EA004302B1 - β-КАРБОЛИНОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРОДУКТЫ - Google Patents
β-КАРБОЛИНОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРОДУКТЫ Download PDFInfo
- Publication number
- EA004302B1 EA004302B1 EA200200119A EA200200119A EA004302B1 EA 004302 B1 EA004302 B1 EA 004302B1 EA 200200119 A EA200200119 A EA 200200119A EA 200200119 A EA200200119 A EA 200200119A EA 004302 B1 EA004302 B1 EA 004302B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- particles
- microns
- free
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 23
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 157
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 151
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 84
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 56
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 50
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims abstract description 25
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 24
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 15
- 230000037007 arousal Effects 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 208000021663 Female sexual arousal disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- -1 β-carboline compound Chemical class 0.000 description 8
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 7
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 4
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- FFCZQVKVWGGQFB-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(=O)N=CC2=O FFCZQVKVWGGQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001182632 Akko Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 240000004307 Citrus medica Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000661600 Homo sapiens Steryl-sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102100038021 Steryl-sulfatase Human genes 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007415 particle size distribution analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 238000001492 polymer co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000790 scattering method Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Описано соединение структурной формулы (I)и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где соединение находится в форме свободного лекарственного средства в виде частиц.
Description
Настоящее изобретение относится к области фармацевтической и органической химии и к β-карболиновому соединению, которое можно использовать при лечении различных медицинских показаний, где требуется ингибирование специфичной для цГМФ (циклический гуанозинмонофосфат) ФДЭ (фосфодиэстеразы) типа 5. Более конкретно, настоящее изобретение предлагает свободную лекарственную форму частиц β-карболина с диапазоном размера частиц, позволяющим получить однородную готовую препаративную форму стабильных фармацевтических композиций, особенно композиций, обеспечивающих желательные свойства биологической доступности, не достигнутые до сих пор в данной области.
Предпосылки создания изобретения
Биологические, физиологические и клинические действия ингибиторов специфичной для циклического гуанозин-3',5'-монофосфата фосфодиэстеразы (цГМФ-специфичная ФДЭ) предполагает их использование при различных болезненных состояниях, в которых необходима модуляция гладкой мышцы, почечной, гемостатической, воспалительной и/или эндокринной функции. цГМФ-специфичная фосфодиэстераза типа 5 (ФДЭ5) является основным цГМгидролизующим ферментом в васкулярной гладкой мышце, и была описана его экспрессия в пещеристом теле полового члена (Тайег е1 а1., 1. иго1., 149:285А (1993)). Таким образом, ФДЭ5 представляет собой притягивающую мишень при лечении половой дисфункции (Мштау, ΌΝ&Ρ 6(3): 150-156 (1993)).
В патенте США № 5859006 Эандап описывается класс β-карболиновых соединений и фармацевтические композиции, содержащие βкарболины, которые можно использовать при лечении состояний, при которых необходимо ингибирование ФДЭ5. В публикации РСТ XV О 97/03675 описывается использование данного класса β-карболиновых соединений при лечении половой дисфункции.
Плохая растворимость многих βкарболиновых соединений, которые можно использовать в качестве ингибиторов ФДЭ5, побуждает разработку препаратов совместного осаждения, как описано в публикации РСТ νθ 96/38131 и патенте США № 5985326 Вибет. Говоря кратко, например, были получены продукты совместного осаждения β-карболина и полимерного фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, затем осадки были размолоты, смешаны с эксципиентами и смеси спрессованы в таблетки для перорального введения. Исследования, од нако, показали, что появляются трудности в получении точно воспроизводимых партий продукта совместного осаждения, которые делают использование продукта совместного осаждения менее чем идеальным в фармацевтических готовых препаративных формах.
Кроме того, клинические исследования, включающие введение таблеток продукта совместного осаждения, предварительно показали, что максимальная концентрация в крови βкарболинового соединения достигается спустя время от 3 до 4 ч с еще точно не определенным средним временем начала терапевтического действия. При лечении половой дисфункции, такой как мужская эректильная дисфункция или нарушение женского полового возбуждения, однако, часто для индивидуумов, для которых требуется более немедленные и/или менее пролонгированные действия, часто желательным является более быстрое достижение максимальной концентрации в крови вместе с большей перспективой быстрого начала терапевтического эффекта. В соответствии с этим, в данной области продолжает оставаться потребность в перорально вводимых β-карболиновых соединениях и содержащих β-карболины фармацевтических композициях, обладающих способностью обеспечить терапевтическое действие в пределах требуемой или, по меньшей мере, приемлемой временной рамки.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение предлагает препараты в виде частиц свободной лекарственной формы β-карболинового соединения, имеющего специфические и определенные характеристики размера частиц. Определенный размер частиц делает возможным получение однородной готовой препаративной формы стабильных фармацевтических композиций. В частности, настоящее изобретение предлагает композиции, которые проявляют быстрое достижение максимальной концентрации в крови ингибитора ФДЭ5 и/или быстрое начало терапевтического ингибирующего ФДЭ5 действия.
Настоящее изобретение предлагает соединение, имеющее формулу (I)
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где соединение является свободным лекарственным средством в форме частиц и где, по меньшей мере, 90% частиц имеют размер меньше, чем приблизительно 40 мкм (микрон), и предпочтительно меньше, чем 30 мкм. Очень предпочтительные формы в виде частиц βкарболинового соединения (I) содержат по меньшей мере 90% частиц размером меньше, чем 25 мкм. Очень предпочтительными формами свободного соединения (I) являются формы, в которых 90% частиц имеют размер меньше, чем 10 мкм.
Настоящее изобретение предлагает, следовательно, свободную форму β-карболинового соединения и композиции, содержащие βкарболиновое соединение, которые можно использовать в эффективной терапии состояний, в которых ингибирование ФДЭ5 обеспечивает благотворное действие. Свободная форма βкарболинового соединения (I) имеет такой размер частиц, что начало благотворных действий по ингибированию ФДЭ5 проявляется в относительно короткое время после перорального введения.
Настоящее изобретение далее относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение (I) в виде частиц и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов. Изобретение далее предлагает использование соединения (I) и фармацевтических композиций для лечения половой дисфункции, например мужской эректильной дисфункции и нарушения женского полового возбуждения.
Альтернативно настоящее изобретение предлагается для использования вышеописанных форм соединения (I) в виде частиц для изготовления лекарственных препаратов для лечения половой дисфункции. Конкретные состояния, которые можно лечить соединением и композициями настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются ими, мужскую эректильную дисфункцию и женскую половую дисфункцию, например, женское нарушение возбуждения, известное также как нарушение женского полового возбуждения.
В соответствии с этим, одним аспектом настоящего изобретения является предложение свободной лекарственной формы в виде частиц соединения (I) и его фармацевтически приемлемых солей и сольватов, включающей частицы соединения, по меньшей мере 90% которых имеют размер меньше, чем приблизительно 40 мкм.
Другим аспектом настоящего изобретения является предложение фармацевтической композиции, включающей частицы свободной лекарственной формы соединения (I), имеющего 690 меньше, чем 40, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов, и способ изготовления композиции.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является предложение способа лечения половой дисфункции у пациентов, нуждающихся в этом, включающего введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции, включающей частицы свободной лекарственной формы соединения (I), имеющего 690 меньше, чем 40, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов. Половой дисфункцией может быть, например, мужская эректильная дисфункция или нарушение женского возбуждения.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является предложение фармацевтической композиции, включающей (а) свободную лекарственную форму соединения (I) и его фармацевтически приемлемых солей и сольватов и (Ь) один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов, где композиция имеет величину Стах приблизительно от 180 до приблизительно 280 мкг/л или величину АИС (0-24) приблизительно от 2280 до приблизительно 3560 мкг-ч/л, измеренную с использованием дозы соединения 10 мг. Композиция может быть твердой, суспензией или раствором.
