DE102017127865A1

DE102017127865A1 - Verbindung zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit

Info

Publication number: DE102017127865A1
Application number: DE102017127865.6A
Authority: DE
Inventors: Birgit Michels; Bertram Gerber; Ludger Wessjohann; Katrin Franke; Stephan Sigrist; Anuradha Bhukel; Oleh Lushchak; Hanna Zwaka; Ruth Bartels; Alexander Dityatev; Inseon Song; Markus FENDT; Volkmar Leßmann; Thomas Endres; Thilo Kähne
Original assignee: Leibniz-Institut fur Pflanzenbiochemie (ipb) Stiftung Des Offentlichen Rechts Des Landes Sachsen-Anhalt; Leibniz Institut fuer Neurobiologie; Leibniz Institut fuer Pflanzenbiochemie; Deutsches Zentrum fuer Neurodegenerative Erkrankungen eV
Current assignee: Leibniz-Institut fur Pflanzenbiochemie (ipb) Stiftung Des Offentlichen Rechts Des Landes Sachsen-Anhalt; Leibniz Institut fuer Neurobiologie; Leibniz Institut fuer Pflanzenbiochemie; Deutsches Zentrum fuer Neurodegenerative Erkrankungen eV
Priority date: 2017-11-24
Filing date: 2017-11-24
Publication date: 2019-05-29
Also published as: JP2021512938A; US20200360332A1; EP3713604A1; EP3713604C0; JP7353544B2; AU2018371208A1; EP3713604B1; CA3083233A1; WO2019101952A1

Abstract

Beschrieben wird eine Verbindung, deren Stereoisomere, Enantiomere oder Diastereomere, deren physiologisch annehmbaren Salze sowie Mischungen der genannten Verbindung zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit. Weiterhin wird eine pharmazeutische Zusammensetzung beschrieben.Die Steigerung mentaler Leistungsfähigkeit wird in Lernexperimenten mit Drosophila melanogaster Larven oder älteren Tieren getestet, welche mit Standard-Futterbrei oder mit verschiedenen Konzentrationen von FSE-20 im Futterbrei aufgezogen werden.In dem Lernexperiment wurden die Tiere, je einem von zwei reziproken Trainingsregimen unterzogen und dann einem Test unterzogen. Der ersten Gruppe wurde im Training ein erster Duft (weißes Quadrat) mit der Futterbelohnung (Fruktose) (weißer Kreis mit Längsstreifen) präsentiert, während ein zweiter Duft (schwarzes Quadrat) alleine (weißer Kreis ohne die Längsstreifen) präsentiert wurde. Die zweite Gruppe wurde reziprok trainiert. Im Test des Lernexperiments wurde anschließend untersucht, ob die Larven beider Gruppen in einer Wahlsituation den ersten Duft oder den zweiten Duft bevorzugen und somit ihre Lern- und Gedächtnisleistung (Performance Index) bestimmt.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit sowie eine diese Verbindung umfassende pharmazeutische Zusammensetzung.
Hauptrisikofaktor für Demenz ist das hohe Lebensalter. Aufgrund der demographischen Entwicklung der Gesellschaft treten Demenzerkrankungen wie z.B. die Alzheimer-Krankheit deshalb immer häufiger auf. Parallel dazu spielt in einer leistungsorientierten Gesellschaft die geistige Fitness eine zunehmend wichtige Rolle. Laut einer Online-Umfrage des Wissenschaftsjournals Nature griffen im Jahre 2008 von 1400 gesunden Wissenschaftlern 20 % zu Medikamenten, um ihre Aufmerksamkeit, Konzentration oder Gedächtnisleistung zu steigern. Dieser gesellschaftliche Bedarf, sowohl im Kontext der Demenzerkrankungen wie auch im Kontext der Leistungssteigerung, führte unter anderem zur Entwicklung von Präparaten, die Substanzen, synthetischen wie natürlichen Ursprungs, zum Zweck der Steigerung der Gedächtnisleistung enthalten. Oft handelt es sich um pflanzliche Präparate.
Die folgenden Verbindungen oder Pflanzen sind in Bezug auf die Lern- und Gedächtnisleistung bekannt und werden in diesem Zusammenhang vermarktet: Racetame (Piracetam und Analoga), Amphetamine, Methylphenidat, Sabeluzole, Exifone, Leteprinim, AChE-Hemmer (z.B. Tacrin, Donepezil, Rivastigmin, Galantamin, Huperzine A (Huperzia serrata (Thunb.) Trevis), Omega-3-Fettsäuren (z.B. Fischöl, Salmo salar L.), Curcurmin (Curcuma longa L.), Vincamin (Vinca minor L.), Ginkgo biloba L., Panax ginseng C.A.Mey, Bacopa monnieri (L.) Wettst., Evolvulus alsinoides L., Lepidium meyenii Walp., Eleutherococcus senticosus (Rupr. & Maxim.) Maxim, Erythroxylum coca Lam, Zingiber officinale Roscoe, Hypericum perforatum L. und Rhodiola rosea L.
Die genauen Auswirkungen dieser Substanzen, insbesondere vieler Pflanzenprodukte, auf das Gedächtnis sind gewöhnlich nicht bekannt. Überwiegend setzen sich die auf dem Markt befindlichen Produkte aus Pflanzenextrakten zusammen, welche auf einzelne Inhaltsstoffe der verwendeten Pflanzenteile normiert wurden (Referenzsubstanz), für die jejedoch keinerlei kausaler Zusammenhang zur Wirkung bestehen muss. Daher stimmt die bioaktive Substanz innerhalb des Pflanzenteils oft nicht mit der Referenzsubstanz überein, denn die Referenzsubstanz wird gewöhnlich nach analytischen Gesichtspunkten ausgewählt, z.B. als typische Komponente der besagten Pflanze, um Verwechslungen mit ähnlichen Pflanzen zu vermeiden. In solchen Fällen ist mit stark schwankenden Konzentrationen des bioaktiven Wirkstoffes innerhalb verschiedener Produktchargen zu rechnen, welche Schwankungen der Effektivität des Produkts und Fehldosierungen zur Folge haben. Dieses grundsätzliche Problem in der Anwendung pflanzenbasierter Präparate kann nur durch die Verwendung konkreter Wirkstoffe mit kausal nachgewiesener Aktivität gelöst werden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher diese Nachteile des Standes der Technik zu überwinden und eine Verbindung bereitzustellen, die gegenüber den bekannten Substanzen die mentale Leistungsfähigkeit spezifisch und signifikant steigern kann.
Die Aufgabe wird durch die Bereitstellung einer Verbindung zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit gemäß den Merkmalen des Hauptanspruchs gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Verbindung sind in den abhängigen Unteransprüchen gekennzeichnet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I
wobei

R¹, R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und i-Propoxy;
R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander H sind oder jeweils ein R⁴ und ein R⁵ zusammen eine C-C-Bindung bilden, derart, dass zwischen den einander benachbarten C-Atomen, an welchen sich R⁴ und R⁵ befinden, eine Einzel-, Doppel- oder Dreifachbindung vorliegt;
R⁶ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus unverzweigten oder verzweigten C₆ bis C₆₀-Alkyl, unverzweigten oder verzweigten C₆ bis C₆₀-Alkenyl, C₆ bis C₆₀-Hydroxypolyethylenglykol, C₆ bis C₆₀-Methoxypolyethylenglykol und C₅ bis C₁₂₀-Prenyl; und
X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O, S, N-H, N-Methyl, N-Ethyl, N-n-Propyl, N-i-Propyl und N-R⁶;
deren Stereoisomere, Enantiomere oder Diastereomere, deren physiologisch annehmbaren Salze sowie Mischungen der genannten Verbindungen zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit.

Bevorzugt ist eine Verbindung zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit, gemäß der allgemeinen Formel I, wobei das R¹ und R² unabhängig voneinander Hydroxy und/oder Methoxy sind.
Insbesondere bevorzugt ist eine Verbindung zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit, wobei R¹ Hydroxy und R² Methoxy ist.
Weiterhin bevorzugt ist eine Verbindung zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit, wobei R³ H ist.
Bevorzugt ist außerdem eine Verbindung zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit, wobei die durch R⁴ und R⁵ gebildete C-C-Bindung eine Doppelbindung ist.
Insbesondere bevorzugt ist eine Verbindung zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit, wobei die Doppelbindung eine E-Doppelbindung ist.
Besonders bevorzugt ist eine Verbindung zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit, wobei X O ist.
Außerdem ist eine Verbindung zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit bevorzugt, wobei R⁶ ein C₈ bis C₂₈-Alkyl, bevorzugt ein C₁₂ bis C₂₄-Alkyl und besonders bevorzugt ein C₈-Alkyl, ein C₁₂-Alkyl, ein C₁₆-Alkyl oder ein C₂₀-Alkyl ist.
Weiterhin ist eine Verbindung zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit bevorzugt, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Icosyl-(2E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-prop-2-enoat, Octyl-(2E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-prop-2-enoat, Hexadecyl-(2E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-prop-2-enoat, Icosyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-propanoat, Dodecyl-(2E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-prop-2-enoat und Icosyl-(2E)-3-(4-hydroxyphenyl)-prop-2-enoat.
Besonders bevorzugt ist eine Verbindung zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit, wobei die mentale Leistungsfähigkeit die Gedächtnisleistung und die Lernleistung umfasst und mit einer Demenzerkrankung assoziiert ist.
Außerdem bevorzugt ist eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit, umfassend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Stereoisomere, Enantiomere, Diastereomere oder Mischungen daraus und pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe und Zusatzstoffe. Im Sinne der vorliegenden Erfindung kann die pharmazeutische Zusammensetzung auch Kombinationen mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen.
Besonders bevorzugt ist eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit in Kombination mit weiteren Wirkstoffen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Nahrungsergänzungsmitteln, synergistischen Enhancern, additiven Enhancern, Verbindungen zur Verbesserung von Aufnahme und Transport und Mitteln zur Verminderung der Spaltung oder Metabolisierung sowie deren Mischungen.
Insbesondere bevorzugt ist eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen, intranasalen oder subkutanen Verabreichung hergerichtet ist.
Die mentale Leistungsfähigkeit umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung die Gedächtnisleistung sowie die Lernleistung. Unter Gedächtnisleistung wird die Fähigkeit des Gehirns verstanden, Informationen aufzunehmen, abzuspeichern und zu einem späteren Zeitpunkt wieder abrufen zu können. Die zu speichernden Informationen können vielfältig sein. Dabei kann es sich etwa um Eindrücke, Erlebnisse und Erfahrungen handeln, aber auch um Lernstoff, Zahlen, Namen, Fakten und aktuelle Dinge.
Der Begriff des Lernens beschreibt den Vorgang der Aneignung bzw. Änderung von Verhaltensweisen oder kognitiven Strukturen. Lernen kann nicht direkt beobachtet werden, sondern nur die Lernleistung, die während oder nach einem Lernvorgang gezeigt wird. Man spricht von Lernen, wenn ein Subjekt infolge mehr oder weniger passiv gemachter Erfahrung und/oder eigener Aktivität (und ihrer Konsequenzen) sein Verhalten in einer bestimmten Situation (einem bestimmten Reiz gegenüber) mehr als nur vorübergehend ändert.
Des Weiteren wird im Sinne der vorliegenden Erfindung die mentale Leistungsfähigkeit auch mit Menschen und Tieren assoziiert, die eine Demenzerkrankung aufweisen. Demenz ist der Oberbegriff für Erkrankungsbilder, die mit einem Verlust der mentalen Leistungsfähigkeit wie Denken, Erinnern, Orientieren und Verknüpfen von Denkinhalten, also mit der Gedächtnis- und Lernleistung, einhergehen und die dazu führen, dass alltägliche Aktivitäten nicht mehr eigenständig durchgeführt werden können. Dazu zählen unter anderem die Alzheimer-Krankheit, die Vaskuläre Demenz, Morbus Pick und Frontotemporale Demenz.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung wird als Steigerung der mentalen Leistungsfähigkeit auch eine Verbesserung oder auch die Wiederherstellung der mentalen Leistungsfähigkeit verstanden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung können die Nahrungsergänzungsmittel Aminosäuren sowie leistungssteigernde Nahrungsergänzungsmittel wie Koffein umfassen.
Synergistische oder additive Enhancer können im Sinne der vorliegenden Erfindung Koffein, Nikotin oder eines der oben genannten bekannten Produkte zur Gedächtnissteigerung sein.
Weiterhin können im Sinne der vorliegenden Erfindung die Verbindungen zur Verbesserung von Aufnahme und Transport ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Liposomen, Cyclodextrinen, Lysin, Polyethylenglykol, Cholsäure und Phytosterole.
Mittel zur Verminderung der Spaltung oder Metabolisierung können im Sinne der vorliegenden Erfindung Inhibitoren der Esterhydrolyse, Inhibitoren des Effluxes aus Zellen, Inhibitoren der Metabolisierung in der Leber, z.B. Inhibitoren oxidierender Enzyme, sein.
Die vorliegende Erfindung wird mit den beigefügten Figuren bzw. Zeichnungen näher erläutert. Es zeigt:

1A eine Übersicht eines Lernexperiments nach Verfütterung von Ferulasäureeicosanylester an Drosophila melanogaster Larven;
1B eine graphische Darstellung, welche die Ergebnisse des Lernexperiments gemäß 1A darstellt;
2A eine Übersicht eines Lernexperiments nach Verfütterung von Ferulasäureeicosanylester oder dessen Derivate an Drosophila melanogaster Larven;
2B eine graphische Darstellung, welche die Ergebnisse des Lernexperiments gemäß 2A darstellt;
3A eine Übersicht eines Lernexperiments nach Verfütterung von Ferulasäureeicosanylester an älteren Drosophila melanogaster Fliegen;
3B eine graphische Darstellung, welche die Ergebnisse des Lernexperiments gemäß 3A darstellt;
4A eine Übersicht eines Lernexperiments bei Mäusen nach Injektion von Ferulasäureeicosanylester;
4B eine graphische Darstellung, welche die Ergebnisse des Lernexperiments gemäß 4A darstellt;
5A Darstellungen von ex vivo elektrophysiologischen Ableitungen an hippocampalen CA1 Mauszellen, nach deren Behandlung mit Ferulasäureeicosanylester;
5B eine graphische Darstellung, welche die Anzahl der Aktionspotentiale der CA1 pyramidalen Zellen gemäß 5A in Bezug auf die injizierte Stromstärke darstellt.

Die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I sind lipophile Ester der Zimtsäure und deren Derivate, insbesondere Ferulasäurederivate. Zimtsäureester werden im Folgenden mit „ZSE“ und Ferulasäureester mit „FSE“ bezeichnet.
Diese Verbindungen haben gegenüber den im Stand der Technik bekannten Substanzen den Vorteil, dass sie spezifisch und signifikant die mentale Leistungsfähigkeit bei Menschen und Tieren steigern können. Somit kann auch die Aufmerksamkeit und Konzentration gesteigert werden. Weiterhin vorteilhaft ist, dass eine genaue Dosierung möglich ist und somit eine Schwankung in der Effektivität ausgeschlossen werden kann.
Weiterhin vorteilhaft ist somit, dass diese Verbindungen auch für die Behandlung von Demenz, insbesondere der Alzheimer-Krankheit angewendet werden können. Demenz zeichnet sich insbesondere dadurch aus, dass ein Verlust der mentalen Leistungsfähigkeit einhergeht. Demnach würde die Steigerung der mentalen Leistungsfähigkeit durch Anwendung der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung auch vorteilhaft für die Behandlung von Demenz sein.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird mit den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen und Zusatzstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart in einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt.
Bevorzugt ist die pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen, intranasalen oder subkutanen Verabreichung hergerichtet.
Darreichungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzung sind beispielsweise Tabletten, Lutschtabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen, Aerosole, Suspensionen, Depotformen oder parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen. Insbesondere sind für die orale Applikation solche Darreichungsformen bevorzugt, welche als Nahrungs- und/oder Futtermittel, Getränke oder Nahrungsergänzungsmittel verabreicht werden können.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen ist an sich bekannt und in den dem Fachmann bekannten Handbüchern beschrieben, beispielsweise Hager's Handbuch (5.) 2, 622-1045; List et al., Arzneiformenlehre, Stuttgart: Wiss. Verlagsges. 1985; Sucher et al. Pharmazeutische Technologie, Stuttgart: Thieme 1991; Ullmann's Technologie, Berlin: Ullstein Mosby 1995.
Die Erfinder haben überraschenderweise gefunden, dass die Anwendung einer Verbindung gemäß der Formel I bei Drosophila melanogaster sowie in Mäusen, zu einer signifikanten Steigerung der mentalen Lernleistungen führt.
Die Zugabe von Ferulasäureeicosanylester (FSE-20) in das Futter von Larven der Taufliege Drosophila melanogaster steigert deren Lern- und Gedächtnisleistung signifikant und dosisabhängig. Weiterhin wurde auch gefunden, dass auch die Lernleistung von älteren Fliegen verdoppelt wird. Andere synthetisierte FSEs führen ebenfalls zu Lernsteigerungen bei der Drosophila-Larve, jedoch ist die Verbesserung der Lernleistung bei signifikanter Verkürzung der Alkylkette der Alkoholkomponente der Ester (Effekt von FSE-20 > FSE-16 >> FSE-8), oder bei Hydrierung der Doppelbindung zu 2,3-Dihydroferulasäure (DH-FSE-20) weniger ausgeprägt. Langkettige Ester der para-Kumarsäure (4-Hydroxyzimtsäure (4OH-ZSE-20)), denen gegenüber den Ferulasäureestern die Methoxygruppe fehlt, zeichnen sich durch eine schwächere aber immer noch deutliche Aktivität aus. Weiterhin haben die Erfinder gefunden, dass die aktivsten Verbindungen schon im nanomolaren Bereich wirken. Zum Beispiel wirkt FSE-20 bei 700 nM im Futterbrei.
Des Weiteren haben die Erfinder gefunden, dass bei Mäusen die Injektion von FSE-20 vor dem Lernexperiment zu einem über die Zeit stabileren Gedächtnis führt. Außerdem zeigen ex-vivo Versuche, dass die Erregbarkeit von pyramidalen CA1 Hippocampus-Zellen, durch die Behandlung von FSE-20 in Mäusen, dosisabhängig zunimmt. Es ist bekannt, dass die pyramidalen CA1 Hippocampus-Zellen, sowohl bei Nagern als auch dem Menschen, an Lern- und Gedächtnisleistungen beteiligt sind.
Da die überraschenderweise gefundenen Wirkungen auf der Verabreichung einer Einzelsubstanz beruhen, wird im Gegensatz zur Applikation eines Pflanzenextraktes eine exakte Dosierung und Vermeidung von Überdosierungen der bioaktiven Substanz gewährleistet.
Eine Übertragbarkeit auf den Menschen ist gegeben, da die neuromolekularen Mechanismen des Lernens und des Gedächtnisses bei Mensch und Tier, einschließlich der hier verwendeten Taufliege, in sehr hohem Maß ähnlich sind. Zudem besitzen FSE-20 injizierte Mäuse ein stabileres Gedächtnis und ex vivo Versuche an hippocampalen CA1-Zellen zeigen eine Erhöhung der Erregbarkeit dieser Zellen, wenn sie mit FSE-20 Lösung behandelt wurden. Da eine Abnahme an zellulärer Erregbarkeit mit dem Abbau kognitiver Fähigkeiten im Alter und bei Demenz assoziiert ist, weist auch dies darauf hin, dass FSE-20 einige Gedächtnisformen fördert, indem es die Zellerregbarkeit erhöht.

Die folgenden Verbindungen sind daher, gemäß der vorliegenden Erfindung, besonders bevorzugte Ausführungsformen:

Icosyl-(2E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-prop-2-enoat (FSE-20)
Octyl-(2E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-prop-2-enoat (FSE-8)
Hexadecyl-(2E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-prop-2-enoat (FSE-16)
Icosyl-(2E)-3-(4-hydroxyphenyl)-prop-2-enoat (4OH-ZSE-20)
Icosyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-propanoat (DH-FSE-20)
Dodecyl-(2E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-prop-2-enoat (FSE-12)

Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung noch einmal mit anderen Worten wiedergegeben:
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Anwendung von Estern der allgemeinen Formel IA
mit

B = Einfach-, Doppel- (E oder Z), oder Dreifach-Bindung, wobei eine E-Doppelbindung bevorzugt ist;
X = O, S, NH, N-Me, N-Et, N-Pr, N-R^A; wobei O bevorzugt ist;
R^A = Lipophile Kette, bevorzugt C₆ - C₆₀-Alkyl, C₆ - C₆₀-Alkenyl, C₆ - C₆₀-Polyalkenyl, oder C₆ - C₆₀-Isoalkyl, C₆ - C₆₀-PEG-OH oder C₆ - C₆₀-PEG-OMe, Oligoprenyl (C₅-C₁₂₀) und besonders bevorzugt C₁₂ - C₂₈-Alkyl;
R¹, R²; R³ = H, OH, OMe, OEt, OPr in jeglicher Kombination, bevorzugt mit R¹, R² = OH und / oder OMe in jeder Kombination und R³ = H; wobei Ferulasäurederivate (R¹ = OH, R² = OCH₃, R³ = H) ganz besonders bevorzugt sind

Weiterhin wird die Anwendung von Ferulassäureestern langkettiger unverzweigter und / oder einfach methylverzweigter Alkohole (R^A), auch in jeglichen Mischungen, bevorzugt. Insbesondere werden dabei die natürlich vorkommenden langkettigen Zimtsäurealkylester, hier insbesondere die Ferulasäureester des Tetracosanols, Docosanols, Heneicosanol, Eicosanols, Nonadecanols, Octadecanols, Hexadecanols, Dodecanols bevorzugt. Die Anwendung der Ferulasäureester mit R^A = C₁₆-C₂₄ ist bevorzugt, ganz besonders des Ferulasäure-eicosanylesters (C₂₀-Ester).
Weiterhin ist die Verwendung der zuvor genannten Verbindungen in Nahrungs- und/oder Futtermitteln inkl. Getränken und/oder Nahrungsergänzungsmitteln und/oder pharmazeutischen Präparationen jeglicher Art bevorzugt.
Die Verwendung der zuvor genannten Substanzen und Präparationen in der Form von Prodrugs, insbesondere solche in denen eine phenolische Gruppe durch eine zeitnah oder biotisch spaltbare Gruppe geschützt ist, z. B. als phenolischer Ester, besonders das Acetat oder Succinat der Ferulasäureester, ist außerdem von Vorteil.
Weiterhin ist die Verwendung der zuvor genannten Verbindungen auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere leistungssteigernden Stoffen (z.B. Koffein) und/oder Nahrungsergänzungsmitteln inkl. Aminosäuren und/oder Matrizes und/oder synergistischen Enhancern und/oder Präparationen zur Verbesserung von Aufnahme oder Transport (z.B. Liposomen, Cyclodextrine, Lysin, PEGs, Cholsäuren und Phytosterole oder andere lipophile Träger) und/oder Mitteln oder Verkapselungen zur Verminderung der Spaltung oder Metabolisierung, bevorzugt. Diese Auflistung stellt jedoch lediglich bevorzugte Ausführungen dar und soll keine Beschränkung auf die genannten Wirkstoffe, Mittel und Präparationen sein.
Die Verwendung der zuvor genannten Substanzen und Präparationen ist besonders für die nichtorale Anwendung, besonders die Verwendung in Nasalsprays oder in Produkten zur transdermalen Applikation, bevorzugt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne den Umfang der Erfindung zu beschränken.
Beispiel 1:
Steigerung der Gedächtnisleistung von Drosophila melanogaster Larven durch Verfütterung von synthetisiertem FSE-20.
In 1A wird eine Übersicht eines Lernexperiments E mit Drosophila melanogaster Larven dargestellt. Die Übersicht zeigt, dass die Larven in vier Gruppen aufgeteilt wurden. Eine Gruppe stellt die Kontrollgruppe K dar, welche mit Standard-Futterbrei aufgezogen wurde und die drei anderen Gruppen wurden jeweils mit verschiedenen Konzentrationen von FSE-20 (7,1 × 10^-8, 7,1 × 10^-7 und 7,1 × 10^-6 [M] FSE-20) im Futterbrei aufgezogen. Nach 5 Tagen (Pfeil mit „5d“) erfolgte das Lernexperiment E.
In dem Lernexperiment E wurden die Tiere, je einem von zwei reziproken Trainingsregimen A unterzogen und dann einem Test B unterzogen. Der ersten Gruppe I wurde im Training A ein erster Duft mit der Futterbelohnung (Fruktose) präsentiert, während ein zweiter Duft alleine präsentiert wurde (erster Duft+/zweiter Duft). In der 1A wird der erste Duft als weißes Quadrat und der zweite Duft als schwarzes Quadrat dargestellt. Des Weiteren wird durch einen weißen Kreis mit Längsstreifen eine Petrischale mit Fruktose und durch einen weißen Kreis ohne die Längsstreifen eine Petrischale ohne Fruktose dargestellt. Die zweite Gruppe II wurde reziprok trainiert (erster Duft /zweiter Duft+). Im Test B des Lernexperiments E wurde anschließend untersucht, ob die Larven beider Gruppen I, II in einer Wahlsituation den ersten Duft oder den zweiten Duft bevorzugen und somit ihre Lern- und Gedächtnisleistung (Performance Index) P bestimmt.
In der 1B wird eine graphische Darstellung gezeigt, welche die Ergebnisse der Lern- und Gedächtnisleistung P der in dem Lernexperiment E getesteten Larven darstellt. Verglichen wird somit die Lern- und Gedächtnisleistung P von Larven, die entweder mit Standard-Futterbrei (Kontrolle K, schwarze Box) oder mit 7,1 × 10^-8, 7,1 × 10^-7, oder 7,1 × 10^-6 M FSE-20 Lösung (weiße Boxen) im Futterbrei aufgewachsen sind. Dieser graphischen Darstellung ist zu entnehmen, dass die Lern- und Gedächtnisleistung P aller Larvengruppen, die mit FSE-20 Lösungen im Futterbrei aufgewachsen sind, im Vergleich zu der Kontrollgruppe K gesteigert ist. Weiterhin ist der graphischen Darstellung zu entnehmen, dass sich bei sehr niedrigen Konzentrationen (70 nM) eine lernsteigernde Tendenz zeigt. Bei 700 nM hat sich die Lern- und Gedächtnisleistung P sogar erheblich, um ca. 50 %, verbessert, welche jedoch bei sehr hohen Konzentrationen ab 7 µM wieder abnimmt.
Beispiel 2:
Vergleich der Lern- und Gedächtnisleistung P von Drosophila melanogaster Larven nach Verfütterung von synthetisiertem FSE-20 oder dessen Derivate.
In der 2A wird eine Übersicht mit den in diesem Beispiel als Zugabe in den Futterbrei verwendeten Verbindungen gezeigt. Eine Gruppe der Drosophila melanogaster Larven war die Kontrollgruppe K, welche mit Standard-Futterbrei aufgezogen wurde. Des Weiteren wurde eine Gruppe mit FSE-20 in einer Konzentration von 7,1 × 10^-7 M im Futterbrei aufgezogen. Die anderen Gruppen wurden mit einer Konzentration von 7,1 × 107 M der unterschiedlichen FSE-20 Derivate im Futterbrei aufgezogen. Diese FSE-20 Derivate umfassen FSE-8, FSE-12, FSE-16, 4OH-ZSE-20 und DH-FSE-20. Nach fünf Tagen (Pfeil mit „5d“) werden die Drosophila melanogaster Larven in dem Lernexperiment E, wie in Beispiel 1 beschrieben, getestet.
In 2B wird eine graphische Darstellung gezeigt, welche die folgenden Ergebnisse des Lernexperiments E zusammenfasst:
Die Kontrollgruppe K zeigt keine Steigerung in der Lern- und Gedächtnisleistung P. Wohingegen die Zugabe von FSE-20 im Futterbrei eine deutliche Steigerung der Lern- und Gedächtnisleistung P in den Larven hervorruft.
Auch die Derivate von FSE-20 steigern, wie nachfolgend zusammengefasst, die Lern- und Gedächtnisleistung P der Larven.
Es wurde gezeigt, dass FSE-8 die Lern- und Gedächtnisleistung P von Drosophila Larven steigert. Hierzu wurde die Substanz mit einer finalen Konzentration von 700 nM in den Futterbrei gemischt. Weiterhin wurde gezeigt, dass sich FSE-16, bei einer finalen Konzentration von 700 nM im Futterbrei, auch lernsteigernd auf die Tiere auswirkt. Auch die Zugabe von DH-FSE-20 in einer finalen Konzentration von 700 nM im Futterbrei hat einen lern- und gedächtnissteigernden Effekt auf die Larven.
Die Zugabe von 4OH-ZSE-20 in den Futterbrei der Drosophila melanogaster Larven, bei einer Konzentration von 700 nM, zeigt eine geringfügige Steigerung der Lern-und Gedächtnisleistung P der Tiere. Auch die Zugabe von FSE-12 in einer finalen Konzentration von 700 nM im Futterbrei ruft nur eine schwache Steigerung der Lern- und Gedächtnisleistung P in den Tieren hervor.
Beispiel 3
Steigerung der Lern- und Gedächtnisleistung P von erwachsenen, älteren Drosophila melanogaster Fliegen mittels synthetisiertem FSE-20.
3A zeigt eine Übersicht der Durchführung des Lernexperiments E mit älteren Fliegen. In diesem Experiment wurden die Fliegen in zwei Gruppen unterteilt, eine Kontrollgruppe K, welche mit Standard-Futter gefüttert wurde und eine Testgruppe, bei der in das Futter FSE-20 zugegeben wurde. Die Konzentration des FSE-20 im Futter betrug 7,1 × 10^-7 M. Die Fliegen wurden 15 Tage (Pfeil mit „15d“) nach dem Schlüpfen der adulten Tiere in einem Lernexperiment E, welches dem vom Prinzip in Beispiel 1 entspricht, getestet.
Die 3B zeigt eine graphische Darstellung, welche die Ergebnisse des Lernexperiments E darstellt. Es zeigt sich, dass sich die Lern- und Gedächtnisleistung P bei älteren Tieren, die FSE-20 im Fliegenfutter hatten, erheblich um bis zu ca. 50 % verbessert.
Beispiel 4
Lernexperiment E mit Mäusen nach der Injektion von FSE-20.
4A zeigt eine Übersicht des Lernexperiments E bei Mäusen. Um den Effekt von FSE-20 auf die Lern- und Gedächtnisleistung P bei 3 bis 4 Monate alten Mäusen zu bestimmen, wurde den Tieren eine FSE-20 Lösung (6 mg/kg Körpermasse) intraperitoneal vor dem Training A injiziert. Im Lernexperiment E am nächsten Tag wurden die Tiere beim Training A in eine bestimmte Umgebung gesetzt, während den Mäusen gleichzeitig ein aversiver elektrischer Reiz (Blitzsymbol) präsentiert wurde. Im ersten Test B-1 wurde anschließend ein Tag später (1d) die unspezifische Furchtreaktion (Freezing) F in einer neutralen, das heißt in einer für die Tiere neuen Umgebung gemessen. Im zweiten Test B-2 wurde zwei Stunden (2h) nach dem ersten Test B-1, die Furchtreaktion in der Umgebung gemessen, in der die Tiere den elektrischen Reiz während des Trainings A präsentiert bekamen (konditionierte Umgebung).
In der 4B wird eine graphische Darstellung gezeigt, welche die Ergebnisse des Lernexperiments E an den Mäusen zusammenfasst. Dargestellt ist der Anteil der Zeit in der die zwei Mäusegruppen (Kontrolle K und FSE-20 behandelte Gruppe) eine Furchtreaktion (Freezing) F zeigten, die während des ersten Tests B-1 in der neutralen, das heißt für die Tiere neuen Umgebung (weißer Balken) und dann in dem zweiten Test B-2 in zwei aufeinanderfolgenden Zeitspannen innerhalb der konditionierten Umgebung gemessen wurde. Die erste Zeitspanne des zweiten Tests umfasst die 1. - 5. Minute und die zweite Zeitspanne umfasst die 6. - 10. Minute. Das Ergebnis der ersten Zeitspanne ist als schwarzer Balken und das Ergebnis der zweiten Zeitspanne als weißer Balken mit schwarzen Längsstreifen dargestellt. Bei FSE-20 behandelten Mäusen zeigt sich in der zweiten Hälfte des Lernexperiments E (6. - 10. Min) ein genauso stark ausgeprägtes Furchtveralten F wie in der ersten Hälfte (1. - 5. Min), während die Kontrolle K in der zweiten Hälfte ein stark verringertes Furchtverhalten F zeigt. Demzufolge hat zu diesem Zeitpunkt bei der Kontrollgruppe K bereits Gedächtnisverlust bzw. Extinktion eingesetzt, wogegen die FSE-20 behandelten Tiere ein über die Zeit stabileres Gedächtnis haben.
Beispiel 5
Ex vivo elektrophysiologische Ableitungen an hippocampalen CA1 Mauszellen mit FSE-20.
An ganzen CA1 Pyramidenzellen aus „akuten“ (frisch präparierten) Hippocampusschnitten, von vier bis sechs Wochen alten männlichen Mäusen, wurde die Patch-Clamp-Technik durchgeführt, um die Effekte von FSE-20 auf die neuronale Erregbarkeit zu messen.
5A zeigt Darstellungen der repräsentativen Reaktion der CA1-Zellen von Aktionspotentialen auf drei aufeinanderfolgende elektrische Stimulationen von + 80, + 200 und + 320 pA. Es werden die Aktionspotentiale der Kontrolle K sowie die von den mit FSE-20 behandelten Zellen gezeigt. Die mittlere Darstellung zeigt die Aktionspotentiale der mit 1 µM FSE-20 behandelten Zellen und die unterste Darstellung zeigt die Aktionspotentiale der mit 4 µM FSE-20 behandelten Zellen.
In 5B wird eine graphische Darstellung, in der die Anzahl der Aktionspotentiale in Bezug auf die injizierte Stromstärke (pA) der unterschiedlich behandelten Zellen und der Kontrollgruppe K dargestellt werden. Die Anzahl an Aktionspotentialen, die als Antwort auf Stromstärken von 40 bis 440 pA generiert wurden, sind in beiden FSE-20 behandelten Gruppen (1 µM und 4 µM) im Vergleich zur Kontrolle K signifikant erhöht. Somit weist die höhere Zellerregbarkeit in Anwesenheit von FSE-20 darauf hin, dass FSE-20 einige Gedächtnisformen fördert, da eine Abnahme an zellulärer Erregbarkeit hingegen mit dem Abbau kognitiver Fähigkeiten, im Alter und bei Demenz, assoziiert wird.
Bezugszeichenliste

A: Training
B: Test
E: Lernexperiment
F: Furchtreaktion
K: Kontrolle oder Kontrollgruppe
P: Lern- und Gedächtnisleistung (Performance Index)
I: erste Gruppe
II: zweite Gruppe

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur

List et al., Arzneiformenlehre, Stuttgart: Wiss. Verlagsges. 1985; Sucher et al. Pharmazeutische Technologie, Stuttgart: Thieme 1991; Ullmann's Technologie, Berlin: Ullstein Mosby 1995 [0033]

Claims

Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I
wobei R¹, R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und i-Propoxy; R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander H sind oder jeweils ein R⁴ und ein R⁵ zusammen eine C-C-Bindung bilden, derart, dass zwischen den einander benachbarten C-Atomen, an welchen sich R⁴ und R⁵ befinden, eine Einzel-, Doppel- oder Dreifachbindung vorliegt; R⁶ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus unverzweigten oder verzweigten C₆ bis C₆₀-Alkyl, unverzweigten oder verzweigten C₆ bis C₆₀-Alkenyl, C₆ bis C₆₀-Hydroxypolyethylenglykol, C₆ bis C₆₀-Methoxypolyethylenglykol und C₅ bis C₁₂₀-Prenyl; und X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O, S, N-H, N-Methyl, N-Ethyl, N-n-Propyl, N-i-Propyl und N-R⁶; deren Stereoisomere, Enantiomere oder Diastereomere, deren physiologisch annehmbaren Salze sowie Mischungen der genannten Verbindungen zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit.
Verbindung zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ und R² unabhängig voneinander Hydroxy und/oder Methoxy sind.
Verbindung zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit, gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ Hydroxy und R² Methoxy ist.
Verbindung zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit, gemäß einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass R³ H ist.
Verbindung zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die durch R⁴ und R⁵ gebildete C-C-Bindung eine Doppelbindung ist.
Verbindung zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit, gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Doppelbindung eine E-Doppelbindung ist.
Verbindung zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass X O ist.
Verbindung zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R⁶ ein C₈ bis C₂₈-Alkyl, bevorzugt ein C₁₂ bis C₂₄-Alkyl und besonders bevorzugt ein C₈-Alkyl, ein C₁₂-Alkyl, ein C₁₆-Alkyl oder ein C₂₀-Alkyl ist.
Verbindung zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Icosyl-(2E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-prop-2-enoat, Octyl-(2E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-prop-2-enoat, Hexadecyl-(2E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-prop-2-enoat, Icosyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-propanoat, Dodecyl-(2E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-prop-2-enoat und Icosyl-(2E)-3-(4-hydroxyphenyl)-prop-2-enoat.
Verbindung zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die mentale Leistungsfähigkeit die Gedächtnisleistung und die Lernleistung umfasst und mit einer Demenzerkrankung assoziiert ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit, umfassend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Stereoisomere, Enantiomere, Diastereomere oder Mischungen daraus und pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe und Zusatzstoffe.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit, gemäß Anspruch 11, in Kombination mit weiteren Wirkstoffen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Nahrungsergänzungsmitteln, synergistischen Enhancern, additiven Enhancern, Verbindungen zur Verbesserung von Aufnahme und Transport und Mitteln zur Verminderung der Spaltung oder Metabolisierung sowie deren Mischungen.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Anwendung bei der Steigerung von mentaler Leistungsfähigkeit, gemäß Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen, intranasalen oder subkutanen Verabreichung hergerichtet ist.