣。包衣溶液的内容物可为，如：
乙基纤维素                       2-5份
羟丙基甲基纤维素(HPMC)           1-2份
乙醇                             95份
在胃肠道中，乙基纤维素不溶解，但HPMC溶解形成薄膜上的孔，以使半胱氨酸从片剂以持续的方式释放。
实施例4.适于在胃中缓释结合乙醛的物质的不-分解的颗粒剂
相对组分可为如下，例如：
半胱氨酸                               25份
Eudragit RS或乙基纤维素                20-30份
微晶纤维素                             40-60份
乙醇                                   适量
使用制药工业中常用设备，将粉末物质混合和用乙醇湿润。用已知的方法将该潮湿的混合物制粒和干燥。如果需要，可用低分子量羟丙基甲基纤维素薄膜对形成的基质颗粒进行包衣，以掩蔽半胱氨酸的味道。可将足量的含单一剂量(100-200mg)的半胱氨酸的颗粒分装进明胶胶囊中或与微晶纤维素一起压制成例如片剂。
实施例5.适于结合胃、肠和结肠中的乙醛的组合产物
在实践中，通常相当重要的是同时结合胃、小肠和结肠中的乙醛。如果人患有胃酸缺乏或胃酸偏低，则他或她胃中极可能有乙醛。同时，很可能也在肠中发现乙醛。如果人食用酒精饮料，显然也可在结肠中发现乙醛。由于这些原因，开发可释放结合乙醛的化合物和在胃肠道全长结合乙醛的单一制剂，是有优势的。为此目的，将三种不同的亚制剂整合在一起成为同一药用产物。
组分1  等同于实施例4               在胃中释放
组分2  由实施例4加在pH5-6下溶解的薄在小肠中释放
       膜衣组成
组分3  由实施例4加在pH6.5-7.5下溶解在结肠中释放
       的薄膜衣组成
组分1、2和3的相对量可为2:1:1、1:1:1、1:1:2、1:2:2、1:2:3或1:1:3。可如在实施例4中描述的制备组分1。可通过采用已知的薄膜-包衣技术进行薄膜包衣制备组分2和3。适于组分2的薄膜形成聚合物可为，如Eudragit L，而适于组分3的为例如Eudragit S。最常规的终产物可为硬明胶或HPMC胶囊剂。组合产物中的半胱氨酸的总量可为200-500mg。
实施例6.
如在较前的实施例中描述的那样制备包含结合乙醛的化合物的组合物。
L-半胱氨酸                         25w-％
甲基丙烯酸酯聚合物(Eudragit RS)     25w-％
微晶纤维素            　            50w-％
将固体物质于适宜的装置中小心混合。加入小量乙醇，连续混合直至获得充分潮湿的粉末混合物。用制药工业中任何常用的方法将该潮湿的粉末混合物制粒。使形成的颗粒干燥。
通过采用“人工胃”实施溶解实验。将25ml用口腔细菌污染的果汁和酸乳酪加至100ml瓶中，在室温中孵育一天。将包含250mg的L-半胱氨酸制剂加至瓶中并将它们于37℃下缓慢振摇。
已经发现，在2小时内从底物中形成的全部量的乙醛被结合形成无害的形式。
实施例6.