Другим аспектом настоящего изобретения является предложение фармацевтической композиции, включающей (а) соединение (I) и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты и (Ь) один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов, где композиция имеет величину Стах приблизительно от 180 до приблизительно 280 мкг/л и величину АИС (0-24) приблизительно от 2280 до приблизительно 3560 мкг-ч/л, измеренную с использованием дозы соединения 10 мг. Композиция может быть твердой или суспензией.
Другим аспектом настоящего изобретения является предложение фармацевтической композиции, включающей (а) свободную лекарственную форму соединения (I) и его фармацевтически приемлемых солей и сольватов, где по меньшей мере 90% частиц имеют размер меньше, чем приблизительно 10 мкм, и (Ь) один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов и ее биоэквивалентных композиций. Композиция может быть твердой или суспензией.
Эти и другие аспекты настоящего изобретения будут более очевидными из следующего подробного описания изобретения.
Краткое описание графического материала
Чертеж содержит графики зависимости % растворенного соединения (I) от времени и иллюстрации характеристик растворения ίη νίίτο соединения (I) при изменении размера частиц.
Подробное описание изобретения
Для целей заявленного изобретения, как раскрыто и описано здесь, следующие термины и аббревиатуры имеют следующие значения.
Термин «лечение» включает профилактику, снижение, прекращение или движение в об5 ратном направлении развития или серьезности состояния или симптомов, которые подвергают лечению. Как таковое, настоящее изобретение включает, при необходимости, как терапевтическое, так и профилактическое введение.
Термин «эффективное количество» означает количество соединения (I) или композиции, содержащей соединение (I), которое эффективно при лечении представляющего интерес состояния или симптома. Эффективное количество соединения для лечения половой дисфункции у мужчин, является количеством, достаточным для обеспечения и поддержания эрекции, способной гарантировать проникновение внутрь партнера. Эффективное количество соединения (I) для лечения женской половой дисфункции, особенно женского нарушения полового возбуждения, является количеством, достаточным для усиления способности женщины достигать или поддерживать возбужденное состояние.
Термин «свободное лекарственное средство» относится к твердым частицам соединения (I), не встроенным однородно в полимерный продукт совместного осаждения.
Термин «суспензия» относится к жидкой композиции, содержащей свободные лекарственные частицы соединения (I). Термин «раствор» относится к жидкой композиции, имеющей растворенное в ней соединение (I).
Термин «сольват» включает одну или несколько молекул соединения (I), ассоциированных с одной или несколькими молекулами растворителя, например воды или уксусной кислоты.
Термин «пероральная дозированная лекарственная форма» используют в общем смысле для обозначения фармацевтических продуктов, вводимых через рот. Специалистами в данной области признано, что твердые пероральные дозированные лекарственные формы включает такие формы, как таблетки, капсулы и аэрозоли.
Термин «фармацевтически приемлемый» означает носители, эксципиенты, разбавители, формы солей соединения (I) и другие ингредиенты готовой препаративной формы, которые совместимы со всеми другими ингредиентами композиции и не являются вредными для индивидуума, которого лечат данной композицией.
Номенклатура, описывающая размер частиц соединения (I), обычно упоминается и обозначается здесь как «690». Например, 690 40 (или 690=40) означает, что по меньшей мере 90% частиц имеют размер меньше, чем 40 мкм.
Как указано, настоящее изобретение предлагает соединение структурной формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, отличающиеся тем, что указанное соединение является свободным лекарственным соединением в форме частиц, где по меньшей мере 90% частиц имеют размер меньше, чем приблизительно 40 мкм.
Было обнаружено, что в результате обработки (6Р-транс)-6-( 1,3 -бензодиоксол-5-ил)-2,3,6,7,
12,12а-гексагидро-2-метилпиразино-[1',2': 1,6] пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-диона, альтернативно названного (6Р,12аК)-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино [2',1':6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дионом, как описано в патенте США № 5859006 Эаидап, и представленного структурной формулой (I) о
с целью получения частиц, имеющих размер в конкретном узком диапазоне, повышается способность его к образованию фармацевтической композиции, и в результате можно получить фармацевтические композиции, которые имеют повышенную биологическую доступность активного ингредиента, т.е. соединения (I).
Настоящее изобретение включает частицы свободного соединения (I), где по меньшей мере 90% частиц свободного лекарственного средства имеют размер частиц меньше, чем приблизительно 40 мкм (т.е. 690=40) и предпочтительно меньше чем 30 мкм. Более предпочтительно по меньшей мере 90% частиц имеют размер меньше чем 25 мкм, еще более предпочтительно меньше чем 15 мкм, и для достижения полного преимущества настоящего изобретения, 690 составляет меньше чем 10 мкм. Предполагаются также частицы, имеющие 690 в нанометровом диапазоне (например, приблизительно 200 нм или меньше, или приблизительно 50 нм или меньше). Однако с частицами нанометрового размера соединения (I) трудно оперировать, из них трудно получить препараты и они имеют тенденцию агрегироваться. Следовательно, предпочтительный диапазон 690 для частиц свободного соединения (I) составляет приблизительно от 1 до приблизительно 40 мкм.
Свободное лекарственное средство, предпочтительно, является кристаллическим. Однако, предполагаются также аморфные и частично аморфные формы соединения (I), и они включаются в настоящее изобретение.
Знакомым с методиками процесса измельчение должно быть понятно, что ограничение, установленное по размеру 90% или более частиц с использованием обычных методик размалывания, является признаком для дальнейшего отличия частиц соединений изобретения от частиц, имеющих более широкое распределение размера частиц. Из-за варьирования в размере, встречающегося во всем веществе, уменьшенном по размеру способом измельчения, выражение различий в размере частиц таким образом,
Ί как описано здесь, легко воспринимается специалистом в данной области.
Настоящее изобретение предлагает также фармацевтические композиции, включающие указанное соединение (I) в виде частиц и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, разбавителей или носителей. Эксципиент, разбавитель или носитель может быть твердым компонентом или жидким компонентом композиции. В соответствии с этим, фармацевтические композиции, содержащие частицы свободного соединения (I), могут быть твердой композицией или могут быть суспензией частиц свободного соединения (I) в жидком эксципиенте, разбавителе или носителе.
Соединение структурной формулы (I) можно получить в соответствии с принятыми методиками, такими как методики, подробно описанные в патенте США № 5859006, включенном здесь в качестве ссылки. Получение соединения структурной формулы (I) конкретно предлагается в патенте США № 5859006.
Способы определения размера частиц хорошо известны в данной области. Например, можно использовать общий способ патента США № 4605517, включенного здесь в качестве ссылки. Нижеследующее представляет собой описание одного неограничивающего способа.
При получении соединения настоящего изобретения в виде частиц соединение структурной формулы (I) в его исходном состоянии сначала характеризуют по размеру с использованием инструмента, приспособленного для измерения диаметра эквивалентного сферического объема, например лазерного рассеивающего анализатора распределения размера частиц НопЬа или эквивалентного инструмента. В типичном случае предполагается, что репрезентативный образец соединения структурной формулы (I) включает, в его исходном состоянии, частицы, имеющие 690 диаметр эквивалентного сферического объема приблизительно от 75 до приблизительно 200 мкм при широком распределении размера частиц.
