EA005565B1 - Композиция для профилактики или лечения слабоумия, включающая производное гидроксикоричной кислоты или экстракт растения рода angelicae, содержащий его - Google Patents

Композиция для профилактики или лечения слабоумия, включающая производное гидроксикоричной кислоты или экстракт растения рода angelicae, содержащий его Download PDF

Info

Publication number
EA005565B1
EA005565B1 EA200101077A EA200101077A EA005565B1 EA 005565 B1 EA005565 B1 EA 005565B1 EA 200101077 A EA200101077 A EA 200101077A EA 200101077 A EA200101077 A EA 200101077A EA 005565 B1 EA005565 B1 EA 005565B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
extract
decursinol
plant
composition
dementia
Prior art date
Application number
EA200101077A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200101077A1 (ru
Inventor
Юнг Хи Ким
Донг Кеун Сонг
Хонг Вон Сух
Сунг Ох Хух
Original Assignee
Сайдженик Ко., Лтд.
Байосинерджен, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36314091&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA005565(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Сайдженик Ко., Лтд., Байосинерджен, Инк. filed Critical Сайдженик Ко., Лтд.
Publication of EA200101077A1 publication Critical patent/EA200101077A1/ru
Publication of EA005565B1 publication Critical patent/EA005565B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/23—Apiaceae or Umbelliferae (Carrot family), e.g. dill, chervil, coriander or cumin
    • A61K36/232—Angelica
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к композиции для профилактики или лечения слабоумия, включающей производное гидроксикоричной кислоты формулы Iдекурсинол, их фармацевтически приемлемую соль или экстракт растения рода Angelicae, содержащий их, в которой Rпредставляет Н или СН, Rпредставляет -СН=СНСООН или формулу (а)

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к композиции для профилактики или лечения слабоумия, включающей производное гидроксикоричной кислоты формулы I, декурсинол, их фармацевтически приемлемую соль или экстракт растения рода Апдейсае, содержащий их.
в которой
К1 представляет Н или СН3, К2 представляет -СН=СНСООН или
Предпосылки изобретения
В последние годы чрезвычайно возрастает число пожилых людей, пораженных старческим слабоумием, например болезнью Альцгеймера.
Сообщалось, что накопление β-амилоида (Αβμ42) в мозге вызывает нейротоксичность, которая является одной из причин болезни Альцгеймера (8е1кое, Аппи.Кеу.Неигозсь, 17, 489-517 (1994)). Следовательно, предпринимались многочисленные усилия для разработки лекарственного препарата для профилактики или лечения болезни Альцгеймера путем защиты клеток мозга от токсичности β-амилоида. Однако эффективный лекарственный препарат не был разработан.
Заявители стремились разработать лекарственный препарат для слабоумия и неожиданно установили, что экстракт Апдейсае дщаз Накац который применяется в Корее для лечения заболеваний сердца, печени и селезенки, обладает высокой активностью для профилактики или лечения слабоумия.
Краткое описание изобретения
Следовательно, целью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для профилактики или лечения слабоумия.
Дополнительной целью настоящего изобретения является пищевая композиция для профилактики или лечения слабоумия.
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция для профилактики или лечения слабоумия, включающая производное гидроксикоричной кислоты формулы I, декурсинол, их фармацевтически приемлемую соль или экстракт растения рода Апдейсае, содержащий их:
в которой
К1 представляет Н или СН3, К2 представляет -СН=СНСООН или
Краткое описание фигур
Вышеуказанные и другие объекты и признаки настоящего изобретения станут очевидными из последующего описания изобретения в сочетании с сопровождающими чертежами, которые соответственно показывают аиг. 1А и 1В - хроматограммы ВЭЖХ, подтверждающие наличие декурсинола и феруловой кислоты в экстракте Апдейсае д1даз Нака1;
фиг. 2 - результаты тестов пассивного избегания, проведенных на мышах, которым вводили экстракт Апдейсае д1даз Нака1, изменяя количество экстракта (фиг. 2А) и период введения (фиг. 2В);
- 1 005565 фиг. 3 - результаты тестов пассивного избегания, проведенных на мышах, которым вводили феруловую кислоту, изменяя количество феруловой кислоты (фиг. 3А) и период введения (фиг. 3В);
фиг. 4А и 4В - альтернативное поведение (%) и число вхождений в отсеки, соответственно наблюдаемые в тестах с Υ-образным лабиринтом, у мышей, которым вводили феруловую кислоту, изменяя период введения;
фиг. 5 - результаты тестов пассивного избегания, проведенных на мышах, которым вводили феруловую кислоту или изоферуловую кислоту;
фиг. 6А-6С - результаты тестов пассивного избегания, альтернативного поведения (%) и числа вхождений в отсеки, наблюдаемые в тестах с Υ-образным лабиринтом, у мышей, которым вводили соответственно различные количества декурсинола;
фиг. 7А и 7В - синергизм феруловой кислоты и декурсинола, наблюдаемый в тестах пассивного избегания, проведенных на мышах, которым вводили феруловую кислоту и декурсинол;
фиг. 8А-8Р - микрофотографии иммуногистохимического окрашивания ОХ-42 в грушевидной коре и миндалевидном ядре у мыши, полученные через 1 день после введения β-амилоида (1-42);
фиг. 9А-9С - микрофотографии иммуногистохимического окрашивания холин-ацетилтрансферазы (СЙАТ) в септальном ядре мыши, полученные через 5 сут. после введения β-амилоида (1-42);
фиг. 10 - ингибирующее действие феруловой кислоты на индуцированное β-амилоидом (1-42) вытекание лактатдегидрогеназы (ЛДГ) из первичной культуры мышиных клеток коры мозга.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения слабоумия, включающей производное гидроксикоричной формулы I или его фармацевтически приемлемую соль
в которой
К1 представляет Н или СН3, К2 представляет -СН=СНСООН или
Примеры производного гидроксикоричной кислоты формулы I включают феруловую кислоту, изоферуловую кислоту, хлорогеновую кислоту и кофейную кислоту.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения слабоумия, включающей декурсинол или его фармацевтически приемлемую соль.