如在较前的实施例中所述制备包含20-100mg结合乙醛的化合物的组合物，与牛奶什锦早餐混合并包装在约10-100ml容积的分开的包装中。酸乳酪被包装在约100-200ml的包装中。将两个包装物包装在一起并作为套装销售，或者在一起销售，但不作为套装销售。
文献
Biemond J，Kreuning J，Jansen JB，Lamers CB.患有胃病或胃手术后的患者中的血清胃蛋白酶原(Serum pepsinogens in patients withgastric diseases or after gastric surgery).Scand J Gastroenterol 1994；29：238-42
Brunner G，Hell M，Hengels KJ，Hennig U，Fuchs W.兰索拉唑对健康志愿者胃内25小时pH、餐食刺激的胃酸分泌和血清和胃液中的胃肠激素和酶浓度的影响(Influence of lasoprazole on intragastric25-hour pH，meal.-stimulated gastric acid secretion，and concentrations ofgastrointestinal hormones and enzymes in serum and gastric juice inhealthy volunteers).Digestion 1995；56：137-144
Di Mario F，Franze A，Cavallaro LG.适于胃病的非侵入性诊断(Non-Invasive Diagnosis for Gastric Diseases)One Global Medicine s.r.l.2004；1-48，www.biohit.com/Literature/Dignostics；2004 Books
DiMario F，Cavallaro LG，Liatopoulou A，ym.一群消化不良患者中的“血清学胃活检”的准确性(Accuracy of“serological gastric biopsy”in a cohort dyspeptic patients)，海报张贴于DDW 2005，May 15-18，inChigago，IL，USA
Festen HP，Thijs LC，Lamers CB，Jansen JM，Pals G，Frants RR，Defize J，Meuwissen SG.口服奥美拉唑对血清胃泌素和血清胃蛋白酶原I水平的作用(Effect of oral omeprazole on serum gastrin and serumpepsinogen I level).Gastroenterology 1984；87：1030-1034
Fraser AG，Lam WM，Luk YW，Sercombe J，Sawyerr AM，HudsonM，Samloff IM，Pounder RE.雷尼替丁柠檬酸铋对餐后血浆胃泌素和胃蛋白酶原的作用(Effect of ranitidine bismuth citrate on postprandialplasma gastrin and pepsinogens).Gut 1993；34：338-342
Figure A200780027349D0031092641QIETU
 M，Miten dyspepsiaa tulisi hoitaa，Duodecim 2004；120：2537-42
Gatta L，Perna F，Ricci C，ym.质子泵抑制剂和抗酸剂疗法对适于幽门螺杆菌感染的13C尿素呼气试验和大便试验的作用(Effect ofproton pump inhibitors and antacid therapy on 13C urea breath test andstool test for Helicobacter pylori infection).Am J Gastroenterol 2004；99：823-829
Gillen D，Wirz AA，Ardill JE，McColl KE.使用奥美拉唑后的反弹的过度分泌现象分泌及其与正在治疗酸抑制和幽门螺杆菌状况的关系(Rebound hypersecretion after omeprazole and its relation toon-treatment acid suppression and Helicobacter pylori status).Gastroenterology 1999；117：513-4
Graham KS，Graham DY.幽门螺杆菌-相关的胃肠疾病当代诊断和治疗(Contemporary Diagnosis and Management of H.pylori-Associated Gastrointestinal Diseases)，自Health Care Co出版的手册中，Newtown，Pennsylvania，USA，2002
Graham DY，Opekun AR，Hammoud F，Yamaoka Y，Reddy R，OsatoMS，El-Zimaity HM.关于使用质子泵抑制剂的假阴性尿素呼气试验的机制的研究(Studies regarding the mechanism off alse negative ureabreath tests with proton pump inhibitors).Am J Gastroenterol.2003；98：1005-9.
Hellstrom PM，Vitols S：质子泵抑制剂的选择：这很重要吗？(The choice of proton pump inhibitor：does it matter？)Basic ClinPharmacol Toxicol 94：105，2004.
Iwao T，Toyonaga A，Kuboyama S，Tanikawa K.奥美拉唑和兰索拉唑对空腹和餐后血清胃泌素和血清胃蛋白酶原A和C的作用(Effects of omeprazole and lanzoprazole on fasting and postprandialserum gastrin and serum pepsinogen A and C).Hepatogastroenterology1995；42：677-682
Jauhonen P.Kajaanin dyspepsiatutkimuksesta 
Figure A200780027349D0032092749QIETU
tiedonanto 2005
Figure A200780027349D0032092756QIETU
 L.Tapausselostus：GastroPanel-uusi ase dyspepsianturvallisen hoidon  2005；2：94-98
Kokkola A，Rautelin H，Puolakkainen P，ym.血清学化验的阳性结果表明萎缩性胃炎患者中活动性幽门螺杆菌-感染(Positive result inserology indicates active Helicobacter pylori-infection in patients withatrophic gastritis).J Clin Microbiol 1998；36(6)：1808-10148.
Kokkola A，Rautelin H，Puolakkainen P ym.萎缩性胃炎患者中的幽门螺杆菌-感染的诊断：组织学、13C尿素呼气试验和血清学化验的比较(Diagnosis of Helicobacter pylori-infection in Patients with AtrophicGastritis：Comparison of Histology，13C Urea Breath Test，and serology).Scand J Gastroenterol 2000；25：138-141
Lamers CB，Rotter JI，Fansen JB，Samloff IM.I型家族性多发性内分泌瘤病中的血清胃蛋白酶原I(Serum pepsinogen I in familialmultiple endocrine neoplasia type I).Dig Dis Sci 1988；33：1274-6
Lazzaroni M，Sangaletti O，Bianchi Porro G.用奥美拉唑和雷尼替丁短期治疗期间十二指肠溃疡患者的胃酸分泌和血浆胃泌素(Gastricacid secretion and plasma gastrin during short-term treatment withomeprazole and raniditine in duodenal ulcer patients).Hepatogastroenterology 1992；39：366-370
Ohsawa T，Hirata W，Higichi S.三种H2-受体拮抗剂(西米替丁、法莫替丁、雷尼替丁)对血清胃泌素水平的作用(Effects of threeH2-receptor antagonists(cimetidine，famotidine，ranitidine)on serumgastrin level).Int J Clin Pharmacol Res 2002；22：29-35 Sandeleanu S，Strindsberg M，Jonkers D，Hameeteman W，Biemond I，Lundqvist G，Lamers C，Stockbrugger RW.中、短期酸抑制疗法期间的血清胃泌素和嗜铬粒蛋白A：对照病例研究(Serum gastrin and chromogranin Aduring medium-and long-term acid suppressive therapy：a case-controlstudy).Aliment Pharmacol Ther 1999；13：145-153
Schumann KM，Massarrat S.胃酸分泌刺激和抑制下人血清总胃蛋白酶活性和胃蛋白酶原I的变化(Changes in total pepsin activity andpepsinogen I in human sera under stimulation and inhibition of gastricacid secretion).Hepatogastroenterology 1991；38 Suppl 1：33-36
Stoschus B，Hamscher G，Ikonomou S，Partoulas G，Eberle C，Sauerbruch T，Feurle GE.奥美拉唑治疗对胃肽、xenin、胃泌素和生长激素释放抑制激素以及胃蛋白酶原的血浆浓度的影响(Effect ofomeprazole treatment on plasma concentrations of the gastric peptides，xenin，gastrin and somatostatin，and of pepsinogen).J Pept Res 1998；52：27-33
Manes G，Menchise A，deNucci C.适于消化不良的经验处方：相对于奥美拉唑治疗的检验和治疗的随机对照的试验(Empiricalprescribing for dyspepsia：a randomised controlled trial of test and treatversus omeprazole treatment).BMJ 2003；326：1118-1123
Modlin IM，Kidd M，Marks IN，Tang L H.John S.Edkins在发现胃泌素中的关键作用(The pivotal role of John S.Edkins in the discovery ofgastrin).World J Surg 1997；21：226-234
Nurgalieva Z，El-Zimaity H，Graham D，ym.北美洲中的胃萎缩：组织学与非侵入试验(Gastric atrophyt in North America：Histology vs.Non-invasive testing)，海报张贴于DDW 2005，May 15-18，in Chigago，IL，USA
Pasechnikov VD，Chukov SZ，Kotelevets SM，ym.幽门螺杆菌-相关的萎缩性胃炎的侵入性和非侵入性诊断：比较研究(Invasive andnon-invasive diagnosis of Helicobacter pylori-associated atrophic gastritis：A comparative study)，Scand J Gastroenterol 2005；40：297-301
Qvigstad G，Waldum H.胃酸分泌抑制后的反弹性过度分泌现象(Rebound hypersecretion after inhibition of gastric acid secretion).BasicClin Pharmacol Toxicol 2004；94：202-8
Puustinen R.Helsingin kaupungin terveysasemien 
Figure A200780027349D0034093042QIETU
Figure A200780027349D0034093050QIETU
 olevia，”
Figure A200780027349D0034093100QIETU
 hoito”-suosituksen pikavalikoiltasaatavia”gastroenterologisia tutkimuksia”，
Figure A200780027349D0034093109QIETU
 tiedonanto2005
Rugge M，Correa P，Dixon MF.ym.胃粘膜萎缩：采用新的分类和评级标准取得观察者间的一致性(Gastric mucosal atroohy：interobserver consistency using new criteria for classification and grading).Aliment Pharmacol Ther 2002；16：1-12
Sachs G，Prinz C，Loo D，等：胃酸分泌：激活和抑制(Gastric acidsecretion：activation and inhibition).Yale J Biol Med 67：81-95，1994.
Salaspuro M.Ovatko“testaa ja hoida”-strategian haitat 
Figure A200780027349D0034093157QIETU
suuremmat，Duodecim 2005；8：852-853
Salaspuro M.Dyspepsian kaksiportaisen 
Figure A200780027349D0034093152QIETU
markkinointi on ennenaikaista，Duodecim 2005；121：1191-3
Salaspuro，V.，Hietala，J.，Kaihovaara，P.，Pihlajarinne，L.，Marvola，M.& Salaspuro，M.：通过1-半胱氨酸的缓释颊下含片除去唾液中的乙醛(Removal of acetaldehyde from saliva by a slow-release buccal tablet ofl-cysteine).Int.J.Cancer 97：361-264，2002.
Salaspuro，V.，Hietala，J.，Marvola，M.& Salaspuro，M.：吸烟期间通过半胱氨酸排除唾液中的致癌性乙醛(Eliminating carcionogenicacetaldehyde by cysteine from saliva during smoking).Cancer Epidem.Biomark.Prev.15：146-149，2006.
Samuelson LC，Hinkle KL：通过分析遗传工程小鼠观察胃酸分泌的调节(Insights into the regulation of gastric acid secretion throughanalysis of genetically engineered mice).Annu Rev Physiol 65：383-400，2003.
Schubert ML.胃的分泌(Gastric secretion).Curr Opin Gastroenterol2004；20：519-25
Shamburek RD，Schubert ML：胃酸分泌的控制。组织胺H2-受体拮抗剂和H+K(+)-ATP酶抑制剂(Control of gastric acid secretion.Histamine H2-receptor antagonists and H+K(+)-ATPase inhibitors).Gastroenterology Clinics of North America.21：527-550，1992.
Sipponen P，
Figure A200780027349D0035093255QIETU
 M，Alanko A.Atrofisen gastriitin toteaminen.Suomen  2001；38：3833-3839
Sipponen P，Ranta P，Helske T，ym.萎缩性胃炎中的酰胺化的胃泌素-17和胃蛋白酶原I的血清水平：观察病例对照研究(Serum Levelsof Amidated Gastrin-17 and Pepsino gen I in Atrophic Gastritis：AnObservation Case-Control Study)，Scand J Gastroenterol 2002(7)：785-
Sipponen P，Laxen F，Huotari K，ym.血清中低维生素B12和高同型半胱氨酸在老年男性人群中的流行：与萎缩性胃炎和幽门螺杆菌感染相关联(Prevalence of Low Vitamin B12 and High Homocysteine inSerum in an Elderly Male Population：Association with Atrophic Gastritisand Helicobacter pylori infection)，Scand J Gastroenterol 2003；12：1209-
Sipponen P，Vauhkonen M，Helske T，ym.患有Barrett’s食管的患者显示低循环水平的胃泌素-17(Patients with Barrett’s esophagus showlow circulating levels of gastrin-17)，World Gastroenterol 2005，印刷中
Talley NJ，Vakil N，Delaney G，ym.消化不良诊治：当前的多数人的意见和论争(Management issues in dyspepsia：current consensus andcontroversies).Scand J Gastroenterol 2004；39(10)：913-918Uemura N，Okamoto S，Yamamoto S，ym.幽门螺杆菌感染和胃癌的发展(Helicobacter pylori infection and the development of gastricicancer)，N Eng J Med 2001；345：784-789
Varis K，Sipponen P，Laxen F ym.Helsinki胃炎研究组，胃癌和发育异常的早期内窥镜检查诊断中的血清胃蛋白酶原I的含义(theHelsinki Gastritis Study Group，Implications of serum pepsinogen I inearly endoscopic diagnosis of gastric cancer and dysplasia)，Scand JGastroenterol 2000；9：950-956
S.，Mentula，S.，Nuutinen，H.，Salmela，K.，Jousimies-Somer，H.，M.& Salaspuro，M等：胃酸缺乏性萎缩性胃炎中微生物产生的酒精衍生的致癌性乙醛(Ethanol-derivedmicrobial production of carcinogenic acetaldehyde in achlorhydric atroficgastritis).Scand.J.Gastroeterol 37：648-655，2002.
Figure A200780027349D0036093418QIETU
S.，Tillonen，J.，Salaspuro，M.，Jousimies-Somer，H.，Nuutinen，H.，
Figure A200780027349D0036093433QIETU
.M.：由质子泵抑制剂诱导的胃酸过少导致胃中微生物从酒精产生致癌性乙醛(Hypochlorhydria induced by a protonpump inhibitor leads to intragastric microbial production of acetaldehydefrom ethanol).Aliment.Pharmacol.Ther.14：1511-1518，2000.
Figure A200780027349D0036093441QIETU
 H，Vauhkonen M，Helske T，ym.用血液检测进行萎缩性胃炎的非内窥镜检查诊断。胃组织学和胃泌素-17和胃蛋白酶原I血清水平间的相互关系(Non-Endoscopic Diagnosis of Atrophic Gastritiswith a Blood Test.Correlation between Gastric Histology and SerumLevels of Gastrin-17 and Pepsinogen I).Eur J Gastroenterol Hepatol 2003；15：885-891
Waldum HL，Brenna E，Sandvik AK.质子泵抑制剂的长期安全：胃肿瘤形成和感染的风险(Long-term safety of proton pump inhibitors：risks of gastric neoplasia and infections).Expert Opin Drug Saf 2002；1：29-38
Welage LS：质子泵抑制剂的药理学特性(Pharmacologic propertiesof proton pump inhibitors).Pharmacotherapy 23：74S-80S，2003.
Whiting JL，Sigurdsson A，Rowlands DC，ym.癌变前损伤的内窥镜检查监视的长期结果(The long term results of endoscopic surveillanceof premalignant lesions).Gut 2002；50：378-81.
Wyeth Uutisetl 
Figure A200780027349D0037093509QIETU
Kaksiportainen 
Figure A200780027349D0037093519QIETU
 seuloodyspepsiaa sairarastavat.Wyeth 2005；4.
Zagari RM，Nicolini G，Casanova S，ym.在一般人群中基于三种非侵入测试联合的对萎缩性胃炎的诊断(Diagnosis of atrophic gastritis inthe general population based upon a combination of three non invasivetests)，Gut 2002；51(suppl 11)：A39.
Yao X，Forte JG：由壁细胞的酸分泌的细胞生物学(Cell biology ofacid secretion by the parietal cell).Annu Rev Physiol 65：103-131，2003.

Claims (37)

1.一种单元或多元制剂形式的无毒性组合物，其结合存在于胃或胃、小肠和/或结肠中的乙醛，其中所述组合物包含一种或多种含有一个或多个游离巯基和/或氨基的结合乙醛的化合物，其中所述化合物与在胃肠道中起缓释所述化合物的作用的无毒性载体混合。
2.依据权利要求1的组合物，其中无毒性载体在胃中不分解，在胃中形成漂浮于胃内容物中或附着于胃粘膜的凝胶。
3.依据权利要求1或2的组合物，其中该组合物包含选自一种或多种结合乙醛的化合物、在胃中不分解的聚合物和填充剂的物质。
4.依据权利要求3的组合物，其中结合乙醛的化合物的量为1-40w-％，组合物中的在胃中不分解的聚合物的量为10-50w-％和组合物中填充剂的量为20-70w-％。
5.依据权利要求3或4的组合物，其中在胃中不溶解的聚合物是甲基丙烯酸酯聚合物，诸如Eudragit L、S或RS，或乙基纤维素或这些物质的组合。
6.依据权利要求5的组合物，其中在胃中不溶解的聚合物形成基质，使所述结合乙醛的化合物以持续的方式在胃中扩散。
7.依据权利要求6的组合物，其中该组合物呈现为骨架片或基质颗粒的形式。
8.依据权利要求1-7中任一项的组合物，其中该组合物以水溶性薄膜，诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)薄膜包衣，或其可在硬明胶或HPMC胶囊剂中，或为片剂或其它形式的制剂。
9.依据权利要求1的组合物，其中所述组合物包含选自一种或多种结合乙醛的化合物的物质、水溶性填充剂和至少两种用薄膜包衣组合物的薄膜形成剂。
10.依据权利要求9的组合物，其中结合乙醛的化合物的量为1-50w-％和水溶性填充剂的量为50-80w-％。
11.依据权利要求9或10的组合物，其中第一个所述薄膜形成剂是水不溶性的，而第二个所述薄膜形成剂是水溶性的，所述第一个薄膜形成剂形成连续的薄膜，而所述第二个薄膜形成剂对薄膜形成使所述结合乙醛的化合物以持续的方式扩散进入胃中的小孔。
12.依据权利要求10的组合物，其中薄膜中的水溶性成分由羟丙基甲基纤维素(HPMC)组成，而薄膜中的所述水不溶性成分由乙基纤维素和/或Eudragit RS组成。
13.依据前述权利要求中任一项的组合物，其中该组合物的每一亚单位以某一形式保护，以使化合物在达结肠前不释放。
14.依据权利要求13的组合物，其中该组合物的每一亚单位被聚合物薄膜包衣，该薄膜在pH6.5或更高的环境中溶解。
15.依据前述权利要求中任一项的组合物，其中该组合物包含结合存在于胃中的乙醛的部分和经以某一形式保护以致于化合物在达结肠前不释放的组合物的另外部分。
16.依据权利要求15的组合物，其中适于胃和适于结肠的部分的相对量为1:1-1:3。
17.依据前述权利要求中任一项的组合物，其中该组合物包含经以某一形式保护的组分，以使化合物在达小肠前不释放。
18.依据权利要求17的组合物，其中组合物的每一亚单位用在pH5-6的环境中溶解的聚合物薄膜包衣。
19.依据前述权利要求中任一项的组合物，其中该组合物包含用于结合存在于胃中的乙醛的部分和经以某一形式保护以使化合物在达小肠前不释放的另外的部分以及以某一形式保护以使化合物在达结肠前不释放的另外的部分。
20.依据权利要求19的组合物，其中适于胃的部分和适于小肠的部分以及适于结肠的部分的相对量选自2:1:1、1:1:1、1:1:2、1:2:2、1:2:3和1:1:3。
21.依据权利要求15-20中任一项的组合物，其中所述部分为片剂或胶囊剂，优选硬明胶或HPMC胶囊剂的形式。
22.依据前述权利要求中任一项的组合物，其中该组合物的每单一剂量包含1-500mg，优选10-300，更优选100-200mg的结合乙醛的物质。
23.依据前述权利要求中任一项的组合物，其中该组合物以片剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂或它们的组合的形式存在。
24.依据权利要求23的组合物，其中该组合物以约7mm，优选8-15mm直径的片剂或胶囊剂的形式存在。
25.依据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述一种或多种结合乙醛的化合物包含一个或多个游离巯基和/或氨基。
26.依据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述一种或多种结合乙醛的化合物以式(I)表示
其中
R1是氢或具有1-4个碳原子的酰基，
R2是巯基或砜基，和
n是1、2、3或4，
或是能够结合乙醛的任何这些化合物的盐或衍生物。
27.依据前述权利要求中任一项的组合物，其中该组合物包含选自以下的一种或多种结合乙醛的化合物：L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、胱氨酸、磺基丙氨酸、半胱氨酸甘氨酸、苏型-β-苯基-DL-半胱氨酸、赤型-β-苯基-DL-半胱氨酸、β-四亚甲基-DL-半胱氨酸、D-青霉胺或D-青霉胺的N-末端二肽、氨基脲、谷胱甘肽、还原型谷胱甘肽、DL-同型半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸、L-半胱氨酰基-L-缬氨酸、β-β-四亚甲基-DL-半胱氨酸、半胱氨酰基甘氮酸、巯基乙基甘氨酸、苏型(5)-β-苯基-DL-半胱氨酸、赤型-β-苯基-DL-半胱氨酸、半胱氨酸盐酸盐、硫胺盐酸盐、焦亚硫酸钠、丝氨酸、蛋氨酸、β巯基乙基胺、精氨酸、卵磷脂、甘氨酸、甜菜碱、氯化铵、1，4-二硫苏糖醇和硫醇或任何这些化合物的盐，和任选至少一种选自以下的物质：维生素B12、A-、D-、E、-C-维生素、烟酸、生物素、硫胺、B2-、B5-、B6-维生素、叶酸、铬、锰、硒、锌和铁。
28.依据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述一种或多种结合乙醛的化合物是L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、D-青霉胺、N-乙酰基半胱氨酸、转化为半胱氨酸的化合物、能够结合乙醛的这些化合物的盐或结构类似物。
29.依据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述化合物在胃中释放至少30分钟。
30.依据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述化合物在胃中释放至少0.5-8小时，优选2-6小时。
31.食物添加剂，其特征在于该添加剂包含根据权利要求1-30中任一项的组合物。
32.食物组合物，其特征在于该组合物包含根据权利要求1-30中任一项的组合物。
33.食物包装物，其特征在于该包装物包含第一个包装物和第二个包装物，所述第一个包装物包含食物，而所述第二个包装物包含根据权利要求1-30中任一项的组合物。
34.依据权利要求33的食物包装物，其中根据权利要求1-30中任一项的组合物与食物混合。
35.依据权利要求33的食物包装物，其中所述食物选自奶、乳制品、乳制甜品、拌有乳品的盘装食品、含乳调料、酸奶、酸化全奶、干酪、冰激凌和酸乳酪。
36.依据权利要求34的食物包装物，其中所述食物选自干燥食物，如谷类食品。
37.依据权利要求33和34中任一项的食物包装物的应用，其包括在临进食混合的食物组合物前将第一和第二个包装中的内容物混合在一起。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107835684A (zh) * 2015-03-06 2018-03-23 拜奥希特公司 预防宿醉症状的组合物
CN108042520A (zh) * 2012-05-28 2018-05-18 拜奥希特公司 预防头痛的组合物

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110171296A1 (en) * 2000-10-30 2011-07-14 Biohit Oyj Method and preparation for binding acetaldehyde in saliva, the stomach and the large intestine
US20070077297A1 (en) 2004-09-30 2007-04-05 Scolr Pharma, Inc. Modified release ibuprofen dosage form
FI20060501L (fi) * 2006-05-22 2007-11-23 Biohit Oyj Koostumus ja menetelmä asetaldehydin sitomiseksi vatsassa
JP5496616B2 (ja) * 2009-11-18 2014-05-21 フロイント産業株式会社 大腸ドラッグデリバリーシステム製剤
DE102011001768A1 (de) 2011-04-04 2012-10-04 Gunnar Frank Präparat oder Nahrungsergänzungsmittel
FI20115377A (fi) * 2011-04-18 2012-10-19 Biohit Oyj Ylempien hengitys- ja ruoansulatuselinten mikrobi-infektioihin liittyvissä tiloissa käytettäväksi tarkoitettuja lääketieteellisiä tuotteita
ITMI20120847A1 (it) * 2012-05-16 2013-11-17 Labomar S R L Formulazione per sostanze a bassa biodisponibilità.
KR20150126383A (ko) * 2013-03-12 2015-11-11 바이오히트 오와이제이 위장관 내의 알데하이드에 결합하는 경구 투여용 조성물
CA2905187A1 (en) * 2013-03-12 2014-09-18 Biohit Oyj Encapsulated composition for binding aldehydes in the stomach
FI20135503L (fi) * 2013-05-13 2014-11-14 Biohit Oyj Kysteiini tai sen johdannainen atrofisen gastriitin hoitamiseen
FI20145217A (fi) * 2014-03-06 2015-09-07 Biohit Oyj Koostumus aldehydien ja vapaiden radikaalien sitomiseksi ruoansulatuskanavassa
CN105267267A (zh) * 2014-06-05 2016-01-27 樊伟 L-半胱氨酸组合物在预防、清除（或消除）吸烟、饮酒时所产生的致癌因素乙醛的应用
JP6009050B1 (ja) * 2015-08-21 2016-10-19 国立大学法人東北大学 飲酒による悪酔いまたは二日酔いの軽減または予防剤
US11717554B2 (en) * 2019-09-19 2023-08-08 Max R&D Llc Method for preventing or treating hangover symptom(s) associated with consumption of alcoholic beverage(s)

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1500300A (en) * 1975-01-06 1978-02-08 Ciba Geigy Ag Pharmaceutical preparation for the treatment of circulatory disorders
PH22818A (en) * 1986-02-18 1989-01-19 Takeda Chemical Industries Ltd Composition and method for reducing acetaldehyde toxicity
SE462779B (sv) * 1988-10-10 1990-09-03 Lejus Medical Ab Farmaceutisk komposition innehaallande n-acetylcystein i en kaerna belagd med hydroxipropylmetylcellulosaftalat
JPH0421635A (ja) * 1990-05-16 1992-01-24 Suntory Ltd アセトアルデヒドの毒性抑制剤およびアセトアルデヒドの毒性抑制に有効な飲食物
JPH0789876A (ja) * 1993-09-20 1995-04-04 Shiseido Co Ltd 徐放性製剤
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
FI97304C (fi) * 1994-11-16 1996-11-25 Locus Genex Oy Menetelmä mahasyövän riskin seulonnaksi
JP2000507613A (ja) * 1996-11-01 2000-06-20 アイレックス・オンコロジー・インコーポレイテッド Ｄｆｍｏ含有持続放出配合物
US20020068365A1 (en) * 1998-07-28 2002-06-06 Eric H. Kuhrts Controlled release nitric oxide producing agents
US6303607B1 (en) * 1998-09-10 2001-10-16 Cv Therapeutics, Inc. Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation
DZ2937A1 (fr) * 1998-11-12 2004-03-15 Smithkline Beecham Plc Compositions nouvelles de sensibilidants à l'insuline.
JP2000178194A (ja) * 1998-12-18 2000-06-27 Pola Chem Ind Inc 徐放性製剤
FI121528B (fi) * 2000-10-30 2010-12-31 Biohit Oyj Farmaseuttinen koostumus syöpään sairastumisen riskin vähentämiseen paikallisesti sitomalla asetaldehydi syljessä, mahalaukussa tai paksusuolessa
JP3715529B2 (ja) * 2000-12-19 2005-11-09 雅嗣 田中 アルコール代謝促進剤
DE10224170A1 (de) * 2002-05-31 2003-12-11 Desitin Arzneimittel Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
DE10224655B4 (de) * 2002-06-03 2005-03-10 Deuter Sport & Leder Rucksack mit integriertem Kleinkindersitz
FI119571B (fi) * 2002-09-06 2008-12-31 Biohit Oyj Menetelmä esofagiitin tai Barrettin ruokatorven riskin osoittamiseksi yksilöllä
US20040166162A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-26 Robert Niecestro Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
US20050271754A1 (en) * 2004-06-07 2005-12-08 Cochrane Patrick W Composition for prevention or treatment of an alcohol hangover
JP5654726B2 (ja) * 2004-10-08 2015-01-14 ビオヒット・ユルキネン・オサケユキテュアＢｉｏｈｉｔ Ｏｙｊ 唾液中のアルデヒド類を結合するための方法および製剤
FI122914B (fi) 2005-04-01 2012-08-31 Biohit Oyj Elintarvikekoostumus asetaldehydin sitomiseksi suussa ja ruoansulatuskanavassa ja menetelmä koostumuksen valmistamiseksi
FI20060501L (fi) * 2006-05-22 2007-11-23 Biohit Oyj Koostumus ja menetelmä asetaldehydin sitomiseksi vatsassa

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108042520A (zh) * 2012-05-28 2018-05-18 拜奥希特公司 预防头痛的组合物
CN107835684A (zh) * 2015-03-06 2018-03-23 拜奥希特公司 预防宿醉症状的组合物

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