После получения характеристики по размеру в его исходном состоянии свободное лекарственное соединение затем размалывают, например, с использованием стержневой мельницы в подходящих условиях скорости вращения мельницы и скорости подачи сырья, для получения частиц с величиной размера в вышеуказанных пределах настоящего изобретения. Мониторинг эффективности размалывания проводят посредством отбора проб и использования лазерного рассеивающего анализатора распределения размера частиц НопЬа ЬЛ910 и конечный размер частиц подтверждают аналогичным способом. Если первое пропускание через мельницу является недостаточным для получения требуемого распределения размера частиц, тогда проводят одно или несколько дополнительных пропусканий. Другие методологии для по лучения частиц, как описано здесь, являются легко доступными, в том числе различные методики размалывания, такие как использующие молотковую или струйную мельницу.
Частицы соединения (I) в исходном состоянии, а также после размалывания или после применения других способов уменьшения размера частиц имеют неправильную форму. Поэтому необходимо характеризовать частицы посредством размера, отличающегося от истинного размера, такого как толщина или длина, например, измерением свойства, такого как интенсивность и угол преломленного света, и соотносить это измерение с диаметром известных сферических частиц, у которых измерено то же самое свойство. Частицам, таким образом, приписывают «эквивалентный сферический диаметр». Величины, найденные при получении характеристик большого числа «неизвестных» частиц, можно нанести на график как зависимость кумулятивной частоты от диаметра, или по другим способам, массы от диаметра, обычно принимая процентные заниженные величины для кумулятивной частоты или массы. Это дает характеристическую кривую, представляющую распределение размеров частиц образца, т.е. кривую кумулятивного процентного распределения заниженных величин. Величины можно считывать непосредственно из кривой или, в альтернативном случае, измерения наносят на вероятностную бумагу для логарифмического нормального распределения для получения прямой линии, величины можно считывать из указанной линии.
Таким образом найденный 690 диаметр эквивалентного сферического объема является статистическим представлением 90% точки на графике кумулятивной частоты. Как указано, 690 диаметр эквивалентного сферического объема частиц размолотого соединения формулы (I) оценивают с использованием лазерного рассеивающего анализатора распределения размера частиц НопЬа ЬЛ910 или другого такого инструмента, принятого специалистами в данной области. С использованием такого инструмента получают величины для суспензии частиц неизвестного размера, и мониторинг инструмента проводят с использованием контрольного образца, имеющего частицы в диапазоне размеров, ожидаемого на основе статистического анализа контрольного образца.
Размер частиц соединения (I) до изготовления из него фармацевтической композиции можно измерить, например, следующим способом. Анализ распределения размеров частиц проводят лазерным рассеивающим способом на небольшом образце размолотого материала, который суспендируют приблизительно в 180 мл раствора диспергатора. До суспендирования образца получают раствор диспергатора, содержащий 0,1% Спана 80 в циклогексане и предварительно насыщенный соединением (I). Раствор диспергатора фильтруют через микропористый мембранный фильтр 0,2 мкм для получения не содержащего частицы раствора диспергатора. Образец затем добавляют к раствору диспергатора до достижения приемлемого уровня затемнения лазерного луча, в этой точке измеряют распределение размера частиц.
Проводят измерения как минимум в трех повторностях, чтобы а) обеспечить получение более достоверных измерений и Ь) проверить эквивалентный отбор образца суспендированного материала. Результаты автоматически регистрируют и демонстрируют графически для получения зависимости кумулятивного % заниженного размера от диаметра и процента частоты от диаметра образца. Из этого получают величину 690 диаметра эквивалентного сферического объема (величина 90% кумулятивного заниженного размера).
Соединение структурной формулы (I) в форме свободных частиц в указанных выше пределах можно затем смешать с эксципиентами, разбавителями или носителями, в зависимости от того, которые из них необходимы, чтобы обеспечить получение, например, сухих порошков, аэрозолей, суспензий, заполненных суспензионной или твердой композицией капсул и прессованных таблеток в качестве пероральных дозированных лекарственных форм соединения (I).
Можно определить также размер частиц свободного соединения (I) в фармацевтической композиции. Например, предполагается что 690 размер частиц соединения (I) можно определить либо в приготовленной дозированной лекарственной форме, либо в виде частиц свободного лекарственного средства микроскопическим способом. Сначала композицию делят на ее индивидуальные компоненты или из композиции выделяют, по меньшей мере, соединение (I). Специалисты в данной области знают методики разделения, которые сохраняют размер частиц соединения (I) во время выделения соединения (I) из композиции. Например, водорастворимые компоненты композиции можно растворить в воде, в результате чего остаются совсем не растворимые частицы соединения (I) без изменения размера частиц соединения (I).
Нерастворенные частицы можно затем изучить под микроскопом. Кристаллическое соединение (I) можно визуально отличить от аморфных ингредиентов композиции. Размер частиц соединения (I) определяют визуальным осмотром и сравнением со стандартизированными частицами известного размера. Чтобы быть уверенным, что определяется размер частиц соединения (I), для анализа частиц и подтверждения их идентичности как соединения (I), можно использовать инфракрасный микроскоп.
Для изготовления таблеток можно использовать любые фармацевтически приемлемые эксципиенты. Таблетки в типичном случае содержат приблизительно от 1 до приблизительно 20 мг соединения (I). Так, например, соединение формулы (I) в виде частиц можно смешать с обычно признанными как безопасные фармацевтическими эксципиентами, в том числе жидкими разбавителями, твердыми разбавителями (предпочтительно водорастворимыми разбавителями), смачивающими агентами, связующими, дезинтегрирующими средствами и смазывающими веществами. См., например, НапбЬоок οί Ркагтасеибса1 ΕχοίρίοηΙδ 2п6 Εάίΐίοη, Атег. Ркагт. Аккос. (1994). Предпочтительные твердые эксципиенты включают лактозу, гидроксипропилцеллюлозу, лаурилсульфат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, тальк, коллоидный диоксид кремния, крахмал, стеарат магния, стеариновую кислоту и натриевую соль кроскармеллозы. Жидкие эксципиенты включают, например, пропиленгликоль, глицерин и этанол. Фармацевтические композиции получают стандартными методиками изготовления фармацевтических композиций, как описано в Кетшдΐοη'δ Рйагтасеийса1 8с1епсек, 18411 Ε6. (1990), Маск РиЬйкЫпд Со., ЕакЮп. РА. Такие методики включают, например, мокрое гранулирование с последующей сушкой, размалыванием и прессованием в таблетки с покрытием пленкой или без покрытия; сухое гранулирование с последующим размалыванием, прессованием в таблетки с покрытием пленкой или без покрытия; сухое смешивание с последующим прессованием в таблетки с покрытием пленкой или без покрытия; получение формованных таблеток; саше; суспензий; мокрое гранулирование, сушку и наполнение в желатиновые капсулы; наполнение сухой смеси в желатиновые капсулы или наполнение суспензии в желатиновые капсулы. Твердые композиции обычно имеют идентифицирующие маркеры, которые наносят не способом печати или печатают на поверхности. Суммарные активные ингредиенты в таких фармацевтических композициях составляют от 0,1 до 99,9%, предпочтительно приблизительно от 1 до 10 мас.% композиции. Относительный массовый процент эксципиентов предпочтительно является следующим:
| Кол-во, мас.% | |
| Соединение (I) | от 1 до 6 |
| Лактоза (разбавитель) | от 50 до 75 |
| Гидроксипропилцеллюлоза (связующее/разбавитель) | от 1 до 5 |
| Натриевая соль кроскармеллозы (дезинтегрирующее средство) | от 3 до 10 |
| Лаурилсульфат натрия (смачивающий агент) | от 0 до 5 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (разбавитель/дезинтегрирующее средство) | от 5 до 50 |
| Стеарат магния (смазывающее вещество) | от 0,25 до 2,0 |
Конкретная доза соединения (I), введенного по данному изобретению, конечно, определяется конкретными условиями данного случая, включая, например, путь введения, качество жизни пациента и патологическое состояние, которое подергают лечению. Типичная суточная доза имеет уровень нетоксичной дозы приблизительно от 1 до приблизительно 20 мг/день соединения (I). Предпочтительные суточные дозы обычно составляют приблизительно от 1 до приблизительно 20 мг/день, особенно, 5, 10 и 20 мг таблетки, введенные, если необходимо.