Феруловую кислоту и декурсинол можно выделить из растения рода Апдейсае способом, описанным в Ме1йоб8 ίη №\ν Эгид8 Эеуе1ортеп1 Ггот Тгабйюпа1 Мебюта1 Ма1епа18 (опубликовано §еои1 Να1юпа1 ип|уег811у №1ига1 Ргобие18 Ке8еагсй 1п81йи1е, Корея), или синтезировать способом, описанным в Мегск 1пбех. Кроме того, феруловая кислота является промышленно доступной, и другие производные гидроксикоричной кислоты можно получить из феруловой кислоты простым способом, известным в данной области. Кроме того, их можно превратить в различные типы фармацевтически приемлемых солей, например неорганические соли, такие как соли натрия, калия, магния и кальция, и органические соли, полученные с использованием ангеликовой кислоты, лизина, этаноламина, Ν,Ν'дибензилэтилендиамина или α-токоферола, или эфиры (оризанол), полученные с использованием тритерпенового спирта или растительных стеролов, например циклоартенола, обычными способами, хорошо известными в данной области.
Кроме того, настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию для профилактики или лечения слабоумия, включающую экстракт растения рода Апдейсае, содержащий производное гидроксикоричной кислоты формулы I или декурсинол. Примеры растения рода Апдейсае, пригодные в настоящем изобретении включают Апдейсае д1да8 №кан Апдейса асиШойа Кйада\са и Апдейса 81пеп818 О1е18.
Экстракт по настоящему изобретению можно получить одним из обычных способов с использованием подходящих растворителей, таких как спирты. Например, низший спирт, такой как метанол и этанол, предпочтительно 80% метанол, добавляют к корню растения рода Апдейсае и смесь выдерживают при температуре от 15 до 80°С, предпочтительно от 30 до 55°С, в течение периода времени от 15 мин до
- 2 005565 ч, предпочтительно от 30 мин до 12 ч, с получением экстракта. Полученный экстракт включает феруловую кислоту и декурсинол в количествах от 0,01 до 0,9 мас.% и от 0,1 до 10 мас.% соответственно, в расчете на общую массу экстракта. Кроме того, экстракт можно также приготовить с использованием органического растворителя, например ацетона, хлороформа и метиленхлорида, и можно превратить в порошок сушкой при пониженном давлении.
Производное гидроксикоричной кислоты формулы I, декурсинол или экстракт растения рода Лидс Исае. содержащий их, проявляют профилактическое или лечебное действие в отношении слабоумия на модели болезни Альцгеймера на мышах. Введение композиции по изобретению эффективно для профилактики или лечения нарушения памяти у мышей, вызванного инъекционным введением β-амилоида (1-42) непосредственно в желудочек мозга мыши.
Результаты иммуногистохимического окрашивания с целью исследования гистологических изменений, вызванных инъекционным введением β-амилоида (1-42) в желудочек мозга контрольной мыши, показывают, что уровень ОХ-42, маркера микроглии, временно возрастает в коре мозга и затем возвращается к нормальному состоянию. Кроме того, также наблюдали, что уровень холинацетилтрансферазы (СйАТ), фермента, синтезирующего ацетилхолин, уменьшается при введении β-амилоида (1-42).
В противоположность у мыши, которой предварительно вводили производное гидроксикоричной кислоты формулы I, декурсинол или экстракт растения рода Апдейсае перед введением β-амилоида (142), уровень ОХ-42 был значительно ниже по сравнению с контролем. Кроме того, снижение концентрации СйАТ, наблюдаемое в контроле, не отмечается у мыши, которой вводили композицию по изобретению.
Таким образом, производное гидроксикоричной кислоты формулы I, декурсинол или экстракт растения рода Апдейсае предотвращают или лечат слабоумие посредством защиты тканей мозга, подавляя активность микроглии, которая играет важную роль в индуцировании нейротоксичности β-амилоидом (1-42), и предупреждая снижение С11АТ β-амилоидом (1-42).
Кроме того, несмотря на их высокую эффективность, производное гидроксикоричной кислоты формулы I, декурсинол и экстракт растения рода Апдейсае имеют низкую токсичность в токсикологических опытах на крысах и не оказывают вредного действия на функцию печени.
Фармацевтическую композицию для профилактики или лечения слабоумия можно получить смешиванием производного гидроксикоричной кислоты формулы I, декурсинола или экстракта растения рода Апдейсае с фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем или их разбавлением фармацевтически приемлемым разбавителем с использованием любого обычного способа. Примерами подходящих носителей, наполнителей и разбавителей являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмалы, аравийская камедь, альгинаты, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлоза, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, вода, метилгидроксибензоаты, пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Композиции дополнительно могут включать наполнители, антисклеивающие агенты, смазывающие агенты, увлажняющие агенты, ароматизаторы, эмульгаторы, консерванты и тому подобное. Композиции по настоящему изобретению можно составлять таким образом, чтобы обеспечить быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после их введения млекопитающему с использованием способов, хорошо известных в данной области. Таким образом, композиции могут быть в виде таблетки, пилюли, порошка, саше, эликсира, суспензии, эмульсии, раствора, сиропа, аэрозоля, мягких и твердых желатиновых капсул, стерильного раствора для инъекций, стерильного расфасованного порошка и подобных.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить различными путями, включая пероральный, трансдермальный, подкожный, внутривенный и внутримышечный. Обычные суточные дозы производного гидроксикоричной кислоты формулы I, декурсинола и экстракта растения рода Апдейсае могут находиться в интервале примерно от 0,5 до 50 мг/кг массы тела, от 0,3 до 30 мг/кг массы тела и от 5 до 500 мг/кг массы тела, соответственно, и их можно вводить в единичной дозе или в разделенных дозах. Однако должно быть понятно, что фактически вводимое количество активного ингредиента должно определяться с учетом различных имеющих отношение факторов, включая выбранный путь введения, возраст, пол и массу тела отдельного пациента и тяжесть симптомов у пациента, и, следовательно, вышеуказанные дозы никоим образом не предназначаются для ограничения объема изобретения.
