WO2012156527A1 - Composition pharmaceutique a biodisponibilite amelioree - Google Patents

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WO2012156527A1
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Thierry Breul
Silvestro Luigi
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Definitions

  • the present invention relates to a composition
  • a composition comprising a hydrophilic pharmacologically active compound with low permeability and improved bioavailability.
  • hydrophilic pharmacologically active compounds have low bioavailability, particularly in the intestine.
  • the invention therefore aims to remedy these problems in whole or in part.
  • composition comprising phytic acid or a salt thereof, sodium lauryl sulphate and at least one hydrophilic pharmacologically active compound of low permeability belonging to class III of the BCS allows significantly improve the bioavailability of said active compound.
  • phytic acid and its salts for example sodium phytate, in particular dodecasodium phytate
  • phytic acid or a salt thereof for example dodecasodium phytate
  • phytic acid and phytic acid salts such as sodium phytate for example, unlike other chelating agents such as sodium gluconate, and unlike solubilizing agents such as sodium lauryl sulphate , Tween 80 or cyclodextrins, solubilizes a larger amount of hydrophilic pharmacologically active compounds of low class in BCS, especially bisphosphonates, in aqueous solutions containing calcium, as are biological fluids.
  • sodium lauryl sulphate has a kinetic effect, a retardation of precipitation of the hydrophilic, poorly permeable pharmacological compounds belonging to class III of BCS, in particular bisphosphonates, in aqueous solutions in the presence of calcium
  • this effect of supersaturation not explicable by the thermodynamic theory is a kinetic effect which slows down the formation of insoluble calcium complexes of bisphosphonates and thus makes it possible to maintain the bisphosphonates in the solubilized state in the biological fluids containing calcium, for a time sufficient for their absorption by the intestinal membrane, irrespective of the pH of the fluid.
  • the invention relates to a composition
  • a composition comprising at least one hydrophilic pharmacologically active compound of low permeability belonging to class III of BCS having improved bioavailability.
  • the invention also relates to a composition for improving the bioavailability of class III BCS compound, and the use of such a composition.
  • the subject of the invention is a pharmaceutical composition comprising, or even consisting of:
  • At least one hydrophilic, highly soluble and low permeability and / or little orally absorbed pharmacologically active compound in particular at least one pharmacologically active compound belonging to class III of BCS,
  • SDS also known as sodium dodecyl sulphate or sodium lauryl sulphate, phytic acid or a salt thereof, and
  • class III of BCS is intended to mean class III of the biopharmaceutical classification system, also called BCS, as defined by the US Pharmacopoeia according to the publications of Gordon Amidon et al, "A Theoretical Basis". for a Biopharmaceutic Drug Classification: The Correlation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability ", Pharm. Res., 1995, 12: 413-420.
  • hydrophilic compound means a compound having a solubility in distilled water at 25 ° C. of greater than or equal to 1 g / l.
  • the term "highly soluble” means a compound which requires less than 1000 times its weight of water to be solubilized therein, and in particular as defined according to the pharmacopoeia.
  • low permeability is meant a compound weakly absorbed by the intestine, in particular having a permeability coefficient of less than 20 ⁇ 10 7 cm / s in vitro according to the biopharmaceutical classification and / or a bioavailability of less than 10% in vivo.
  • the in vivo bioavailability corresponding to the absolute bioavailability, is the ratio between the amount of active ingredient found in the plasma after oral administration, and the same amount found in plasma after intravenous administration.
  • the FDA and ⁇ recommend the use of intestinal epithelial cell monolayers of the Caco-2 line to measure in vitro and classify the intestinal permeability of the active ingredients, see for example Guidance for Industry (2000): In Vitro Bioavailability and Bioequiv alence; Studies for lmmediate-Relea.se Sol Id Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER); Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence; and MP / EWP / QWP / 1401/98 (EMEA).
  • the principle of the method is the following.
  • the cells of the intestinal epithelium of the Caco-2 line are cultured in a culture chamber and rest on a microporous membrane allowing exchanges between the upper compartment representing the intestinal lumen (apical pole) and the lower compartment representing the internal medium ( lateral baso pole).
  • the products to be studied are deposited at the apical surface. After incubation, the differential analysis of the contents of the two compartments makes it possible to determine the transport efficiency of the compound of interest from the apical pole to the basolateral pole and its speed.
  • the calculation of the apparent permeability coefficient makes it possible to classify the molecules according to different absorption levels expected in vivo: weakly, moderately and strongly absorbed.
  • pharmacologically active compound is meant a compound having a therapeutic activity when administered to humans or animals, in particular a compound which has been or is subject to a marketing authorization in at least one country.
  • the composition comprises at least one weakly permeable hydrophilic pharmacologically active compound belonging to class III of BCS, which may be chosen from Zoledronic Acid, Acyclovir, Alendronate, Amiloride, Amoxicillin, Atenolol, Captopril, Cimetidine, Doxazocine, Enalapril, Femotidine, Furosemide, Hydrochlorothiazide, Ibandronate, Lisinopril, Nadolol, Neomycin, Ranitidine, and Risedronate. These compounds may be, if appropriate, in the form of pharmaceutically acceptable salts, in particular sodium salts.
  • the active compound is chosen from sodium alendronate, sodium risedronate, sodium ibandronate, zoledronic acid and their mixtures, especially from sodium ibandronate, zoledronic acid and / or sodium risedronate.
  • the composition comprises a single class III active compound of BCS, in particular sodium ibandronate, zoledronic acid or sodium risedronate.
  • Sodium alendronate, sodium risedronate, sodium ibandronate, zoledronic acid and mixtures thereof, especially sodium ibandronate, zoledronic acid and / or sodium risedronate may be present in one a quantity ranging from 0.25 mg to 200 mg, in particular from 2.5 mg to 170 mg, and even more particularly from 5 mg to
  • the pharmaceutical composition may be intended for use in the treatment and / or prevention of osteoporosis, the treatment of Paget's disease, treatment of hypercalcemia, treatment of malignant osteolysis, treatment of myeloma with bone lesions, prevention and / or treatment of cancers including bone, breast, lung and / or prostate.
  • the composition may comprise vitamin D and / or a derivative thereof, for example a compound chosen from calciferols.
  • the composition comprises another active ingredient, which may be cholecalciferol and / or pergocalciferol, in particular when the composition comprises as active ingredient alendronate, risedronate, ibandronate, and / or zoledronic acid.
  • another active ingredient which may be cholecalciferol and / or pergocalciferol, in particular when the composition comprises as active ingredient alendronate, risedronate, ibandronate, and / or zoledronic acid.
  • This other active ingredient may potentiate the effect of the class III BCS active ingredient and / or allow to remedy one or more adverse effects.
  • This other active ingredient can make it possible to potentiate the effect of the class III BCS active ingredient.
  • the composition comprises, as active compound, only one or more class III BCS compound (s), and in particular a single class III BCS compound.
  • the composition may comprise calcium salts, in particular calcium carbonates and / or calcium chloride, especially when the active ingredient is chosen from alendronate, risedronate, ibandronate and / or zoledronic acid.
  • the composition comprises SDS. More particularly, the mass ratio SDS / active compound, in particular of class III, ranges from 30 to 0.06, in particular from 10 to 0.06 and most particularly from 4 to 0.06.
  • the mass ratio SDS / active compound may be adapted in the composition according to the invention by those skilled in the art, in particular according to the active compound chosen, for example depending on the precipitation kinetics of the active compound chosen.
  • SDS may be present in an amount of from 0.1 mg to 50 mg, most preferably from 0.15 to 25 mg per unit of composition.
  • the SDS may be present in an amount of from 0.1 to 50 mg, most preferably from 0.15 to 15 mg per tablet or capsule.
  • the SDS may be present in an amount of from 0.1 to 50 mg, most preferably from 1 to 25 mg per powder sachet.
  • the composition comprises phytic acid and / or a pharmaceutically acceptable dye, especially sodium, potassium and / or magnesium salts.
  • a pharmaceutically acceptable dye especially sodium, potassium and / or magnesium salts.
  • sodium phytate especially dodecasodium, potassium phytates and magnesium phytates.
  • These sodium salts may especially correspond to those having the CAS numbers 123408-98-0 and 14306-25-3.
  • the composition comprises sodium phytate, more particularly it comprises as phytic acid and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof only sodium phytate.
  • the phytic acid and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in a phytic acid / active compound mass ratio ranging from 0.5 to 80, in particular from 0.75 to 40, in particular from 1 to 12.