Композиции данного изобретения можно вводить различными путями, подходящими для конкретных дозированных лекарственных форм, их предпочтительно вводят пероральным путем. До введения данные соединения предпочтительно изготовляют в виде фармацевтических композиций. Выбор дозы определяется штатным врачом больницы.
Продукт совместного осаждения соединение (1)/фталат гидроксипропилметилцеллюлозы получают обычно способом, указанным в патенте США № 5985326 Вибег. После получения совместного осадка его размалывают для получения частиц, имеющих относительно большой размер и относительно широкое распределение размера частиц, т.е. 650=200 мкм. Совместный осадок подвергают регулируемому растворению при значении рН, при котором не происходит высвобождения соединения (I) из полимерного компонента продукта совместного осаждения. Авторами заявки обнаружено, что совместный осадок содержал часть свободной лекарственной формы соединения (I), не включенной в полимер совместного осадка. В клинических исследованиях (см. пример 2) авторы заявки далее обнаружили, что уровни соединения (I) в крови через 30 мин после введения определяются свободным лекарственным средством, присутствующим в композициях продукта совместного осаждения.
Данные результаты являются неожиданными ввиду патента США № 5985326 Вибег, который относится к способу получения твердой дисперсии соединения (I) в виде продукта совместного осаждения. Описанный способ и продукт совместного осаждения патента США № 5985326 Вибег относятся к получению твердой дисперсии плохо растворимого в воде лекарственного средства, которое имеет повышенную биологическую доступность по сравнению со свободными частицами плохо растворимого в воде лекарственного средства. Следовательно, в патенте США № 5985326 Вибег сделана попытка избежать свободную форму лекарственного средства. В патенте США № 5985326 Вибег в общем описывается размалывание продукта совместного осаждения, но имеется недостаток, заключающийся в отсутствии описания размера частиц продукта совместного осаждения после размалывания и, особенно, отсутствии описания либо присутствия свободной лекарственной формы соединения (I) либо, если она присутствует, размера частиц свободной лекарственной формы соединения (I).
На основе данных высказываний был сделан вывод, что бимодальную доставку соединения (I) можно достичь быстрой доставкой свободного лекарственного средства с последующей более медленной доставкой лекарственного средства при рН-чувствительном высвобождении из частиц полимерного продукта совместного осаждения. Эти наблюдения, в свою очередь, обусловливали возможность того, что быструю доставку лекарственного средства можно было осуществить композициями, включающими соединение (I) полностью в свободной лекарственной форме, при условии, что может быть достигнута подходящая стабильность и что размер частиц лекарственного средства регулируют в хорошо установленном диапазоне для изготовления композиции. В соответствии с этим соединение (I) в фармацевтических композициях настоящего изобретения предпочтительно включается полностью в виде свободного лекарственного средства в форме частиц, но в альтернативном случае композиция может содержать комбинацию свободного лекарственного средства в форме частиц и формы внедренного лекарственного средства для бимодальной доставки лекарственного средства. Свободное лекарственное средство предпочтительно составляет больше, чем 75% (очень предпочтительно, больше, чем 90%) соединения (I) в таких композициях.
В одном осуществлении настоящего изобретения свободная лекарственная форма соединения (I) и фармацевтически приемлемые эксципиенты, разбавители и носители присутствуют в фармацевтической композиции, которая имеет величину Стах (т.е. максимально наблюдаемая концентрация соединения (I) в плазме) приблизительно от 180 до приблизительно 280 мкг/л (микрограммов/литр) или АиС (0-24) (т.е. площадь под кривой концентрации в плазме во время от 0 до 24 ч) приблизительно от 2280 до приблизительно 3560 мкг-ч/л (мкг-ч/л), измеренную с использованием 10 мг дозы соединения. В предпочтительном осуществлении композиция имеет величину Стах приблизительно от 180 до приблизительно 280 мкг/л и АиС (0-24) приблизительно от 2280 до приблизительно 3560 мкг- ч/л, измеренную с использованием 10 мг дозы соединения. В данном осуществлении композиция может быть твердой, например, в виде таблетки или порошка, когда используют твердые разбавители, носители и/или эксципиенты, или суспензией, например, капсулированной в мягком геле, или раствором при использовании жидких носителей, разбавителей и/или носителей.
Стах и АиС (0-24) определяли анализом соединения (I) в плазме с использованием проверенного способа ЖХ/МС/МС с нижним пре13 делом количества 0,5 нг/мл. Анализируемые вещества и внутренний стандарт, т.е. [13С][2Н3]изотоп соединения (I), экстрагировали из плазмы способом экстракции твердой фазы 3 мл картриджами Етроге 8Ό С2, использующими 150 мкл смеси 90:10 метанол:вода. Анализируемые вещества разделяли с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии с колонкой Репотепех Ьипа фенилгексил (4,6 мм х 100 мм, 5 мкм) и с использованием в качестве подвижной фазы смеси вода:ацетонитрил (10:90) при скорости 1,0 мл/мин. Детектирование осуществляли с использованием тандемного масс-спектрометра Регкш Е1тег 8е1ех АР1 III Р1ик, использующего химическую ионизацию (положительные ионы) при атмосферном давлении (АРСЦ
Должно быть понятно, что Стах и АИС (024) в плазме зависят от дозы. Например, композиция, содержащая 20 мг дозу соединения (I), будет иметь Стах и АИС (0-24) приблизительно в 2 раза выше, чем композиция, содержащая 10 мг дозу. Аналогично этому композиция, содержащая 5 мг дозу соединения (I), будет иметь величины Стах и АИС (0-24), составляющие приблизительно половину величины композиции, содержащей 10 мг дозу.
В соответствии с этим настоящее изобретение включает, например, композиции, содержащие 20 мг дозу соединения (I), имеющего Стах приблизительно от 360 до приблизительно 560 мкг/л и/или АИС (0-24) приблизительно от 4560 до приблизительно 7120 мкг-ч/л, и композицию, содержащую 5 мг дозу соединения (I), имеющего Стах приблизительно от 90 до приблизительно 140 и/или АИС (0-24) приблизительно от 1140 до приблизительно 1780 мкг-ч/л. Специалисты в данной области знакомы с методиками, в которых Стах и АИС (0-24) композиций, содержащих дозу соединения (I), отличающуюся от 10 мг, можно сравнить с Стах и АИС (0-24) композиции, содержащей 10 мг дозу соединения (I), или стандартизировать по ним.