С другой стороны, производное гидроксикоричной кислоты формулы I, декурсинол или экстракт растения рода Апдейсае могут быть включены в продукты питания в качестве добавки или диетической добавки в целях профилактики или лечения слабоумия. Следовательно, настоящее изобретение также относится к пищевой композиции, эффективной для профилактики или лечения слабоумия, включающей эффективное количество производного гидроксикоричной кислоты формулы I, декурсинола или экстракта растения рода Апдейсае, содержащего их. Продукты питания могут включать различные пищевые продукты: напитки, жвачки, чаи, витаминные комплексы и диетические пищевые продукты.
- 3 005565
Для того, чтобы приготовить продукты питания, имеющие профилактическую или лечебную активность в отношении слабоумия, производное гидроксикоричной кислоты формулы I, декурсинол или экстракт растения рода АпдеНсае можно смешивать с сырьем во время приготовления продуктов питания или добавлять к уже приготовленным продуктам питания. В данном случае содержание производного гидроксикоричной кислоты формулы I, декурсинола или экстракта растения рода АпдеНсае в продукте питания может находиться в интервале от 0,05 до 10 мас.%, от 0,05 до 10 мас.% и от 1 до 40 мас.%, соответственно.
Следующие примеры предназначены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема.
Кроме того, представленные ниже проценты для твердого вещества в твердой смеси, жидкости в жидкости и твердого вещества в жидкости являются мас./мас., об./об. и мас./об., соответственно, и все реакции проводят при комнатной температуре, если не указано иначе.
Ссылочный пример 1. Инъекция в желудочек мозга
Введение β-амилоида (1-42) мыши проводили методом, описанным в Ьашьеп & Ве1кпар (1.РНагтасо1.Ме1Иоб8, 16, 355-357 (1986)). Конкретно, 5 мкл забуференного фосфатом физиологического раствора, содержащего 1,85 мкг β-амилоида (1-42), набирали в шприц Гамильтона объемом 50 мкл, снабженный иглой 26 размера, кончик иглы вводили мыши в брегму и затем вводили раствор βамилоида (1-42). Каждая мышь контрольной группы получала равное количество β-амилоида (42-1) вместо β-амилоида (1-42). Тест пассивного избегания проводили на 1-2 дни (1-й день: обучение; 2-й день: тест) и тест с Υ-образным лабиринтом - на 3-4 дни (3-й день: обучение; 4-й день: тест) после введения.
Ссылочный пример 2. Тест пассивного избегания
Для того, чтобы исследовать способность к обучению и память у мыши, проводили тест пассивного избегания методом, описанным в 8опд е! а1., ГИеигосИет., 71, 875-878 (1998), следующим образом.
Готовили камеру для проведения теста пассивного избегания, снабженную освещенным отделением и темным отделением, пол в темном отделении был сконструирован для нанесения электрического удара опытному животному. Вначале мышь помещали в освещенное отделение и при входе в темное отделение ей наносили электрический удар силой 0,25 мА в течение 1 с. Через 24 ч после обучения мышь вновь помещали в освещенное отделение и определяли время, которое затрачивалось на проникновение в темное отделение в качестве времени пассивного избегания. Максимальное время устанавливали на 300 с, т.е. в случае, когда мыши требовалось более, чем 300 с для того, чтобы проникнуть в темное отделение, время пассивного избегания определялось как равное 300 с.
Ссылочный пример 3. Тест с Υ-образным лабиринтом
Спонтанное альтернативное поведение мыши исследовали с помощью теста с Υ-образным лабиринтом методом, описанным 81аг!ег е! а1., Р§усНорНагтасо1оду, 94, 491-495 (1988), следующим образом.
Υ-образный лабиринт состоял из трех отсеков в форме Υ. Опытную мышь помещали в один из отсеков так, что она находилась лицом к концу отсека, и давали свободно передвигаться в трех отсеках в течение 8 ч. Число альтернатив определяли при подсчете числа случаев, когда мышь последовательно проходила три отсека. Спонтанное альтернативное поведение определяли в виде процента числа альтернатив, основываясь на общем количестве вхождений в отсеки.
Пример 1. Получение экстракта растения рода АпдеНсае.
л 80% метанола добавляли к 1 кг измельченных корней АпдеНсае д1да§ Иака1 и смесь нагревали при 40°С в течение 2 ч для получения экстракта. Экстракцию повторяли дважды. Экстракты объединяли и выпаривали метанол и воду при пониженном давлении с использованием обратного холодильника. Затем полученный экстракт тщательно высушивали при пониженном давлении с получением 290 г экстракта АпдеНсае д1да§ ИакаТ Анализ ВЭЖХ показал, что экстракт содержал декурсинол и феруловую кислоту в количествах 0,5 мас.% и 0,07 мас.%, соответственно (фиг. 1А и 1В), анализ ВЭЖХ проводили в следующих условиях:
Декурсинол:
Колонка: 8160 (7 мкм, 250 мм · 4 мм); растворитель: смесь н-гексан:Е1оАс = 1:1; скорость потока: 1,0 мл/мин; детектор: УФ 340 нм.
Феруловая кислота:
Колонка: РР-18 (7 мкм, 250 мм · 4 мм); растворитель: смесь МеОН:вода = 1:3,5; скорость потока: 1,0 мл/мин; детектор: УФ 258 нм.
Вышеуказанную процедуру повторяли для получения экстрактов из АпдеНса асиШоЬа КНадата и АпдеНса мпепкщ Э1е18 и с помощью анализа ВЭЖХ подтверждали, что полученные экстракты также содержали феруловую кислоту и декурсинол.
Пример 2. Действие экстракта АпдеНсае д1да§ ΝηΗηί в отношении профилактики слабоумия
Сорок мышей в возрасте 4-5 недель, каждая с массой тела 20-25 г, разделяли на четыре группы с равным количеством животных. Экстракт АпдеНсае д1да§ Иакац приготовленный в примере 1, растворяли в воде до концентрации 0,08% (мас./об.) и 0,1% (мас./об.), соответственно, и мышей двух групп по или полученными растворами вместо воды в течение 4 недель с суточной дозой 8 мл раствора/мышь.
- 4 005565
Мышам других двух групп давали обычную питьевую воду в течение 4 недель. Затем мышам одной из двух групп, получавших обычную питьевую воду, вводили в желудочек мозга 1,85 мкг β-амилоида (42-1) (контрольная группа) и мышам оставшихся трех групп вводили Р-амилоид (1-42) (Λβι-42), как в ссылочном примере 1. Затем с каждой группой мышей проводили тест пассивного избегания, как в ссылочном примере 2, и определяли средние значения для полученных данных по каждой группе.
Как показано на фиг. 2А, ответное время пассивного избегания было значительно ниже для группы мышей, которым вводили только β-амилоид (1-42), по сравнению с контрольной группой. Однако наблюдали значительное улучшение ответного времени пассивного избегания в группах, которым вводили 0,08% (мас./об.) и 0,1 % (мас./об.) экстракта Апдейсае д1да§ ΝαΚαί. соответственно, по сравнению с группой мышей, которым вводили β-амилоид (1-42).
Ту же процедуру, как указано выше, повторяли, изменяя период введения 0,1% (мас./об.) экстракта Апдейсае д1да§ ΝαΚαί от 1 до 2 до 4 недель. Результат на фиг. 2В показывает, что становится очевидным улучшение ответного времени пассивного избегания при введении экстракта Апдейсае д1да§ ΝηΓηί в течение 2 недель или более.
Пример 3. Действие феруловой кислоты в отношении профилактики слабоумия.
Действие феруловой кислоты, компонента экстракта Апдейсае д1да§ №1каг в отношении профилактики слабоумия исследовали следующим образом.
Пятьдесят мышей в возрасте 4-5 недель, каждая с массой тела 20-25 г, разделяли на пять групп с равным количеством животных. Феруловую кислоту растворяли в воде до концентрации 0,002% (мас./об.), 0,004% (мас./об.) и 0,006% (мас./об.), соответственно, и мышей трех групп поили полученными растворами вместо воды в течение 4 недель в суточной дозе 8 мл раствора/мышь. Мышам других двух групп давали обычную питьевую воду в течение 4 недель. После этого мышам одной из двух групп, получавших обычную питьевую воду, вводили в желудочек мозга 1,85 мкг β-амилоида (42-1) (контрольная группа) и мышам оставшихся четырех групп вводили β-амилоид (1-42) ^β^), как в ссылочном примере 1. Затем с каждой группой мышей проводили тест пассивного избегания, как в ссылочном примере 2, и определяли средние значения для полученных данных по каждой группе.
Как показано на фиг. 3А, ответное время пассивного избегания было значительно ниже для группы мышей, которым вводили только β-амилоид (1-42), по сравнению с контрольной группой. Однако снижение ответного времени пассивного избегания у групп, которым предварительно вводили феруловую кислоту в течение 4 недель, было зависимым от дозы.
Между тем, вышеуказанную процедуру повторяли при изменении периода введения 0,006% (мас./об.) феруловой кислоты в течение 1, 2, 3 и 4 недель. Результат на фиг. 3В показывает, что ответное время пассивного избегания возрастало с увеличением периода введения.
Кроме того, с использованием вышеуказанных мышей проводили тесты с Υ-образным лабиринтом, как в ссылочном примере 3. Результат на фиг. 4А показывает, что по сравнению с группой мышей, которым вводили только β-амилоид (1-42), альтернативное поведение (%) в группах мышей, которым вводили феруловую кислоту, было выше и увеличивалось пропорционально периоду введения. Однако, как показано на фиг. 4В, число вхождений в отсеки, которое представляет оценку спонтанного движения, было примерно одинаковым для всех групп. Этот результат показывает, что феруловая кислота оказывает лечебное действие на память в большей степени, чем на движение.
Также проводили тесты пассивного избегания, как показано выше, на мышах, которым вводили 0,006% (мас./об.) феруловой кислоты или изоферуловой кислоты в течение 4 недель. Результат на фиг. 5 показывает, что ответное время пассивного избегания, наблюдаемое для группы мышей, которым вводили изоферуловую кислоту, было близким к таковому для группы с феруловой кислотой, что наглядно доказывает, что изоферуловая кислота является такой же эффективной, как и феруловая кислота, в отношении профилактики слабоумия.
Пример 4. Действие декурсинола в отношении профилактики слабоумия.
Действие декурсинола, компонента экстракта Апдейсае д1да§ №каг в отношении профилактики слабоумия исследовали следующим образом.
Сорок мышей в возрасте 4-5 недель, каждая с массой тела 20-25 г, разделяли на четыре группы с равным количеством животных. Декурсинол растворяли в кукурузном масле, смешивали с мышиным кормом и мышей двух групп кормили полученным кормом в течение 4 недель в суточной дозе 7,5 мг декурсинола/кг или 15 мг декурсинола/кг. Мышам других двух групп давали обычный мышиный корм, содержащий равное количество кукурузного масла, как указано выше, в течение 4 недель. После этого мышам одной из двух групп, получавших обычный корм, вводили в желудочек мозга 1,85 мкг β-амилоида (42-1) (контрольная группа) и мышам оставшихся трех групп вводили β-амилоид (1-42) ^βμ^), как в ссылочном примере 1. Затем с каждой группой мышей проводили тест пассивного избегания и тест с Υ-образным лабиринтом, как в ссылочных примерах 2 и 3, соответственно, и определяли средние значения для полученных данных по каждой группе.
Как показано на фиг. 6А, снижение ответного времени пассивного избегания за счет введения βамилоида (1-42) предупреждалось в группах, которым предварительно вводили декурсинол.
- 5 005565
Фиг. 6В и 6С показывают, что по сравнению с группой мышей, которым вводили только β-амилоид (1-42), альтернативное поведение (%) в группах, которым вводили декурсинол, было выше и увеличивалось в зависимости от дозы. Однако число вхождений в отсеки, которое представляет оценку спонтанного движения, было примерно одинаковым для всех групп. Эти результаты показывают, что декурсинол оказывает лечебное действие на память в большей степени, чем на движение.
Для того, чтобы подтвердить синергизм феруловой кислоты и декурсинола, проводили тест пассивного избегания, как в ссылочном примере 2, на мышах, которым вводили 0,002% (мас./об.) феруловой кислоты, 2 мг/кг декурсинола или их смесь, как указано выше. Кроме того, также проводили тест пассивного избегания на мышах, которым вводили 0,003% (мас./об.) феруловой кислоты, 3 мг/кг декурсинола или их смесь. В двух опытах группу мышей, которым вводили 0,006% (мас./об.) феруловой кислоты, использовали в качестве группы сравнения.
Результаты на фиг. 7 А и 7В показывают, что смесь феруловой кислоты и декурсинола, каждый из которых был в небольшом количестве, не оказывающем предупреждающего действия в отношении слабоумия, показала существенный профилактический эффект. Данный результат показывает синергизм действия феруловой кислоты и декурсинола.
Пример 5. Исследование защитной активности феруловой кислоты в отношении клеток мозга.
(1) Иммуногистохимическое окрашивание ОХ-42 через один день после введения β-амилоида
Мышей в возрасте 4-5 недель, каждая с массой тела 20-25 г, разделяли на три группы. Феруловую кислоту растворяли в воде до концентрации 0,006% (мас./об.) и мышей первой группы поили полученным раствором вместо воды в течение 4 недель. Мышам других двух групп давали обычную питьевую воду в течение 4 недель. После этого мышам одной из двух групп, получавших обычную питьевую воду, вводили в желудочек мозга 1,85 мкг β-амилоида (42-1) (контрольная группа) и мышам оставшихся двух групп вводили β-амилоид (1-42) (Αβ1-42), как в ссылочном примере 1.
Через один день после введения β-амилоида, мышей анестезировали пентобарбиталом натрия и рассекали брюшную полость. Мышь фиксировали пропусканием 4% параформальдегида через левый желудочек и с помощью скальпеля извлекали мозг.
Методом, описанным в С1ю е1 а1., 1.Сотр.Иеиго1., 369: 264-276 (1996), из извлеченного мозга готовили срезы и проводили иммуногистохимическое окрашивание для того, чтобы окрасить ОХ-2 в грушевидной коре и миндалевидном ядре с использованием анти-ОХ-42 антител в разведении 1:500 (На1ап (Зега-ЬаЬ.)). Затем срезы исследовали под микроскопом с увеличением 200 и 400, соответственно.
Результат представлен на фиг. 8А-8Р, где фиг. 8А-8С получены при увеличении 200 и фиг. 8Ό-8Ρ получены при увеличении 400. По сравнению с контрольной группой (фиг. 8А и 8Ό) в группе мышей, которым вводили только β-амилоид (1-42) (фиг. 8В-8Е), наблюдали повышенное содержание ОХ-42, в то время, как уровень ОХ-42 был значительно меньше в группе мышей, которым вводили феруловую кислоту с последующим введением β-амилоида (1-42) (фиг. 8С и 8Р).
(2) Иммуногистохимическое окрашивание С1АТ через 5 сут. после введения β-амилоида
Трем группам мышей вводили феруловую кислоту и/или β-амилоид методом (1). Через 5 сут. после введения β-амилоида проводили иммуногистохимическое окрашивание методом (1) за исключением того, что использовали антихолинацетилтрансферазные (С1АТ) антитела (Сйетюоп) в разведении 1:750 для окрашивания С1АТ, фермента, отвечающего за синтез ацетилхолина, в септальном ядре, где распределены ацетилхолиновые нейроны.
Результат представлен на фиг. 9А-9С. По сравнению с контрольной группой (фиг. 9А) в группе мышей, которым вводили только β-амилоид (1-42), наблюдали снижение С1АТ (фиг. 9В), в то время как снижение подавлялось в группе мышей, которым вводили феруловую кислоту с последующим введением β-амилоида (1-42) (фиг. 9С).
Пример 6. Ингибирующее действие феруловой кислоты в отношении повреждения нейронов.
Методом Ме е1 а1. (ИеигокегЕей., 225: 93-96 (1997)) из клеток коры мозга мыши культивировали глию и культивировали нейроны большого мозга с использованием глии в качестве субстрата.
Культуру мышиных нейронов мозга разделяли на три группы. Нейроны первой группы были без обработки (контрольная группа). Нейроны других двух групп обрабатывали 25 мкМ β-амилоида (1-42) и одну из этих групп обрабатывали 100 мкМ феруловой кислоты за 30 мин до обработки β-амилоидом (142).
Степень повреждения нейронов оценивали при определении концентрации лактатдегидрогеназы (ЛДГ), которая высвобождалась из поврежденных или разорванных нейронов в культуральную среду методом Ме е1 а1. Пробы культуральной среды отбирали через 24 и 48 ч после обработки β-амилоидом (1-42), соответственно, и концентрацию ЛДГ определяли на ридере для микропланшетов.
Как показано на фиг. 10, по сравнению с контрольной группой концентрация ЛДГ была значительно выше в группе, обработанной β-амилоидом (1-42), в то время как значительно более низкую концентрацию ЛДГ наблюдали в группе, обработанной феруловой кислотой с последующей обработкой β-амилоидом (1-42).
- 6 005565
Данный результат показывает, что феруловая кислота подавляет повреждение нейронов, вызванное βамилоидом (1-42).
Пример 7. Токсичность экстракта АпдеНеае дщаз ХакаЁ
Сорок (20 самцов и 20 самок) крыс Спрегью-Даули в возрасте 4 недель содержали в течение недели при температуре 22±3°С, относительной влажности 50±10% и интенсивности освещения 150-300 люкс. Крыс разделяли на четыре группы, каждая состоящая из 5 самцов и 5 самок.
Экстракт АпдеНеае щшы Хака1, приготовленный в примере 1, растворяли в кукурузном масле и вводили перорально крысам четырех групп в дозах 300; 1000; 3000 и 10000 мг/кг, соответственно. Экстракт вводили один раз и в течение 7 сут. за крысами вели наблюдение в отношении проявления признаков побочного действия или смерти. Кроме того, на 7-й день крыс убивали и визуально исследовали внутренние органы. Каждый день регистрировали изменения веса тела у крыс с целью изучения влияния экстракта АпдеНеае рщаз Хакаг
Результаты показали, что ккХ0 экстракта АпдеНеае щшы Хака1 составляет 3722 мг/кг для самцов и 2804 мг/кг для самок. Вскрытие показало, что у крыс отсутствовали патологические изменения при введении в дозе 1000 мг/кг или ниже. Кроме того, в течение 7 сут. в случае, когда крысам вводили экстракт в дозе 1000 мг/кг или ниже, не наблюдали потери веса тела.
Пример композиции
100 мг экстракта АпдеНеае щшь Хакан приготовленного в примере 1, 45 мг молочного кальция, 122 мг микрокристаллической целлюлозы, 15 мг изофлавона, 2,5 мг экстракта гинкго, 2 мг экстракта /ί/урйнз _|щиЬа, 0,25 мг витамина Βμ 0,3 мг витамина В2, 0,0025 мг витамина Ό3 и 2,5 мг стеарата магния тщательно смешивали и помещали в твердую желатиновую капсулу с получением композиции твердой желатиновой капсулы.
Несмотря на то, что изобретение описано с помощью вышеуказанных конкретных воплощений, очевидно, что в отношении изобретения специалистами в данной области могут быть сделаны различные модификации и изменения, которые также находятся в объеме изобретения, определенного прилагаемой формулой изобретения.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Композиция для профилактики или лечения слабоумия, включающая производное гидроксикоричной кислоты формулы I или его фармацевтически приемлемую соль
    Д’
    ОН в которой
    К1 представляет Н или СН3;
    К2 представляет -СН=СНСООН или
    Нч ы
    — СИйСНСООί I чон с\с-с НО'' ^соон
  2. 2. Композиция по п.1, в которой производное гидроксикоричной кислоты формулы I представляет феруловую кислоту или изоферуловую кислоту.
  3. 3. Композиция по п.1, которая дополнительно включает декурсинол.
  4. 4. Композиция для профилактики или лечения слабоумия, включающая декурсинол или его фармацевтически приемлемую соль.
  5. 5. Композиция для профилактики или лечения слабоумия, включающая экстракт растения рода АпдеНеае, содержащий производное гидроксикоричной кислоты формулы I или декурсинол.
  6. 6. Композиция по п.5, в которой экстракт получают экстракцией корня растения рода АпдеНеае низшим спиртом.
  7. 7. Композиция по п.5 или 6, в которой растение рода АпдеНеае выбрано из группы, состоящей из АпдеНеае д1да8 Хака1, АпдеНеа аеиШоНа КНада^а и АпдеНеа 81пеп§18 И1е18.
  8. 8. Пищевая композиция для профилактики или лечения слабоумия, включающая производное гидроксикоричной кислоты формулы I или его фармацевтически приемлемую соль
    - 7 005565 в которой К1 представляет Н или СН3; К2 представляет -СН=СНСООН или
    -СН^СНСОО-С ί I чон С\с-С НО^ ^соон
  9. 9. Пищевая композиция по п.8, в которой производное гидроксикоричной кислоты формулы I представляет феруловую кислоту или изоферуловую кислоту.
  10. 10. Пищевая композиция по п.8, которая дополнительно включает декурсинол.
  11. 11. Пищевая композиция для профилактики или лечения слабоумия, включающая декурсинол или его фармацевтически приемлемую соль.
  12. 12. Пищевая композиция для профилактики или лечения слабоумия, включающая экстракт растения рода ЛпдеНсае, содержащий производное гидроксикоричной кислоты формулы I или декурсинол.
  13. 13. Композиция по п.12, в которой экстракт получают экстракцией корня растения рода ЛпдеНсае низшим спиртом.
  14. 14. Композиция по п.12 или 13, в которой растение рода ЛпдеНсае выбрано из группы, состоящей из ЛпдеНсае §1§аз Ыакац ЛпдеНса асиШоЬа Кйацаип и ЛпдеНса щпепзш П1е1з.
EA200101077A 1999-04-13 2000-04-12 Композиция для профилактики или лечения слабоумия, включающая производное гидроксикоричной кислоты или экстракт растения рода angelicae, содержащий его EA005565B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR19990013613 1999-04-13
KR19990023347 1999-06-16
PCT/KR2000/000337 WO2000061131A1 (en) 1999-04-13 2000-04-12 Composition for preventing or treating dementia comprising a hydroxycinnamic acid derivative or an extract of a plant of genus angelicae containing same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200101077A1 EA200101077A1 (ru) 2002-04-25
EA005565B1 true EA005565B1 (ru) 2005-04-28

Family

ID=36314091

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200101077A EA005565B1 (ru) 1999-04-13 2000-04-12 Композиция для профилактики или лечения слабоумия, включающая производное гидроксикоричной кислоты или экстракт растения рода angelicae, содержащий его

Country Status (12)

Country Link
US (2) US20050163879A1 (ru)
EP (1) EP1175208B1 (ru)
JP (1) JP4350910B2 (ru)
KR (1) KR100336182B1 (ru)
CN (1) CN1347316A (ru)
AT (1) ATE301460T1 (ru)
AU (1) AU4147800A (ru)
BR (1) BR0010119A (ru)
DE (1) DE60021873T2 (ru)
EA (1) EA005565B1 (ru)
ES (1) ES2246845T3 (ru)
WO (1) WO2000061131A1 (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1090635B1 (en) * 1999-09-22 2006-03-15 Kao Corporation Use of ferulic acid for treating hypertension
KR100397950B1 (ko) * 2000-01-24 2003-09-19 주식회사 겟웰바이오 데커시놀 또는 이의 유도체를 포함하는 진통제 조성물
KR100365650B1 (ko) * 2000-06-27 2002-12-26 학교법인고려중앙학원 항암제 데커신 및 그 합성방법
KR100365649B1 (ko) * 2000-06-27 2002-12-26 학교법인고려중앙학원 항암제로서의 데커신의 유도체 및 그 합성방법
KR100386078B1 (ko) * 2000-10-17 2003-06-02 드림바이오젠 주식회사 유화제 조성물 및 이로부터 제조된 에멀젼 연료유
KR100413963B1 (ko) * 2000-12-06 2004-01-07 주식회사 엘컴사이언스 쿠마린 유도체의 항치매제로서의 용도 및 이 화합물을유효성분으로 함유하는 약학적 제제
KR100427704B1 (ko) * 2001-09-21 2004-04-30 주식회사 겟웰바이오 데커시놀을 포함하는 살리실산염 유도체-유발성 위점막손상의 예방 및 치료용 조성물
KR20030049793A (ko) * 2001-12-17 2003-06-25 주식회사 싸이젠하베스트 당귀 추출물을 함유하는 기억력 증진용 식품 소재
KR20040023197A (ko) * 2002-09-11 2004-03-18 백일성 진피, 적복령, 당귀, 조구등, 석창포, 창출, 백지,산조인, 숙지황, 산수유, 원지를 주성분으로 함유하는치매치료의 약학적 효능
KR20040023196A (ko) * 2002-09-11 2004-03-18 백일성 진피, 적복령, 당귀, 조구등, 석창포, 창출, 백지,산조인, 숙지황, 산수유 및 원지를 주성분으로 함유하는치매치료의 의약 조성물
CN100353936C (zh) * 2003-08-07 2007-12-12 丽珠集团利民制药厂 阿魏酸钠输液及其处方和制备工艺
WO2006028344A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-16 Industry-Academic Cooperation Foundation Daegu Haany University A composition comprising the purified essential oil extract and lower alcohol soluble extract isolated from angelica gigas for the prevention and treatment of nicotine addiction and withdrawal symptoms
US7648718B2 (en) 2005-01-25 2010-01-19 University-Industry Cooperation Group Of Kyung Hee University Composition comprising the extract of crude drug complex having neuroprotective activity for preventing and treating stroke and neurodegenerative diseases
KR100749233B1 (ko) * 2006-03-13 2007-08-13 (주)에이지아이 참당귀 추출물의 제조방법 및 그 조성물
KR100896700B1 (ko) * 2007-01-04 2009-05-14 고려대학교 산학협력단 뇌 신경세포 콜린아세틸트랜스퍼라제 활성화 기능을 갖는부추 추출물
KR101145930B1 (ko) * 2007-06-11 2012-05-15 국립암센터 클로로겐산을 포함하는 트란스글루타미나제 억제제 및 그의제조방법
MX2009008888A (es) * 2009-08-20 2009-10-14 Biokab S A De C V Metodos para acelerar el desarrollo muscular, disminuir los depositos de grasa y mejorar la eficiencia alimenticia en cerdos.
WO2012047063A2 (ko) * 2010-10-08 2012-04-12 제일약품주식회사 당귀 추출물, 은행엽 추출물 단독； 또는 당귀 추출물 및 은행엽 추출물의 혼합물을 포함하는 치매 치료보조용 또는 치매치료용 약학적 조성물
JP6257627B2 (ja) * 2013-07-30 2018-01-10 長谷川　亨 脳機能改善用組成物
DE102017127865A1 (de) * 2017-11-24 2019-05-29 Deutsches Zentrum Für Neurodegenerative Erkrankungen E. V. (Dzne) Verbindung zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit
CN110833541A (zh) * 2019-08-27 2020-02-25 浙江工商大学 一种阿魏酸丁酯的制备方法及其在治疗或者预防阿兹海默症中的功能应用
CN110845594A (zh) * 2019-12-02 2020-02-28 大连海洋大学 可增强长牡蛎免疫应答的重组血清淀粉样蛋白a及制备方法
CN111018696A (zh) * 2019-12-04 2020-04-17 浙江理工大学 一种当归阿魏酸的提取方法
CN114246853B (zh) * 2020-09-21 2023-08-29 北京化工大学 异阿魏酸在制备用于防治冠状病毒感染的产品中的应用

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3068148A (en) * 1959-12-07 1962-12-11 Us Vitamin Pharm Corp Cis-cinnamic acid anti-inflammatory compositions and process of treating inflammation and capillary fragility
US4687761A (en) * 1985-05-09 1987-08-18 Yaguang Liu Pharmaceutical composition for increasing immunity and decreasing side effects of anticancer chemotherapy
US4945115A (en) * 1985-05-09 1990-07-31 Yaguang Liu Process for preparing ferulic acid
DE3603576A1 (de) * 1986-02-06 1987-08-13 Code Kaffee Handel Verwendung von gerbstoffen und/oder chlorogensaeure sowie nahrungs-, genuss- und/oder arzneimittel mit gerbstoff- und/oder chlorogensaeurezusatz
US4906471A (en) * 1986-09-08 1990-03-06 Yaguang Liu Pharmaceutical composition for the reducing both hyperlipidemia and platelet-aggregation (PHP)
US4842859A (en) * 1986-09-08 1989-06-27 Yaguang Liu Pharmaceutical compositions for reducing hyperlipidemia and platelet-aggregation
JPS63255222A (ja) * 1987-04-14 1988-10-21 Nippon Petrochem Co Ltd クマリン類からなる虚血性心疾患治療用カルシウム拮坑剤
JPS6490132A (en) * 1987-10-01 1989-04-06 Lion Corp Superoxide dismutase derivative
JP2629251B2 (ja) * 1988-03-28 1997-07-09 株式会社ツムラ 抗痴呆症剤
JPH02104568A (ja) * 1988-06-22 1990-04-17 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 神経成長因子産生促進作用剤
JPH04134028A (ja) * 1990-09-20 1992-05-07 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 脳機能改善剤および抗うつ剤
JP3086728B2 (ja) * 1990-09-28 2000-09-11 鐘淵化学工業株式会社 消化性潰瘍治療または予防剤
JPH07110812B2 (ja) * 1990-12-11 1995-11-29 財団法人喫煙科学研究財団 神経成長因子生合成促進剤
GB9104286D0 (en) * 1991-02-28 1991-04-17 Phytopharm Ltd Pharmaceutical compositions for the treatment of skin disorders
JPH04275224A (ja) * 1991-03-02 1992-09-30 Kissei Pharmaceut Co Ltd 痴呆症治療剤
JP2971704B2 (ja) * 1993-06-30 1999-11-08 株式会社クボタ 歩行型作業機の変速操作構造
JP3490114B2 (ja) * 1993-07-09 2004-01-26 呉羽化学工業株式会社 軟骨保護剤
US5589182A (en) * 1993-12-06 1996-12-31 Tashiro; Renki Compositions and method of treating cardio-, cerebro-vascular and alzheimer's diseases and depression
