WO2011080413A1 - Composition pharmaceutique orale solide suprabiodisponible contenant un acide biphosphonique ou un de ses sels - Google Patents

Composition pharmaceutique orale solide suprabiodisponible contenant un acide biphosphonique ou un de ses sels Download PDF

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WO2011080413A1
WO2011080413A1 PCT/FR2010/000837 FR2010000837W WO2011080413A1 WO 2011080413 A1 WO2011080413 A1 WO 2011080413A1 FR 2010000837 W FR2010000837 W FR 2010000837W WO 2011080413 A1 WO2011080413 A1 WO 2011080413A1
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pharmaceutical composition
sodium
risedronate
composition according
agent
Prior art date
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PCT/FR2010/000837
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Inventor
Thierry Breul
Claude Laruelle
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Cll Pharma
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    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis

Definitions

  • the invention relates to suprabio-available solid oral pharmaceutical formulations containing at least one bisphosphonic acid or a salt thereof, said composition having improved solubility in pH media of greater than 4 such as intestinal physiological media, as well as in media containing divalent cations such as drinking water administered when taking the drug.
  • Osteoporosis is a disease characterized by excessive fragility of the skeleton due to a decrease in bone mass and alteration of bone microarchitecture. It is a common disease in women after menopause because bone mass decreases with age and with deficiency of female hormones (estrogen). It affects men less often than women and exceptionally children. This is a major risk factor for bone fractures (especially femoral neck).
  • Bisphosphonates are among the most prescribed medications for the treatment of osteoporosis.
  • Palendronate described in US Patent 4,621,077 there is Palendronate described in US Patent 4,621,077; risedronate described in US Patent 5,583,122; amidronate described in US Pat. No. 4,639,338; tiludronate described in US Patent 4,876,248; clodronate described in US Patent 4,859,472; cimadronate described in US Patent 4,970,335; ibandronate described in US Pat. No. 4,927,814 and zoledronic acid described in US Pat. No. 4,777,163.
  • BPs biphosphonate
  • Archonel® risedronate
  • Boniva® ibandronate
  • Skelid® tiludronate
  • Clastoban® clodronate
  • Didronel® etidronate
  • specialties for systemic administration such as Zometa® (zoledronic acid) and Arédia® (pamidronate).
  • the oral formulations based on bisphosphonates have the major disadvantage of being very poorly absorbed, for example only 0.6% for risedronate, 0.7% for alendronate, 0.63% for ibandronate. Another disadvantage of these concerns (very) strong interindividual variability in their intestinal absorption. Two main reasons explain the low bioavailability of BPs contained in oral formulations:
  • GI gastrointestinal tract
  • the application WO 2006/020009 discloses a solid oral composition for the treatment of osteoporosis, to be taken with moderately hard water comprising a BP at a dose greater than the monthly dose for the BP considered, and between 10 and 1000 mg of at least one chelating agent.
  • This can be selected from citric acid, EDTA and many others.
  • sodium citrate is not mentioned.
  • lauryl sulfate is cited as a surfactant as one of many excipients that can be used but is not exemplified.
  • WO 2006/112889 discloses delayed release compositions of risedronate and the chelating agent which are coated with an enteric film.
  • EP 336851 A discloses a formulation containing a BP having an improved bioavailability which contains between 1.5 and 6% of lauryl sulfate. sodium by weight relative to the BP. This compound acts as an absorption promoter according to the inventors. On the other hand, no complexing agent (or chelating agent) is used in the examples, nor even mentioned in the description. Moreover, this type of formulation contains divalent cations such as magnesium provided by the lubricating agent that is magnesium stearate.
  • the application WO 2006/066067 discloses a composition comprising a BP complexed with a complexing agent and optionally a carrier (or "carrier"), as well as another excipient.
  • the complexing agent is preferably a trivalent metal ion such as vanadium, chromium, manganese, iron or cobalt.
  • the formulation is preferably in the form of a solution, suspension, gel or paste contained in a soft gelatin capsule.
  • EP 1171097 A discloses a formulation in liquid or semi-liquid form which contains in addition to a BP, an excipient selected from many compounds such as a nonionic surfactant, a phospholipid; a chelating agent may be used, among which citric acid.
  • the problem to be solved according to this invention would be to reduce the local irritation of the membrane by producing a particulate form.
  • the application EP 1302201 A discloses a sustained release type oral composition containing a hard-to-absorbable active ingredient such as BPs, combined with a methacrylate polymer E (such as Eudragit® E) and an organic acid such as citric acid. Sodium citrate is not mentioned.
  • a hard-to-absorbable active ingredient such as BPs
  • methacrylate polymer E such as Eudragit® E
  • citric acid such as citric acid.
  • Sodium citrate is not mentioned.
  • the use of the polymer which dissolves at a pH below 5 makes it possible, according to the inventors, to reduce poorly soluble complexes between PA (abbreviation of what?) And metal ions and thus improve the absorption of BPs. In addition, it would have the advantage of masking the taste.
  • EP 1753395 A discloses a sustained release oral formulation which contains a BP, a chelating agent and an enteric coating; the chelating agent is at a concentration of between 10 and 1000 mg; it can be chosen from among others EDTA, citric acid, lysine and also sodium citrate. However, these formulations may contain divalent cations such as those provided by magnesium stearate whose concentration is not negligible.
  • the application WO 2006/019843 discloses a composition comprising a calcium chelator and / or a BP and / or citrate.
  • the indication claimed in this application relates to the prevention of calcification in vivo in order to prevent the growth of nitrifying "calcifying" nanobacteria B / CNP
  • EP 623347A discloses a BP-based formulation associated with lauryl sulfate that is intended for bone repair that occurs as a result of a fracture or intervention in bone surgery. Citrate is not mentioned in this application.
  • the application WO 2009/018834A describes a formulation based on BP which has an improved bioavailability compared to the marketed specialty which contains 35 mg of risedronate.
  • the inventors use polymers such as croscarmellose sodium, which they believe, thanks to their additional hydrogen bonds, form complexes releasing more risedronate at the level of the mucosal membrane. In these formulations, the sodium concentrations are limited.
  • the present invention has therefore made it possible to develop a solid oral formulation which proves, surprisingly, to confer a much better solubility of BP, such as risedronate, but also a significantly improved bioavailability when compared to the reference specialty with regard to both the rate and the level of bisphosphonate absorption.
  • This suprabiavable solid oral composition contains, in addition to a bisphosphonic acid or a salt thereof (BP), at least one sodium ion donor agent; and optionally at least one other excipient;
  • BP bisphosphonic acid or a salt thereof
  • the sodium ion donor agents in solution provide in the gastrointestinal volume a molar excess of monovalent cations of at least 3 times and preferably at least 10 times relative to the bisphosphonic acid concentration;
  • sirabiavailable formulation is meant a formulation having improved bioavailability when comparing its pharmacokinetic parameters to those of a reference specialty.
  • “Fasting gastric volume” refers to the average volume of drinking water that is ingested by the patient during fasting of the drug; it is about 200 ml. The Applicant has indeed found that the conjunction of:
  • divalent cation mainly alkaline earth metals such as calcium, magnesium, or certain transition metals that can give divalent cations such as iron.
  • the term "monovalent cation” mainly alkali metals such as sodium or potassium.
  • the molar excess in monovalent cations takes into account the monovalent cations provided by the monovalent cation-donor agent such as tributic sodium citrate, but also those that may be provided by the sodium salt. bisphosphonic acid or by certain excipients of the formulation.
  • the preferred monovalent cation is sodium.
  • Sodium citrate in the tribasic form represents a preferred monovalent cation-donor according to the invention because, unlike monobasic and dibasic sodium citrates, it provides 3 sodium ions per mole of citrate in the digestive environment.
  • the Applicant has found during his work that it was the one that allowed a better solubilization of bisphosphonate in the presence of divalent cations, and this in a range of extended pH - between 1 and 8 approximately - which includes that of the gastrointestinal tract .
  • the Applicant has found, surprisingly, that the new formulation makes it possible to overcome the hardness of the water administered during taking the drug, since it is suitable for any water that is heavily or weakly loaded with minerals.
  • the composition of the invention contains tribasic sodium citrate whose concentration is between 30 mg and 1 g per tablet, which is equivalent to a range of 0.1 to 3.4 mM of citrate or at a range of 0.3 to 10.2 mM sodium ion in the fasting gastrointestinal volume after ingesting the accompanying drinking water.
  • the formulation when in tablet form, it preferably contains between 30 mg and 1 g of tribasic sodium citrate.
  • the divalent cation concentration range contained in the drinking water was initially determined.
  • Tap water is between 15 ° F (hard water) and 35 ° F (hard water), with 1 ° F being equivalent to 4 mg of calcium or 2.4 mg of magnesium per liter of water .
  • This corresponds to a range of between 60 and 140 mg / l, ie between 1.5 and 3.5 mM of calcium.
  • bottled mineral waters contain between 3 and 17 mM of calcium. It can therefore lead to a drinking water whose calcium content is between about 1 and 20 mM. It should also add the average concentration of 2.5 mM calcium contained in the extracellular body fluids of the body, which gives us a range of 3.5 to 22.5 mM calcium.
  • the composition of the invention also contains at least one lubricating agent which provides monovalent cations while not providing divalent cations.
  • at least one lubricating agent which provides monovalent cations while not providing divalent cations.
  • sodium lauryl sulfate is most preferably found. It is also possible to use sodium lauryl sulphate combined with stearic acid or stearyl fumarate.
  • a concentration of sodium lauryl sulphate greater than 6% by weight relative to the bisphosphonic acid will preferably be used.
  • Biphosphonic acid (BP) as presented above which can be used in a composition according to the invention, is chosen from risedronic acid, alendronic acid, pamidronic acid, tiludronic acid, cimadronic acid, ibandronic acid, clodronic acid, zoledronic acid, their salts and their polymorphs. , their solvates and their combinations.
  • the preferred BPs according to the invention are the sodium salts of risedronic and alendronic acids and zoledronic acid in its basic form.
  • the BP used in the formulations according to the invention is risedronate.
  • the tablet contains 35 mg of risedronate, in addition the tablet contains between 35 mg and 1 g of tribasic sodium citrate, preferably between 100 mg and 300 mg; and the concentration of sodium lauryl sulfate is greater than 6% by weight relative to risedronate.
  • the solid oral pharmaceutical composition according to the invention is in tablet, capsule or powder form, the preferred form being the tablet.
  • it can be naked or film-coated.
  • the tablet can be obtained either by direct compression or by wet granulation; these techniques being commonly employed by those skilled in the art.
  • the pharmaceutical composition according to the invention may further contain at least one diluent, a binding agent and / or a disintegrating agent; these excipients being commonly used in pharmaceutical pharmaceutical; the only restriction is that they must not bring divalent cations.
  • Figure 1 shows the results obtained when using sodium gluconate as a sodium ion donor on the dissolution of risedronate with a concentration of divalent cation medium (C a ) equal to 5 mM
  • Figure 2 shows the results obtained when using sodium citrate as tribasic sodium ion donating agent on the dissolution of risedronate with a Cc is equal to 5 mM;
  • Figure 3 shows the results obtained when using sodium citrate as tribasic sodium ion donating agent on the dissolution of risedronate with a Cc is equal to 7.5 mM;
  • Figure 4 presents the results obtained in a comparative study of the dissolution of risedronate (BP) in a simulated intestinal tract (FaSSIF, Fasted Synthetic Simulated Intestinal Fluid) between the Actonel® princeps and one of the formulations (220 mg of sodium citrate tribasic) according to the invention;
  • BP risedronate
  • FaSSIF Fasted Synthetic Simulated Intestinal Fluid
  • Figure 6 shows the results obtained in a comparative study of dissolution risedronate (BP) depending on the pH with a Cc is equal to 7.5 mM Actonel between the originator and one of the formulations (220 mg sodium citrate tribasic) according to the invention;
  • FIG. 7 presents the results obtained when using sodium gluconate and tribasic sodium citrate as sodium ion donor agents on the dissolution of Palendronate in a simulated intestinal medium as defined in the US Pharmacopoeia. Fluid USP XXI) with a DC equal to 7.5 mM;
  • sodium gluconate which is a common pharmaceutical excipient used as a complexing agent (or chelator) for calcium and magnesium; however, this excipient is a donor of a single sodium ion per molecule;
  • Tribasic sodium citrate which is also a commonly used pharmaceutical excipient and a donor agent of 3 sodium ions per molecule.
  • risedronate Since risedronate has a chromophore, the dosage of it has been performed by conventional UV spectrometry.
  • the UV spectrometer used is a Perkin-Elmer ⁇ Lambda 2.
  • White is made on the risedronate dissolution medium. The linearity of the method was verified on 5 solutions of risedronate.
  • BP is introduced into an Erlenmeyer flask or a 10 ml tube. 5 ml of solution (NaCl solution, pH buffer) are then added using a volumetric pipette. The Erlenmeyer flask is then placed in an ultrasonic bath for 25 minutes. The suspension is then filtered through PTFE 0.45 ⁇ (Chromafil® 0-45 / 25 syringe filter). An appropriate dilution to the assay range is then applied to the filtrate. The concentration of solubilized BP is then calculated using the calibration ranges (not shown).
  • test conditions are as follows:
  • the percentage of dissolved BP is then calculated from a freshly prepared standard.
  • risedronate the assay being carried out by UV spectrometry, a standard is prepared for each test condition.
  • Table 1 Composition of the Actonel® specialty and of several formulations of the invention.
  • Dry Klear® consisting of Phypromellose, Macrogol 400,
  • HPC HPC, macrogol 8000 and colloidal silica hydrate
  • Chroma white tone consisting of titanium dioxide and hypromellose.
  • the medium selected is the same as in the previous tests, the pH being directly adjusted with acetic acid.
  • the dissolution profile of the tablets is a function of the pH and the calcium concentration.
  • Risedronate is soluble in acidic media (pH ⁇ 3) even in the presence of calcium.
  • the absorption of the active principles does not take place in acidic (stomach) environments, but in the intestinal medium whose pH is> 4;
  • the formulation according to the invention always has a better solubility than the Actonel® formulation
  • the FaSSIF Fested Synthetic Simulated Intestinal Fluid
  • the FaSSIF composition is that published by Dressman JB et al., Dnigs and the Pharmaceutical Sciences 2000, Vol 106.
  • This medium makes it possible to test the influence of the dissolution medium on the dissolution of the tablets.
  • this more complex medium should allow to better approach the conditions in vivo.
  • sodium donor agents help maintain risedronate in solution when they are in excess in the presence of calcium.
  • the objective of the following trials was to determine whether the use of sodium donor agents to maintain BP in solution in the presence of calcium was generalizable to other BPs. To do this, tests were conducted on alendronate.
  • the assay of alendronate which does not have a chromophore, was performed by HPLC-UV after derivatization.
  • the assay technique is adapted from the method described in the literature (USP).
  • FMOC-C1 solution Fresh solution of 2.5 mg.ml- 1 of FMOC-C1 (9-fluorenylmethyl chloroformate) diluted in acetonitrile. In a tube of about 10 ml containing 1 ml of borate solution is added 1 ml of diluted alendronate solution to be assayed. 1 ml of FMOC-Cl solution is then added (large excess). The tube is stirred manually for 30 seconds and then left at room temperature for 25 minutes. 5 ml of dichloromethane are then added. The tube is again manually stirred and then centrifuged at 5000 tr.min "1 for 5 minutes. The supernatant is then recovered, filtered and injected in HPLC.
  • HPLC analysis parameters were as follows:
  • the retention time of the derivatized alendronate is approximately 3.9 minutes.
  • the specialty Fosamax® contains 13.05 mg of alendronate trihydrate (ie 10.00 mg of alendronic acid acid); 103.95 mg lactose monohydrate; 2.00 mg croscarmellose sodium, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, anhydrous colloidal silica and carnauba wax. It does not contain tribasic sodium citrate or sodium lauryl sulfate.
  • AireEtaion Chromatographic area of the standard solution m BP: mass of alendronate introduced into the bowl (mg)
  • tribasic sodium citrate makes it possible to increase the amount of solubilized alendronate.
  • a large part of alendronate dissolves in the presence of an excess (minimum 3 times) of sodium ions relative to calcium, which corresponds to a quantity of sodium citrate of 221 mg and 441 mg per tablet.
  • citrate does not make it possible to solubilize all of the alendronate.
  • composition "Test” - by tablet - is the following:
  • Microcrystalline cellulose (Avicel® PHI 02). 65.00 mg
  • the tablet "Test” was obtained according to a dry granulation method in which:
  • the film coating solution is prepared by mixing with stirring in water heated to a temperature between 60 ° C and 80 ° C Dri Klear, then white chroma Tone, red oxide iron, red oxide iron; she is then degassed;
  • the maximum concentration C max - the area under the curve of zero at infinity has been determined: AUCO-M J the area under the curve from zero to at time t -AUC 0-T , and the time at the absorption peak T max .
  • the average of the risedronate blood concentration of all healthy volunteers is visualized in Figure 8 by comparing that of the formulation of the invention (Test) and that of the Actonel® specialty (Reference).
  • the marked improvement in the pharmacokinetic parameters for the "Test" formulation compared with Actonel® is shown in Table 3 below.
  • the difference observed between the 2 treatments was found to be significant at a probability p ⁇ 0.05, and this for the 3 pharmacokinetic parameters (Cmax, Tmax, AUC).
  • the formulation according to the invention is absorbed more rapidly than that of Actonel®; the T max of 1 er6 is 19 minutes while that of 2 nd is 47 minutes; this difference being significant at p ⁇ 0.05 (Wilcoxon test).
  • the AUC and Cmax obtained are respectively 2 and 3 times higher than those of Actonel® (p ⁇ 0.05, Anova test). This demonstrates that the formulation according to the invention has a better bioavailability than the reference product.

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Abstract

L'invention se rapporte à des formulations orales solides suprabiodisponibles contenant au moins un acide biphosphonique ou un de ses sels (BP) et au moins un agent donneur d'ions sodium, ces formulations permettant une solubilité améliorée du BP indépendamment de la concentration en calcium et en magnésium contenue dans l'eau de boisson lors de la prise du médicament, et indépendamment du pH rencontré dans le tractus gastro-intestinal (GI). Il est démontré que les formulations selon l'invention présentent une biodisponibilité améliorée par rapport à la spécialité de référence.

Description

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE ORALE SOLIDE SUPRABIODISPONIBLE CONTENANT UN ACIDE BIPHOSPHONIQUE
OU UN DE SES SELS
L'invention se rapporte à des formulations pharmaceutiques orales solides suprabiodisponibles contenant au moins un acide biphosphonique ou un de ses sels, la dite composition présentant une solubilité améliorée dans des milieux de pH supérieur à 4 tels que les milieux physiologiques intestinaux, ainsi que dans des milieux contenant des cations divalents tels que l'eau de boisson administrée lors de la prise du médicament.
L'ostéoporose est une maladie caractérisée par une fragilité excessive du squelette due à une diminution de la masse osseuse et à l'altération de la microarchitecture osseuse. C'est une maladie fréquente chez les femmes après la ménopause car la masse osseuse diminue avec l'âge et avec la carence en hormones féminines (oestrogènes). Elle touche moins souvent les hommes que les femmes et exceptionnellement les enfants. Il s'agit d'un facteur de risque important de fractures osseuses (en particulier du col du fémur).
Les biphosphonates figurent parmi les médicaments les plus prescrits dans le traitement de l'ostéoporose. Parmi ceux-ci, on trouve Palendronate décrit dans le brevet US 4,621,077 ; le risédronate décrit dans le brevet US 5,583,122 ; l'amidronate décrit dans le brevet US 4,639,338 ; le tiludronate décrit dans le brevet US 4,876,248 ; le clodronate décrit dans le brevet US 4,859,472 ; le cimadronate décrit dans le brevet US 4,970,335 ; l'ibandronate décrit dans le brevet US 4,927,814 et l'acide zolédronique décrit dans le brevet US 4,777,163.
H existe sur le marché un certain nombre de spécialités à base de biphosphonates (BPs) ; on peut citer celles destinées à une administration orale comme Fosamax® (alendronate), Actonel® (risédronate), Boniva® (ibandronate), Skelid® (tiludronate), Clastoban® (clodronate) ou Didronel® (étidronate) ; ou alors les spécialités destinées à une administration systémique comme Zometa® (acide zolédronique) et Arédia® (pamidronate). Les formulations orales à base de biphosphonates possèdent comme inconvénient majeur d'être très faiblement absorbées, par exemple seulement 0,6 % pour le risédronate, 0,7 % pour l'alendronate, 0,63 % pour l'ibandronate. Un autre inconvénient de celles-ci concerne la (très) forte variabilité interindividuelle au niveau de leur absorption intestinale. Deux raisons majeures permettent d'expliquer la faible biodisponibilité des BPs contenus dans des formulations orales :
une polarité élevée qui empêche un transport transcellulaire à travers la barrière intestinale (Boulenc et al., 1995, Interational Journal of Pharmaceutics, vol.l23, n°l, pp.71-83 );
- la formation de complexes insolubles avec les cations divalents dans le tractus gastro-intestinal (GI) (par exemple dans Raiman J et al, 2001 , Int. J. Pharm. 213 :l-2, 135-42).
Il existe dans l'art antérieur un certain nombre de développements réalisés sur des formulations orales à base de BPs.
Ή est connu d'associer au moins un agent complexant (ou chélatant) aux
BPs afin de réduire le problème lié à la formation des complexes insolubles avec le calcium.
On peut citer par exemple la demande WO 2006/020009 qui divulgue une composition solide orale destinée au traitement de l'ostéoporose, à prendre avec de l'eau modérément dure comprenant un BP à une dose supérieure à la dose mensuelle pour le BP considéré, et entre 10 et 1000 mg d'au moins un agent chélatant. Celui-ci peut être choisi parmi l'acide citrique, l'EDTA et bien d'autres. Cependant, le citrate de sodium n'est pas mentionné. De plus, dans cette demande, le lauryl sulfate est cité comme tensioactif comme un des nombreux excipients pouvant être utilisés mais n'est nullement exemplifié.
La demande WO 2006/112889 décrit des compositions à libération différée de risédronate et de l'agent chélatant qui sont enrobées par un film entérique.
La demande EP 336851 A divulgue une formulation contenant un BP ayant une biodisponibilité améliorée qui contient entre 1,5 et 6% de lauryl sulfate de sodium en poids par rapport au BP. Ce composé joue le rôle de promoteur d'absorption selon les Inventeurs. En revanche, aucun agent complexant (ou chélatant) n'est employé dans les exemples, ni même cité dans la description. Par ailleurs, ce type de formulation contient des cations divalents tels que le magnésium apporté par l'agent lubrifiant que constitue le stéarate de magnésium.
La demande WO 2006/066067 divulgue une composition comprenant un BP complexé avec un agent complexant et éventuellement un support (ou « carrier »), ainsi qu'un autre excipient. L'agent complexant est de préférence un ion métallique trivalent comme le vanadium, le chrome, le manganèse, le fer ou le cobalt. La formulation est de préférence sous forme d'une solution, une suspension, un gel ou une pâte contenue dans une gélule molle en gélatine.
Les demandes WO 97/44017 et WO 2004/35004 décrivent des formulations effervescentes qui contiennent un biphosphonate dans le but d'éviter un contact prolongé de celui-ci avec l'œsophage. Ces formulations contiennent des concentrations importantes en dications tels que le calcium.
La demande EP 1171097 A divulgue une formulation sous forme liquide ou semi liquide qui contient outre un BP, un excipient choisi parmi beaucoup de composés comme un tensioactif non ionique, un phospholipide ; un agent chélateur peut être utilisé parmi lequel l'acide citrique. Le problème à résoudre selon cette invention serait de réduire les irritations locales de la membrane en réalisant une forme particulaire.
La demande EP 1302201 A divulgue une composition orale de type libération prolongée contenant un principe actif difficilement absorbable comme les BPs, associé à un polymère E méthacrylate (comme Eudragit® E) et un acide organique comme l'acide citrique. Le citrate de sodium n'est pas mentionné. L'emploi du polymère qui se dissout à un pH inférieur à 5 permet, selon les Inventeurs, de réduire les complexes peu solubles entre le PA (abréviation de quoi ?) et les ions métalliques et ainsi d'améliorer l'absorption des BPs. De plus, il aurait comme avantage de masquer le goût. La demande EP 1753395 A divulgue une formulation orale de type libération prolongée qui contient un BP, un agent chélatant et un enrobage entérique ; l'agent chélatant se trouve à une concentration comprise entre 10 et 1000 mg ; il peut être choisi parmi notamment l'EDTA, l'acide citrique, la lysine et également le citrate de sodium. Cependant, ces formulations peuvent contenir des cations divalents comme ceux apportés par le stéarate de magnésium dont la concentration n'est pas négligeable.
La demande WO 2006/019843 divulgue une composition comprenant un chélatant du calcium et/ou un BP et/ou du citrate. L'indication revendiquée dans cette demande se rapporte à la prévention de calcification in vivo afin d'éviter la croissance des nanobactéries « calcifiantes » nitrifiantes B/CNP
La demande EP 623347A divulgue une formulation à base de BP associé à du lauryl sulfate qui est destinée à la réparation osseuse qui se produit à la suite d'une fracture ou d'une intervention en chirurgie osseuse. Le citrate n'est nullement mentionné dans cette demande.
La demande WO 2009/018834A décrit une formulation à base de BP qui présente une biodisponibilité améliorée par rapport à la spécialité commercialisée qui contient 35 mg de risédronate. Pour ce faire, les inventeurs utilisent des polymères tels que la croscarmellose sodique qui selon eux, grâce à leurs liaisons hydrogènes supplémentaires, formeraient des complexes relarguant davantage de risédronate au niveau de la membrane mucosale. Dans ces formulations, les concentrations en sodium sont limitées.
Cependant, les formulations de l'art antérieur ne sont pas entièrement satisfaisantes en termes de biodisponibilité, notamment à cause du problème de formation de complexes insolubles avec les cations divalents contenus dans l'eau de boisson.
Il existe donc un besoin de développer une formulation qui réduise sensiblement ce problème en permettant une solubilisation améliorée des BPs lorsque ceux-ci sont mis en présence de cations divalents. De plus, il est souhaitable que cette solubilisation soit optimisée dans une gamme de pH étendue, et en particulier à des pH > 4 que l'on trouve dans le tractus gastro-intestinal.
La présente invention a donc permis de développer une formulation orale solide qui s'avère conférer, de façon surprenante, une bien meilleure solubilité du BP comme le risédronate mais également une biodisponibilité nettement améliorée lorsqu'on compare à la spécialité de référence en ce qui concerne à la fois la vitesse et le niveau d'absorption de biphosphonate.
Cette composition orale solide suprabiodisponible contient outre un acide biphosphonique ou un de ses sels (BP), au moins un agent donneur d'ions sodium ; et optionnellement au moins un autre excipient ;
cette composition permettant une meilleure solubilisation du BP et ceci indépendamment ;
- d'une part de la teneur en minéraux et notamment en cations divalents contenus dans l'eau de boisson à prendre à jeun avec le médicament ; et ;
- d'autre part du pH rencontré dans le tractus gastro-intestinal (GI) ;
cette composition étant caractérisée en ce que :
- les agents donneurs d'ions sodium en solution apportent dans le volume gastro-intestinal un excès molaire en cations monovalents d'au moins 3 fois et de préférence d'au moins 10 fois par rapport à la concentration en acide biphosphonique ;
- elle ne contient pas parmi ses excipients de molécules susceptibles de libérer des cations divalents comme par exemple le calcium ou le magnésium.
Par « formulation suprabiodisponible », on désigne une formulation ayant une biodisponibilité améliorée lorsqu'on compare ses paramètres pharmacocinétiques à celles d'une spécialité de référence.
Par « volume gastrique à jeun », on considère le volume moyen d'eau de boisson qui est ingéré par le patient lors de la prise à jeun du médicament ; il est d'environ 200 ml. La Demanderesse a en effet constaté que la conjonction de :
l'absence dans la formulation de cations divalents qui pourraient être apportés par des excipients tel que le stéarate de magnésium, et de ;
l'apport massif dans cette formulation de cations monovalents tel que le sodium ;
pouvait réduire nettement le problème lié à la formation de sels insolubles d'acides biphosphoniques avec des cations divalents.
On entend par « cation divalent » principalement les métaux alcalino- terreux tels que le calcium, le magnésium, ou certains métaux de transition qui peuvent donner des cations divalents comme par exemple le fer.
On entend par « cation monovalent » principalement les métaux alcalins tels que le sodium ou le potassium.
« L'excès molaire en cations monovalents » tel que présenté ci-dessus tient compte des cations monovalents apportés par l'agent donneur de cations monovalents tel que le citrate de sodium tribasique, mais aussi ceux susceptibles d'être apportés par le sel d'acide biphosphonique ou par certains excipients de la formulation.
Selon une autre disposition avantageuse, le cation monovalent préféré est le sodium.
Le citrate de sodium sous la forme tribasique représente un agent donneur de cations monovalents préféré selon l'invention, car contrairement aux citrates de sodium monobasique et dibasique, il apporte 3 ions sodium par mole de citrate dans le milieu digestif. La Demanderesse a constaté lors de ses travaux que c'était celui qui permettait une meilleure solubilisation du biphosphonate en présence de cations divalents, et ceci dans une gamme de pH étendue - entre 1 et 8 environ -, qui comprend celui du tractus gastro-intestinal.
De plus, la Demanderesse a constaté d'une façon surprenante que la nouvelle formulation permettait de s'affranchir de la dureté de l'eau administrée lors de la prise du médicament, puisqu'elle convient à toute eau qu'elle soit fortement ou faiblement chargée en minéraux.
Selon une disposition avantageuse, la composition de l'invention contient du citrate de sodium tribasique dont la concentration est comprise entre 30 mg et 1 g par comprimé, ce qui est équivalent à une fourchette de 0,1 à 3,4 mM de molécules de citrate ou à une fourchette de 0,3 à 10,2 mM en ions sodium dans le volume gastro-intestinal à jeun après avoir ingéré l'eau de boisson d'accompagnement. Lorsque la formulation se trouve sous forme de comprimé, celui-ci contient de préférence entre 30 mg et 1 g en citrate de sodium tribasique.
Pour aboutir à cette fourchette de concentration en citrate de sodium tribasique, on a déterminé initialement la fourchette de concentration en cations divalents contenue dans les eaux de boisson que ce soit l'eau de robinet ou une eau minérale en bouteille. L'eau du robinet se situe entre 15°F de dureté (eau douce) et 35°F (eau dure), sachant que 1°F est équivalent à 4 mg de calcium ou 2,4 mg de magnésium par litre d'eau. Ceci correspond donc à une fourchette comprise entre 60 et 140 mg/l soit entre 1,5 et 3,5 mM de calcium. Selon les informations du centre d'Evian, les eaux minérales en bouteille contiennent quant à elles entre 3 et 17 mM de calcium. On peut donc aboutir à une eau de boisson dont la teneur en calcium est comprise entre environ 1 et 20 mM. On doit également ajouter à celle-ci la concentration moyenne de 2,5 mM en calcium contenue dans les liquides physiologiques extracellulaires de l'organisme, ce qui nous fournit une fourchette comprise entre 3,5 et 22,5 mM en calcium.
De préférence, la composition de l'invention contient en outre au moins un agent lubrifiant qui apporte des cations monovalents tout en n'apportant pas de cations divalents. Parmi ceux-ci, on trouve tout préférentiellement le lauryl sulfate de sodium. On peut également utiliser le lauryl sulfate de sodium associé à de l'acide stéarique ou du stéaryl fumarate.
Selon une disposition avantageuse, on utilisera de préférence une concentration en lauryl sulfate de sodium supérieure à 6 % en poids par rapport à l'acide biphosphonique. L'acide biphosphonique (BP) tel que présenté ci-dessus pouvant être utilisé dans une composition selon l'invention, est choisi parmi les acides risédronique, alendronique, pamidronique, tiludronique, cimadronique, ibandronique, clodronique, zolédronique, leurs sels, leurs polymorphes, leurs solvates et leurs combinaisons. Les BPs préférés selon l'invention sont les sels sodiques des acides risédronique et alendronique ainsi que l'acide zolédronique sous sa forme de base. De préférence ; le BP utilisé dans les formulations selon l'invention est le risédronate.
Selon une disposition encore plus avantageuse, le comprimé contient 35 mg en risédronate, en outre le comprimé contient entre 35 mg et 1 g de citrate de sodium tribasique, de préférence entre 100 mg et 300 mg ; et la concentration en lauryl sulfate de sodium est supérieure à 6 % en poids par rapport au risédronate.
La composition pharmaceutique orale solide selon l'invention se présente sous forme de comprimé, de gélule ou de poudre, la forme préférée étant le comprimé. Lorsqu'il s'agit d'un comprimé, celui-ci peut être nu ou pelliculé.
Le comprimé peut être obtenu soit par compression directe, soit par granulation humide ; ces techniques étant couramment employées par l'homme du métier.
La composition pharmaceutique selon l'invention peut contenir en outre au moins un agent diluant, un agent liant et/ou un agent désintégrant ; ces excipients étant utilisés couramment en galénique pharmaceutique ; la seule restriction est qu'ils ne doivent pas apporter de cations divalents.
L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui suit, qui se réfère à des essais réalisés sur la solubilité des BPs en présence de cations divalents, en particulier le calcium afin de définir une formulation améliorée, et qui se réfère aux figures associées suivantes :
la Figure 1 présente les résultats obtenus lors de l'utilisation du gluconate de sodium comme agent donneur d'ions sodium sur la dissolution du risédronate avec une concentration du milieu en cations divalents (Cca) égale à 5 mM ; la Figure 2 présente les résultats obtenus lors de l'utilisation du citrate de sodium tribasique comme agent donneur d'ions sodium sur la dissolution du risédronate avec une Cca égale à 5 mM ;
la Figure 3 présente les résultats obtenus lors de l'utilisation du citrate de sodium tribasique comme agent donneur d'ions sodium sur la dissolution du risédronate avec une Cca égale à 7,5 mM ;
la Figure 4 présente les résultats obtenus lors d'une étude comparative de dissolution du risédronate (BP) dans un milieu intestinal simulé (FaSSIF, Fasted Synthetic Simulated Intestinal Fluid) entre le princeps Actonel® et une des formulations (220 mg de citrate de sodium tribasique) selon l'invention ;
la Figure 5 présente les résultats obtenus lors d'une étude comparative de dissolution du risédronate (BP) à pH=5 et à pH=6,5 entre le princeps Actonel® et une des formulations (220 mg de citrate de sodium tribasique) selon l'invention ;
la Figure 6 présente les résultats obtenus lors d'une étude comparative de dissolution du risédronate (BP) en fonction du pH avec une Cca égale à 7,5 mM entre le princeps Actonel® et une des formulations (220 mg de citrate de sodium tribasique) selon l'invention ;
- la Figure 7 présente les résultats obtenus lors de l'utilisation du gluconate de sodium et du citrate de sodium tribasique comme agents donneurs d'ions sodium sur la dissolution de Palendronate dans un milieu intestinal simulé tel que défini dans la pharmacopée US {Simulated intestinal Fluid USP XXI) avec une Cca égale à 7,5 mM ;
- la Figure 8 présente la moyenne de la concentration plasmatique de risédronate chez les volontaires sains qui ont reçu une formulation selon l'invention versus la spécialité de référence (Actonel®). Dans les figures, chaque courbe de dissolution sera présentée de la manière suivante :
- comme référence (courbe sans agent donneur d'ions sodium), les résultats obtenus pour le risédronate seul ;
- la nature de l'agent donneur d'ions sodium (Glu pour le gluconate de sodium et Cit pour le citrate de sodium tribasique) ainsi que leurs quantités par comprimé ;
- entre parenthèse, la concentration molaire en sodium ainsi que le rapport molaire sodium/cations divalents.
D va de soi, toutefois, que ce complément de description n'est donné qu'à titre d'illustrations de l'invention et n'en constitue en aucune manière une limitation.
EXEMPLE 1 : Formulation à base de risédronate ayant une solubilité améliorée par l'ajout d'un agent donneur d'ions sodium
Afin de déterminer un agent donneur d'ions sodium permettant une amélioration de solubilité, plusieurs ont été testés parmi lesquels :
- le gluconate de sodium qui est un excipient pharmaceutique courant utilisé comme agent complexant (ou chélatant) du calcium et du magnésium ; cependant, cet excipient est un agent donneur d'un seul ion sodium par molécule ;
- le citrate de sodium tribasique qui est également un excipient pharmaceutique couramment utilisé et un agent donneur de 3 ions sodium par molécule.
De plus, un élément important lors du test de ces agents est le rapport molaire entre le cation divalent, représenté par le calcium et les agents donneurs d'ions sodium. Ainsi, pour chaque agent donneur d'ions sodium plusieurs concentrations (rapports molaires) ont été testées pour trouver un optimum entre la concentration en ions sodium et le pourcentage de risédronate dissout.
Matériel et méthode
Dosage du risédronate
Le risédronate possédant un chromophore, le dosage de celui-ci a été effectué par spectrométrie UV classique. Le spectromètre UV utilisé est un Perkin- Elmer© Lambda 2. La solution diluée de risédronate à doser est filtrée puis l'absorbance (λ-max = 261,9 nm) est lue directement dans des cuves de 5 mm. Le blanc est réalisé sur le milieu de dissolution du risédronate. La linéarité de la méthode a été vérifiée sur 5 solutions de risédronate.
Mesure de solubilité
Environ 300 mg de BP sont introduits dans un erlenmeyer ou un tube de 10 ml. 5 ml de solution (solution de NaCl, tampon pH) sont ensuite ajoutés à l'aide d'une pipette jaugée. L'erlenmeyer est ensuite placé dans un bain à ultrasons pendant 25 minutes. La suspension est ensuite filtrée sur PTFE 0,45 μτη (filtre seringue Chromafil® 0-45/25). Une dilution appropriée à la gamme de dosage est ensuite appliquée sur le filtrat. La concentration de BP solubilisé est alors calculée à l'aide des gammes d'étalonnages (non présentées).
Test de dissolution
Des essais de dissolution ont été réalisés sur un dissolutest Vanderkamp
6000 de marque Van-kel comportant 12 bols de dissolution.
Les conditions de test sont les suivantes :
• T= 37 °C
• Vitesse d'agitation des pales : 100 tr/min
· Prélèvement à t = 10 min, 30 min, 1 h, 2 h et 3 h
• Volume de dissolution : 500 ml
• Milieux de dissolution : solution de NaCl à 6 g/1, CH3COONa anhydre à 21 g/1 ajustée à pH = 6,5 avec de l'acide acétique. La quantité de CaCl2 dihydrate est ajoutée en fonction de la concentration souhaitée en cation divalent : 735 mg/1 (Cca = 5mM) ou 1102 mg/1 (CCa = 7,5mM).
• Chaque test est doublé.
Les quantités désirées de BP et d'agent donneur d'ions sodium sont pesées dans une coupelle. Pour le dosage sur des comprimés, ceux-ci sont également pesés individuellement dans une coupelle. En parallèle, 500 ml de milieu de dissolution sont ajoutés aux bols de dissolution. Une fois le milieu à 37 °C, le contenu des coupelles est versé dans son bol de dissolution. Environ 4 ml de milieux sont alors prélevés à t=10 min, 30 min, 1 h, 2 h et 3 h. Les aliquotes récupérés sont ensuite filtrés puis dosés. Le dosage est effectué de façon directe pour le risédronate.
Le pourcentage de BP dissout est alors calculé à partir d'un étalon fraîchement préparé. Pour le risédronate, le dosage s' effectuant par spectrométrie UV, un étalon est préparé pour chaque condition de test.
Le pourcentage solubilisé est ensuite déduit des formules suivantes :
• Formule de calcul pour le risédronate :
Ah<s Υ fiO
% solubilisé = 7" E,alon x— x 100
AbsEtalon mBP
Avec : Absinconnue : Absorbance de la solution de concentration inconnue CEtaion : Concentration de la solution étalon (mg/ml)
bsEtaion : Absorbance de la solution étalon
msp : masse de risédronate introduite dans le bol (mg)
Utilisation du gluconate de sodium comme agent donneur d'ions sodium
L'influence du gluconate a été testée dans un premier temps dans le milieu intestinal simulé à Cca=5 mM. Trois concentrations en gluconate ont été testées : 5 mM, 10 mM et 20 mM.
Les résultats obtenus sont présentés dans la figure 1 pour la concentration de 5 mg de calcium.
Nous observons que le gluconate ne semble pas très efficace. En effet, même pour des rapports molaires gluconate/cation a priori favorables (large excès de gluconate), l'impact de celui-ci sur la solubilité du risédronate reste faible (augmentation au maximum de 10 %). L'effet maximum est atteint pour un rapport molaire en gluconate de 2/1. Utilisation du citrate de sodium tribasique comme agent donneur d'ions sodium
Pour évaluer son effet, plusieurs concentrations de citrate de sodium tribasique (voir Tableau 1 ci-après) ont été testées dans les milieux intestinaux simulés à Cca= 5 mM et Cca= 7,5 mM. Au total, neuf rapports molaires ont été testés dans les différents milieux.
Les résultats obtenus sont regroupés dans la figure 2 pour la concentration de 5 mM de cation (calcium) et dans la figure 3 pour la concentration de 7,5 mM de cation (calcium).
D'après ces résultats, nous observons que le citrate de sodium tribasique permet une augmentation sensible de la solubilité du risédronate en présence de cations. En effet, suivant la concentration en citrate, le taux de risédronate solubilisé peut atteindre 100 %.
Nous notons également que les quantités de citrate de sodium tribasique mises en jeu sont faibles (de 37 à 293 mg/comprimé) et que celles-ci peuvent donc être intégrées dans un comprimé. On conclut que la concentration en citrate de sodium tribasique influe directement sur le taux de risédronate solubilisé.
EXEMPLE 2 : Etude comparative de la solubilité en fonction du pH entre la spécialité Actonel® et une formulation selon l'invention.
La spécialité Actonel® et plusieurs formulations selon l'invention contenant du risédronate sont décrites dans le tableau 1 suivant :
Tableau 1 : Composition de la spécialité Actonel® et de plusieurs formulations de l'invention.
Figure imgf000015_0001
Parmi les constituants du pelliculage, on trouve :
- le Dry Klear® constitué par de Phypromellose, du macrogol 400, de
HPC, du macrogol 8000 et de la silice colloïdale hydrate ;
le Chroma tone blanc constitué de dioxyde de titane et d'hypromellose. Lors de ces essais, le milieu retenu est le même que dans les essais précédents, le pH étant directement ajusté par de l'acide acétique. Trois pH ont été testés avec deux concentrations en calcium (5 mM et 7,5 mM) : pH = 2,4 ; 5 et 6,5. Ces pH ont été choisis car ils sont représentatifs des pH physiologiques du tractus gastro-intestinal. Les résultats obtenus sont montrés dans les figures 4 et 5.
Plusieurs remarques peuvent être tirées de ces courbes :
- le profil de dissolution des comprimés est fonction du pH et de la concentration en calcium. Le risédronate est soluble dans des milieux acides (pH < 3) même en présence de calcium. Toutefois, comme il a été indiqué précédemment, l'absorption des principes actifs ne s'effectue pas dans des milieux acides (stomacaux), mais dans le milieu intestinal dont le pH est > 4 ;
- une augmentation du pH provoque la diminution de la solubilité du risédronate en présence de calcium ; ce comportement en fonction du pH peut-être imputé aux différentes acidités du risédronate ;
- d'une manière globale, la formulation selon l'invention possède toujours une meilleure solubilité que la formulation Actonel® ;
- en moyenne, le gain de solubilité est de l'ordre de 30-40 % ; de plus une bonne amélioration est observée même sur des temps longs (t = 3 h).
Ainsi, ces résultats confirment le fait que l'excès de sodium apporté par le citrate de sodium tribasique permet une augmentation significative de la solubilité en présence de calcium et ce pour une large gamme de pH.
EXEMPLE 3 : Etude comparative de dissolution dans un milieu intestinal simulé a jeun de référence entre la spécialité Actonel® et la formulation selon l'invention
La composition FaSSIF (Fasted Synthetic Simulated Intestinal Fluid) est celle publiée par Dressman J.B et al., Dnigs and the Pharmaceutical Sciences -2000, Vol 106. Ce milieu permet de tester l'influence du milieu de dissolution sur la dissolution des comprimés. De plus, ce milieu plus complexe doit permettre de mieux approcher les conditions in vivo.
Lors de cet essai, une concentration en calcium de 7,5 mM a été choisie car elle est représentative d'une eau minérale moyennement concentrée en calcium. Les résultats obtenus sont montrés dans la figure 6. On obtient les mêmes résultats (non montrés) lorsque l'essai a été réalisé avec une concentration plus élevée en calcium (10 mM).
Ainsi, ces résultats montrent de nouveau le gain en terme de solubilité pour la formulation selon l'invention par rapport à la spécialité Actonel® et ceci même pour une concentration élevée en calcium.
EXEMPLE 4 : Formulation à base d'alendronate ayant une solubilité améliorée par l'ajout d'un agent donneur de sodium
Comme cela a été précisé précédemment, les agents donneurs de sodium permettent de maintenir le risédronate en solution lorsqu'ils sont en excès en présence de calcium. L'objectif des essais qui suivent était dé voir si l'utilisation d'agents donneurs de sodium en vue de maintenir les BP en solution en présence de calcium était généralisable à d'autres BP. Pour ce faire, des tests ont été réalisés sur l'alendronate.
Matériel et méthodes
Dosage de l 'alendronate
Le dosage de l'alendronate, qui ne présente pas de chromophore, a été effectué par HPLC-UV après dérivatisation. La technique de dosage est adaptée de la méthode décrite dans la littérature (USP).
· Diluant : Solution à 29,4 g/1 de citrate de sodium tribasique dihydrate.
• Solution tampon : Solution à 14,7 g/1 de citrate de sodium tribasique dihydrate et 7,05 g/1 de phosphate monosodique ajustée à pH = 8 avec H3P04.
• Solution borate : Solution à 38,1 g/1 de sodium tétraborate décahydrate.
• Solution FMOC-C1 : Solution fraîche de 2,5 mg.ml"1 de FMOC-C1 (9- fluorénylmethyl chloroformate) diluée dans l'acétonitrile. Dans un tube d'environ 10 ml contenant 1 ml de solution borate est ajouté 1 ml de solution d'alendronate diluée à doser. 1 ml de solution FMOC-Cl est alors ajouté (large excès). Le tube est agité manuellement durant 30 secondes puis laissé à température ambiante durant 25 minutes. 5 ml de dichlorométhane sont alors ajoutés. Le tube est à nouveau agité manuellement puis centrifugé à 5000 tr.min"1 durant 5 minutes. Le surnageant est alors récupéré, filtré et injecté en HPLC.
Les paramètres d'analyses en HPLC étaient les suivants :
• Phase stationnaire : Colonne en polystyrène divinyl benzène 8 μτη, 250 mm x 4,6 mm (Polymer Laboratories)
· Phase mobile (isocratique) : 72,8 % de solution tampon, 22,7 % d'acétonitrile et 4,5 % de méthanol
• Débit : l^ ml.min"1
• Détection UV : 266 nm
• Volume d'injection : \0 μΐ^ pour les tests de solubilité, et 50 μL pour les tests de dissolution
Les dosages ont été réalisés sur deux chaînes HPLC :
• Agilent© 1100 séries équipé du logiciel Chemstation
• Perkin-Elmer© 200 séries équipé du logiciel total chrome v.6.
Le temps de rétention de l'alendronate dérivatisé est de 3,9 minutes environ.
La linéarité de la méthode a été vérifiée sur 4 points à partir de 2 solutions mères d'alendronate
Le test de solubilité
Ces tests comparatifs ont été réalisés sur la spécialité Fosamax® versus la formulation selon l'invention contenant 10 mg d'alendronate.
La spécialité Fosamax® contient 13,05 mg d'alendronate trihydrate (soit 10,00 mg d'acide alendronique acide) ; 103,95 mg de lactose monohydrate ; 2,00 mg de croscarmellose sodique, de la cellulose microcristalline, du stéarate de magnésium, de la silice colloïdale anhydre et de la cire de carnauba. Elle ne contient pas de citrate de sodium tribasique ni de lauryl sulfate de sodium. Plusieurs formulations de l'invention sont présentées dans le tableau 2 présenté ci-après.
Tableau 2 : Composition de plusieurs formulations de l'invention
Figure imgf000019_0001
Les tests ont été réalisés sur l'alendronate tel que décrit dans l'exemple 1 avec les différences suivantes :
- la quantité de 456,5 mg d'alendronate est utilisée ;
- la formule de calcul pour l'alendronate :
A ire x C 500
% solubilisé = - ,n— Etalon ■xlOO
Aire Etalon m BP Avec : Aire!nconnu : Aire chromatographique de la solution de concentration inconnu
CEtaion : Concentration de la solution étalon (mg/ml)
AireEtaion : Aire chromatographique de la solution étalon m BP : masse d'alendronate introduite dans le bol (mg)
Conditions de test
Elles sont inchangées par rapport à celles précédentes sur le risédronate. De plus, les tests ont été réalisés uniquement dans le milieu intestinal simulé à 7,5 mM en calcium et pour chaque agent donneur d'ions sodium (gluconate de sodium et citrate de sodium tribasique), deux rapports molaires ont été testés : 1/1 et 2/1.
Résultats
Les résultats obtenus sont regroupés dans la figure 7.
D'après ces résultats, nous observons que :
- la présence de calcium diminue la solubilité de Palendronate ;
- le gluconate de sodium ne permet pas suffisamment d'augmenter la solubilisation de l'alendronate dans un laps de temps d'une heure ;
- dans le même laps de temps, le citrate de sodium tribasique permet d'augmenter la quantité d'alendronate solubilisée. En effet, une grande partie de l'alendronate (presque 70 %) se dissout en présence d'un excès (minimum 3 fois) d'ions sodium par rapport au calcium, ce qui correspond à une quantité de citrate de sodium tribasique de 221 mg et de 441 mg par comprimé. Toutefois, aux concentrations testées, le citrate ne permet pas de solubiliser la totalité de l'alendronate.
En conclusion, même si les profils de dissolution entre les deux BP sont différents, il apparaît clairement que, d'une manière générale, l'ajout de sodium par incorporation de citrate de sodium tribasique selon une concentration déterminée permet d'augmenter la solubilité des BP en présence de cations divalents comme le calcium ou le magnésium. EXEMPLE 5 : Etude pharmacocinétique chez l'homme comparant la formulation Test à celle de référence (Actonel®).
Une étude pilote a été réalisée chez 8 adultes sains (homme ou femme) âgés entre 18 et 45 ans sur une période de 168 heures.
Dans cette étude, ont été testés :
une formulation selon l'invention qui est un comprimé pelliculé contenant 35 mg de risédronate appelée ci-après « Test » versus ;
la formulation de référence Actonel® appelée « Référence ».
La composition « Test » -par comprimé- est la suivante:
Noyau 446,2mg
Risédronate monosodique 35,00 mg
Citrate de sodium tribasique 200,00 mg
Lactose monohydrate 126,50 mg
Cellulose microcristalline (Avicel® PHI 02) . 65,00 mg
Sodium lauryl sulfate 4,50 mg
Crospovidone (Kollidon®CL) 7,00 mg
Stéarate de magnésium végétal 1 ,00 mg
Pelliculage
Dri Klear 5,67 mg
Chroma tone blanc 1,38 mg
Fer oxyde j aune 0,14 mg
Fer oxyde rouge 0,01 mg
Masse totale du comprimé 446,2 mg
Le comprimé « Test » a été obtenu selon une méthode de granulation sèche dans laquelle :
(a) le risédronate + la cellulose + la crospovidone + le sodium lauryl sulfate sont mélangés ;
(b) le mélange est passé sur tamis ; (c) un 2ieme mélange constitué du lactose + du citrate de sodium tribasique est passé sur tamis ;
(d) le lubrifiant est également passé sur tamis ;
(e) le tout mélangé est soumis à une compression ;
(f) à ce stade, le comprimé est testé pour sa résistance à la rupture, la désagrégation à la friabilité selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne ;
(g) la solution de pelliculage est préparée en mélangeant sous agitation dans l'eau chauffée à une température comprise entre 60°C et 80°C le Dri Klear, puis le Chroma Tone blanc, le fer oxyde rouge, le fer oxyde rouge ; elle est ensuite dégazée ;
(h) cette solution est appliquée sur les noyaux préalablement chauffés à 40°C. La composition de la spécialité de référence Actonel® a déjà été décrite dans l'exemple 2.
Protocole
Cette étude clinique a été réalisée sur 2 périodes dite de « cross over » : le sujet recevant à jeun la formulation « Référence » dans la 1er6 période recevait à jeun la formulation « Test » en cours de la 2nde. La période de wash out était de 35 jours. Des échantillons sanguins étaient prélevés jusqu'à 168 heures à des intervalles de temps définis afin de mesurer la concentration sanguine en risédronate.
Ont été déterminés : la concentration maximale Cmax-, l'aire sous la courbe de zéro à l'infini- I'AUCO-MJ l'aire sous la courbe de zéro à à l'instant t -AUC0-T, et le temps au pic d'absorption Tmax.
Résultats
La moyenne de la concentration sanguine en risédronate de tous les volontaires sains est visualisée dans la figure 8 en comparant celle de la formulation de l'invention (Test) et celle de la spécialité Actonel® (Référence). L'amélioration très nette des paramètres pharmacocinétiques pour la formulation « Test » par rapport à Actonel® est montrée dans le tableau 3 ci-après. La différence observée entre les 2 traitements s'est avéré être significative à une probabilité p<0,05, et ceci pour les 3 paramètres pharmacocinétiques (Cmax, Tmax, AUC). En effet, la formulation selon l'invention est absorbée plus rapidement que celle d' Actonel® ; le Tmax de la 1er6 étant de 19 minutes alors que celui de la 2nde est de 47 minutes ; cette différence étant significative à p<0,05 (test Wilcoxon). De plus, les AUC et le Cmax obtenus sont respectivement 2 et 3 fois supérieurs que ceux d'Actonel® (p<0.05 ; test Anova). Ceci démontre que la formulation selon l'invention a une meilleure biodisponibilité que le produit de référence.
Tableau 3: Analyse pharmacocinétique de la composition « Test » versus la composition de référence (Actonel®)
Figure imgf000023_0001
Conclusions
A partir de ces résultats, l'analyse statistique montre très nettement que les 2 formulations « Test » et « Référence » ne sont pas bioéquivalentes. On peut affirmer que la formulation « Test » est suprabiodisponible par rapport à Actonel®, montrant une biodisponibilité améliorée en ce qui concerne à la fois la vitesse et le niveau d'absorption du risédronate.
De plus, d'après les résultats recueillis sur la tolérance, il s'avère que la formulation « Test » a été bien tolérée chez les personnes ayant participé à l'étude.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique suprabiodisponible sous forme solide destinée à une administration orale contenant un acide biphosphonique ou un de ses sels (BP), au moins un agent donneur d'ions sodium ; et optionnellement au moins un autre excipient ;
cette composition permettant une meilleure solubilisation du BP et ceci indépendamment :
- d'une part, de la teneur en minéraux et notamment en cations divalents contenus dans l'eau de boisson à prendre à jeun avec le médicament et
- d'autre part, du pH rencontré dans le tractus gastro-intestinal (GI) ;
cette composition étant caractérisée en ce que :
- les agents donneurs d'ions sodium en solution apportent dans le volume gastro-intestinal un excès molaire en cations monovalents d'au moins 3 fois et de préférence d'au moins 10 fois par rapport à la concentration en acide biphosphonique ;
- elle ne contient pas parmi ses excipients de molécules susceptibles de libérer des cations divalents comme par exemple le calcium ou le magnésium.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent donneur de sodium est le citrate de sodium tribasique.
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce que le comprimé contient entre 30 mg et 1 g de citrate de sodium tribasique.
4. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la composition contient en outre au moins un agent lubrifiant qui apporte des cations monovalents tout en n'apportant pas de cations divalents.
5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'agent lubrifiant est le lauryl sulfate de sodium, seul ou associé à l'acide stéarique ou au stéaryl fumarate.
6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce que la concentration en lauryl sulfate de sodium est supérieure à 6 % en poids par rapport à l'acide biphosphonique.
7. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle contient en outre au moins un agent diluant, un agent liant, un agent désintégrant et/ou un agent lubrifiant , ces excipients n'apportant pas de cations divalents.
8. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le BP est le risédronate.
9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce que pour un comprimé contenant 35 mg de risédronate, le comprimé contient entre 35 mg et 1 g de citrate de sodium tribasique, de préférence entre 100 mg et 300 mg ; et la concentration en lauryl sulfate de sodium est supérieure à 6 % en poids par rapport au risédronate.
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