В другом осуществлении композиция, содержащая соединение (I) либо в виде только свободного лекарственного средства, либо в виде свободного лекарственного средства, смешанного с продуктом совместного осаждения соединения (I), и фармацевтически приемлемые эксципиенты, разбавители и носители, имеет Стах приблизительно от 180 до приблизительно 280 мкг/л и АИС (0-24) приблизительно от 2280 до приблизительно 3650 мкг-ч/л. В данном осуществлении композиция может быть твердой или суспензией.
Еще одним осуществлением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество частиц соединения (I) и фармацевтически приемлемые носители, разбавители и эксципиенты, где по меньшей мере 90% частиц соединения (I) имеют размер меньше, чем приблизительно 10 мкм, и ее биоэквивалентные композиции. Термин «биоэквивалентные композиции» определяется здесь как композиция, имеющая Стах приблизительно от 180 до приблизительно 280 мкг/л и АИС (0-24) приблизительно от 2280 до приблизительно 3560 мкг-ч/л, измеренные с использованием 10 мг дозы частиц соединения (I), имеющих 690=10, и подвергаемого испытанию человека.
Стах и АИС (0-24) определяют способами, хорошо известными специалисту в данной области, с использованием, например, людей, приматов, собак, кроликов или грызунов (например, крыс, мышей, морских свинок и хомячков) в качестве испытуемых субъектов для установления биоэквивалентности. Предпочтительными испытуемыми животными являются люди и собаки.
Настоящее изобретение можно легче понять при рассмотрении следующих иллюстративных примеров, в которых: пример 1 относится к характеристикам растворимости ίη νίΐτο свободной лекарственной формы соединения (I) с различным размером частиц; примеры 2 и 3 относятся к испытаниям ίη νίνο фармацевтических композиций, включающих форму частиц по изобретению, по сравнению с композициями, включающими продукт совместного осаждения, и по сравнению с соединением (I) с относительно большим размером частиц, и примеры 4 и 5 относятся к фармацевтическим композициям, использующим свободное лекарственное средство в виде частиц по изобретению при различных эффективностях доз.
Пример 1.
Испытания на растворимость ίη νίΐτο проводили с использованием соединения (I), которое было обработано размалыванием его в форме частиц исходного состояния (690=75-200 мкм) в препараты частиц, имеющих следующие величины 690 (микроны): партия 1, 690=4; партия 2, 690=22; партия 3, 690=55; партия 4, 690=65; партия 5, 690=73 и партия 6, 690=116. Для создания различных партий использовали другие методики размалывания. Например, партию 1 получали с использованием струйной мельницы плоскопараллельного типа 12 дюймов, работающей со скоростью подачи 28-30 кг/ч и с достаточным давлением размалывания для получения материала с 690=4. Партию 2 получали в универсальной мельнице А1рше УР2-160, снабженной стержневыми дисками (стержневые пластины) и работающей при скорости приблизительно 10000 об./мин.
Партии оценивали ίη νίΐτο точным взвешиванием приблизительно 10 мг сыпучего лекарственного средства в пробирке для испытания, добавлением 1 мл очищенной воды и обработкой ультразвуком в течение вплоть до 2 мин, чтобы быть уверенным в том, что порошок был увлажнен. Суспензию лекарственного средства затем переносили в устройство-сосуд для растворения, содержащий 1000 мл водного 0,5% лаурилсульфата натрия при 37°С. Пробирку для испытания промывали несколькими аликвотами нагретой среды для растворения и аликвоты добавляли обратно в сосуд для растворения. Скорость перемешивания была 50 об./мин и образцы отбирали через 5, 10, 20 и 30 мин и затем анализировали ВЭЖХ. Результаты приведены на чертеже, они показывают, что имеет место повышенное растворение ίη νίίτο соединения (I) с частицами меньшего размера.
Пример 2.
Улучшение в биологической доступности и воспроизводимости фармацевтических препаратов, которое стало доступным благодаря настоящему изобретению, демонстрируют ίη νίνο с участием людей. Следующая табл. 1 демонстрирует фармацевтические композиции, полученные, как в примерах 4 и 5, со свободным лекарственным средством в виде частиц, имеющих 690 8,4 мкм, по сравнению с композицией, включающей совместный осадок соединения (I) с фталатом гидроксипропилметилцеллюлозы (совместный осадок). В каждом случае таблетированная композиция была предназначена для доставки 10 мг дозы соединения (I).
Таблица 1 Оценка ίη νίνο
| Фармацевтическая композиция | Число пациентов | Т ч -*-тах η |
| Свободное лекарственное средство соединения (I) | 18 | 2,0 |
| Совместный осадок соединения (I) | 18 | 3,5 |
Композиция, включающая свободную лекарственную форму в виде частиц, имеющая 690 8,4, демонстрировала значительно улучшенный Ттах по сравнению с композицией, содержащей продукт совместного осаждения (Ттах является величиной времени, необходимого для достижения пиковых уровней лекарственного средства в крови, и показателем ускоренного начала действия). Готовая препаративная форма свободного лекарственного средства в виде частиц соответственно имела более высокую скорость абсорбции соединения (I) в плазме, обеспечивая средний геометрический уровень его в плазме за 30 мин 51 нг/мл (нанограммы на миллилитр) по сравнению с 29 нг/мл для готовой препаративной формы продукта совместного осаждения.
Пример 3.
Было проведено исследование для определения биоэквивалентности таблеток, содержащих соединение (I) с разными размерами частиц. Таблетки содержали соединение (I) с размером частиц 690=8,4 мкм, 690=20 мкм или 690=52 мкм.
Исследование было открытым, рандомизированным, перекрестным по трем периодам исследования, проведенным с участием двадцати четырех (24) здоровых мужчин-субъектов возраста от 18 до 65 лет, разделенных на две группы по 12 субъектов. В каждом из трех периодов обработки вводили одну 10 мг пероральную дозу с 180 мл воды и сравнивали фармакокинетические данные таблеток, содержащих соединение (I) с разными размерами частиц.
После дозированного введения субъекты подвергались отбору проб крови для фармакокинетических измерений. Имелся интервал, по меньшей мере, 10 дней между дозированным введением в каждый период обработки, чтобы исключить присутствие любого остаточного соединения (I) из предыдущего периода обработки. Оценку после исследования проводили через период между 7 и 14 днями после последнего дозированного введения.
Соединение (I) было адсорбировано относительно быстро после перорального дозированного введения готовых препаративных форм с размером частиц 690=52, 30 и 8,4 мкм. Однако скорость и степень абсорбции соединения (I) повышалась с уменьшением размера частиц. Сравнение данных Стах и АИС (0-24) показало, что различие в абсорбции между готовыми препаративными формами с частицами разных размеров было больше всего очевидным на протяжении первых 24 ч после дозированного введения. Используемый здесь Стах определяют как максимально наблюдаемую концентрацию соединения (I) в плазме и АИС (0-24) определяют как площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 24 ч. Как Стах, так и АИС (0-24) являются хорошо известными и понятными переменными величинами для специалистов в данной области.