  • the phytic acid is present in a phytic acid / active compound mass ratio ranging from 0.35 to 57, in particular from 0.5 to 30, in particular from 0.7 to 8.5.
  • the composition comprises sodium phytate present in a sodium phytate / active compound mass ratio ranging from 0.5 to 80, especially from 0.75 to 40, in particular from 1 to 12.
  • the phytic acid mass ratio and / or one of its pharmaceutically acceptable salts / active compound may be adapted in the composition according to the invention by those skilled in the art, in particular according to the active compound chosen, for example depending on the kinetics of precipitation of the active compound chosen.
  • phytic acid and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in a phytic acid / SDS mass ratio of from 100 to 5, in particular from 80 to 10, in particular from 60 to 20, and more particularly from 45 to
  • the phytic acid is present in a phytic acid / SDS mass ratio ranging from 75 to 3.5, in particular from 56 to 7, in particular from 42 to 14, and especially from 32 to 24.
  • the composition comprises sodium phytate present in a sodium phytate mass / SDS ratio ranging from 100 to 5, in particular from 80 to 10, in particular from 60 to 20, and more particularly from 45 to at 35.
  • the phytic acid and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular sodium phytate may be present in an amount ranging from 50 to 2000 mg, more particularly from 100 to 500 mg per unit of composition.
  • phytic acid and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular sodium phytate may be present in an amount ranging from 50 to 500 mg, more particularly from 100 to 350 mg per tablet or capsule.
  • phytic acid and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular sodium phytate may be present in an amount ranging from 50 to 1000 mg, particularly from 100 to 750 mg per powder sachet.
  • the composition may be in various galenic forms, especially in solid form, in particular it may be in the form of a tablet, stick, cachet, tablet, capsule, granule, pill, lozenge or powder.
  • the pharmaceutical composition according to the invention may further contain at least one diluent, a binding agent and / or a disintegrating agent; excipients commonly used in pharmaceutical pharmaceutical.
  • composition is in the form of a tablet, in particular a film-coated tablet.
  • the pharmaceutically acceptable vehicle in particular in the case of tablets, may comprise excipients chosen from lactose, in particular monohydrate, sodium gluconate, sodium citrate, microcrystalline cellulose, crospovidone, hypromellose, microcrystalline cellulose, stearic acid and magnesium stearate.
  • the composition may also include compounds for film coating. This film coating may in particular allow the improvement of the protection against moisture.
  • the film coating may comprise hypromellose, macrogol 400, HP C, macrogol 8000, titanium dioxide, colloidal silica and optionally pigments and / or lacquers. It can in particular be carried out by SEPIFILM ® products.
  • composition in particular in the form of a tablet, may comprise, or even consist of:
  • an active compound chosen from sodium alendronate, sodium risedronate, sodium ibandronate, zoledronic acid, especially sodium ibandronate, zoledronic acid or sodium risedronate,
  • SDS in particular with an SDS / active compound mass ratio ranging from 30 to 0.06, in particular from 10 to 0.06 and most particularly from 4 to 0.06.
  • phytic acid and / or a salt thereof in particular sodium phytate, in particular with a phytic acid mass ratio or a salt / active compound thereof ranging from 0.5 to 80, in particular from 0.75 to 40 , in particular from 1 to 12, and
  • composition in particular in the form of a tablet, may comprise, or even consist of:
  • an active compound chosen from sodium alendronate, sodium risedronate, sodium ibandronate, zoledronic acid, especially sodium ibandronate, zoledronic acid or sodium risedronate,
  • SDS in particular with an SDS / active compound mass ratio ranging from 30 to 0.06, in particular from 10 to 0.06 and most particularly from 4 to 0.06.
  • phytic acid in particular with a phytic acid / active compound mass ratio ranging from 0.35 to 57, especially from 0.5 to 30, in particular from 0.7 to 8.5, and
  • composition in particular in the form of a tablet, can comprise, or even consist of:
  • an active compound chosen from sodium alendronate, sodium risedronate, sodium ibandronate, zoledronic acid, especially sodium ibandronate, zoledronic acid or sodium risedronate,
  • SDS in particular with an SDS / active compound mass ratio ranging from 30 to 0.06, in particular from 10 to 0.06 and most particularly from 4 to 0.06.
  • sodium phytate in particular with a sodium phytate / active compound mass ratio ranging from 0.5 to 80, especially from 0.75 to 40, in particular from 1 to 12, and
  • this composition may have a phytic acid / SDS mass ratio ranging from 100 to 5, in particular from 80 to 10, in particular from 60 to 20, and especially from 45 to 35.
  • the composition according to the invention has a mass ratio sodium phytate / SDS ranging from 100 to 5, especially from 80 to 10, in particular from 60 to 20, and especially from 45 to 35.
  • the composition is formulated in such a way that the quantity of SDS administered per day to the patient is less than 50 mg and / or the amount of phytate is less than or equal to 1 g.
  • composition when in the form of a tablet or capsule it may comprise:
  • an active compound chosen from sodium alendronate, sodium risedronate, sodium ibandronate, zoledronic acid, especially sodium ibandronate, zoledronic acid or sodium risedronate, in particular in an amount ranging from 1 to 200 mg and more particularly from 2 to 5 to 150 mg per tablet or capsule,
  • SDS in particular in an amount ranging from 0.1 mg to 50 mg, and more particularly from 1 mg to 25 mg per tablet or capsule,
  • phytic acid and / or a salt thereof in particular sodium phytate, in particular in an amount ranging from 50 to 500 mg and more particularly from 100 to 350 mg per tablet or capsule, and
  • composition when in the form of a powder bag, it may comprise:
  • an active compound chosen from sodium alendronate, sodium risedronate, sodium ibandronate, zoledronic acid, especially sodium ibandronate, zoledronic acid or sodium risedronate, in particular in an amount ranging from 1 to 200 mg and more particularly from 2 to 5 to 150 mg per sachet
  • SDS in particular in an amount ranging from 0.1 mg to 50 mg, and more particularly 1 mg to 25 mg per sachet,
  • phytic acid and / or a salt thereof in particular sodium phytate, in particular in an amount ranging from 50 to 1000 mg and more particularly from 100 to 750 mg per sachet, and
  • the compounds may be present in the ratios defined above.
  • the subject of the invention is the use of SDS and phytic acid, and / or of a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular the use of SDS and sodium phytate, in particular as agent improving the bioavailability of hydrophilic pharmacologically active compounds with low permeability and / or little absorption by the oral route belonging to class III of the BCS, in particular as defined in the present description.
  • SDS and phytic acid and / or of a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular the use of SDS and sodium phytate, in particular as agent improving the bioavailability of hydrophilic pharmacologically active compounds with low permeability and / or little absorption by the oral route belonging to class III of the BCS, in particular as defined in the present description.
  • nonionic hydrophilic surfactant - Sodium lauryl sulphate: hydrophilic anionic surfactant
  • Precipitation kinetics of alendronate were performed depending on the medium.
  • the buffer medium was chosen for its inertness with respect to calcium as well as complexing agents.
  • the effect of sodium phytate and sodium gluconate was tested in aqueous media containing 7.5 mM calcium chloride. 2 concentrations of sodium phytate and sodium gluconate were tested: 7.5 mM and 15 mM.
  • Table 9 The influence of complexing agents on the solubility of alendronate in the presence of calcium chloride.
  • sodium phytate is the best complexing agent tested since it makes it possible to greatly increase the solubility of risedronate and alendronate in solution in the presence of calcium chloride, by a factor of 1.7 for alendronate. and a factor of 2.2 for risedronate.
  • the main objective of this solubility study is to determine the solubility of zoledronic acid in a calcium solution in the presence of phytate.
  • the presence of the complexing agent (phytate) in the calcium solution has the advantage of increasing the solubility of zoledronic acid.
  • Table 11 Influence of calcium on the solubility of zoledronic acid in the presence of sodium phytate.
  • Table 12 Influence of calcium on the solubility of zoledronic acid in the presence and absence of sodium phytate.
  • Example 8 Composition 1
  • composition according to the invention is in tablet form and comprises the following compounds:
  • Micro crystalline cellulose * (Avicel ® PH102) 60
  • the core compounds except magnesium stearate, were sieved on a 1 mm grid. These compounds were then mixed with a three-dimensional Turbula mixer for at least 5 minutes at 50 rpm.
  • the magnesium stearate was sieved through a 0.8 mm grid, then the lubrication was performed, i.e. magnesium stearate was added to the mixture, and the whole was mixed with a mixer three-dimensional Turbula for 2 minutes at 50 rpm.
  • This Actonel® composition is in tablet form and comprises the following compounds:
  • Dry Klear ® consists of Phypromellose, Macrogol 400, HPC, Macrogol 8000 and Hydrated Colloidal Silica.
  • White Chromatone consists of titanium dioxide and hypromellose.
  • composition according to the invention is in tablet form and comprises the following compounds:
  • Micro crystalline cellulose * (Avicel ® PH102) 60
  • composition according to the invention is in tablet form and comprises the following compounds:
  • Micro crystalline cellulose * (Avicel ® PH102) 60
  • Example 12 Composition 4
  • composition according to the invention is in tablet form and comprises the following compounds:
  • Micro crystalline cellulose * (Avicel ® PH102) 60
  • composition according to the invention is in tablet form and comprises the following compounds:
  • Micro crystalline cellulose * (Avicel ® PH102) 60
  • composition according to the invention is in tablet form and comprises the following compounds:
  • Micro crystalline cellulose * (Avicel ® PH102) 60
  • composition according to the invention is in tablet form and comprises the following compounds:
  • Micro crystalline cellulose * (Avicel ® PH102) 60
  • composition according to the invention is in tablet form and comprises the following compounds:
  • Microcrystalline Cellulose * (Avicel ® PHI 02) 60
  • composition according to the invention is in tablet form and comprises the following compounds:
  • Micro crystalline cellulose * (Avicel ® PH102) 60
  • composition according to the invention is in tablet form and comprises the following compounds:
  • Micro crystalline cellulose * (Avicel ® PH102) 60
  • composition according to the invention is in tablet form and comprises the following compounds:
  • Micro crystalline cellulose * (Avicel ® PH102) 60
  • Example 20 Composition 12
  • composition according to the invention is in tablet form and comprises the following compounds:
  • Microcrystalline Cellulose * (Avicel ® PHI 02) 60
  • composition according to the invention is in tablet form and comprises the following compounds:
  • Micro crystalline cellulose * (Avicel ® PHI 02) 60
  • composition according to the invention is in tablet form and comprises the following compounds:
  • Micro crystalline cellulose * (Avicel ® PH102) 60
  • composition according to the invention is in tablet form and comprises the following compounds:
  • Micro crystalline cellulose * (Avicel ® PH102) 60
  • composition according to the invention is in tablet form and comprises the following compounds:
  • Micro crystalline cellulose * (Avicel ® PH102) 60
  • Example 25 Composition 17
  • composition according to the invention is in tablet form and comprises the following compounds:
  • Micro crystalline cellulose * (Avicel ® PH102) 60
  • Example 26 Composition 18
  • composition according to the invention is in tablet form and comprises the following compounds:
  • Microcrystalline Cellulose * (Avicel ® PHI 02) 60
  • Example 1 a formulation according to Example 1, which is a film-coated tablet containing 35 mg of risedronate, called “Composition 1", versus;
  • the C max obtained with Composition 1 is about 500%> higher than that obtained with Actonel ®, and the AUC obtained with the composition 1 is approximately 300%> higher than that obtained with Actonel ®.
  • the T max obtained with Composition 1 is approximately 2 times shorter than that obtained with Actonel ®
  • The% CV obtained on the C max and AUCo-inf parameters indicate the interindividual variability of the results obtained. It is noted that the interindividual variability obtained with Actonel ® is about 2.5 times greater with Actonel ® than Composition 1.

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Abstract

L'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé pharmacologiquement actif hydrophile peu perméable et/ou peu absorbé par voie orale appartenant à la classe III du BCS, optionnellement au moins un autre principe actif, du laurylsulfate de sodium, de l'acide phytique et/ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable et optionnellement un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Selon un autre aspect, elle concerne l'utilisation de SDS et d'acide phytique et/ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable en tant qu'agent d'amélioration de la biodisponibilité de composés pharmacologiquement actifs hydrophiles peu perméables et/ou peu absorbés par voie orale appartenant à la classe III du BCS.

Description

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE A BIODISPONIBILITE AMELIOREE
La présente invention concerne une composition comprenant un composé pharmacologiquement actif hydrophile peu perméable à biodisponibilité améliorée.
Un certain nombre de composés pharmacologiquement actifs hydrophiles présentent une faible biodisponibilité, en particulier au niveau de l'intestin.
Cette faible biodisponibilité peut notamment entraîner les inconvénients suivants :
- administration de doses importantes et inutiles de médicament, ce qui peut entraîner une potentialisation des effets indésirables,
- forte variabilité inter individuelle, c'est-à-dire quantités très variables de médicament absorbé selon les individus, ce qui peut induire que certains individus ne reçoivent pas la dose efficace thérapeutique, alors que d'autres individus reçoivent une dose toxique,
- problème environnemental, notamment lié au rejet dans la nature, par exemple via les urines, de la fraction non biodisponible du médicament, et
- problème économique, en effet cela conduit à la présence dans le médicament de quantités inutiles de principe actif, ce qui augmente le prix de revient de celui-ci.
Un grand nombre d'excipients ont été décrits comme permettant d'améliorer la biodisponibilité des médicaments. Les demandes de brevet, EP0336851 et US6099862 par exemple mentionnent l'utilisation de surfactants pour améliorer la biodisponibilité de certains médicaments, dont les bisphosphonates. D'autres documents mentionnent la possibilité d'utiliser des agents chélatants pour améliorer la biodisponibilité de certains médicaments, par exemple les demandes US2006/210639, US2002/1500624 et WO2006/020009. US2006/210639 mentionnent en particulier l'utilisation d'un grand nombre d'excipients connus en galénique, sans pour autant fournir d'éléments permettant de choisir les excipients les plus appropriés parmi toutes ces listes, ni de combinaisons qui seraient plus particulièrement efficaces. La demande WO2004/035004 décrit aussi des compositions comprenant de l'acide citrique, dans ce cas afin d'obtenir des compositions effervescentes.
L'invention vise donc à remédier à ces problèmes en tout ou partie.
La Demanderesse a en effet découvert que, de façon surprenante et inattendue, une composition comprenant de l'acide phytique ou un de ses sels, du laurylsulfate de sodium et au moins un composé pharmacologiquement actif hydrophile peu perméable appartenant à la classe III du BCS permet d'améliorer notablement la biodisponibilité dudit composé actif.
La demanderesse a découvert que l'acide phytique et ses sels, par exemple le phytate de sodium, en particulier le phytate de dodécasodium, est un meilleur complexant du calcium que l'alendronate, le risédronate et l'acide zolédronique. Ainsi, en présence de calcium dans le milieu, l'acide phytique ou un de ses sels, par exemple le phytate de dodécasodium, contribue à complexer les ions calcium responsables de la précipitation des composés pharmacologiquement actifs hydrophiles peu perméables appartenant à la classe III du BCS, en particulier des bisphosphonates.
La demanderesse a de plus découvert que l'acide phytique et les sels de l'acide phytique, tel que le phytate de sodium par exemple, contrairement aux autres agents chélatants comme le gluconate de sodium, et contrairement aux agents solubilisants comme le laurylsulfate de sodium, le tween 80 ou les cyclodextrines, permet de solubiliser une quantité plus importante de composés pharmacologiquement actifs hydrophiles peu perméables appartenant à la classe III du BCS, en particulier des bisphosphonates, dans des solutions aqueuses contenant du calcium, comme le sont les fluides biologiques.
La demanderesse a en outre découvert que le laurylsulfate de sodium a un effet cinétique, retardateur de précipitation des composés pharmacologiquement actifs hydrophiles peu perméables appartenant à la classe III du BCS, notamment des bisphosphonates, en solutions aqueuses en présence de calcium, cet effet de sursaturation non explicable par la théorie thermodynamique, est un effet cinétique qui ralentit la formation des complexes calciques insolubles de bisphosphonates et permet donc de maintenir les bisphosphonates à l'état solubilisé dans les fluides biologiques contenant du calcium, pendant un temps suffisant à leur absorption par la membrane intestinale, et ceci indépendamment du pH du fluide.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
En particulier, l'invention vise une composition comprenant au moins un composé pharmacologiquement actif hydrophile peu perméable appartenant à la classe III du BCS ayant une bio disponibilité améliorée.
L'invention vise encore une composition permettant d'améliorer la biodisponibilité de composé de classe III BCS, et l'utilisation d'une telle composition.
Selon un premier aspect, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant, voire consistant en :
au moins un composé pharmacologiquement actif hydrophile, très soluble et peu perméable et/ou peu absorbé par voie orale, en particulier au moins un composé pharmacologiquement actif appartenant à la classe III du BCS,
optionnellement au moins un autre principe actif,
du SDS, encore appelé, dodécylsulfate de sodium ou laurylsulfate de sodium, de l'acide phytique ou un de ses sels, et
optionnellement un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Par « classe III du BCS », on entend au sens de la présente invention la classe III du système de classification biopharmaceutique, encore appelé BCS, telle que définie par l'US Pharmacopée selon la publications de Gordon Amidon et al, « A Theoretical Basis for a Biopharmaceutic Drug Classification: The Corrélation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability », Pharm. Res., 1995,12: 413-420.
Par « composé hydrophile », on entend au sens de la présente invention un composé présentant une solubilité dans l'eau distillée à 25°C supérieure ou égale à 1 g/1.
Par « très soluble », on entend au sens de la présente invention un composé qui nécessite moins de 1000 fois son poids d'eau pour y être solubilisé, et en particulier tel que défini selon les pharmacopées.
Par « peu perméable », on entend un composé faiblement absorbé par l'intestin, en particulier présentant un coefficient de perméabilité inférieur à 20.10 7 cm/s in vitro selon la classification biopharmaceutique et/ou une biodisponibilité inférieure à 10% in vivo.
Par « peu absorbé par voie orale », on entend une biodisponibilité inférieure à 10 % ou un coefficient de perméabilité inférieur à 20.10 7 cm/s lors d'un test de passage in vitro sur cellules Caco-2.
La biodisponibilité in vivo, correspondant à la biodisponibilité absolue, est le rapport entre la quantité du principe actif retrouvée dans le plasma après administration par voie orale, et la même quantité retrouvée dans le plasma après administration par voie intraveineuse.
La biodisponibilité in vitro peut être mesurée par des tests de perméabilité intestinale sur des cultures cellulaires de cellules CaCo-2, en particulier telles que définies par P. Artursson et J. Karlsson dans « Corrélation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2)cells », Biochem. Biophys. Res. Commun. (1991).
La FDA et ΓΕΜΕΑ recommandent l'utilisation de monocouches de cellules épithéliales intestinales de la lignée Caco-2 pour mesurer in vitro et classifier la perméabilité intestinale des principes actifs, voir par exemple Guidance for Industry (2000): Waiver o In Vitro Bioavailability and Bioequiv alence ; Studies for lmmediate-Relea.se Sol id Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER); Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence; et MP/EWP/QWP/1401/98 (EMEA).
Le principe de la méthode est le suivant. Les cellules de l'épithélium intestinal de la lignée Caco-2 sont cultivées dans une chambre de culture et reposent sur une membrane microporeuse permettant les échanges entre le compartiment supérieur représentant la lumière intestinale (pôle apical) et le compartiment inférieur représentant le milieu intérieur (pôle baso latéral).
Les produits à étudier sont déposés au niveau de la surface apicale. Après incubation, l'analyse différentielle des contenus des deux compartiments permet de déterminer l'efficacité de transport du composé d'intérêt du pôle apical vers le pôle basolatéral ainsi que sa vitesse.
Le calcul du coefficient de perméabilité apparent permet de classer les molécules selon différents niveaux d'absorption attendus in vivo : faiblement, moyennement et fortement absorbées.
Par « composé pharmaco logiquement actif », on entend un composé présentant une activité thérapeutique lorsqu' administré à l'homme ou à l'animal, en particulier un composé ayant fait ou faisant l'objet d'une AMM dans au moins un pays.
La composition comprend au moins un composé pharmacologiquement actif hydrophile peu perméable appartenant à la classe III du BCS, celui-ci peut être choisi parmi l'Acide Zolédronique, l'Acyclovir, l'Alendronate, l'Amiloride, l'Amoxicilline, l'Atenolol, le Captopril, le Cimetidine, la Doxazocine, l'Enalapril, le Femotidine, le Furosemide, l'Hydrochlorothiazide, l'ibandronate, le Lisinopril, le Nadolol, la Neomycine, la Ranitidine, et le Risedronate. Ces composés peuvent se présenter, le cas échéant, sous forme de sels pharmaceutiquement acceptable, en particulier de sels de sodium.
En particulier, le composé actif est choisi parmi l'alendronate de sodium, le risédronate de sodium, l'ibandronate de sodium, l'acide zolédronique et leurs mélanges, tout particulièrement parmi l'ibandronate de sodium, l'acide zolédronique et/ou le risédronate de sodium.
Selon un mode de réalisation, la composition comprend un seul composé actif de classe III du BCS, en particulier l'ibandronate de sodium, l'acide zolédronique ou le risédronate de sodium.
L'alendronate de sodium, le risédronate de sodium, l'ibandronate de sodium, l'acide zolédronique et leurs mélanges, tout particulièrement l'ibandronate de sodium, l'acide zolédronique et/ou le risédronate de sodium, peut être présent en une quantité allant de 0,25 mg à 200 mg, en particulier de 2,5 mg à 170 mg, et encore plus particulièrement de 5 mg à
150 mg par unité de composition.
Tout particulièrement, dans le cas de l'alendronate, du risedronate, de l'ibandronate et de l'acide zolédronique, la composition pharmaceutique peut être destinée à être utilisée pour le traitement et/ou la prévention de l'ostéoporose, le traitement de la maladie de Paget, le traitement des hypercalcémies, le traitement des ostéolyses malignes, le traitement des myélomes avec lésions osseuses, la prévention et/ou le traitement de cancers notamment des os, du sein, du poumon et/ou de la prostate.
Outre les composés pharmacologiquement actifs de classe III BCS, la composition peut comprendre de la vitamine D et/ou un ses dérivés, par exemple un composé choisi parmi les calciférols.
Selon un mode de réalisation la composition comprend un autre principe actif, celui- ci peut être du cholecalciferol et/ou de Pergocalciférol, en particulier lorsque la composition comprend en tant que principe actif de l'alendronate, du risedronate, de l'ibandronate, et/ou de l'acide zolédronique.
Cet autre principe actif peut potentialiser l'effet du principe actif de classe III BCS et/ou permettre de remédier un ou plusieurs effets indésirables.
Cet autre principe actif peut permettre de potentialiser l'effet du principe actif de classe III BCS.
Selon une variante, la composition comprend en tant que composé actif uniquement un ou plusieurs composé(s) de classe III BCS, et en particulier un seul composé de classe III BCS.
La composition peut comprendre des sels de calcium, en particulier les carbonates de calcium et/ou du chlorure de calcium, tout particulièrement lorsque le principe actif est choisi parmi l'alendronate, le risedronate, l'ibandronate et/ou l'acide zolédronique.
La composition comprend du SDS. Plus particulièrement le ratio massique SDS / composé actif, notamment de classe III, va de 30 à 0,06, notamment de 10 à 0,06 et tout particulièrement de 4 à 0,06. En particulier, le ratio massique SDS / composé actif pourra être adapté dans la composition selon l'invention par l'homme du métier, notamment en fonction du composé actif choisi, par exemple en fonction de la cinétique de précipitation du composé actif choisi.
Le SDS peut être présent en une quantité allant de 0, 1 mg à 50 mg, tout particulièrement de 0,15 à 25 mg par unité de composition.
En particulier, le SDS peut être présent en une quantité allant de 0,1 à 50 mg, tout particulièrement de 0,15 à 15 mg par comprimé ou gélule.
En particulier, le SDS peut être présent en une quantité allant de 0, 1 à 50 mg, tout particulièrement de 1 à 25 mg par sachet de poudre.
La compo sition comprend de l ' acide phytique et/ou un d e s e s s e l s pharmaceutiquement acceptable, en particulier des sels de sodium, de potassium et/ou de magnésium. Parmi ceux-ci on peut citer le phytate de sodium, notamment le dodécasodium, les phytates de potassium et les phytates de magnésium.
Ces sels de sodium peuvent notamment correspondre à ceux ayant les numéros CAS 123408-98-0 et 14306-25-3.
Selon un mode de réalisation particulier, la composition comprend du phytate de sodium, plus particulièrement elle comprend en tant qu'acide phytique et/ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable uniquement du phytate de sodium.
En particulier, l'acide phytique et/ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable est présent en un ratio massique acide phytique / composé actif allant de 0,5 à 80, notamment de 0,75 à 40, en particulier de 1 à 12. Préférenciellement, l'acide phytique est présent en un ratio massique acide phytique / composé actif allant de 0,35 à 57, notamment de 0,5 à 30, en particulier de 0,7 à 8,5. Selon un mode de réalisation préféré, la composition comprend du phytate de sodium présent en un ratio massique phytate de sodium / composé actif allant de 0,5 à 80, notamment de 0,75 à 40, en particulier de 1 à 12. En particulier, le ratio massique acide phytique et/ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable / composé actif pourra être adapté dans la composition selon l'invention par l'homme du métier, notamment en fonction du composé actif choisi, par exemple en fonction de la cinétique de précipitation du composé actif choisi.
En particulier, l'acide phytique et/ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable est présent en un ratio massique acide phytique / SDS allant de 100 à 5, notamment de 80 à 10, en particulier de 60 à 20, et tout particulièrement de 45 à 35. Selon un mode de réalisation, l'acide phytique est présent en un ratio massique acide phytique / SDS allant de 75 à 3,5, notamment de 56 à 7, en particulier de 42 à 14, et tout particulièrement de 32 à 24. Selon un mode de réalisation préféré, la composition comprend du phytate de sodium présent en un ratio massique phytate de sodium / SDS allant de 100 à 5, notamment de 80 à 10, en particulier de 60 à 20, et tout particulièrement de 45 à 35.
L'acide phytique et/ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, en particulier le phytate de sodium, peut être présent en une quantité allant de 50 à 2000 mg, tout particulièrement de 100 à 500 mg par unité de composition.
En particulier l'acide phytique et/ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, en particulier le phytate de sodium, peut être présent en une quantité allant de 50 à 500 mg, tout particulièrement de 100 à 350 mg par comprimé ou gélule.
En particulier l'acide phytique et/ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, en particulier le phytate de sodium, peut être présent en une quantité allant de 50 à 1000 mg, tout particulièrement de 100 à 750 mg par sachet de poudre.
La composition peut se présenter sous différentes formes galéniques, notamment sous forme solide, en particulier elle peut se présenter sous forme de comprimé, bâton, cachet, dragée, gélule, granules, pilule, pastille ou poudre.
Lorsque sous forme de comprimé, celui-ci peut être obtenu par compression directe, ou par granulation humide, techniques couramment employées par l'homme du métier.
La composition pharmaceutique selon l'invention peut contenir en outre au moins un agent diluant, un agent liant et/ou un agent désintégrant; excipients couramment utilisés en galénique pharmaceutique.
Tout particulièrement, la composition se présente sous forme de comprimé, en particulier de comprimé pelliculé.
Le véhicule pharmaceutiquement acceptable, en particulier dans le cas de comprimés, peut comprendre des excipients choisis parmi le lactose, notamment monohydrate, le gluconate de sodium, le citrate de sodium, la cellulose microcristalline, la crospovidone l'hypromellose, la cellulose microcristalline, l'acide stéarique et le stéarate de magnésium. La composition peut comprendre également des composés permettant le pelliculage. Ce pelliculage peut notamment permettre l'amélioration de la protection à l'humidité. Le pelliculage peut comprendre de l 'hypromellose, du macrogol 400 , de HP C , du macrogol 8000, du dioxyde de titane, de la silice colloïdale et éventuellement des pigments et/ou des laques. Il peut notamment être effectué par des produits SEPIFILM®.
La composition, en particulier sous forme de comprimé, peut comprendre, voire consister en :
- un composé actif choisi parmi alendronate de sodium, risédronate de sodium, ibandronate de sodium, acide zolédronique, tout particulièrement ibandronate de sodium, acide zolédronique ou risédronate de sodium,
du SDS, en particulier avec un ratio massique SDS / composé actif allant de 30 à 0,06, notamment de 10 à 0,06 et tout particulièrement de 4 à 0,06.
de l'acide phytique et/ou un de ses sels, en particulier du phytate de sodium, notamment avec un ratio massique acide phytique ou un de ses sels / composé actif allant de 0,5 à 80, notamment de 0,75 à 40, en particulier de 1 à 12, et
éventuellement un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Selon un mode de réalisation, la composition, en particulier sous forme de comprimé, peut comprendre, voire consister en :
- un composé actif choisi parmi alendronate de sodium, risédronate de sodium, ibandronate de sodium, acide zolédronique, tout particulièrement ibandronate de sodium, acide zolédronique ou risédronate de sodium,
du SDS, en particulier avec un ratio massique SDS / composé actif allant de 30 à 0,06, notamment de 10 à 0,06 et tout particulièrement de 4 à 0,06.
de l'acide phytique, notamment avec un ratio massique acide phytique/ composé actif allant de 0,35 à 57, notamment de 0,5 à 30, en particulier de 0,7 à 8,5, et
éventuellement un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Selon un mode de réalisation préféré, la composition, en particulier sous forme de comprimé, peut comprendre, voire consister en :
- un composé actif choisi parmi alendronate de sodium, risédronate de sodium, ibandronate de sodium, acide zolédronique, tout particulièrement ibandronate de sodium, acide zolédronique ou risédronate de sodium,
du SDS, en particulier avec un ratio massique SDS / composé actif allant de 30 à 0,06, notamment de 10 à 0,06 et tout particulièrement de 4 à 0,06.
du phytate de sodium, notamment avec un ratio massique phytate de sodium / composé actif allant de 0,5 à 80, notamment de 0,75 à 40, en particulier de 1 à 12, et
éventuellement un véhicule pharmaceutiquement acceptable. En particulier cette composition peut présenter un ratio massique acide phytique / SDS allant de 100 à 5 , notamment de 80 à 10, en particulier de 60 à 20, et tout particulièrement de 45 à 35. Selon un mode de réalisation préférée, la composition selon l'invention présente un ratio massique phytate de sodium / SDS allant de 100 à 5, notamment de 80 à 10, en particulier de 60 à 20, et tout particulièrement de 45 à 35.
Selon un mode de réalisation particulier, la composition est formulée de telle manière que la quantité de SDS administré par jour au patient est inférieure à 50 mg et/ou la quantité de phytate est inférieure ou égale à 1 g.
Lorsque la composition est sous forme de comprimé ou de gélule elle peut comprendre :
- un composé actif choisi parmi alendronate de sodium, risédronate de sodium, ibandronate de sodium, acide zolédronique, tout particulièrement ibandronate de sodium, acide zolédronique ou risédronate de sodium, en particulier en une quantité allant de 1 à 200 mg et plus particulièrement de 2,5 à 150 mg par comprimé ou gélule,
- du SDS, en particulier en une quantité allant de 0,1 mg à 50 mg, et plus particulièrement 1 mg à 25 mg par comprimé ou gélule,
de l'acide phytique et/ou un de ses sels, en particulier du phytate de sodium, en particulier en une quantité allant de 50 à 500 mg et plus particulièrement de 100 à 350 mg par comprimé ou gélule, et
- éventuellement un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Lorsque la composition est sous forme de sachet de poudre, elle peut comprendre :
- un composé actif choisi parmi alendronate de sodium, risédronate de sodium, ibandronate de sodium, acide zolédronique, tout particulièrement ibandronate de sodium, acide zolédronique ou risédronate de sodium, en particulier en une quantité allant de 1 à 200 mg et plus particulièrement de 2,5 à 150 mg par sachet,
du SDS, en particulier en une quantité allant de 0,1 mg à 50 mg, et plus particulièrement 1 mg à 25 mg par sachet,
de l'acide phytique et/ou un de ses sels, en particulier du phytate de sodium, en particulier en une quantité allant de 50 à 1000 mg et plus particulièrement de 100 à 750 mg par sachet, et
éventuellement un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Dans le cas du comprimé et/ou du sachet, les composés peuvent être présents dans les ratios définis ci-dessus.
Selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet l'utilisation de SDS et d'acide phytique, et/ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, en particulier l'utilisation de SDS et de phytate de sodium, en tant qu'agent améliorant la biodisponibilité de composés pharmacologiquement actifs hydrophiles peu perméables et/ou peu absorbés par voie orale appartenant à la classe III du BCS, en particulier tels que définis dans la présente description. Les exemples ci-après sont présentés à titre illustratif de l'invention et en aucun cas à titre limitatif.
EXEMPLES
Exemple 1 : Influence du calcium sur la solubilité des bisphosphonates
Pour observer l'influence du calcium, sur la solubilité de l' alendronate et du risédronate, 4 rapports molaires Ca / Biphosphonate (rapport de concentration molaire) : 1/4, 1/2, 1/1 et 2/1 ont été testés.
Les résultats obtenus sont regroupés dans les tableaux 1 et 2.
Figure imgf000010_0001
Tableau 1: Influence du Calcium sur la solubilité de l'alendronate
Figure imgf000010_0002
Tableau 2: Influence du Calcium sur la solubilité du risédronate
On observe que la concentration en calcium joue un rôle très important sur la solubilité de l'alendronate et du risédronate. Ainsi, plus il y a de calcium en solution et plus les Bisphosphonates se complexent avec celui-ci (complexe insoluble) et donc plus leurs solubilités diminuent. Or, le calcium se trouve naturellement dans notre organisme à une concentration moyenne extra cellulaire d'environ 2,5 mM. Celui-ci peut donc empêcher la solubilisation des bisphosphonates et provoquer ainsi une diminution de la biodisponibilité.
Exemple 2 : screening d'agents solubilisants
Afin de maintenir la solubilité de l'alendronate et du risédronate indépendante des conditions physiologiques (présence d'ions et pH), plusieurs agents complexants et solubilisants ont été testés. Agents testés :
- ΗΡ-β-CD : HydroxyPropyl-béta-Cyclodextrine à 10% dans l'eau
- Polysorbate 80 à différentes concentrations : tensio actif hydrophile non ionique - Laurylsulfate de sodium : tensioactif anionique hydrophile
- Gluconate de sodium : agent complexant
- Phytate de sodium : agent complexant
Effet de Γ HydroxyPropyl-béta-Cyclodextrine à 10% sur la solubilité de l'alendronate dans l'eau :
Figure imgf000011_0001
Tableau 3
On constate que Γ HydroxyPropyl-béta-Cyclodextrine à 10% a un effet défavorable sur la solubilité de l'alendronate dans l'eau.
Effet du polysorbate 80 sur la solubilité de l'alendronate dans l'eau en présence de calcium, à un rapport molaire [CaCl2] / [alendronate] = 1/1
Figure imgf000011_0002
Tableau 4 On constate que le polysorbate 80 à 1 %> a un effet défavorable sur la solubilité de l'alendronate dans l'eau en présence de calcium
Exemple 3 : effets du laurylsulfate de sodium sur la solubilité des bisphophonates
2 concentrations en laurylsulfate de sodium ont été testées : 1%> et 2%>
Les résultats de solubilité de l'alendronate sont regroupés dans le tableau 5.
Figure imgf000011_0003
Tableau 5:lnfluence du laurylsulfate de sodium sur la solubilité de l'alendronate en présence de calcium Les résultats de solubilité obtenus montrent que le laurylsulfate de sodium ne permet pas d'augmenter la solubilité de l'alendronate en présence de calcium.
Il a ensuite été décidé d'évaluer la capacité du laurylsulfate de sodium à ralentir la précipitation de l'alendronate en présence de calcium.
Les rapports molaires suivant ont été choisi : 1 alendronate, 1 laurylsulfate de sodium et ½ pour le chlorure de calcium.
Une cinétique de précipitation de l'alendronate a été réalisée en fonction du milieu. Les milieux testés sont : l'eau et tampon acétate pH=4. Le milieu tampon a été choisi pour son inertie vis à vis du calcium ainsi que des agents complexants.
Ces essais permettent d'observer la cinétique de précipitation de l'alendronate dans l'eau (tableau 6) avec ou sans présence de laurylsulfate de sodium.
Figure imgf000012_0001
Tableau 6:cinétique de précipitation de l'alendronate en présence de calcium dans l'eau et en présence de laurylsulfate de sodium
Nous pouvons donc observer que l'alendronate dissous reste solubilisé après 6h en présence de laurylsulfate de sodium dans l'eau.
Des essais similaires ont été réalisés à pH=4, les résultats sont représentés dans le tableau 7.
Figure imgf000012_0002
Tableau 7 : cinétique de précipitation de l'alendronate en présence de calcium à pH=4 avec et sans laurylsulfate de sodium Nous pouvons donc observer qu'une plus forte quantité d'alendronate dissous reste solubilisé après 4h en présence de laurylsulfate de sodium dans le milieu tampon acétate à pH= 4. En conclusion, le laurylsulfate de sodium n' a pas d' effet solubilisant sur les bisphosphonates en présence de calcium, cependant, il permet de retarder la précipitation du complexe bisphosphonate /calcium en solution pendant un temps nécessaire à son absorption par la voie intestinale. Exemple 4 : effets du phytate de sodium et du gluconate de sodium sur la solubilité des bisphophonates
Les effets comparatifs des agents complexants gluconate de sodium et phytate de sodium sur les solubilités de l'alendronate et du risédronate en présence de calcium à des concentrations de 5 mM et de 7,5 mM ont été testés
L'effet du phytate de sodium et du gluconate de sodium a été testé dans des milieux aqueux contenant 7,5 mM de chlorure de calcium. 2 concentrations en phytate de sodium et en gluconate de sodium ont été testées : 7,5 mM et 15 mM.
Les résultats obtenus sont regroupés dans le tableau 8.
Figure imgf000013_0001
Tableau 8:lnfluence du phytate de sodium et du gluconate de sodium sur la solubilité du risédronate en présence de calcium D'après ces résultats, nous observons que le phytate permet une augmentation sensible de la solubilité du risédronate en présence de calcium. En effet, le phytate permet de multiplier par un facteur supérieur à 2 la solubilité du risédronate, alors que le gluconate de sodium n'a quasiment pas d'effet sur cette solubilité. L'effet du phytate de sodium et du gluconate de sodium a été testé dans des milieux aqueux contenant 5 mM de chlorure de calcium. 3 concentrations en phytate de sodium ont été testées : 1 ,25 mM, 2,5 mM et 5 mM. 2 concentrations en gluconate de sodium ont été testées : 5 mM et 20 mM.
Les résultats obtenus sont regroupés dans le tableau 9.
Figure imgf000014_0001
Tableau 9:lnfluence des agents complexant sur la solubilité de l'alendronate en présence de chlorure de calcium.
D'après ces résultats nous observons que le gluconate ne permet pas d'augmenter la solubilité de l'alendronate mais que le phytate de sodium permet d'augmenter de manière significative la quantité d'alendronate solubilisée.
En conclusion, le phytate de sodium est le meilleur agent complexant testé puisqu'il permet d'augmenter fortement la solubilité du risédronate et de l'alendronate en solution en présence de chlorure de calcium, d'un facteur 1,7 pour l'alendronate et d'un facteur 2,2 pour le risédronate.
Exemple 5 : Influence du calcium sur la solubilité de l'acide zolédronique
Nous avons étudié la solubilité de l'acide zolédronique en fonction des concentrations en CaC12. Différentes concentrations en CaC12 ont été utilisées (0 mM, 5 mM, 10 mM, 20 mM, 35 mM, 50mM, 100 mM) et une quantité saturante en acide zolédronique a été rajoutée à ces solutions. Après agitation à température ambiante et filtration, la solubilité est déterminée par mesure de l'absorbance au spectrophotomètre UV à une longueur d'onde de 225 nm.
Les résultats de la relation entre la solubilité de l' acide zolédronique et la concentration en calcium sont fournis dans le tableau 10.
Solubilité de l'acide Solubilité de l'acide CaC12
zolédronique (mg/ml) zolédronique (mM) (mM/1) CaC12 (g/1)
84,17 290,12 0 0
6,89 23,75 10 ι,π
4,64 15,99 20 2,22
2,71 9,34 35 3,885
1,22 4,21 50 5,55 0,89 3,09 100 11,1
Tableau 10: Solubilité de l'acide zolédronique en fonction de la concentration en calcium
Les résultats obtenus montrent qu'à partir d'une concentration seuil en CaC12 (>à 10 mM), il y a une diminution constante de la solubilité de l'acide zolédronique. La solubilité de l'acide zolédronique a diminué d'environ 75% dans la solution de 50 mM de CaC12.
Exemple 6 : Influence du calcium sur la solubilité de l'acide zolédronique en présence de phytate
L'objectif principal de cette étude de solubilité est de déterminer la solubilité de 10 l'acide zolédronique dans une solution de calcium en présence de phytate. La présence de l'agent complexant (phytate) dans la solution calcique a pour intérêt d'augmenter la solubilité de l'acide zolédronique.
Des solutions de chlorure de calcium à OmM, 5mM, lOmM, 50mM, et lOOmM, contenant l'acide zolédronique et le phytate en concentrations saturantes ont été réalisées. Après agitation et Iffltration, l'absorbance des solutions est mesuré au spectrophotomètre UV à 225 nm. Les résultats sont représentés dans la figure 1 et dans le tableau 11.
Figure imgf000015_0001
Tableau ll:lnfluence du calcium sur la solubilité de l'acide zolédronique en présence du phytate de sodium.
La solubilité de l'acide zoledronique en présence de phytate dodécasodium et la solubilité de lOacide zoledronique en absence de phytate sont représentés en fonction de la concentration en CaC12 dans le tableau 12.
Figure imgf000015_0002
Tableau 12:lnfluence du calcium sur la solubilité de l'acide zolédronique en présence et en absence du phytate de sodium.
25
Conclusion : Les résultats montrent que pour une même concentration en CaC12, la solubilité de l'acide zolédronique augmente en présence du phytate de sodium. Ce qui confirme que le phytate de sodium favorise la solubilisation de l'acide zolédronique dans les fluides physiologiques contenant du calcium
Exemple 8 : Composition 1
Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les composés suivants :
mg
Risedronate monosodique anhydre 35
Phytate de sodium 200
Lactose monohydrate 130
Cellulose micro cristalline* (Avicel® PH102) 60
Sodium Lauryl Sulfate 5
Crospovidone (Kollidon® CL) 7
Stéarate de magnésium végétal 1
Soit pour le noyau 438
Solution de Pelliculage à 20%
Sepifïlm® IR 777 white (extrait sec) 1,4
Soit pour le pelliculage 7,2
Masse totale du comprimé 439,4
Cette composition, et les suivantes, ont été réalisées de la manière suivante :
Les composés du noyau, hormis le stéarate de magnésium, ont été tamisés sur grille de 1 mm. Ces composés ont ensuite été mélangés, avec un mélangeur tridimensionnel Turbula, pendant au moins 5 minutes à 50 tours / minute.
Le stéarate de magnésium a été tamisé sur grille de 0,8 mm, puis la lubrification a été effectuée, c'est-à-dire que le stéarate de magnésium a été ajouté au mélange, et l'ensemble a été mélangé avec un mélangeur tridimensionnel Turbula pendant 2 minutes à 50 tours / minute.
Le mélange obtenu a ensuite été compressé sur presse rotative avec poinçons et pelliculé avec une solution à 20% de Sepifïlm IR 777 white avec une turbine de pelliculage Erweka.
Exemple 9 : Composition Actonel®
Cette composition Actonel® est sous forme de comprimé et comprend les composés suivants :
mg
Risédronate monosodique anhydre 35
Lactose monohydrate 126 Cellulose microcristalline 71
Crospovidone 7
Stéarate de magnésium 1
Soit pour le noyau 240
Dry Klear® 5,67
Chromatone blanc 1,38
Fer oxyde rouge 0, 14
Soit pour le pelliculage 7,2
Masse totale du comprimé 247,2
Le Dry Klear® est constitué par de Phypromellose, du macrogol 400, de HPC , du macrogol 8000 et de la silice colloïdale hydrate.
Le Chromatone blanc est constitué de dioxyde de titane et d'hypromellose.
Exemple 10 : Composition 2
Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les composés suivants :
mg
Risedronate monosodique anhydre 35
Phytate de sodium 200
Gluconate de sodium 200
Lactose monohydrate 130
Cellulose micro cristalline* (Avicel® PH102) 60
Sodium Lauryl Sulfate 5
Crospovidone (Kollidon® CL) 7
Stéarate de magnésium végétal 1
Soit pour le noyau 638
Solution de Pelliculage à 20%
Sepifilm® IR 777 white (extrait sec) 1 ,4
Soit pour le pelliculage 7,2
Masse totale du comprimé 639,4
Exemple 11 : Composition 3
Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les composés suivants :
mg
Risedronate monosodique anhydre 35
Phytate de sodium 200
Citrate de sodium 200 Lactose monohydrate 130
Cellulose micro cristalline* (Avicel® PH102) 60
Sodium Lauryl Sulfate 5
Crospovidone (Kollidon® CL) 7
Stéarate de magnésium végétal 1
Soit pour le noyau 638
Solution de Pelliculage à 20%
Sepifilm® IR 777 white (extrait sec) 1 ,4
Soit pour le pelliculage 7,2
Masse totale du comprimé 639,4
Exemple 12 : Composition 4
Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les composés suivants :
mg
Alendronate monosodique trihydrate 13
Phytate de sodium 200
Lactose monohydrate 130
Cellulose micro cristalline* (Avicel® PH102) 60
Sodium Lauryl Sulfate 5
Crospovidone (Kollidon® CL) 7
Stéarate de magnésium végétal 1
Soit pour le noyau 416
Solution de Pelliculage à 20%
Sepifilm® IR 777 white (extrait sec) 1 ,4
Soit pour le pelliculage 7,2
Masse totale du comprimé 417,4
Exemple 13 : Composition 5
Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend le composés suivants :
mg
Alendronate monosodique trihydrate 13
Phytate de sodium 200
Gluconate de sodium 100
Lactose monohydrate 130
Cellulose micro cristalline* (Avicel® PH102) 60
Sodium Lauryl Sulfate 5 Crospovidone (Kollidon CL)
Stéarate de magnésium végétal
Soit pour le noyau
Solution de Pelliculage à 20%
Sepifïlm® IR 777 white (extrait
Soit pour le pelliculage
Masse totale du comprimé
Exemple 14 : Composition 6
Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend le composés suivants :
mg
Alendronate monosodique trihydrate 13
Phytate de sodium 200
Citrate de sodium 100
Lactose monohydrate 130
Cellulose micro cristalline* (Avicel® PH102) 60
Sodium Lauryl Sulfate 5
Crospovidone (Kollidon® CL) 7
Stéarate de magnésium végétal 1
Soit pour le noyau 516
Solution de Pelliculage à 20%
Sepifïlm® IR 777 white (extrait sec) 1 ,4
Soit pour le pelliculage 7,2
Masse totale du comprimé 517,4
Exemple 15 : Composition 7
Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les composés suivants :
mg
Ibandronate monosodique monohydrate 2,8 mg
Phytate de sodium 200
Lactose monohydrate 130
Cellulose micro cristalline* (Avicel® PH102) 60
Sodium Lauryl Sulfate 5
Crospovidone (Kollidon® CL) 7
Stéarate de magnésium végétal 1 Soit pour le noyau
Solution de Pelliculage à 20%
Sepifïlm® IR 777 white (extrait
Soit pour le pelliculage
Masse totale du comprimé
Exemple 16 : Composition 8
Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les composés suivants :
mg
Ibandronate monosodique monohydrate 2,8 mg
Phytate de sodium 200
Gluconate de sodium 200
Lactose monohydrate 130
Cellulose microcristalline* (Avicel® PHI 02) 60
Sodium Lauryl Sulfate 5
Crospovidone (Kollidon® CL) 7
Stéarate de magnésium végétal 1
Soit pour le noyau 605,8
Solution de Pelliculage à 20%
Sepifïlm® IR 777 white (extrait sec) 1 ,4
Soit pour le pelliculage 7,2
Masse totale du comprimé 607,2
Exemple 17 : Composition 9
Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend le composés suivants :
mg
Ibandronate monosodique monohydrate 2,8 mg
Phytate de sodium 200
Citrate de sodium 200
Lactose monohydrate 130
Cellulose micro cristalline* (Avicel® PH102) 60
Sodium Lauryl Sulfate 5
Crospovidone (Kollidon® CL) 7
Stéarate de magnésium végétal 1 Soit pour le noyau
Solution de Pelliculage à 20%
Sepifïlm® IR 777 white (extrait
Soit pour le pelliculage
Masse totale du comprimé
Exemple 18 : Composition 10
Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les composés suivants :
mg
Ibandronate monosodique monohydrate 168,75 mg
Phytate de sodium 500
Lactose monohydrate 130
Cellulose micro cristalline* (Avicel® PH102) 60
Sodium Lauryl Sulfate 11
Crospovidone (Kollidon® CL) 7
Stéarate de magnésium végétal 1
Soit pour le noyau 877,75
Solution de Pelliculage à 20%
Sepifïlm® IR 777 white (extrait sec) 1 ,4
Soit pour le pelliculage 7,2
Masse totale du comprimé 879,15
Exemple 19 : Composition 11
Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les composés suivants :
mg
Ibandronate monosodique monohydrate 168,75 mg
Phytate de sodium 500
Gluconate de sodium 100
Lactose monohydrate 130
Cellulose micro cristalline* (Avicel® PH102) 60
Sodium Lauryl Sulfate 11
Crospovidone (Kollidon® CL) 7
Stéarate de magnésium végétal 1 Soit pour le noyau
Solution de Pelliculage à 20%
Sepifïlm® IR 777 white (extrait
Soit pour le pelliculage
Masse totale du comprimé
Exemple 20 : Composition 12
Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les composés suivants :
mg
Ibandronate monosodique monohydrate 168,75 mg
Phytate de sodium 500
Citrate de sodium 100
Lactose monohydrate 130
Cellulose microcristalline* (Avicel® PHI 02) 60
Sodium Lauryl Sulfate 11
Crospovidone (Kollidon® CL) 7
Stéarate de magnésium végétal 1
Soit pour le noyau 977,75
Solution de Pelliculage à 20%
Sepifïlm® IR 777 white (extrait sec) 1 ,4
Soit pour le pelliculage 7,2
Masse totale du comprimé 979,15
Exemple 21 : Composition 13
Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les composés suivants :
mg
Acide zolédronique 20 mg
Phytate de sodium 200
Lactose monohydrate 130
Cellulose micro cristalline* (Avicel® PHI 02) 60
Sodium Lauryl Sulfate 5
Crospovidone (Kollidon® CL) 7
Stéarate de magnésium végétal 1 Soit pour le noyau
Solution de Pelliculage à 20%
Sepifïlm® IR 777 white (extrait
Soit pour le pelliculage
Masse totale du comprimé
Exemple 22 : Composition 14
Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les composés suivants :
mg
Acide zolédronique 20 mg
Phytate de sodium 200
Gluconate de sodium 200
Lactose monohydrate 130
Cellulose micro cristalline* (Avicel® PH102) 60
Sodium Lauryl Sulfate 5
Crospovidone (Kollidon® CL) 7
Stéarate de magnésium végétal 1
Soit pour le noyau 623
Solution de Pelliculage à 20%
Sepifïlm® IR 777 white (extrait sec) 1 ,4
Soit pour le pelliculage 7,2
Masse totale du comprimé 624,4
Exemple 23 : Composition 15
Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend le composés suivants :
mg
Acide zolédronique 20 mg
Phytate de sodium 200
Citrate de sodium 200
Lactose monohydrate 130
Cellulose micro cristalline* (Avicel® PH102) 60
Sodium Lauryl Sulfate 5
Crospovidone (Kollidon® CL) 7
Stéarate de magnésium végétal 1 Soit pour le noyau
Solution de Pelliculage à 20%
Sepifïlm® IR 777 white (extrait
Soit pour le pelliculage
Masse totale du comprimé
Exemple 24 : Composition 16
Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les composés suivants :
mg
Acide zolédronique 50 mg
Phytate de sodium 200
Lactose monohydrate 130
Cellulose micro cristalline* (Avicel® PH102) 60
Sodium Lauryl Sulfate 5
Crospovidone (Kollidon® CL) 7
Stéarate de magnésium végétal 1
Soit pour le noyau 453
Solution de Pelliculage à 20%
Sepifïlm® IR 777 white (extrait sec) 1 ,4
Soit pour le pelliculage 7,2
Masse totale du comprimé 454,4
Exemple 25 : Composition 17
Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les composés suivants :
mg
Acide zolédronique 50 mg
Phytate de sodium 200
Gluconate de sodium 200
Lactose monohydrate 130
Cellulose micro cristalline* (Avicel® PH102) 60
Sodium Lauryl Sulfate 5
Crospovidone (Kollidon® CL) 7
Stéarate de magnésium végétal 1 Soit pour le noyau
Solution de Pelliculage à 20%
Sepifïlm® IR 777 white (extrait
Soit pour le pelliculage
Masse totale du comprimé
Exemple 26 : Composition 18
Cette composition selon l'invention est sous forme de comprimé et comprend les composés suivants :
mg
Acide zolédronique 50 mg
Phytate de sodium 200
Citrate de sodium 200
Lactose monohydrate 130
Cellulose microcristalline* (Avicel® PHI 02) 60
Sodium Lauryl Sulfate 5
Crospovidone (Kollidon® CL) 7
Stéarate de magnésium végétal 1
Soit pour le noyau 653
Solution de Pelliculage à 20%
Sepifïlm® IR 777 white (extrait sec) 1 ,4
Soit pour le pelliculage 7,2
Masse totale du comprimé 654,4
Exemple 27 : Etude pharmaco cinétique comparative
Une étude pilote a été réalisée chez 12 adultes sains (homme ou femme) âgés de 18 à 45 ans sur une période de 168 heures. Dans cette étude, ont été testés :
une formulation selon l'exemple 1 , qui est un comprimé pelliculé contenant 35 mg de risédronate, appelée « Composition 1 », versus ;
la formulation de référence Actonel®, appelée « Référence ».
Protocole
Cette étude clinique a été réalisée sur 2 périodes dite de « cross over » : le sujet recevant à jeun la formulation « Référence » dans la lere période a reçu à j eun la « Composition 1 » en cours de la 2nde période. La période de wash out a été de 35 jours. Des échantillons sanguins ont été prélevés jusqu'à 168 heures à des intervalles de temps définis afin de mesurer la concentration sanguine en risédronate.
Les données suivantes ont été déterminées : la concentration maximale -Cmax-,
l'aire sous la courbe de zéro à l'infini - AUCo-inf-, et
l'aire sous la courbe de zéro à l'instant t - AUC 0-t. Résultats
L'amélioration très nette des paramètres pharmacocinétiques pour la « Composition 1 » par rapport à Actonel® est démontrée grâce aux résultats présentés dans le Tableau 13.
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0001
)
A partir de ces résultats, l' analyse statistique montre très nettement que la « Formulation 1 » est supra disponible par rapport à Actonel®.
Le Cmax obtenu avec la Composition 1 est environ 500%> supérieur à celui obtenu avec Actonel®, et l'AUC obtenu avec la Composition 1 est environ 300%> supérieur à celui obtenu avec Actonel®.
Le T max obtenu avec la Composition 1 est environ 2 fois plus court que celui obtenu avec Actonel®
Les % CV obtenus sur les paramètres Cmax et AUCo-inf indiquent la variabilité interindividuelle des résultats obtenus. On constate que la variabilité interindividuelle obtenue avec Actonel® est environ 2,5 fois supérieure avec Actonel® qu'avec la Composition 1.

Claims

REVENDICATIONS
Composition pharmaceutique comprenant :
au moins un composé pharmacologiquement actif hydrophile, très soluble et peu perméable et/ou peu absorbé par voie orale appartenant à la classe III du BCS, du SDS, encore appelé, dodécylsulfate de sodium ou laurylsulfate de sodium, de l'acide phytique ou un de ses sels, et
un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le composé actif est choisi parmi l'alendronate de sodium, le risédronate de sodium, l'ibandronate de sodium et/ou l'acide zolédronique.
Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le ratio massique SDS / composé actif va de 30 à 0,06.
Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'acide phytique est présent en un ratio massique acide phytique / composé actif allant de 0,35 à 57.
Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le phytate de sodium est présent en un ratio massique phytate de sodium / composé actif allant de 0,5 à 80.
Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'acide phytique est présent en un ratio massique acide phytique / SDS allant de 75 à 3,5.
Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou se lon la revendication 5, caractérisée en ce que le phytate de sodium est présent en un ratio massique phytate de sodium / SDS allant de 100 à 5.
Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme solide.
Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimé. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend :
- un composé actif choisi parmi alendronate de sodium, risédronate de sodium, ibandronate de sodium, acide zolédronique, tout particulièrement ibandronate de sodium, acide zolédronique ou risédronate de sodium,
du SDS, avec un ratio massique SDS / composé actif allant de 30 à 0,06, du phytate de sodium, avec un ratio massique phytate de sodium / composé actif allant de 0,5 à 80, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Utilisation de SDS et d'acide phytique, et/ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, en tant qu'agent d'amélioration de la biodisponibilité de composés pharmaco logiquement actifs hydrophiles peu perméables et/ou peu absorbés par voie orale appartenant à la classe III du BCS.
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