FR2954320A1 - Composition pharmaceutique orale suprabiodisponible contenant un acide biphosphonique ou un de ses sels - Google Patents

Abstract

L'invention se rapporte à des formulations orales solides suprabiodisponibles contenant au moins un acide biphosphonique ou un de ses sels (BP) et au moins un agent donneur d'ions sodium, ces formulations permettant une solubilité améliorée du BP indépendamment de la concentration en calcium et en magnésium contenue dans l'eau de boisson lors de la prise du médicament, et indépendamment du pH rencontré dans le tractus gastro-intestinal (GI). Il est démontré que les formulations selon l'invention présentent une biodisponibilité améliorée par rapport à la spécialité de référence.

Description

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE ORALE SOLIDE SUPRABIODISPONIBLE CONTENANT UN ACIDE BIPHOSPHONIQUE OU UN DE SES SELS L'invention se rapporte à des formulations pharmaceutiques orales solides suprabiodisponibles contenant au moins un acide biphosphonique ou un de ses sels, la dite composition présentant une solubilité améliorée dans des milieux de pH supérieur à 4 tels que les milieux physiologiques intestinaux, ainsi que dans des milieux contenant des cations divalents tels que l'eau de boisson administrée lors de la prise du médicament.

L'ostéoporose est une maladie caractérisée par une fragilité excessive du squelette due à une diminution de la masse osseuse et à l'altération de la microarchitecture osseuse. C'est une maladie fréquente chez les femmes après la ménopause car la masse osseuse diminue avec l'âge et avec la carence en hormones féminines (oestrogènes). Elle touche moins souvent les hommes que les femmes et exceptionnellement les enfants. Il s'agit d'un facteur de risque important de fractures osseuses (en particulier du col du fémur). Les biphosphonates figurent parmi les médicaments les plus prescrits dans le traitement de l'ostéoporose. Parmi ceux-ci, on trouve l'alendronate décrit dans le brevet US 4,621,077 ; le risédronate décrit dans le brevet US 5,583,122 ; pamidronate décrit dans le brevet US 4,639,338 ; le tiludronate décrit dans le brevet US 4,876,248 ; le clodronate décrit dans le brevet US 4,859,472 ; le cimadronate décrit dans le brevet US 4,970,335 ; l'ibandronate décrit dans le brevet US 4,927,814 et l'acide zolédronique décrit dans le brevet US 4,777,163. Il existe sur le marché un certain nombre de spécialités à base de biphosphonates (BPs) ; on peut citer celles destinées à une administration orale comme Fosamax® (alendronate), Actonel® (risédronate), Boniva® (ibandronate), Skelid® (tiludronate), Clastoban® (clodronate) ou Didronel® (étidronate) ; ou alors les spécialités destinées à une administration systémique comme Zometa® (acide zolédronique) et Arédia® (pamidronate).

Les formulations orales à base de biphosphonates possèdent comme inconvénient majeur d'être très faiblement absorbées, par exemple seulement 0,6 % pour le risédronate, 0,7 % pour l'alendronate, 0,63 % pour l'ibandronate. Un autre inconvénient de celles-ci concerne la (très) forte variabilité interindividuelle au niveau de leur absorption intestinale. Deux raisons majeures permettent d'expliquer la faible biodisponibilité des BPs contenus dans des formulations orales : - une polarité élevée qui empêche un transport transcellulaire à travers la barrière intestinale (Boulenc et al., 1995, Interational Journal of Pharmaceutics, vol.123, n°1, pp.71-83 ); - la formation de complexes insolubles avec les cations divalents dans le tractus gastro-intestinal (GI) (par exemple dans Raiman J et al, 2001, Int. J. Pharm. 213 :1-2, 135-42). Il existe dans l'art antérieur un certain nombre de développements réalisés sur des formulations orales à base de BPs.

Il est connu d'associer au moins un agent complexant (ou chélatant) aux BPs afin de réduire le problème lié à la formation des complexes insolubles avec le calcium. On peut citer par exemple la demande WO 2006/020009 qui divulgue une composition solide orale destinée au traitement de l'ostéoporose, à prendre avec de l'eau modérément dure comprenant un BP à une dose supérieure à la dose mensuelle pour le BP considéré, et entre 10 et 1000 mg d'au moins un agent chélatant. Celui-ci peut être choisi parmi l'acide citrique, l'EDTA et bien d'autres. Cependant, le citrate de sodium n'est pas mentionné. De plus, dans cette demande, le lauryl sulfate est cité comme tensioactif comme un des nombreux excipients pouvant être utilisés mais n'est nullement exemplifié. La demande WO 2006/112889 décrit des compositions à libération différée de risédronate et de l'agent chélatant qui sont enrobées par un film entérique. La demande EP 336851A divulgue une formulation contenant un BP ayant une biodisponibilité améliorée qui contient entre 1,5 et 6% de lauryl sulfate de sodium en poids par rapport au BP. Ce composé joue le rôle de promoteur d'absorption selon les Inventeurs. En revanche, aucun agent complexant (ou chélatant) n'est employé dans les exemples, ni même cité dans la description. Par ailleurs, ce type de formulation contient des cations divalents tels que le magnésium apporté par l'agent lubrifiant que constitue le stéarate de magnésium. La demande WO 2006/066067 divulgue une composition comprenant un BP complexé avec un agent complexant et éventuellement un support (ou « carrier »), ainsi qu'un autre excipient. L'agent complexant est de préférence un ion métallique trivalent comme le vanadium, le chrome, le manganèse, le fer ou le cobalt. La formulation est de préférence sous forme d'une solution, une suspension, un gel ou une pâte contenue dans une gélule molle en gélatine. Les demandes WO 97/44017 et WO 2004/35004 décrivent des formulations effervescentes qui contiennent un biphosphonate dans le but d'éviter un contact prolongé de celui-ci avec l'oesophage. Ces formulations contiennent des concentrations importantes en dications tels que le calcium. La demande EP 1171097A divulgue une formulation sous forme liquide ou semi liquide qui contient outre un BP, un excipient choisi parmi beaucoup de composés comme un tensioactif non ionique, un phospholipide ; un agent chélateur peut être utilisé parmi lequel l'acide citrique. Le problème à résoudre selon cette invention serait de réduire les irritations locales de la membrane en réalisant une forme particulaire. La demande EP 1302201A divulgue une composition orale de type libération prolongée contenant un principe actif difficilement absorbable comme les BPs, associé à un polymère E méthacrylate (comme Eudragit® E) et un acide organique comme l'acide citrique. Le citrate de sodium n'est pas mentionné. L'emploi du polymère qui se dissout à un pH inférieur à 5 permet, selon les Inventeurs, de réduire les complexes peu solubles entre le PA (abréviation de quoi ?) et les ions métalliques et ainsi d'améliorer l'absorption des BPs. De plus, il aurait comme avantage de masquer le goût.

La demande EP 1753395A divulgue une formulation orale de type libération prolongée qui contient un BP, un agent chélatant et un enrobage entérique ; l'agent chélatant se trouve à une concentration comprise entre 10 et 1000 mg ; il peut être choisi parmi notamment l'EDTA, l'acide citrique, la lysine et également le citrate de sodium. Cependant, ces formulations peuvent contenir des cations divalents comme ceux apportés par le stéarate de magnésium dont la concentration n'est pas négligeable. La demande WO 2006/019843 divulgue une composition comprenant un chélatant du calcium et/ou un BP et/ou du citrate. L'indication revendiquée dans cette demande se rapporte à la prévention de calcification in vivo afin d'éviter la croissance des nanobactéries « calcifiantes » nitrifiantes NB/CNP La demande EP 623347A divulgue une formulation à base de BP associé à du lauryl sulfate qui est destinée à la réparation osseuse qui se produit à la suite d'une fracture ou d'une intervention en chirurgie osseuse. Le citrate n'est nullement mentionné dans cette demande. La demande WO 2009/018834A décrit une formulation à base de BP qui présente une biodisponibilité améliorée par rapport à la spécialité commercialisée qui contient 35 mg de risédronate. Pour ce faire, les inventeurs utilisent des polymères tels que la croscarmellose sodique qui selon eux, grâce à leurs liaisons hydrogènes supplémentaires, formeraient des complexes relarguant davantage de risédronate au niveau de la membrane mucosale. Dans ces formulations, les concentrations en sodium sont limitées. Cependant, les formulations de l'art antérieur ne sont pas entièrement satisfaisantes en termes de biodisponibilité, notamment à cause du problème de formation de complexes insolubles avec les cations divalents contenus dans l'eau de boisson. Il existe donc un besoin de développer une formulation qui réduise sensiblement ce problème en permettant une solubilisation améliorée des BPs lorsque ceux-ci sont mis en présence de cations divalents. De plus, il est souhaitable que cette solubilisation soit optimisée dans une gamme de pH étendue, et en particulier à des pH > 4 que l'on trouve dans le tractus gastro-intestinal. La présente invention a donc permis de développer une formulation orale solide qui s'avère conférer, de façon surprenante, une bien meilleure solubilité du BP comme le risédronate mais également une biodisponibilité nettement améliorée lorsqu'on compare à la spécialité de référence en ce qui concerne à la fois la vitesse et le niveau d'absorption de biphosphonate. Cette composition orale solide suprabiodisponible contient outre un acide biphosphonique ou un de ses sels (BP), au moins un agent donneur d'ions sodium ; et 10 optionnellement au moins un autre excipient ; cette composition permettant une meilleure solubilisation du BP et ceci indépendamment ; - d'une part de la teneur en minéraux et notamment en cations divalents contenus dans l'eau de boisson à prendre à jeun avec le médicament ; et ; 15 - d'autre part du pH rencontré dans le tractus gastro-intestinal (GI) ; cette composition étant caractérisée en ce que : - les agents donneurs d'ions sodium en solution apportent dans le volume gastro-intestinal un excès molaire en cations monovalents d'au moins 3 fois et de préférence d'au moins 10 fois par rapport à la concentration en acide 20 biphosphonique ; - elle ne contient pas parmi ses excipients de molécules susceptibles de libérer des cations divalents comme par exemple le calcium ou le magnésium. Par « formulation suprabiodisponible », on désigne une formulation ayant une biodisponibilité améliorée lorsqu'on compare ses paramètres 25 pharmacocinétiques à celles d'une spécialité de référence. Par « volume gastrique à jeun », on considère le volume moyen d'eau de boisson qui est ingéré par le patient lors de la prise à jeun du médicament ; il est d'environ 200 ml.

La Demanderesse a en effet constaté que la conjonction de : - l'absence dans la formulation de cations divalents qui pourraient être apportés par des excipients tel que le stéarate de magnésium, et de ; l'apport massif dans cette formulation de cations monovalents tel que le sodium ; pouvait réduire nettement le problème lié à la formation de sels insolubles d'acides biphosphoniques avec des cations divalents. On entend par « cation divalent » principalement les métaux alcalino-terreux tels que le calcium, le magnésium, ou certains métaux de transition qui 10 peuvent donner des cations divalents comme par exemple le fer. On entend par « cation monovalent » principalement les métaux alcalins tels que le sodium ou le potassium. « L'excès molaire en cations monovalents » tel que présenté ci-dessus tient compte des cations monovalents apportés par l'agent donneur de cations 15 monovalents tel que le citrate de sodium tribasique, mais aussi ceux susceptibles d'être apportés par le sel d'acide biphosphonique ou par certains excipients de la formulation. Selon une autre disposition avantageuse, le cation monovalent préféré est le sodium. 20 Le citrate de sodium sous la forme tribasique représente un agent donneur de cations monovalents préféré selon l'invention, car contrairement aux citrates de sodium monobasique et dibasique, il apporte 3 ions sodium par mole de citrate dans le milieu digestif. La Demanderesse a constaté lors de ses travaux que c'était celui qui permettait une meilleure solubilisation du biphosphonate en présence de cations 25 divalents, et ceci dans une gamme de pH étendue - entre 1 et 8 environ -, qui comprend celui du tractus gastro-intestinal. De plus, la Demanderesse a constaté d'une façon surprenante que la nouvelle formulation permettait de s'affranchir de la dureté de l'eau administrée lors

de la prise du médicament, puisqu'elle convient à toute eau qu'elle soit fortement ou faiblement chargée en minéraux. Selon une disposition avantageuse, la composition de l'invention contient du citrate de sodium tribasique dont la concentration est comprise entre 30 mg et 1 g par comprimé, ce qui est équivalent à une fourchette de 0,1 à 3,4 mM de molécules de citrate ou à une fourchette de 0,3 à 10,2 mM en ions sodium dans le volume gastro-intestinal à jeun après avoir ingéré l'eau de boisson d'accompagnement. Lorsque la formulation se trouve sous forme de comprimé, celui-ci contient de préférence entre 30 mg et 1 g en citrate de sodium tribasique.

Pour aboutir à cette fourchette de concentration en citrate de sodium tribasique, on a déterminé initialement la fourchette de concentration en cations divalents contenue dans les eaux de boisson que ce soit l'eau de robinet ou une eau minérale en bouteille. L'eau du robinet se situe entre 15°F de dureté (eau douce) et 35°F (eau dure), sachant que 1°F est équivalent à 4 mg de calcium ou 2,4 mg de magnésium par litre d'eau. Ceci correspond donc à une fourchette comprise entre 60 et 140 mg/1 soit entre 1,5 et 3,5 mM de calcium. Selon les informations du centre d'Evian, les eaux minérales en bouteille contiennent quant à elles entre 3 et 17 mM de calcium. On peut donc aboutir à une eau de boisson dont la teneur en calcium est comprise entre environ 1 et 20 mM. On doit également ajouter à celle-ci la concentration moyenne de 2,5 mM en calcium contenue dans les liquides physiologiques extracellulaires de l'organisme, ce qui nous fournit une fourchette comprise entre 3,5 et 22,5 mM en calcium. De préférence, la composition de l'invention contient en outre au moins un agent lubrifiant qui apporte des cations monovalents tout en n'apportant pas de cations divalents. Parmi ceux-ci, on trouve tout préférentiellement le lauryl sulfate de sodium. On peut également utiliser le lauryl sulfate de sodium associé à de l'acide stéarique ou du stéaryl fumarate. Selon une disposition avantageuse, on utilisera de préférence une concentration en lauryl sulfate de sodium supérieure à 6 % en poids par rapport à 30 l'acide biphosphonique.

L'acide biphosphonique (BP) tel que présenté ci-dessus pouvant être utilisé dans une composition selon l'invention, est choisi parmi les acides risédronique, alendronique, pamidronique, tiludronique, cimadronique, ibandronique, clodronique, zolédronique, leurs sels, leurs polymorphes, leurs solvates et leurs combinaisons. Les BPs préférés selon l'invention sont les sels sodiques des acides risédronique et alendronique ainsi que l'acide zolédronique sous sa forme de base. De préférence ; le BP utilisé dans les formulations selon l'invention est le risédronate. Selon une disposition encore plus avantageuse, le comprimé contient 35 mg en risédronate, en outre le comprimé contient entre 35 mg et 1 g de citrate de sodium tribasique, de préférence entre 100 mg et 300 mg ; et la concentration en lauryl sulfate de sodium est supérieure à 6 % en poids par rapport au risédronate. La composition pharmaceutique orale solide selon l'invention se présente sous forme de comprimé, de gélule ou de poudre, la forme préférée étant le comprimé. Lorsqu'il s'agit d'un comprimé, celui-ci peut être nu ou pelliculé.

Le comprimé peut être obtenu soit par compression directe, soit par granulation humide ; ces techniques étant couramment employées par l'homme du métier. La composition pharmaceutique selon l'invention peut contenir en outre au moins un agent diluant, un agent liant et/ou un agent désintégrant ; ces excipients étant utilisés couramment en galénique pharmaceutique ; la seule restriction est qu'ils ne doivent pas apporter de cations divalents. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui suit, qui se réfère à des essais réalisés sur la solubilité des BPs en présence de cations divalents, en particulier le calcium afin de définir une formulation améliorée, et qui se réfère aux figures associées suivantes : - la Figure 1 présente les résultats obtenus lors de l'utilisation du gluconate de sodium comme agent donneur d'ions sodium sur la dissolution du risédronate avec une concentration du milieu en cations divalents (Cca) égale à 5mM; - la Figure 2 présente les résultats obtenus lors de l'utilisation du citrate de sodium tribasique comme agent donneur d'ions sodium sur la dissolution du 5 risédronate avec une Cca égale à 5 mM ; la Figure 3 présente les résultats obtenus lors de l'utilisation du citrate de sodium tribasique comme agent donneur d'ions sodium sur la dissolution du risédronate avec une Cca égale à 7,5 mM ; la Figure 4 présente les résultats obtenus lors d'une étude comparative 10 de dissolution du risédronate (BP) dans un milieu intestinal simulé (FaSSIF, Fasted Synthetic Simulated Intestinal Fluid) entre le princeps Actonel® et une des formulations (220 mg de citrate de sodium tribasique) selon l'invention ; la Figure 5 présente les résultats obtenus lors d'une étude comparative de dissolution du risédronate (BP) à pH=5 et à pH=6,5 entre le princeps Actonel® et 15 une des formulations (220 mg de citrate de sodium tribasique) selon l'invention ; la Figure 6 présente les résultats obtenus lors d'une étude comparative de dissolution du risédronate (BP) en fonction du pH avec une Cca égale à 7,5 mM entre le princeps Actonel® et une des formulations (220 mg de citrate de sodium tribasique) selon l'invention ; 20 - la Figure 7 présente les résultats obtenus lors de l'utilisation du gluconate de sodium et du citrate de sodium tribasique comme agents donneurs d'ions sodium sur la dissolution de l'alendronate dans un milieu intestinal simulé tel que défini dans la pharmacopée US (Simulated intestinal Fluid USP XXI) avec une Cca égale à 7,5 mM ; 25 - la Figure 8 présente la moyenne de la concentration plasmatique de risédronate chez les volontaires sains qui ont reçu une formulation selon l'invention versus la spécialité de référence (Actonel®).

Dans les figures, chaque courbe de dissolution sera présentée de la manière suivante : - comme référence (courbe sans agent donneur d'ions sodium), les résultats obtenus pour le risédronate seul ; - la nature de l'agent donneur d'ions sodium (Glu pour le gluconate de sodium et Cit pour le citrate de sodium tribasique) ainsi que leurs quantités par comprimé ; - entre parenthèse, la concentration molaire en sodium ainsi que le rapport molaire sodium/cations divalents.

Il va de soi, toutefois, que ce complément de description n'est donné qu'à titre d'illustrations de l'invention et n'en constitue en aucune manière une limitation.

EXEMPLE 1 : Formulation à base de risédronate ayant une solubilité améliorée par l'ajout d'un agent donneur d'ions sodium Afin de déterminer un agent donneur d'ions sodium permettant une amélioration de solubilité, plusieurs ont été testés parmi lesquels : - le gluconate de sodium qui est un excipient pharmaceutique courant utilisé comme agent complexant (ou chélatant) du calcium et du magnésium ; cependant, cet excipient est un agent donneur d'un seul ion sodium par molécule ; - le citrate de sodium tribasique qui est également un excipient pharmaceutique couramment utilisé et un agent donneur de 3 ions sodium par molécule. De plus, un élément important lors du test de ces agents est le rapport molaire entre le cation divalent, représenté par le calcium et les agents donneurs d'ions sodium. Ainsi, pour chaque agent donneur d'ions sodium plusieurs concentrations (rapports molaires) ont été testées pour trouver un optimum entre la concentration en ions sodium et le pourcentage de risédronate dissout. Matériel et méthode Dosage du risédronate Le risédronate possédant un chromophore, le dosage de celui-ci a été effectué par spectrométrie UV classique. Le spectromètre UV utilisé est un Perkin-Elmer© Lambda 2. La solution diluée de risédronate à doser est filtrée puis l'absorbance (Xmax = 261,9 nm) est lue directement dans des cuves de 5 mm. Le blanc est réalisé sur le milieu de dissolution du risédronate. La linéarité de la méthode a été vérifiée sur 5 solutions de risédronate. Mesure de solubilité Environ 300 mg de BP sont introduits dans un erlenmeyer ou un tube de 10 ml. 5 ml de solution (solution de NaCl, tampon pH) sont ensuite ajoutés à l'aide d'une pipette jaugée. L'erlenmeyer est ensuite placé dans un bain à ultrasons pendant 25 minutes. La suspension est ensuite filtrée sur PTFE 0,45 µm (filtre seringue Chromafil® 0-45/25). Une dilution appropriée à la gamme de dosage est ensuite appliquée sur le filtrat. La concentration de BP solubilisé est alors calculée à l'aide des gammes d'étalonnages (non présentées). Test de dissolution Des essais de dissolution ont été réalisés sur un dissolutest Vanderkamp 6000 de marque Van-kel comportant 12 bols de dissolution. Les conditions de test sont les suivantes : • T=37°C • Vitesse d'agitation des pales : 100 tr/min • Prélèvement à t = 10 min, 30 min, 1 h, 2 h et 3 h • Volume de dissolution : 500 ml • Milieux de dissolution : solution de NaCl à 6 g/1, CH3COONa anhydre à 21 g/1 ajustée à pH = 6,5 avec de l'acide acétique. La quantité de CaC12 dihydrate est ajoutée en fonction de la concentration souhaitée en cation divalent : 735 mg/1(Cca =- 5mM) ou 1102 mg/1(Cca = 7,5mM). • Chaque test est doublé. Les quantités désirées de BP et d'agent donneur d'ions sodium sont pesées dans une coupelle. Pour le dosage sur des comprimés, ceux-ci sont également pesés individuellement dans une coupelle. En parallèle, 500 ml de milieu de dissolution sont ajoutés aux bols de dissolution. Une fois le milieu à 37 °C, le contenu des coupelles est versé dans son bol de dissolution. Environ 4 ml de milieux sont alors prélevés à t=10 min, 30 min, 1 h, 2 h et 3 h. Les aliquotes récupérés sont ensuite filtrés puis dosés. Le dosage est effectué de façon directe pour le risédronate. Le pourcentage de BP dissout est alors calculé à partir d'un étalon fraîchement préparé. Pour le risédronate, le dosage s'effectuant par spectrométrie UV, un étalon est préparé pour chaque condition de test. Le pourcentage solubilisé est ensuite déduit des formules suivantes : • Formule de calcul pour le risédronate : solubilisé = Abslnconne x CEtalon x 500 x 100 AbSEtalon mBP Avec : Absinconnue : Absorbance de la solution de concentration inconnue CEtalon : Concentration de la solution étalon (mg/ml) AbsEtalon : Absorbance de la solution étalon mBP : masse de risédronate introduite dans le bol (mg) Utilisation du gluconate de sodium comme agent donneur d'ions sodium

L'influence du gluconate a été testée dans un premier temps dans le milieu 20 intestinal simulé à Cca=5 mM. Trois concentrations en gluconate ont été testées : 5 mM, 10 mM et 20 mM. Les résultats obtenus sont présentés dans la figure 1 pour la concentration de 5 mg de calcium. Nous observons que le gluconate ne semble pas très efficace. En effet, 25 même pour des rapports molaires gluconate/cation a priori favorables (large excès de gluconate), l'impact de celui-ci sur la solubilité du risédronate reste faible (augmentation au maximum de 10 %). L'effet maximum est atteint pour un rapport molaire en gluconate de 2/1. 15 Utilisation du citrate de sodium tribasique comme agent donneur d'ions sodium Pour évaluer son effet, plusieurs concentrations de citrate de sodium tribasique (voir Tableau 1 ci-après) ont été testées dans les milieux intestinaux simulés à CCN 5 mM et Cc 7,5 mM. Au total, neuf rapports molaires ont été testés dans les différents milieux. Les résultats obtenus sont regroupés dans la figure 2 pour la concentration de 5 mM de cation (calcium) et dans la figure 3 pour la concentration de 7,5 mM de cation (calcium).

D'après ces résultats, nous observons que le citrate de sodium tribasique permet une augmentation sensible de la solubilité du risédronate en présence de cations. En effet, suivant la concentration en citrate, le taux de risédronate solubilisé peut atteindre 100 %. Nous notons également que les quantités de citrate de sodium tribasique mises en jeu sont faibles (de 37 à 293 mg/comprimé) et que celles-ci peuvent donc être intégrées dans un comprimé. On conclut que la concentration en citrate de sodium tribasique influe directement sur le taux de risédronate solubilisé.

EXEMPLE 2 : Etude comparative de la solubilité en fonction du pH entre la spécialité Actonel® et une formulation selon l'invention. La spécialité Actonel® et plusieurs formulations selon l'invention contenant du risédronate sont décrites dans le tableau 1 suivant :

Tableau 1 : Composition de la spécialité Actonel® et de plusieurs formulations de l'invention. Constituants Actonel® Formulation selon l'invention (en mg) (en mg) Risédronate 35,00 35,00 35,00 35,00 35,00 35,00 35,00 monosodique anhydre Lactose 126,00 126,50 126,50 126,50 126,50 126,50 126,50 monohydrate Cellulose 71,00 65,00 65,00 65,00 65,00 65,00 65,00 microcristalline Crospovidone 7,00 7,00 7,00 7,00 7,00 7,00 7,00 Stéarate de 1,00 0 0 0 0 0 0 magnésium Citrate de 0 37,00 49,00 74,00 147,00 220,00 293 sodium tribasique Sodium lauryl 0 4,50 4,50 4,50 4,50 4,50 4,50 sulfate Acide stéarique 0 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 Masse totale du 240,00 276 288 313 386,00 459,00 532 noyau Pelliculage Dry Klear® 5,67 5,67 5,67 5,67 5,67 5,67 0,01 1,38 468,20 0,14 Chroma tone 1,38 1,38 1,38 1,38 1,38 1,38 1,38 blanc Fer oxyde 0,14 0,14 0,14 0,14 0,14 0,14 0,14 jaune Fer oxyde 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 rouge Masse total du 247,2 283,2 295,2 320,2 393,2 466,2 539,2 comprimé Parmi les constituants du pelliculage, on trouve : - le Dry Klear® constitué par de l'hypromellose, du macrogol 400, de HPC, du macrogol 8000 et de la silice colloïdale hydrate ; - le Chroma tone blanc constitué de dioxyde de titane et d'hypromellose.

Lors de ces essais, le milieu retenu est le même que dans les essais précédents, le pH étant directement ajusté par de l'acide acétique. Trois pH ont été testés avec deux concentrations en calcium (5 mM et 7,5 mM) : pH = 2,4 ; 5 et 6,5.

Ces pH ont été choisis car ils sont représentatifs des pH physiologiques du tractus gastro-intestinal. Les résultats obtenus sont montrés dans les figures 4 et 5. Plusieurs remarques peuvent être tirées de ces courbes : - le profil de dissolution des comprimés est fonction du pH et de la concentration en calcium. Le risédronate est soluble dans des milieux acides (pH < 3) même en présence de calcium. Toutefois, comme il a été indiqué précédemment, l'absorption des principes actifs ne s'effectue pas dans des milieux acides (stomacaux), mais dans le milieu intestinal dont le pH est > 4 ; - une augmentation du pH provoque la diminution de la solubilité du risédronate en présence de calcium ; ce comportement en fonction du pH peut-être imputé aux différentes acidités du risédronate ; - d'une manière globale, la formulation selon l'invention possède toujours une meilleure solubilité que la formulation Actonel® ; - en moyenne, le gain de solubilité est de l'ordre de 30-40 % ; de plus une bonne amélioration est observée même sur des temps longs (t = 3 h).

Ainsi, ces résultats confirment le fait que l'excès de sodium apporté par le citrate de sodium tribasique permet une augmentation significative de la solubilité en présence de calcium et ce pour une large gamme de pH.

EXEMPLE 3 : Etude comparative de dissolution dans un milieu intestinal simulé a jeun de référence entre la spécialité Actonel® et la formulation selon l'invention La composition FaSSIF (Fasted Synthetic Simulated Intestinal Fluid) est celle publiée par Dressman J.B et al., Drugs and the Pharmaceutical Sciences -2000, Vol 106. Ce milieu permet de tester l'influence du milieu de dissolution sur la dissolution des comprimés. De plus, ce milieu plus complexe doit permettre de mieux approcher les conditions in vivo. Lors de cet essai, une concentration en calcium de 7,5 mM a été choisie car elle est représentative d'une eau minérale moyennement concentrée en calcium. Les résultats obtenus sont montrés dans la figure 6. On obtient les mêmes résultats (non montrés) lorsque l'essai a été réalisé avec une concentration plus élevée en calcium (10 mM). Ainsi, ces résultats montrent de nouveau le gain en terme de solubilité pour la formulation selon l'invention par rapport à la spécialité Actonel® et ceci même 10 pour une concentration élevée en calcium.

EXEMPLE 4 : Formulation à base d'alendronate ayant une solubilité améliorée par l'ajout d'un agent donneur de sodium Comme cela a été précisé précédemment, les agents donneurs de sodium 15 permettent de maintenir le risédronate en solution lorsqu'ils sont en excès en présence de calcium. L'objectif des essais qui suivent était de voir si l'utilisation d'agents donneurs de sodium en vue de maintenir les BP en solution en présence de calcium était généralisable à d'autres BP. Pour ce faire, des tests ont été réalisés sur l'alendronate. 20 Matériel et méthodes Dosage de l'alendronate Le dosage de l'alendronate, qui ne présente pas de chromophore, a été effectué par HPLC-UV après dérivatisation. La technique de dosage est adaptée de la méthode décrite dans la littérature (USP). 25 • Diluant : Solution à 29,4 g/1 de citrate de sodium tribasique dihydrate. • Solution tampon : Solution à 14,7 g/1 de citrate de sodium tribasique dihydrate et 7,05 g/1 de phosphate monosodique ajustée à pH = 8 avec H3PO4. • Solution borate : Solution à 38,1 g/1 de sodium tétraborate décahydrate. • Solution FMOC-Cl : Solution fraîche de 2,5 mg.ml"1 de FMOC-Cl (9- 30 fluorénylmethyl chloroformate) diluée dans l'acétonitrile.

Dans un tube d'environ 10 ml contenant 1 ml de solution borate est ajouté 1 ml de solution d'alendronate diluée à doser. 1 ml de solution FMOC-Cl est alors ajouté (large excès). Le tube est agité manuellement durant 30 secondes puis laissé à température ambiante durant 25 minutes. 5 ml de dichlorométhane sont alors ajoutés.

Le tube est à nouveau agité manuellement puis centrifugé à 5000 tr.min-1 durant 5 minutes. Le surnageant est alors récupéré, filtré et injecté en HPLC. Les paramètres d'analyses en HPLC étaient les suivants : • Phase stationnaire : Colonne en polystyrène divinyl benzène 8 µm, 250 mm x 4,6 mm (Polymer Laboratories) • Phase mobile (isocratique) : 72,8 % de solution tampon, 22,7 % d'acétonitrile et 4,5 % de méthanol • Débit : 1,2 ml.min 1 • Détection UV : 266 nm • Volume d'injection : 10 pour les tests de solubilité, et 50 µL pour les 15 tests de dissolution Les dosages ont été réalisés sur deux chaînes HPLC : • Agilent© 1100 series équipé du logiciel Chemstation • Perkin-Elmer© 200 series équipé du logiciel total chrome v.6. Le temps de rétention de l'alendronate dérivatisé est de 3,9 minutes 20 environ. La linéarité de la méthode a été vérifiée sur 4 points à partir de 2 solutions mères d' alendronate Le test de solubilité Ces tests comparatifs ont été réalisés sur la spécialité Fosamax® versus la 25 formulation selon l'invention contenant 10 mg d'alendronate. La spécialité Fosamax® contient 13,05 mg d'alendronate trihydrate (soit 10,00 mg d'acide alendronique acide) ; 103,95 mg de lactose monohydrate ; 2,00 mg de croscarmellose sodique, de la cellulose microcristalline, du stéarate de magnésium, de la silice colloïdale anhydre et de la cire de carnauba. Elle ne contient 30 pas de citrate de sodium tribasique ni de lauryl sulfate de sodium. 10 18

Plusieurs formulations de l'invention sont présentées dans le tableau 2 présenté ci-après.

Tableau 2 : Composition de plusieurs formulations de l'invention Constituants Formulation selon l'invention (en mg) Alendronate 13,05 13,05 13,05 13,05 sodique trihydrate (10,00) (10,00) (10,00) (10,00) (soit en acide alendronique anhydre) Lactose 67,00 67,00 67,00 67,00 monohydrate Cellulose 51,95 51,95 51,95 51,95 microcristalline Croscarmellose 6,00 6,00 6,00 6,00 sodique Stéarate de 0 0 0 0 magnésium Citrate de 50,00 100,00 221,00 441,00 sodium tribasique Sodium lauryl 2,00 2,00 2,00 2,00 sulfate Acide stéarique 1,00 1,00 1,00 1,00 Silice colloïdale 2,00 2,00 2,00 2,00 anhydre Cire carnauba 0,50 0,50 0,50 0,50 Masse totale du 193,5 243,5 364,5 584,50 comprimé Les tests ont été réalisés sur l'alendronate tel que décrit dans l'exemple 1 avec les différences suivantes : - la quantité de 456,5 mg d'alendronate est utilisée ; - la formule de calcul pour l'alendronate : solubilisé = Airelnconnue x CEtalon x 500 x 100 AireEtaron msP

Avec : Airei : Aire chromatographique de la solution de concentration inconnu CEton : Concentration de la solution étalon (mg/ml) AireEtaion : Aire chromatographique de la solution étalon m BP : masse d'alendronate introduite dans le bol (mg)

Conditions de test Elles sont inchangées par rapport à celles précédentes sur le risédronate. De plus, les tests ont été réalisés uniquement dans le milieu intestinal simulé à 7,5 mM en calcium et pour chaque agent donneur d'ions sodium (gluconate de sodium et citrate de sodium tribasique), deux rapports molaires ont été testés : 1/1 et 2/1.

Résultats Les résultats obtenus sont regroupés dans la figure 7.

D'après ces résultats, nous observons que : - la présence de calcium diminue la solubilité de l'alendronate ; - le gluconate de sodium ne permet pas suffisamment d'augmenter la solubilisation de l'alendronate dans un laps de temps d'une heure ; - dans le même laps de temps, le citrate de sodium tribasique permet d'augmenter la quantité d'alendronate solubilisée. En effet, une grande partie de l'alendronate (presque 70 %) se dissout en présence d'un excès (minimum 3 fois) d'ions sodium par rapport au calcium, ce qui correspond à une quantité de citrate de sodium tribasique de 221 mg et de 441 mg par comprimé. Toutefois, aux concentrations testées, le citrate ne permet pas de solubiliser la totalité de l'alendronate. En conclusion, même si les profils de dissolution entre les deux BP sont différents, il apparaît clairement que, d'une manière générale, l'ajout de sodium par incorporation de citrate de sodium tribasique selon une concentration déterminée permet d'augmenter la solubilité des BP en présence de cations divalents comme le calcium ou le magnésium.

EXEMPLE 5 : Etude pharmacocinétique chez l'homme comparant la formulation Test à celle de référence (Actonel®). Une étude pilote a été réalisée chez 8 adultes sains (homme ou femme) âgés entre 18 et 45 ans sur une période de 168 heures.

Dans cette étude, ont été testés : - une formulation selon l'invention qui est un comprimé pelliculé contenant 35 mg de risédronate appelée ci-après « Test » versus ; la formulation de référence Actonel® appelée « Référence ».

La composition « Test » -par comprimé- est la suivante: Noyau 446,2mg Risédronate monosodique 35,00 mg Citrate de sodium tribasique 200,00 mg Lactose monohydrate 126,50 mg Cellulose microcristalline (Avicel® PH102) 65,00 mg Sodium lauryl sulfate 4,50 mg Crospovidone (Kollidon®CL) 7,00 mg Stéarate de magnésium végétal 1,00 mg Pelliculage Dri Klear 5,67 mg Chroma tone blanc 1,38 mg Fer oxyde jaune 0,14 mg Fer oxyde rouge 0,01 mg Masse totale du comprimé 446,2 mg Le comprimé « Test » a été obtenu selon une méthode de granulation sèche dans laquelle : (a) le risédronate + la cellulose + la crospovidone + le sodium lauryl sulfate sont mélangés ; (b) le mélange est passé sur tamis ;

(c) un 2'ème mélange constitué du lactose + du citrate de sodium tribasique est passé sur tamis ; (d) le lubrifiant est également passé sur tamis ; (e) le tout mélangé est soumis à une compression ; (f) à ce stade, le comprimé est testé pour sa résistance à la rupture, la désagrégation à la friabilité selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne ; (g) la solution de pelliculage est préparée en mélangeant sous agitation dans l'eau chauffée à une température comprise entre 60°C et 80°C le Dri Klear, puis le Chroma Tone blanc, le fer oxyde rouge, le fer oxyde rouge ; elle est ensuite dégazée ; (h) cette solution est appliquée sur les noyaux préalablement chauffés à 40°C. La composition de la spécialité de référence Actonel® a déjà été décrite dans l'exemple 2.

Protocole Cette étude clinique a été réalisée sur 2 périodes dite de « cross over » : le sujet recevant à jeun la formulation « Référence » dans la lère période recevait à jeun la formulation « Test » en cours de la 2nde. La période de wash out était de 35 jours.

Des échantillons sanguins étaient prélevés jusqu'à 168 heures à des intervalles de temps définis afin de mesurer la concentration sanguine en risédronate. Ont été déterminés : la concentration maximale C,,, , l'aire sous la courbe de zéro à l'infini- l'AUCo_;,,f, l'aire sous la courbe de zéro à à l'instant t -AUC04, et le temps au pic d'absorption Tmax. Résultats La moyenne de la concentration sanguine en risédronate de tous les volontaires sains est visualisée dans la figure 8 en comparant celle de la formulation de l'invention (Test) et celle de la spécialité Actonel® (Référence).25 L'amélioration très nette des paramètres pharmacocinétiques pour la formulation « Test » par rapport à Actonel® est montrée dans le tableau 3 ci-après. La différence observée entre les 2 traitements s'est avéré être significative à une probabilité p<0,05, et ceci pour les 3 paramètres pharmacocinétiques (Cmax, Tmax, AUC). En effet, la formulation selon l'invention est absorbée plus rapidement que celle d'Actonel®; le Tmax de la lère étant de 19 minutes alors que celui de la 2nde est de 47 minutes ; cette différence étant significative à p<0,05 (test Wilcoxon). De plus, les AUC et le Cmax obtenus sont respectivement 2 et 3 fois supérieurs que ceux d'Actonel® (p<0.05 ; test Anova). Ceci démontre que la formulation selon l'invention a une meilleure biodisponibilité que le produit de référence.

Tableau 3: Analyse pharmacocinétique de la composition « Test » versus la composition de référence (Actonel®) AUCO_t AUCO-inf Cmax Tmax (pg/ml. hr) (pg/ml.hr) (pg/ml) (hr) Données « Test » 75945 77135 57740 0,313 Données « Référence » 35506 36463 19783 0,781 Ratio Test / Référence 214% 212% 292% N/A Conclusions A partir de ces résultats, l'analyse statistique montre très nettement que les 2 formulations « Test » et « Référence » ne sont pas bioéquivalentes. On peut affirmer que la formulation « Test » est suprabiodisponible par rapport à Actonel®, montrant une biodisponibilité améliorée en ce qui concerne à la fois la vitesse et le niveau d'absorption du risédronate. De plus, d'après les résultats recueillis sur la tolérance, il s'avère que la formulation « Test » a été bien tolérée chez les personnes ayant participé à l'étude.

Claims (9)

1. REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique suprabiodisponible sous forme solide destinée à une administration orale contenant un acide biphosphonique ou un de ses sels (BP), au moins un agent donneur d'ions sodium ; et optionnellement au moins un autre excipient ; cette composition permettant une meilleure solubilisation du BP et ceci indépendamment : - d'une part, de la teneur en minéraux et notamment en cations divalents contenus dans l'eau de boisson à prendre à jeun avec le médicament et - d'autre part, du pH rencontré dans le tractus gastro-intestinal (GI) ; cette composition étant caractérisée en ce que : - les agents donneurs d'ions sodium en solution apportent dans le volume gastro-intestinal un excès molaire en cations monovalents d'au moins 3 fois et de préférence d'au moins 10 fois par rapport à la concentration en acide biphosphonique ; - elle ne contient pas parmi ses excipients de molécules susceptibles de libérer des cations divalents comme par exemple le calcium ou le magnésium.
2. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent donneur de sodium est le citrate de sodium tribasique.
3. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce que le comprimé contient entre 30 mg et 1 g de citrate de sodium tribasique.
4. 4. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la composition contient en outre au moins un agent lubrifiant qui apporte des cations monovalents tout en n'apportant pas de cations divalents.
5. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'agent lubrifiant est le lauryl sulfate de sodium, seul ou associé à l'acide stéarique ou au stéaryl fumarate.
6. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce que la concentration en lauryl sulfate de sodium est supérieure à 6 % en poids par rapport à l'acide biphosphonique.
7. 7. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle contient en outre au moins un agent diluant, un agent liant, un agent désintégrant et/ou un agent lubrifiant , ces excipients n'apportant pas de cations divalents.
8. 8. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le BP est le risédronate.
9. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce que pour un comprimé contenant 35 mg de risédronate, le comprimé contient entre 35 mg et 1 g de citrate de sodium tribasique, de préférence entre 100 mg et 300 mg ; et la concentration en lauryl sulfate de sodium est supérieure à 6 % en poids par rapport au risédronate.15