Что касается Стах, готовые препаративные формы с 690=52 мкм и 690=20 мкм не были биоэквивалентными с готовой препаративной формой с 690=8,4 мкм, потому что 90% уровень достоверности (С1) был за пределами ограничений эквивалентности от 0,8 до 1,25. В частности, Стах был на 36 и 23% ниже для готовых препаративных форм с 52 и 20 мкм соответственно, по сравнению с готовой препаративной формой 8,4 мкм. Готовая препаративная форма с 52 мкм также не была эквивалентна готовой препаративной форме с 8,4 мкм в отношении величины АИС (0-24), которая была на 23% ниже, чем у готовой препаративной формы с 8,4 мкм. Готовые препаративные формы с 20 и 8,4 мкм были биоэквивалентными в отношении АИС (1-24). Готовые препаративные формы с 8,4, 20 и 52 мкм были биоэквивалентными в отношении АИС, т.е. площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени при времени от нуля до бесконечности.
Исследование показало, что скорость абсорбции соединения (I), основанная на Стах и 1тах (т.е. время для достижения максимально наблюдаемой концентрации лекарственного средства в плазме) была медленнее для готовых препаративны форм с 52 мкм по сравнению с готовой препаративной формой с 8,4 мкм. Как указано выше, значение Стах не было равным по величине для готовых препаративных форм с 52 и 20 мкм по сравнению с готовой препаративной формой с 8,4 мкм. Среднее 1тах было на 1 ч больше для готовой препаративной формы с 52 мкм, но было одинаковым для готовых препаративных форм с 20 и 8,4 мкм.
В следующей таблице суммируются различные фармакокинетические параметры соединения (I) после перорального введения одной 10 мг дозы готовых препаративных форм с размером частиц 690 52, 20 и 8,4 мкм.
| 690=52 мкм | 690=20 мкм | 690=8,4 мкм | |
| Стах, мкг/л | 142 | 189 | 224 |
| Ф1а.х- ч | 3,00 | 2,00 | 2,00 |
| Аис (0-24)2 | 2201 | 2667 | 2849 |
1) Средние данные 2) В мкг-ч/л
Данное исследование показало, что уменьшение размера частиц соединения (I) в соответствии с настоящим изобретением оказывает влияние ίη νίνο на скорость абсорбции соединения (I) из твердой дозированной лекарственной формы и, следовательно, на биологическую доступность соединения (I). Например, из статистического анализа 1т,|х для готовой препаративной формы с 52 мкм наступало значительно (т.е. на 1 ч) позже, чем для готовой препаративной формы с 8,4 мкм. Не существовало значительного различия в 1т,,,· между готовыми препаративными формами с 20 и 8,4 мкм. В соответствии с этим начало терапевтического полезного действия, относящегося к соединению (I), после введения наступает значительно быстрее для готовых препаративных форм с 8,4 и 20 мкм по сравнению с готовой препаративной формой с 52 мкм.
Помимо растворения и абсорбции ίη νίνο другим важным аспектом физических свойств препаратов β-карболина в виде частиц по настоящему изобретению является влияние на различные единичные операции процесса получения лекарственного продукта. Хотя спецификация размера частиц гарантирует совместимую доставку молекулы лекарственного средства к местам абсорбции в желудочно-кишечном тракте, она обеспечивает также лучшее регулирование во время процесса изготовления таблеток.
Следующие примеры готовых препаративных форм являются только иллюстративными и не предназначаются для ограничения объема настоящего изобретения.
Пример 4.
Следующий состав использовали для получения конечной дозированной лекарственной формы таблетки, обеспечивающей 10 мг соединения (I)
| Ингредиент | Кол-во, мг |
| Компоненты для грануляции | |
| Соединение (I) (партия 1, 690 4) | 10,00 |
| Моногидрат лактозы | 153,80 |
| Моногидрат лактозы (высушен распылением) | 25,0 |
| Гидроксипропилцеллюлоза (очень мелкая, ЕЕ) | 4,00 |
| Натриевая соль кроскармеллозы | 9,00 |
| Гидроксипропилцеллюлоза (ЕЕ) | 1,75 |
| Лаурилсульфат натрия | 0,70 |
| Наружные порошки | |
| Микрокристаллическая целлюлоза (Нгапи1аг-102) | 37,50 |
| Натриевая соль кроскармеллозы | 7,00 |
| Стеарат магния (растительный) | 1,25 |
| Всего | 250 мг |
Для изготовления таблеток используют очищенную воду И8Р. Воду удаляют во время обработки, в конечных таблетках остаются минимальные уровни воды.
Таблетки изготовляют с использованием способа мокрой грануляции. Последовательное описание способа следующее. Соединение (I) и эксципиенты, которые следует гранулировать, надежно просеивают. Соединение (I) смешивают в сухом состоянии с моногидратом лактозы (высушен распылением), гидроксипропилцеллюлозой, натриевой солью кроскармеллозы и моногидратом лактозы. Образовавшуюся порошкообразную смесь гранулируют с водным раствором гидроксипропилцеллюлозы и лаурилсульфата натрия с использованием грануляции Ростех или другой подходящей грануляции с высоким сдвигом. Для достижения требуемой конечной точки можно добавить дополнительное количество воды. Для рассредоточения продукта мокрой грануляции и ускорения сушки можно использовать мельницу. Продукт мокрой грануляции сушат с использованием либо сушильной установки с псевдоожиженным слоем либо сушильной печи. После сушки материал можно просеять для исключения любых больших агломератов. Микрокристаллическую целлюлозу, натриевую соль кроскармеллозы и стеарат магния надежно просеивают и добавляют к сухим, сортированным по размеру гранулам. Указанные эксципиенты и сухой продукт грануляции смешивают до достижения однородности с использованием барабанного бункера, ленточно-винтовой мешалки или другого подходящего смешивающего устройства. Процесс смешивания можно разделить на две фазы. Микрокристаллическую целлюлозу, натриевую соль кроскармеллозы и высушенный продукт грануляции добавляют в смеситель и смешивают во время первой фазы с последующим добавлением стеарата магния к указанному продукту грануляции и второй фазы смешивания.
Смешанный продукт грануляции затем прессуют в таблетки с использованием ротационной таблеточной машины. Сердцевины табле19 ток покрывают водной суспензией смеси подходящего цвета в чане для покрытия (например, Асе11а Со1а). Покрытые таблетки можно слегка припудрить тальком для улучшения характеристик манипулирования с таблетками.
Таблетки заполняют в пластиковые контейнеры (30 таблеток/контейнер) и сопровождают листовкой-вкладышем, описывающим безопасность и эффективность готовой препаративной формы.
Пример 5.
Следующий состав используют посредством аналогичных процедур для получения конечной дозированной лекарственной формы таблетки, обеспечивающей 5,0 и 20 мг соединения (I).
| Ингредиент | Кол-во, мг | Кол-во, мг |
| Компоненты для грануляции | ||
| Соединение (I) (партия 1, 690 4) | 5,00 | 20,00 |
| Моногидрат лактозы | 109,66 | 210,19 |
| Моногидрат лактозы (высушен распылением) | 17,50 | 35,00 |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 2,80 | 5,60 |
| Натриевая соль кроскармеллозы | 6,30 | 12,60 |
| Гидроксипропилцеллюлоза (ЕР) | 1,22 | 2,45 |
| Лаурилсульфат натрия | 0,49 | 0,98 |
| Наружные порошки | ||
| Микрокристаллическая целлюлоза (Сгапи1аг-102) | 26,25 | 52,50 |
| Натриевая соль кроскармеллозы | 4,90 | 9,80 |
| Стеарат магния (растительный) | 0,88 | 0,88 |
| Всего | 175 мг | 350 мг |
Принципы, предпочтительные осуществления и режимы операции настоящего изобретения были описаны в приведенном выше описании. Изобретение, которое предназначается здесь для защиты, однако, не должно истолковываться как ограничиваемое описанными конкретными формами, поскольку они должны рассматриваться как иллюстративные, а не ограничительные. Специалистом в данной области могут быть сделаны варианты и изменения, не выходящие за пределы сущности данного изобретения.
Claims (23)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Свободная лекарственная форма в виде частиц соединения, имеющего формулу
- 2. Свободная лекарственная форма в виде частиц по п.1, отличающаяся тем, что по меньшей мере 90% частиц имеют размер меньше чем приблизительно 25 мкм.
- 3. Свободная лекарственная форма в виде частиц по п.1, отличающаяся тем, что по меньшей мере 90% частиц имеют размер меньше чем приблизительно 15 мкм.
- 4. Свободная лекарственная форма в виде частиц по п.1, отличающаяся тем, что по меньшей мере 90% частиц имеют размер меньше чем приблизительно 10 мкм.
- 5. Фармацевтическая композиция, включающая свободную лекарственную форму в виде частиц по п.1 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов.
- 6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что свободное лекарственное средство находится полностью в форме частиц.
- 7. Способ лечения половой дисфункции у пациента, предусматривающий введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции, включающей свободную лекарственную форму в виде частиц по п.1 и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов.
- 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что половая дисфункция является мужской эректильной дисфункцией.
- 9. Способ по п.7, отличающийся тем, что половая дисфункция является нарушением женского полового возбуждения.
- 10. Фармацевтическая композиция, включающая (а) свободную лекарственную форму соединения, имеющего формулу и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты и (Ь) один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов, причем композиция имеет величину Стах от приблизительно 180 до приблизительно 280 мкг/л и АИС (0-24) от приблизительно 2280 до приблизительно 3560 мкг-ч/л, измеренную с использованием дозы соединения 10 мг.
- 11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что она имеет Стах от приблизительно 180 до приблизительно 280 мкг/л и АИС (0-24) от приблизительно 2280 до приблизительно 3560 мкг-ч/л.и его фармацевтически приемлемых солей и сольватов, включающая частицы соединения, по меньшей мере 90% которых имеют размер меньше чем приблизительно 40 мкм.
- 12. Фармацевтическая композиция, включающая (а) соединение, имеющее формулу и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты и (Ь) один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов, причем композиция имеет величину Стах от приблизительно 180 до приблизительно 280 мкг/л и ЛИС (0-24) от приблизительно 2280 до приблизительно 3560 мкг-ч/л, измеренную с использованием дозы соединения 10 мг.
- 13. Фармацевтическая композиция, включающая (а) свободную лекарственную форму соединения, имеющего формулу ои его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, причем по меньшей мере 90% частиц имеют размер меньше чем приблизительно 10 мкм, и (Ь) один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов, и ее биоэквивалентные композиции.
- 14. Способ изготовления свободной лекарственной формы в виде частиц по п.1, предусматривающий размалывание твердой свободной формы соединения для образования частиц соединения, по меньшей мере 90% которых имеют размер меньше чем приблизительно 40 мкм.
- 15. Способ изготовления фармацевтической композиции, включающей свободную лекарственную форму в виде частиц по п.1, предусматривающий (a) размалывание твердой свободной формы соединения для образования частиц соединения по меньшей мере 90% частиц которых имеют размер меньше чем приблизительно 40 мкм; и (b) смешивание частиц с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами.
- 16. Фармацевтическая композиция, полученная смешиванием частиц соединения, имеющего формулу или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата с одним или более фармацевтически приемлемыми носителем, разбавителем или эксципиентом, в которой частицы соединения имеют 6 90=40 или меньше.
- 17. Применение частиц свободной формы соединения, имеющего формулу где по меньшей мере 90% частиц имеют размер меньше чем приблизительно 40 мкм, для изготовления лекарственного препарата для лечения половой дисфункции.
- 18. Применение по п.17, где половая дисфункция это мужская эректильная дисфункция.
- 19. Применение по п.17, где половая дисфункция это нарушение женского полового возбуждения.
- 20. Применение частиц свободной формы соединения, имеющего формулу которое имеет величину Стах от приблизительно 180 до приблизительно 280 мкг/л и АИС (0-24) от приблизительно 2280 до приблизительно 3560 мкг- ч/л, измеренную с использованием дозы соединения 10 мг, для изготовления лекарственного препарата для лечения половой дисфункции.
- 21. Применение по п.20, где половая дисфункция это мужская эректильная дисфункция.
- 22. Применение по п.20, где половая дисфункция это нарушение женского полового возбуждения.
- 23. Применение по любому из пп.17-22, где лекарственный препарат составляется для орального введения до максимальной ежедневной дозы 20 мг в день.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14704899P | 1999-08-03 | 1999-08-03 | |
| PCT/US2000/020981 WO2001008688A2 (en) | 1999-08-03 | 2000-08-01 | Beta-carboline drug products |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200200119A1 EA200200119A1 (ru) | 2002-06-27 |
| EA004302B1 true EA004302B1 (ru) | 2004-02-26 |
| EA004302B9 EA004302B9 (ru) | 2019-01-31 |
Family
ID=22520112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200200119A EA004302B9 (ru) | 1999-08-03 | 2000-08-01 | β-КАРБОЛИНОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРОДУКТЫ |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1200092B1 (ru) |
| JP (1) | JP4456788B2 (ru) |
| KR (1) | KR20020063842A (ru) |
| CN (2) | CN101134019A (ru) |
| AR (1) | AR033953A1 (ru) |
| AT (1) | ATE264680T1 (ru) |
| AU (1) | AU773666B2 (ru) |
| BR (1) | BR0012901A (ru) |
| CA (1) | CA2380087C (ru) |
| CO (1) | CO5200849A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ300151B6 (ru) |
| DE (1) | DE60010089T2 (ru) |
| DK (1) | DK1200092T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ3180A1 (ru) |
| EA (1) | EA004302B9 (ru) |
| ES (1) | ES2220506T3 (ru) |
| HK (1) | HK1044278B (ru) |
| HR (1) | HRP20020091B1 (ru) |
| HU (1) | HU229443B1 (ru) |
| IL (1) | IL147642A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA02001197A (ru) |
| MY (1) | MY125428A (ru) |
| NO (1) | NO321602B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ516613A (ru) |
| PE (1) | PE20010480A1 (ru) |
| PL (1) | PL199469B1 (ru) |
| PT (1) | PT1200092E (ru) |
| SK (1) | SK286365B6 (ru) |
| SV (1) | SV2002000137A (ru) |
| TW (1) | TWI235658B (ru) |
| UA (1) | UA71629C2 (ru) |
| WO (1) | WO2001008688A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200200825B (ru) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1200090E (pt) * | 1999-08-03 | 2013-11-25 | Icos Corp | Formulação farmacêutica à base de um beta-carbolina e seu uso para tratar a disfunção sexual. |
| EP2216329A1 (en) * | 2004-10-28 | 2010-08-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for the preparation of tadalafi |
| DE602006004694D1 (de) * | 2006-01-05 | 2009-02-26 | Teva Pharma | Feuchtgranulierungsmethode zur Herstellung pharmazeutischer Aripiprazolzusammensetzungen |
| DE102007028869A1 (de) | 2007-06-22 | 2008-12-24 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil |
| MD4009C2 (ru) * | 2008-07-15 | 2010-08-31 | Институт Химии Академии Наук Молдовы | Использование 1-метил-4-(N-метиламинобутил-4)-β-карболина в качестве противотуберкулезного средства |
| DE102009033396A1 (de) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Ratiopharm Gmbh | Wässrige Lösung und gelatinierte Zusammensetzung umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor sowie diesbezügliche Verfahren und Verwendung |
| DE102009035211A1 (de) | 2009-07-29 | 2011-02-17 | Ratiopharm Gmbh | Copräzipitate umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, ihre Herstellung und Verwendung |
| WO2012085927A2 (en) * | 2010-12-02 | 2012-06-28 | Mylan Laboratories, Limited | Tadalafil compositions |
| WO2012095151A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-07-19 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa | Solid pharmaceutical dosage forms comprising tadalafil and methods of preparation thereof |
| RU2013141446A (ru) | 2011-02-10 | 2015-03-20 | Синтон Бв | Фармацевтическая композиция, содержащая тадалафил и циклодекстрин |
| WO2012107092A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Synthon Bv | Pharmaceutical composition comprising tadalafil and a cyclodextrin |
| WO2012107090A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Synthon Bv | Granulated composition comprising tadalafil and a disintegrant |
| JP5930686B2 (ja) * | 2011-12-07 | 2016-06-08 | 株式会社トクヤマ | 溶解性および安定性の向上した難溶性医薬品原体及びその製造方法 |
| KR102268696B1 (ko) | 2012-03-15 | 2021-06-23 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 전자 소자 |
| WO2014003678A1 (en) * | 2012-06-28 | 2014-01-03 | Xspray Microparticles Ab | Pharmaceutical compositions comprising ambrisentan and solid dispersion particles containing tadalafil |
| WO2014003677A1 (en) * | 2012-06-28 | 2014-01-03 | Xspray Microparticles Ab | Pharmaceutical compositions comprising solid dispersion particles containing tadalafil |
| CN105310984A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-02-10 | 合肥贝霓医药科技有限公司 | 一种pde5抑制剂的超微粉体及其制备方法 |
| RU2681936C2 (ru) * | 2014-06-24 | 2019-03-14 | Усин Лаботтас Ко., Лтд. | Орально распадающийся пленочный препарат, содержащий тадалафил, и способ его приготовления |
| SI3172207T1 (sl) | 2014-07-23 | 2019-06-28 | Krka D.D., Novo Mesto | Proces za pripravo zaviralca CGMP-fosfodiesteraze in oralne farmacevtske formulacije, ki obsega koprecipitate tadalafila |
| JP2016106139A (ja) * | 2016-03-07 | 2016-06-16 | 株式会社トクヤマ | 溶解性および安定性の向上した難溶性医薬品原体及びその製造方法 |
| EP3731870B1 (en) * | 2017-12-26 | 2025-11-12 | Liqmeds Limited | Liquid oral formulations for pde v inhibitors |
| SI3510997T1 (sl) | 2018-01-10 | 2020-12-31 | Gap S.A. | Mehke želatinaste kapsule, ki vsebujejo suspenzijo Tadalafila |
| CN110638770B (zh) * | 2019-10-25 | 2022-04-05 | 株洲千金药业股份有限公司 | 他达拉非片剂的制备方法及以该方法制得的片剂 |
| EP4531815A1 (en) | 2022-05-27 | 2025-04-09 | Rontis Hellas S.A. | Improved pharmaceutical composition containing tadalafil and nanomilling process for the preparation thereof |
| CN119112817A (zh) * | 2024-08-20 | 2024-12-13 | 武汉九珑人福药业有限责任公司 | 一种他达拉非片及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5618845A (en) * | 1994-10-06 | 1997-04-08 | Cephalon, Inc. | Acetamide derivative having defined particle size |
| GB9511220D0 (en) * | 1995-06-02 | 1995-07-26 | Glaxo Group Ltd | Solid dispersions |
-
2000
- 2000-01-08 UA UA2002010773A patent/UA71629C2/uk unknown
- 2000-08-01 CZ CZ20020387A patent/CZ300151B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 NZ NZ516613A patent/NZ516613A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 AT AT00952371T patent/ATE264680T1/de active
- 2000-08-01 WO PCT/US2000/020981 patent/WO2001008688A2/en not_active Ceased
- 2000-08-01 IL IL14764200A patent/IL147642A0/xx active IP Right Grant
- 2000-08-01 ES ES00952371T patent/ES2220506T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 KR KR1020027001407A patent/KR20020063842A/ko not_active Ceased
- 2000-08-01 PL PL353268A patent/PL199469B1/pl unknown
- 2000-08-01 AU AU65084/00A patent/AU773666B2/en not_active Expired
- 2000-08-01 CN CNA2007101408018A patent/CN101134019A/zh active Pending
- 2000-08-01 PT PT00952371T patent/PT1200092E/pt unknown
- 2000-08-01 BR BR0012901-1A patent/BR0012901A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-01 CA CA002380087A patent/CA2380087C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 DK DK00952371T patent/DK1200092T3/da active
- 2000-08-01 CN CN00813777A patent/CN1377270A/zh active Pending
- 2000-08-01 DZ DZ003180A patent/DZ3180A1/xx active
- 2000-08-01 HU HU0202781A patent/HU229443B1/hu unknown
- 2000-08-01 EA EA200200119A patent/EA004302B9/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 HR HR20020091A patent/HRP20020091B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 EP EP00952371A patent/EP1200092B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 DE DE60010089T patent/DE60010089T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 JP JP2001513418A patent/JP4456788B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 SK SK172-2002A patent/SK286365B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 HK HK02104540.5A patent/HK1044278B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 MX MXPA02001197A patent/MXPA02001197A/es active IP Right Grant
- 2000-08-02 CO CO00058156A patent/CO5200849A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-02 MY MYPI20003524 patent/MY125428A/en unknown
- 2000-08-03 TW TW089115586A patent/TWI235658B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-03 PE PE2000000773A patent/PE20010480A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-08-03 AR ARP000104015A patent/AR033953A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-07 SV SV2000000137A patent/SV2002000137A/es unknown
-
2002
- 2002-01-30 ZA ZA200200825A patent/ZA200200825B/en unknown
- 2002-02-01 NO NO20020531A patent/NO321602B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA004302B1 (ru) | β-КАРБОЛИНОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРОДУКТЫ | |
| US6821975B1 (en) | Beta-carboline drug products | |
| KR100738861B1 (ko) | 베타-카르볼린 약학 조성물 | |
| KR20230149861A (ko) | 아픽사반 제제 | |
| EP3227299B1 (en) | Formulation inhibiting effects of low acid environment | |
| WO2005062041A1 (en) | Pharmaceutical dissolution testing using a non-ionic surfactant | |
| EP0064388B1 (en) | Retard oral pharmaceutical compositions | |
| Chao et al. | In Vitro and In Vitro Availability of Spironolactone from Oral Dosage Forms |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
| QB4A | Registration of a licence in a contracting state | ||
| MH4A | Revocation of a eurasian patent in part | ||
| TH4A | Publication of the corrected specification to eurasian patent | ||
| TK4A | Corrections in published eurasian patents | ||
| MF4A | Revocation of a eurasian patent as invalid entirely |
Designated state(s): RU |
|
| MK4A | Patent expired |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |