FR2975300A1

FR2975300A1 - Composition pharmaceutique a biodisponibilite amelioree

Info

Publication number: FR2975300A1
Application number: FR1154344A
Authority: FR
Inventors: Luigi Silvestro; Thierry Breul
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-05-19
Filing date: 2011-05-19
Publication date: 2012-11-23
Anticipated expiration: 2031-05-19
Also published as: FR2975300B1; WO2012156527A1; WO2012156527A9

Abstract

L'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé pharmacologiquement actif hydrophile peu perméable et/ou peu absorbé par voie orale appartenant à la classe III du BCS, optionnellement au moins un autre principe actif, du lauryl sulfate de sodium, de l'acide phytique et/ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable et optionnellement un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Selon un autre aspect, elle concerne l'utilisation de SDS et d'acide phytique et/ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable en tant qu'agent d'amélioration de la biodisponibilité de composés pharmacologiquement actifs hydrophiles peu perméables et/ou peu absorbé par voie orale appartenant à la classe III du BCS.

Description

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE A BIODISPONIBILITE AMELIOREE

La présente invention concerne une composition comprenant un composé pharmacologiquement actif hydrophile peu perméable à biodisponibilité améliorée.

Un certains nombre de composés pharmacologiquement actifs hydrophiles présentent une faible biodisponibilité, en particulier au niveau de l'intestin. Cette faible biodisponibilité peut notamment entrainer les inconvénients suivants : - administration de doses importantes et inutiles de médicament, ce qui peut entrainer une potentialisation des effets indésirables, - forte variabilité inter individuelle, c'est-à-dire quantités très variables de médicament absorbé selon les individus, ce qui peut induire que certains individus ne reçoivent pas la dose efficace thérapeutique, alors que d'autres individus reçoivent une dose toxique, - problème environnemental, notamment lié au rejet dans la nature, par exemple via les urines, de la fraction non biodisponible du médicament, et - problème économique, en effet cela conduit à la présence dans le médicament de quantités inutiles de principe actif, ce qui augmente le prix de revient de celui-ci. L'invention vise donc à remédier à ces problèmes en tout ou partie. En particulier, l'invention vise une composition comprenant au moins un composé pharmacologiquement actif hydrophile peu perméable appartenant à la classe III du BCS ayant une biodisponibilité améliorée. L'invention vise encore une composition permettant d'améliorer la biodisponibilité de composé de classe III BCS, et l'utilisation d'une telle composition. Selon un premier aspect, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant, voire consistant en : - au moins un composé pharmacologiquement actif hydrophile, très soluble et peu perméable et/ou peu absorbé par voie orale, en particulier au moins un composé pharmacologiquement actif appartenant à la classe III du BCS, - optionnellement au moins un autre principe actif, - du SDS, encore appelé, dodécyl sulfate de sodium ou lauryl sulfate de sodium, - de l'acide phytique ou un de ses sels, et - optionnellement un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Par « classe III du BCS », on entend au sens de la présente invention la classe III du système de classification biopharmaceutique, encore appelé BCS, telle que définie par l'US Pharmacopée selon la publications de Gordon Amidon et al., « A Theoretical Basis for a Biopharmaceutic Drug Classification: The Correlation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability », Pharm. Res., 1995,12: 413-420. Par « composé hydrophile », on entend au sens de la présente invention un composé présentant une solubilité dans l'eau distillée à 25°C supérieure ou égale à 1 g/1.

Par « très soluble », on entend au sens de la présente invention un composé qui nécessite moins de 1000 fois son poids d'eau pour y être solubilisé, et en particulier tel que défini selon les pharmacopées. Par « peu perméable », on entend un composé faiblement absorbé par l'intestin, en particulier présentant un coefficient de perméabilité inférieur à 20.10-' cm/s in vitro selon la classification biopharmaceutique et/ou une biodisponibilité inférieure à 10% in vivo. Par « peu absorbé par voie orale », on entend une biodisponibilité inférieure à 10 % ou un coefficient de perméabilité inférieur à 20.10-' cm/s lors d'un test de passage in vitro sur cellules Caco-2.

La biodisponibilité in vivo, correspondant à la biodisponibilité absolue, est le rapport entre la quantité du principe actif retrouvée dans le plasma après administration par voie orale, et la même quantité retrouvée dans le plasma après administration par voie intraveineuse. La biodisponibilité in vitro peut être mesurée par des tests de perméabilité intestinale sur des cultures cellulaires de cellules CaCo-2, en particulier telles que définies par P. Artursson et J. Karlsson dans « Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2)cells », Biochem. Biophys. Res. Commun. (1991). La IODA et l' I MEA recommandent l'utilisation de monocouches de cellules épithéliales intestinales de la lignée Caco-2 pour mesurer in vitro et classifier la perméabilité intestinale des principes actifs, voir par exemple Guidance for Industry (2000): Waiver of In Vitro Bioavailability and Bioequivalence 9 Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forcis Based on a Biopharmaceutics Classification S stem, U.S. Departmenrt of I-lealth and HIuman Services, Food and Drug Administration, Center for Drug E.valuation and Research (CDER) ; Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence; et MO4P/EWP/QWP/1401/98 (EME A). Le principe de la méthode est le suivant. Les cellules de l'épithélium intestinal de la lignée Caco-2 sont cultivées dans une chambre de culture et reposent sur une membrane microporeuse permettant les échanges entre le compartiment supérieur représentant la lumière intestinale (pôle apical) et le compartiment inférieur représentant le milieu intérieur (pôle basolatéral). Les produits à étudier sont déposés au niveau de la surface apicale. Après incubation, l'analyse différentielle des contenus des deux compartiments permet de déterminer l'efficacité de transport du composé d'intérêt du pôle apical vers le pôle basolatéral ainsi que sa vitesse. Le calcul du coefficient de perméabilité apparent permet de classer les molécules selon différents niveaux d'absorption attendus in vivo : faiblement, moyennement et fortement absorbées.

Par « composé pharmacologiquement actif», on entend un composé présentant une activité thérapeutique lorsqu'administré à l'homme ou à l'animal, en particulier un composé ayant fait ou faisant l'objet d'une AMM dans au moins un pays. La composition comprend au moins un composé pharmacologiquement actif hydrophile peu perméable appartenant à la classe III du BCS, celui-ci peut être choisi parmi l'Acide Zolédronique, l'Acyclovir, l'Alendronate, l'Amiloride, l'Amoxicilline, l'Atenolol, le Captopril, le Cimetidine, la Doxazocine, l'Enalapril, le Femotidine, le Furosemide, l'Hydrochlorothiazide, l'Ibandronate, le Lisinopril, le Nadolol, la Neomycine, la Ranitidine, et le Risedronate. Ces composés peuvent se présenter, le cas échéant, sous forme de sels pharmaceutiquement acceptable, en particulier de sels de sodium. En particulier, le composé actif est choisi parmi l'alendronate de sodium, le risédronate de sodium, l'ibandronate de sodium, l'acide zolédronique et leurs mélanges, tout particulièrement parmi l'ibandronate de sodium, l'acide zolédronique et/ou le risédronate de sodium.

Selon un mode de réalisation, la composition comprend un seul composé actif de classe III du BCS, en particulier l'ibandronate de sodium, l'acide zolédronique ou le risédronate de sodium. L'alendronate de sodium, le risédronate de sodium, l'ibandronate de sodium, l'acide zolédronique et leurs mélanges, tout particulièrement l'ibandronate de sodium, l'acide zolédronique et/ou le risédronate de sodium, peut être présent en une quantité allant de 0,25 mg à 200 mg, en particulier de 2,5 mg à 170 mg, et encore plus particulièrement de 5 mg à 150 mg par unité de composition. Tout particulièrement, dans le cas de l'alendronate, du risedronate, de l'ibandronate et de l'acide zoledronique, la composition pharmaceutique peut être destinée à être utilisée pour le traitement et/ou la prévention de l'ostéoporose, le traitement de la maladie de Paget, le traitement des hypercalcémies, le traitement des ostéolyses malignes, le traitement des myélomes avec lésions osseuses, la prévention et/ou le traitement de cancers notamment des os, du sein, du poumon et/ou de la prostate. Outre les composés pharmacologiquement actifs de classe III BCS, la composition 30 peut comprendre de la vitamine D et/ou un ses dérivés, par exemple un composé choisi parmi les calciférol. Selon un mode de réalisation la composition comprend un autre principe actif, celui-ci peut être du cholecalciferol et/ou de l'ergocalciférol, en particulier lorsque la composition comprend en tant que principe actif de l'Alendronate, du Risedronate, de l'Ibandronate, et/ou 35 de l'Acide Zolédronique. Cet autre principe actif peut potentialiser l'effet du principe actif de classe III BCS et/ou permettre de remédier un ou plusieurs effets indésirables.

Cet autre principe actif peut permettre de potentialiser l'effet du principe actif de classe III BCS. Selon une variante, la composition comprend en tant que composé actif uniquement un ou plusieurs composé(s) de classe III BCS, et en particulier un seul composé de classe III 5 BCS. La composition peut comprendre des sels de calcium, en particulier les carbonates de calcium et/ou du chlorure de calcium, tout particulièrement lorsque le principe actif est choisi parmi l'Alendronate, le Risedronate, l'Ibandronate et/ou l'Acide Zolédronique. La composition comprend du SDS. Plus particulièrement le ratio massique SDS / 10 composé actif, notamment de classe III, va de 30 à 0,06, notamment de 10 à 0,06 et tout particulièrement de 4 à 0,06. Le SDS peut être présent en une quantité allant de 0,1 mg à 50 mg, tout particulièrement de 0,15 à 25 mg par unité de composition. En particulier, le SDS peut être présent en une quantité allant de 0,1 à 50 mg, tout 15 particulièrement de 0,15 à 15 mg par comprimé ou gélule. En particulier, le SDS peut être présent en une quantité allant de 0,1 à 50 mg, tout particulièrement de 1 à 25 mg par sachet de poudre. La composition comprend de l'acide phytique et/ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, en particulier des sels de sodium, de potassium et/ou de 20 magnésium. Parmi ceux-ci on peut citer le phytate de sodium, notamment le dodecasodium, les phytates de potassium et les phytates de magnésium. Ces sels de sodium peuvent notamment correspondre à ceux ayant les numéros CAS 123408-98-0 et 14306-25-3. Selon un mode de réalisation particulier, la composition comprend du phytate de 25 sodium, plus particulièrement elle comprend en tant qu'acide phytique et/ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable uniquement du phytate de sodium. En particulier, l'acide phytique et/ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable est présent en un ratio massique acide phytique / composé actif allant de 0,5 à 80, notamment de 0,75 à 40, en particulier de 1 à 12. 30 En particulier, l'acide phytique et/ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable est présent en un ratio massique acide phytique / SDS allant de 100 à 5, notamment de 80 à 10, en particulier de 60 à 20, et tout particulièrement de 45 à 35. L'acide phytique et/ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, en particulier le phytate de sodium, peut être présent en une quantité allant de 50 à 2000 mg, tout 35 particulièrement de 100 à 500 mg par unité de composition. En particulier l'acide phytique et/ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, en particulier le phytate de sodium, peut être présent en une quantité allant de 50 à 500 mg, tout particulièrement de 100 à 350 mg par comprimé ou gélule.

En particulier l'acide phytique et/ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, en particulier le phytate de sodium, peut être présent en une quantité allant de 50 à 1000 mg, tout particulièrement de 100 à 750 mg par sachet de poudre. La composition peut se présenter sous différentes formes galéniques, notamment solide, en particulier elle peut se présenter sous forme de comprimé, bâton, cachet, dragée, gélule, granules, pilule, pastille ou poudre. Lorsque sous forme de comprimé, celui-ci peut être obtenu par compression directe, ou par granulation humide, techniques couramment employées par l'homme du métier. La composition pharmaceutique selon l'invention peut contenir en outre au moins un agent diluant, un agent liant et/ou un agent désintégrant ; excipients couramment utilisés en galénique pharmaceutique Tout particulièrement, la composition se présente sous forme de comprimé, en particulier de comprimé pelliculé. Le véhicule pharmaceutiquement acceptable, en particulier dans le cas de comprimés, peut comprendre des excipients choisis parmi le lactose, notamment monohydrate, le gluconate de sodium, le citrate de sodium, la cellulose microcristalline, la crospovidone l'hypromellose, la cellulose microcristalline, l'acide stéarique et le stéarate de magnésium. La composition peut comprendre également des composés permettant le pelliculage. Ce pelliculage peut notamment permettre l'amélioration de la protection à l'humidité. Le pelliculage peut comprendre de l'hypromellose, du macrogol 400, de HPC, du macrogol 8000, du dioxyde de titane, de la silice colloïdale et éventuellement des pigments et/ou des laques. Il peut notamment être effectué par des produits SEPIFILM®. La composition, en particulier sous forme de comprimé, peut comprendre, voire consister en : - un composé actif choisi parmi alendronate de sodium, risédronate de sodium, ibandronate de sodium, acide zolédronique, tout particulièrement ibandronate de sodium, acide zolédronique ou risédronate de sodium, - du SDS, en particulier avec un ratio massique SDS / composé actif allant de 30 à 0,06, notamment de 10 à 0,06 et tout particulièrement de 4 à 0,06. - de l'acide phytique et/ou un de ses sels, en particulier du phytate de sodium, notamment avec un ratio massique acide phytique ou un de ses sels / composé actif allant de 0,5 à 80, notamment de 0,75 à 40, en particulier de 1 à 12, et - éventuellement un véhicule pharmaceutiquement acceptable. En particulier cette composition peut présenter un ratio massique acide phytique / SDS allant de 100 à 5, notamment de 80 à 10, en particulier de 60 à 20, et tout particulièrement de 45 à 35.

Selon un mode de réalisation particulier, la composition est formulée de telle manière que la quantité de SDS administré par jour au patient est inférieure à 50 mg et/ou la quantité de phytate est inférieure ou égale à 1 g. Lorsque la composition est sous forme de comprimé ou de gélule elle peut 5 comprendre : - un composé actif choisi parmi alendronate de sodium, risédronate de sodium, ibandronate de sodium, acide zolédronique, tout particulièrement ibandronate de sodium, acide zolédronique ou risédronate de sodium, en particulier en une quantité allant de 1 à 200 mg et plus particulièrement de 2,5 à 150 mg par comprimé ou gélule, 10 - du SDS, en particulier en une quantité allant de 0,1 mg à 50 mg, et plus particulièrement 1 mg à 25 mg par comprimé ou gélule, - de l'acide phytique et/ou un de ses sels, en particulier du phytate de sodium, en particulier en une quantité allant de 50 à 500 mg et plus particulièrement de 100 à 350 mg par comprimé ou gélule, et 15 - éventuellement un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Lorsque la composition est sous forme de sachet de poudre, elle peut comprendre : - un composé actif choisi parmi alendronate de sodium, risédronate de sodium, ibandronate de sodium, acide zolédronique, tout particulièrement ibandronate de sodium, acide zolédronique ou risédronate de sodium, en particulier en une quantité allant de 1 à 200 20 mg et plus particulièrement de 2,5 à 150 mg par sachet, - du SDS, en particulier en une quantité allant de 0,1 mg à 50 mg, et plus particulièrement 1 mg à 25 mg par sachet, - de l'acide phytique et/ou un de ses sels, en particulier du phytate de sodium, en particulier en une quantité allant de 50 à 1000 mg et plus particulièrement de 100 à 750 mg par 25 sachet, et - éventuellement un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Dans le cas du comprimé et/ou du sachet, les composés peuvent être présents dans les ratios définis ci-dessus. Selon un autre des ses aspects, l'invention a pour objet l'utilisation de SDS et d'acide 30 phytique, et/ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, en particulier l'utilisation de SDS et de phytate de sodium, en tant qu'agent améliorant la biodisponibilité de composés pharmacologiquement actif hydrophile peu perméable et/ou peu absorbé par voie orale appartenant à la classe III du BCS, en particulier tels que définis dans la présente description. Les exemples ci-après sont présentés à titre illustratif de l'invention et en aucun cas à 35 titre limitatif.

EXEMPLES

Exemple 1 Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les 5 composés suivants : mg Risedronate monosodique anhydre 35 Phytate de sodium 200 Lactose monohydrate 130 Cellulose microcristalline* (Avicel® PH102) 60 Sodium Lauryl Sulfate 5 Crospovidone (Kollidori CL) 7 Stéarate de magnésium végétal 1 Soit pour le noyau 438 Solution de Pelliculage à 20% 1,4 Sepifilm IR 777 white (extrait sec) Soit pour le pelliculage 7,2 Masse totale du comprimé 439,4 20 Cette composition, et les suivantes, ont été réalisées de la manière suivante : Les composés du noyau, hormi le stéarate de magnésium, ont été tamisés sur grille de 1 mm. Ces composés ont ensuite été mélangés, avec un mélangeur tridimensionnel Turbula, pendant au moins 5 minutes à 50 tours / minute. Le stéarate de magnésium a été tamisé sur grille de 0,8 mm, puis la lubrification a été 25 effectuée, c'est-à-dire que le stéarate de magnésium a été ajouté au mélange, et l'ensemble a été mélangé avec un mélangeur tridimensionnel Turbula pendant 2 minutes à 50 tours / minute. Le mélange obtenu a ensuite été compressé sur presse rotative avec poinçons et pelliculé avec une solution à 20% de Sepifilm IR 777 white avec une turbine de pelliculage Erweka. 7 Exemple comparatif 1 : Composition Actonel® Cette composition Actonel® est sous forme de comprimé et comprend les composés suivants : mg Risédronate monosodique anhydre 35 Lactose monohydrate 126 Cellulose microcristalline 71 Crospovidone 7 Stéarate de magnésium 1 Soit pour le noyau 240 Dry Klear® 5,67 Chromatone blanc 1,38 Fer oxyde rouge 0,14 Soit pour le pelliculage 7,2 Masse totale du comprimé 247,2 du macrogol 400, de HPC, du Le Dry Klear est constitué par de l'hypromellose, macrogol 8000 et de la silice colloïdale hydrate. Le Chromatone blanc est constitué de dioxyde de titane et d'hypromellose.

Exemple 2 Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les composés suivants : mg Risedronate monosodique anhydre 35 Phytate de sodium 200 Gluconate de sodium 200 Lactose monohydrate 130 Cellulose microcristalline* (Avicel® PH102) 60 Sodium Lauryl Sulfate 5 Crospovidone (Kollidori CL) 7 Stéarate de magnésium végétal 1 Soit pour le noyau 638 Solution de Pelliculage à 20% Sepifilm® IR 777 white (extrait sec) 1,4 Soit pour le pelliculage 7,2 Masse totale du comprimé 639,4 Exemple 3 Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les composés suivants : mg Risedronate monosodique anhydre 35 Phytate de sodium 200 Citrate de sodium 200 Lactose monohydrate 130 Cellulose microcristalline* (Avicel® PH102) 60 Sodium Lauryl Sulfate 5 Crospovidone (Kollidori CL) 7 Stéarate de magnésium végétal 1 Soit pour le noyau 638 Solution de Pelliculage à 20% Sepifilm® IR 777 white (extrait sec) 1,4 Soit pour le pelliculage 7,2 Masse totale du comprimé 639,4

Exemple 4 Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les composés suivants : mg Alendronate monosodique trihydrate 13 Phytate de sodium 200 Lactose monohydrate 130 Cellulose microcristalline* (Avicel® PH102) 60 Sodium Lauryl Sulfate 5 Crospovidone (Kollidori CL) 7 Stéarate de magnésium végétal 1 Soit pour le noyau 416 Solution de Pelliculage à 20% Sepifilm® IR 777 white (extrait sec) 1,4 Soit pour le pelliculage 7,2 Masse totale du comprimé 417,435 Exemple 5 Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les composés suivants : mg Alendronate monosodique trihydrate 13 Phytate de sodium 200 Gluconate de sodium 100 Lactose monohydrate 130 Cellulose microcristalline* (Avicel® PH102) 60 Sodium Lauryl Sulfate 5 Crospovidone (Kollidori CL) 7 Stéarate de magnésium végétal 1 Soit pour le noyau 516 Solution de Pelliculage à 20% Sepifilm® IR 777 white (extrait sec) 1,4 Soit pour le pelliculage 7,2 Masse totale du comprimé 517,4

Exemple 6 Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les composés suivants : mg Alendronate monosodique trihydrate 13 Phytate de sodium 200 Citrate de sodium 100 Lactose monohydrate 130 Cellulose microcristalline* (Avicel® PH102) 60 Sodium Lauryl Sulfate 5 Crospovidone (Kollidori CL) 7 Stéarate de magnésium végétal 1 Soit pour le noyau 516 Solution de Pelliculage à 20% Sepifilm® IR 777 white (extrait sec) 1,4 Soit pour le pelliculage 7,2 Masse totale du comprimé 517,4 Exemple 7 : Composition selon l'invention Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les composés suivants : mg Ibandronate monosodique monohydrate 2,8 mg Phytate de sodium 200 Lactose monohydrate 130 Cellulose microcristalline* (Avicel® PH102) 60 Sodium Lauryl Sulfate 5 Crospovidone (Kollidori CL) 7 Stéarate de magnésium végétal 1 Soit pour le noyau 405,8 Solution de Pelliculage à 20% Sepifilm® IR 777 white (extrait sec) 1,4 Soit pour le pelliculage 7,2 Masse totale du comprimé 407,2

Exemple 8 : Composition selon l'invention Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les 20 composés suivants : mg Ibandronate monosodique monohydrate 2,8 mg Phytate de sodium 200 Gluconate de sodium 200 25 Lactose monohydrate 130 Cellulose microcristalline* (Avicel® PH102) 60 Sodium Lauryl Sulfate 5 Crospovidone (Kollidori CL) 7 Stéarate de magnésium végétal 1 30 Soit pour le noyau 605,8 Solution de Pelliculage à 20% Sepifilm® IR 777 white (extrait sec) 1,4 Soit pour le pelliculage 7,2 Masse totale du comprimé 607,2 35 Exemple 9 : Composition selon l'invention Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les composés suivants : mg Ibandronate monosodique monohydrate 2,8 mg Phytate de sodium 200 Citrate de sodium 200 Lactose monohydrate 130 Cellulose microcristalline* (Avicel® PH102) 60 Sodium Lauryl Sulfate 5 Crospovidone (Kollidori CL) 7 Stéarate de magnésium végétal 1 Soit pour le noyau 605,8 Solution de Pelliculage à 20% Sepifilm® IR 777 white (extrait sec) 1,4 Soit pour le pelliculage 7,2 Masse totale du comprimé 607,2

Exemple 10 : Composition selon l'invention Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les composés suivants : mg Ibandronate monosodique monohydrate 168,75 mg Phytate de sodium 500 Lactose monohydrate 130 Cellulose microcristalline* (Avicel® PH102) 60 Sodium Lauryl Sulfate 11 Crospovidone (Kollidori CL) 7 Stéarate de magnésium végétal 1 Soit pour le noyau 877,75 Solution de Pelliculage à 20% Sepifilm® IR 777 white (extrait sec) 1,4 Soit pour le pelliculage 7,2 Masse totale du comprimé 879,1535 Exemple 11 : Composition selon l'invention Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les composés suivants : mg Ibandronate monosodique monohydrate 168,75 mg Phytate de sodium 500 Gluconate de sodium 100 Lactose monohydrate 130 Cellulose microcristalline* (Avicel® PH102) 60 Sodium Lauryl Sulfate 11 Crospovidone (Kollidori CL) 7 Stéarate de magnésium végétal 1 Soit pour le noyau 977,75 Solution de Pelliculage à 20% Sepifilm® IR 777 white (extrait sec) 1,4 Soit pour le pelliculage 7,2 Masse totale du comprimé 979,15

Exemple 12 : Composition selon l'invention Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les composés suivants : mg Ibandronate monosodique monohydrate 168,75 mg Phytate de sodium 500 Citrate de sodium 100 Lactose monohydrate 130 Cellulose microcristalline* (Avicel® PH102) 60 Sodium Lauryl Sulfate 11 Crospovidone (Kollidori CL) 7 Stéarate de magnésium végétal 1 Soit pour le noyau 977,75 Solution de Pelliculage à 20% Sepifilm® IR 777 white (extrait sec) 1,4 Soit pour le pelliculage 7,2 Masse totale du comprimé 979,15 Exemple 13 : Composition selon l'invention Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les composés suivants : mg Acide zolédronique 20 mg Phytate de sodium 200 Lactose monohydrate 130 Cellulose microcristalline* (Avicel® PH102) 60 Sodium Lauryl Sulfate 5 Crospovidone (Kollidori CL) 7 Stéarate de magnésium végétal 1 Soit pour le noyau 423 Solution de Pelliculage à 20% Sepifilm® IR 777 white (extrait sec) 1,4 Soit pour le pelliculage 7,2 Masse totale du comprimé 424,4

Exemple 14 : Composition selon l'invention Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les 20 composés suivants : mg Acide zolédronique 20 mg Phytate de sodium 200 Gluconate de sodium 200 25 Lactose monohydrate 130 Cellulose microcristalline* (Avicel® PH102) 60 Sodium Lauryl Sulfate 5 Crospovidone (Kollidori CL) 7 Stéarate de magnésium végétal 1 30 Soit pour le noyau 623 Solution de Pelliculage à 20% Sepifilm® IR 777 white (extrait sec) 1,4 Soit pour le pelliculage 7,2 Masse totale du comprimé 624,4 35 Exemple 15 : Composition selon l'invention Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les composés suivants : mg Acide zolédronique 20 mg Phytate de sodium 200 Citrate de sodium 200 Lactose monohydrate 130 Cellulose microcristalline* (Avicel® PH102) 60 Sodium Lauryl Sulfate 5 Crospovidone (Kollidori CL) 7 Stéarate de magnésium végétal 1 Soit pour le noyau 623 Solution de Pelliculage à 20% Sepifilm® IR 777 white (extrait sec) 1,4 Soit pour le pelliculage 7,2 Masse totale du comprimé 624,4

Exemple 16 : Composition selon l'invention Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les composés suivants : mg Acide zolédronique 50 mg Phytate de sodium 200 Lactose monohydrate 130 Cellulose microcristalline* (Avicel® PH102) 60 Sodium Lauryl Sulfate 5 Crospovidone (Kollidori CL) 7 Stéarate de magnésium végétal 1 Soit pour le noyau 453 Solution de Pelliculage à 20% Sepifilm® IR 777 white (extrait sec) 1,4 Soit pour le pelliculage 7,2 Masse totale du comprimé 454,4 Exemple 17 : Composition selon l'invention Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les composés suivants : mg Acide zolédronique 50 mg Phytate de sodium 200 Gluconate de sodium 200 Lactose monohydrate 130 Cellulose microcristalline* (Avicel® PH102) 60 Sodium Lauryl Sulfate 5 Crospovidone (Kollidori CL) 7 Stéarate de magnésium végétal 1 Soit pour le noyau 653 Solution de Pelliculage à 20% Sepifilm® IR 777 white (extrait sec) 1,4 Soit pour le pelliculage 7,2 Masse totale du comprimé 654,4 Exemple 18 : Composition selon l'invention Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les composés suivants : mg Acide zolédronique 50 mg Phytate de sodium 200 Citrate de sodium 200 Lactose monohydrate 130 Cellulose microcristalline* (Avicel® PH102) 60 Sodium Lauryl Sulfate 5 Crospovidone (Kollidori CL) 7 Stéarate de magnésium végétal 1 Soit pour le noyau 653 Solution de Pelliculage à 20% Sepifilm® IR 777 white (extrait sec) 1,4 Soit pour le pelliculage 7,2 Masse totale du comprimé 654,4 Exemple 19 : Etude pharmacocinétique comparative Une étude pilote a été réalisée chez 12 adultes sains (homme ou femme) âgés de 18 à 45 ans sur une période de 168 heures. Dans cette étude, ont été testés : - une formulation selon l'exemple 1, qui est un comprimé pelliculé contenant 35 mg de risédronate, appelée « Formulation 1 », versus ; - la formulation de référence Actonel, appelée « Référence ».

Protocole Cette étude clinique a été réalisée sur 2 périodes dite de « cross over » : le sujet recevant à jeun la formulation « Référence » dans la l ère période a reçu à jeun la « Formulation 1 » en cours de la 2nae période. La période de wash out a été de 35 jours. Des échantillons sanguins ont été prélevés jusqu'à 168 heures à des intervalles de temps définis afin de mesurer la concentration sanguine en risédronate. Les données suivantes ont été déterminées : - la concentration maximale -Cmax , - l'aire sous la courbe de zéro à l'infini - AUC0_inf-, et - l'aire sous la courbe de zéro à l'instant t - AUC o_t.

Résultats L'amélioration très nette des paramètres pharmacocinétiques pour la «Formulation 1 » par rapport à Actonel® est démontrée grâce aux résultats présentés dans le Tableau 1 suivant. AUCO-t Cmax Tmax % CV AUCO-inf Formulation 1 218,3 ng/ml.h 103,8 ng/ml 0,375 h 96,135 Actonel® 68,8 ng/ml.h 21,4 ng/ml 0,708 h 253,76 Ratio 317% 480% 0,53 2,63 Formulation 1 / Actonel® Tableau 1 Analyse pharmacocinétique de la Formulation 1 versus la composition de référence (Actonel®)

A partir de ces résultats, l'analyse statistique montre très nettement que « Formulation 1 » est supra disponible par rapport à Actonel®.

Le Cmax obtenu avec la Formulation 1 est environ 500% supérieur à celui obtenu avec Actonel®, et l'AUC obtenu avec la Formulation 1 est environ 300% supérieur à celui obtenu avec Actonel®.

Le T max obtenu avec la Formulation 1 est environ 2 fois plus court que celui obtenu avec Actonel® Les % CV obtenus sur les paramètres Cmax et AUCo_4,,f indiquent la variabilité interindividuelle des résultats obtenus. On constate que la variabilité interindividuelle 5 obtenue avec Actonel® est environ 2,5 fois supérieure avec Actonel® qu'avec la Formulation 1.

Claims

REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique comprenant : - au moins un composé pharmacologiquement actif hydrophile, très soluble et peu perméable et/ou peu absorbé par voie orale, en particulier au moins un composé pharmacologiquement actif appartenant à la classe III du BCS, - optionnellement au moins un autre principe actif, - du SDS, encore appelé, dodécyl sulfate de sodium ou lauryl sulfate de sodium, - de l'acide phytique ou un de ses sels, et - optionnellement un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé actif est choisi parmi l'alendronate de sodium, le risédronate de sodium, l'ibandronate de sodium et/ou l'acide zolédronique.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le ratio massique SDS / composé actif va de 30 à 0,06.
4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que 20 l'acide phytique et/ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable sel est présent en un ratio massique acide phytique / composé actif allant de 0,5 à 80.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'acide phytique et/ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable est présent en un 25 ratio massique acide phytique / SDS allant de 100 à 5.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme solide. 30
7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimé.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend : 35 - un composé actif choisi parmi alendronate de sodium, risédronate de sodium, ibandronate de sodium, acide zolédronique, tout particulièrement ibandronate de sodium, acide zolédronique ou risédronate de sodium, - du SDS, avec un ratio massique SDS / composé actif allant de 30 à 0,06,15- de l'acide phytique et/ou un de ses sels, en particulier du phytate de sodium, avec un ratio massique acide phytique / composé actif allant de 80 à 0,5, et - éventuellement un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
9. Utilisation de SDS et d'acide phytique, et/ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, en tant qu'agent d'amélioration de la biodisponibilité de composés pharmacologiquement actif hydrophile peu perméable et/ou peu absorbé par voie orale appartenant à la classe III du BCS.