JP3665360B2 (ja) * 1994-05-02 2005-06-29 ポーラ化成工業株式会社 活性酸素消去剤及びこれを含む組成物
US6261565B1 (en) * 1996-03-13 2001-07-17 Archer Daniels Midland Company Method of preparing and using isoflavones
US5868603A (en) * 1996-12-12 1999-02-09 Corning Incorporated Method for edge finishing glass sheets
US6014038A (en) * 1997-03-21 2000-01-11 Lightspeed Semiconductor Corporation Function block architecture for gate array
JPH10295325A (ja) * 1997-04-28 1998-11-10 Katsuji Nagamitsu 健康食品
US6264994B1 (en) * 1997-05-15 2001-07-24 University Of Washington Compositions for treating alzheimer's disease and other amyloidoses
CN1061882C (zh) * 1997-05-29 2001-02-14 廖宣盛 一种治疗中风疾病的中药
US6524625B2 (en) * 1998-06-30 2003-02-25 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyuto Physiologically active extract obtained from indigo plant polygonum tinctorium
US6236229B1 (en) * 1999-05-13 2001-05-22 Easic Corporation Integrated circuits which employ look up tables to provide highly efficient logic cells and logic functionalities
US6331733B1 (en) * 1999-08-10 2001-12-18 Easic Corporation Semiconductor device
US6245634B1 (en) * 1999-10-28 2001-06-12 Easic Corporation Method for design and manufacture of semiconductors
US6194912B1 (en) * 1999-03-11 2001-02-27 Easic Corporation Integrated circuit device
US6331790B1 (en) * 2000-03-10 2001-12-18 Easic Corporation Customizable and programmable cell array
US6294927B1 (en) * 2000-06-16 2001-09-25 Chip Express (Israel) Ltd Configurable cell for customizable logic array device
US6696856B1 (en) * 2001-10-30 2004-02-24 Lightspeed Semiconductor Corporation Function block architecture with variable drive strengths

Also Published As

Publication number Publication date
JP4350910B2 (ja) 2009-10-28
US20060159790A1 (en) 2006-07-20
DE60021873T2 (de) 2006-05-24
WO2000061131A1 (en) 2000-10-19
EP1175208B1 (en) 2005-08-10
US20050163879A1 (en) 2005-07-28
KR20000071673A (ko) 2000-11-25
BR0010119A (pt) 2002-04-02
ES2246845T3 (es) 2006-03-01
DE60021873D1 (de) 2005-09-15
KR100336182B1 (ko) 2002-05-10
EA200101077A1 (ru) 2002-04-25
JP2002541194A (ja) 2002-12-03
ATE301460T1 (de) 2005-08-15
EP1175208A4 (en) 2003-05-21
CN1347316A (zh) 2002-05-01
AU4147800A (en) 2000-11-14
EP1175208A1 (en) 2002-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005565B1 (ru) Композиция для профилактики или лечения слабоумия, включающая производное гидроксикоричной кислоты или экстракт растения рода angelicae, содержащий его
WO2006024545A1 (en) Fused bicyclic natural compounds and their use as inhibitors of parp and parp-mediated inflammatory processes
US20090312413A1 (en) Composition Comprising Tanshinone Compounds Isolated From The Extract Of Salviae Miltiorrhizae Radix For Treating Or Preventing Cognitive Dysfunction And The Use Thereof
US20200384054A1 (en) Extracts of cynara cardunculus and citrus aurantium bergamia, combinations thereof, and formulations containing them
US20050042311A1 (en) Use of an opuntia ficus-indica extract and compounds isolated therefrom for protecting nerve cells
KR20020073847A (ko) 쿠르쿠민 또는 울금 추출물을 포함하는 치매 예방 및치료용 조성물
KR101350954B1 (ko) 아실-코에이:콜레스테롤 아실 트랜스퍼라제 저해 활성을가지는 조성물
US20020168436A1 (en) Decursinol or derivative thereof as analgesic agent
KR100554049B1 (ko) 아세틸콜린에스터라제 저해 생약 조성물
KR20080032494A (ko) 대황 추출물 또는 이로부터 분리된 피시온 화합물을유효성분으로 함유하는 인지 기능 장애의 예방 또는 치료용조성물
KR102246444B1 (ko) 오배자 추출물 및 프락신을 유효성분으로 포함하는 인지력 개선 및 치매 예방 또는 치료용 조성물
US20100124578A1 (en) Appetite-suppressing weight management composition
Mani et al. Anti-dementia potential of Daucus carota seed extract in rats
AU2004203554A1 (en) Composition for preventing or treating dementia comprising a hydroxycinnamic acid derivative or an extract of a plant of genius angelicae containing same
KR100926466B1 (ko) 4-ｏ-메틸호노키올을 함유하는 아밀로이드 관련 질환의 치료 또는 예방용 약제 조성물
JP7333626B2 (ja) アルツハイマー型認知症予防・治療用組成物、アミロイドβオリゴマー神経毒性低減用組成物
KR100592796B1 (ko) 녹차카테킨을 유효성분으로 포함하는 고지혈증 예방 및치료제
Roy et al. Role of benincasa hispida linn. on brain electrical activity in colchicine induced experimental rat model of alzheimer’s disease: Possible involvements of antioxidants
WO2020213616A1 (en) A composition for prevention and/or treatment for alzheimer's disease and/or alzheimer dementia, and a composition for reducing amyloid-beta oligomer neurotoxicity
KR20020084336A (ko) 커큐민 또는 이의 유도체를 포함하는 치매 예방 및 치료용조성물
KR100739280B1 (ko) 운남 홍두삼 유래 이소탁시레시놀을 성분으로 하는골다공증 치료ㆍ예방약
KR100846522B1 (ko) 대황 추출물로부터 분리된 피시온 화합물을 유효성분으로함유하는 인지 기능 장애의 예방 및 치료용 조성물
KR20050033570A (ko) (-)에피갈로카테킨 갈레이트를 포함하는 식품 및 사료

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU