DK171399B1

DK171399B1 - Alfa-aryl-alfa-phenylethyl-1H-1,2,4-triazol-1-propannitriler, fremgangsmåde til fremstilling deraf, et fungicidt præparat samt en fremgangsmåde til bekæmpelse af fytogene svampe

Info

Publication number: DK171399B1
Application number: DK336587A
Authority: DK
Inventors: Steven Howard Shaber; Katherine Eleanor Flynn; Barry Weinstein
Original assignee: Rohm & Haas
Priority date: 1986-07-02
Filing date: 1987-06-30
Publication date: 1996-10-14
Also published as: GB8715388D0; AR245448A1; FR2612741A1; HU203452B; AU7504887A; DE3721786A1; GB2192184A; IL83034A; IL83034A0; KR950003999B1; BR8703376A; DE3783669T2; NZ220916A; JPH0655729B2; KR880001617A; PT85239B; EP0251775A3; CA1321588C; HUT44415A; GB2192184B

Description

i DK 171399 B1

Den foreliggende opfindelse angår a-aryl-a-phenylethyl-lH-1,2,4-triazol-1-propannitriler, præparater indeholdende disse samt deres anvendelse til bekæmpelse af fytopatogene svampe. I forbindelserne ifølge opfindelsen kan phenethyl- og aryldelene være substituerede eller usub-5 stituerede.

Miller et al. beskriver i US-patentskrift nr. 4.366.165 1- og 4-arylcyanoalkyl-1,2,4-triazoler og deres anvendelse mod fytopatogene svampe. Imidlertid blev phenethyltriazolerne ifølge den foreliggende opfindelse ikke fremstillet af Miller et al. Derfor omhandler den kendte 10 teknik hverken den specielle klasse forbindelser, til hvilken den foreliggende opfindelse er begrænset, eller den kendsgerning, at denne klasse udviser en overraskende høj grad af fungicid aktivitet. Phenethyltriazolerne ifølge opfindelsen er ikke kun virksomme over for meldug, sortrust og bladrust i hvede, men er benzyl- og phenyltriazolerne 15 betydeligt overlegne hvad angår aktivitet over for helminthosporium i byg, rissvidning og tidlig bladpletsyge i jordnødder.

Europæisk patentansøgning nr. 52.424, offentliggjort d. 26. maj 1982, beskriver generisk en klasse forbindelser omfattende forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse. Imdidlertid er ingen af forbindel-20 serne ifølge opfindelsen blevet fremstillet eller beskrevet specifikt. Faktisk har ingen af eksemplerne i europæisk patentansøgning nr. 52.424 en cyanogruppe bundet til det kvaternære carbonatom, men omfatter enten en hydroxy-, methoxy-, butoxy- eller allyloxygruppe. De tre phenethyl-triazolforbi ndel ser, der blev fremstillet og beskrevet i ansøgning nr.

25 52.424, er 4,4-dimethyl-3-hydroxy-3-(l,2,4-triazol-l-yl)methyl-l-(halo-gensubstitueret phenyl)pentaner.

Offentliggjort tysk patentansøgning nr. 3.216.301 omhandler den fungicide aktivitet af alkoxytriazolpropionitriler.

Europæisk patentansøgning nr. 63.099 omhandler anvendelsen af 30 chlormethyltriazol til fremstilling af et 1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl-phosphoniumsalt.

Offentliggjort britisk patentansøgning nr. 2.119.374 omhandler en fremgangsmåde til fremstilling af a-(alkoxy, alkenoxy, alkynoxy eller phenyl alkoxy)-α-aryl-tri azolylmethylacetoni tri 1 forbi ndel ser.

35 Der er nu blevet opdaget en ny klasse triazolpropannitri ler med overraskende fungicid aktivitet. Denne klasse omfatter α-aryl-a-phenyl -ethyl-IH-1,2,4-triazol-1-propannitriler med formel (I) 2 DK 171399 B1

C=N //=='N

Ar (Xm) -Z-C-CTKR—N I (I,

Ar(Yn) hvori Z er en ethylengruppe (-CH2CH2-), en ethenylengruppe (-CH=CH-), en ch3 ethynylengruppe (-CsC-) eller en isopropylengruppe (-CH-CH2-), hvilke 10 ethylen-, ethenylen- eller isopropylengrupper eventuelt kan være halogeneret,

Ar(Xm) og Ar(Yn) uafhængigt er phenyl eller naftyl, hver for sig eventuelt substitueret med en eller flere af X eller Y, eller Ar(Yn) er en 5-leddet ring med 4 carbonatomer og 1 nitrogen-, oxygen- eller svovl-15 atom, eller en 6-leddet ring med 1 nitrogen- og 5 carbonatomer eller 2 nitrogen- og 4 carbonatomer,

substituenterne X og Y er ens eller forskellige og er valgt blandt halogen, (Cj_g)alkyl, der eventuelt er substitueret med indtil 3 halogenatomer, (C2_6)alkenyl, der eventuelt er substitueret med indtil 3 20 halogenatomer, hydroxy, (Cjg)alkoxy, (C26)alkenoxy, phenyl, der eventuelt er substitueret med 1 eller 2 halogenatomer, cyano, amino, mono-(Cjg)alkylamino eller dialkylamino, der uafhængigt har 1 til 6 carbonatomer i hver alkylgruppe, -C(0)H, SOaZ', hvori a er 0, 1 eller 2, og V

G

er (Cjg)alkyl, phenyl, naftyl, en 5-leddet aromatisk ring med 4 car-25 bonatomer og 1 N-, 0- eller S-atom, eller en 6-leddet aromatisk ring med 4 eller 5 carbonatomer og 1 eller 2 N-atomer, hvor hver af phenyl ringen, naftylringen, den 5-leddede aromatiske ring og den 6-leddede aromatiske ring eventuelt er substitueret med indtil 3 halogenatomer, en trifluor-methylgruppe eller en Cj_g-alkylgruppe, og -C(0)NRjR2, hvori Rj og R2 30 uafhængigt er hydrogen eller (Cj _g)al kyl, R er hydrogen eller phenyl, der eventuelt er substitueret med indtil 3 halogenatomer, en trifluormethyl- eller (Cjg)alkylgruppe, og m og n uafhængigt er 0 til 3, samt de agronomisk acceptable enantiomorfe, syreadditionssalt- og 35 metal sal tkomplekser deraf. Den nye klasse af triazolpropannitriler omfatter også de agronomisk acceptable enantiomorfe, syreadditionssalte og metalkomplekser af forbindelserne med formel (I).

Udtrykket "alkyl" omfatter både forgrenede og ligekædede al kyl- 3 DK 171399 B1 grupper af carbonatomer, fortrinsvis Cj g. Typiske alkylgrupper, der falder ind under dette udtryk, omfatter methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, haptyl og isooctyl.

5 Udtrykket "alkoxy" som anvendt i den foreliggende beskrivelse om fatter alkenoxy samt radikalet bestående af en al kyl gruppe, som er bundet til et oxygenatom. De foretrukne grupper omfatter (Cj g)alkoxy. Typiske alkoxygrupper, der falder ind under dette udtryk, omfatter meth-oxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, isobutoxy, pentoxy, hexoxy og allyloxy.

10 Syrerne, som kan anvendes til fremstilling af syreadditionssaltene ifølge opfindelsen omfatter fx. saltsyre, brombrintesyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, iodbrintesyre, fluorbrintesyre, perchlorsyre, p-toluensulfonsyre, methansulfonsyre, eddikesyre, citronsyre, vinsyre, æblesyre, maleinsyre, oxalsyre, fumarsyre og phthalsyre.

15 Den foreliggende opfindelse omfatter metalsaltkomplekser med for mel (II)

C=N ^/==rN

Ar(X J-Z-C-CHR-N * MX1 (II) 20 m L(vXn^ hvori Z, Ar(Yn), X, Y, n og m har de i formel (I) ovenfor anførte betyd-25 ninger og M er en kation udvalgt fra gruppe 11A, IB, IIB, VIB, VI IB og VIII i det periodiske system og X1 er en anion, der er udvalgt på en sådan måde, at summen af valensladningerne i kation M og anion X1 er lig nul.

Typiske kationer omfattet af opfindelsen er magnesium, mangan, 30 kobber, nikkel, zink, jern, kobolt, calcium, tin, cadmium, kviksølv, krom, bly og barium.

Typiske anioner omfattet af opfindelsen er chlorid, bromid, iodid, fluorid, sulfat, bisulfat, perchlorat, nitrat, nitrit, phosphat, carbo-nat, bicarbonat, acetat, citrat, oxalat, tartrat, malat, maleat, fuma-35 rat, p-toluensulfonat, methansulfonat, mono- eller di-(Cj_4)alkyldithio-carbamat og (Cj_4)alkylenbisdithiocarbamat.

En foretrukket udførelsesform af opfindelsen omfatter forbindelserne, agronomisk acceptable enantiomorfe, salte og komplekser med for- 4 DK 171399 B1 mel (I) og (II), hvori Z er en ethylengruppe, Ar er phenyl og X og Y er hydrogen, halogen eller trifluormethyl. I en anden mere foretrukket udførelsesform er Yn hydrogen, 2-alkoxy, 4-halogen eller 3-trifluormethyl og X er hydrogen, 4-halogen eller 4-trifluormethyl. I en yderligere 5 fortrukket udførelsesform er Y 2-halogen og X er 4-halogen eller Y er 4-halogen og X er 2-halogen. I endnu en foretrukket udførelsesform er X 3-halogen og Y er hydrogen.

I en anden foretrukket udførelsesform er Z ethenylen, Ar er phenyl og X og Y er hydrogen, halogen eller trifluormethyl, I en mere foretruk-10 ket udførelsesform er Z ethenylen og Ar(Xm) er halogensubstitueret phenyl .

Typiske forbindelser ifølge opfindelsen, der er blevet fremstillet, er følgende: 1. a-(4-chlorphenyl)-ar-(2-phenyl ethyl)-IH-1,2,4-triazol-1-propan-15 nitril.

2. α-phenyl-ar-(2-phenyl ethyl)-IH-1,2,4-triazol-1-propannitril.

3. ar- (2-methoxyphenyl)-a^(2-phenylethyl)-IH-1,2,4-triazol-1-pro-pannitril.

4. a-(4-fluorphenyl)-ar-(2-phenyl ethyl)-IH-1,2,4-triazol-1-propan-20 nitril.

5. a-(2,4-dichlorphenyl)-a-(2-phenylethyl)-lH-l,2,4-triazol-1-propannitril.

6. tt-(4-chlorphenyl)-a-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-lH-l,2,4-triazol- 1-propannitril.

25 7. a-(4-chlorphenyl)-a-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-IH-1,2,4-triazol- 1-propannitril.

8. ot-(4-chlorphenyl )-cr- [2- (4-methyl phenyl )ethyl ] - IH-1,2,4-triazol -1-propannitril .

9. ar-(4-chlorphenyl)-a-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-IH-1,2,4-tri a-30 zol-1-propannitril.

10. ar-[2-(4-chl orphenyl)ethyl]-ar-phenyl-lH-l,2,4-triazol-1-propanni tril.

11. o;-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-α-phenyl-IH-1,2,4-triazol-1-propannitril.

35 12. ar-(2-phenylethyl)-a-(4-phenylphenyl)-IH-1,2,4-triazol-1-pro pannitril .

13. α-phenyl-tr-[2-(2-trifluormethyl phenyl)ethyl]-IH-1,2,4-tri azol- 1-propannitril.

5 DK 171399 B1 14. e-phenyl-a-[2-(3-trifluormethylphenyl)ethyl]- IH-1,2,4-tri azol- 1-propannitril.

15. a-[2-(2,4-dichlorphenylJethyl]-a-phenyl-1H-1,2,4-triazol-1-propannitril.

5 16. or- [2- (4-bromphenyl Jethyl ] -or-phenyl - IH-1,2,4-tri azol -1 -propan- nitril.

17. a-[2-(2-chlorphenylJethyl]-a-phenyl-1H-1,2,4-tri azol-1-propannitril .

18. a-[2-(3-chlorphenylJethyl]-a-phenyl-IH-1,2,4-triazol-1-propan-10 nitril.

19. α-phenyl-a-[2-(4-tri f1uormethylphenylJethyl]-IH-1,2,4-tri azol- 1-propannitril.

20. a-(4-ch!orphenyl)-a-[2-(3-trifluormethylphenylJethyl]-1H- 1.2.4- triazol-1-propannitri 1.

15 21. a-(4-fluorphenyl)-a-[2-(3-trifluormethylphenyl Jethyl]-lH- 1.2.4- triazol-l-propannitril.

22. a-[2-(4-bromphenyl)ethyl]-a-(4-chlorphenylJ-IH-1,2,4-triazol- 1-propannitril.

23. a-(4-chlorphenylJ-a-[2-(4-trifluormethylphenyl Jethyl] -1H-20 1,2,4-triazol-l-propannitril.

24. a-(4-fluorphenyl)-a-[2-(4-trifluormethylphenyl Jethyl]-1H- 1.2.4- triazol-1-propannitril.

25. a-[2-(4-bromphenylJethyl]-a-(4^fluorphenylJ-1H-1,2,4-triazol- 1-propannitril.

25 26. a-[2-(4-chlorphenylJethyl]-a-(4-fluorphenyl)-IH-1,2,4-triazol- 1-propannitril.

27. a-[2-(3-bromphenylJethyl]-α-phenyl-IH-1,2,4-triazol-1-propannitril .

28. a-(4-fl uorphenyl)-a-[2-(4-fluorphenylJethyl]-IH-1,2,4-triazol-30 1-propannitril.

29. a-(2-methoxyphenyl)-a-[2-(4-trifl uormethylphenyl Jethyl]-lH- 1.2.4- triazol-1-propannitril.

30. a-[2-(3-chlorphenylJethyl]-a-(4-fluorphenyl)-IH-1,2,4-triazol- 1-propannitril.

35 31. a-(4-chlorphenyl)-a-[2-(3-chlorphenylJethyl]-IH-1,2,4-tri azol- 1-propannitril.

32. a-(4-bromphenyl)-a-(2-phenyl ethyl)- IH-1,2,4-tri azol-1-propannitril .

6 DK 171399 B1 33. a-(4-bromphenyl)-a-[2-(4-fl uorphenyl)ethyl]-IH-1,2,4-triazol-1-propannitril.

34. a-(3-chlorphenyl)-a-(2-phenylethyl)-IH-1,2,4-triazol-1-propannitril.

5 35. a-(3-chlorphenyl)-α-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-IH-1,2,4-triazol- 1-propannitril.

36. α-(3-chlorphenyl)-a-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-IH-1,2,4-triazol-1-propannitril.

37. a-(4-bromphenyl)-a-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-IH-1,2,4-triazol- 10 1-propannitril.

38. a-[2-(3-bromphenyl)ethyl]-α-(4-fluorphenyl)-IH-1,2,4-triazol- 1-propannitril.

39. a-[2-(3-bromphenyl)ethyl]-a-(4-chlorphenyl)-IH-1,2,4-triazol-1-propannitril.

15 40. α-(2-chlorphenyl)-a-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-IH-1,2,4-triazol- 1-propannitril.

41. α-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-a-(2-fluorphenyl)-IH-1,2,4-triazol-1-propannitril.

42. ar- (4-chl orphenyl) -a- [2- (2-f1 uorphenyl )ethyl ] - IH-1,2,4-tri azol - 20 1-propannitril.

43. ar- (4-fl uorphenyl )-ar-[2-(2-fl uorphenyl )ethyl]-lH-l, 2,4-tri azol -1-propannitril.

44. α-(2-chlorphenyl)-α-[2.(4-fluorphenyl)ethyl]-IH-1,2,4-triazol-1-propannitril.

25 45. a- (2-fl uorphenyl) -ar- [2- (4-fl uorphenyl )ethyl ] - IH-1,2,4-tri azol - 1-propannitril.

46. e-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-tt-(3-trifluorphenyl)-IH-1,2,4-tri a-zol-1-propannitril.

47. ar- [2- (4-chl orphenyl) ethyl ] -α- (3-fl uorphenyl) - IH-1,2,4-tri azol - 30 1-propannitril.

48. α-(2-bromphenyl)-ar-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-1H-1,2,4-tri azol-1-propannitril.

49. α-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-ar-(2-methoxyphenyl)-IH-1,2,4-tria-zol-1-propannitril.

35 50. a-(2-phenyl ethyl)-e-(3-tri fluormethylphenyl)-IH-1,2,4-tri azol- 1-propannitril.

51. α-(3-trifluormethylphenyl)-α-[2-(3-trif1uormethylphenyl)-ethyl]-IH-1,2,4-triazol-1-propannitril.

7 DK 171399 B1 52. α-(3-fl uorphenyl)-a-(2-phenylethyl)-IH-1,2,4-triazol-1-propan-nitril.

53. a-(3-chlorphenyl)-a-[2-(3-trifluormethylphenyl)ethyl]-lH- 1.2.4- triazol-1-propannitril.

5 54. a-(2-bromphenylJ-a-(2-phenylethyl)-lH-l,2,4-triazol-1-propan- ni tri 1.

55. a-(2-bromphenyl)-a-[2-(3-trifluormethylphenyl)ethyl]-IH-1,2,4-triazol-1-propannitril.

56. a- (3- fl uorphenyl) -ar- [2- (3-tri fl uormethyl phenyl )ethyl ] - 1H- 10 1,2,4-triazol-l-propannitril.

57. a-(2-chlorphenyl)-a-[2-(3-tri fl uormethylphenyl)ethyl]-1H- 1.2.4- triazol-l-propannitril.

58. ar-[2-(2-methoxyphenyl Jethyl]-a-phenyl-IH-1,2,4-triazol- 1-propannitril .

15 59. a-[2-(3-methoxyphenylJethyl]-ar-phenyl-1H-1,2,4-triazol-1-pro- pannitril.

60. ar-[2-(3,4-dimethoxyphenylJethyl]-a-phenyl-IH-1,2,4-triazol-1-propannitril.

61. a-[2-(4-chlorphenylJethyl]-or-(4-methoxyphenylJ-lH-l,2,4-tria- 20 zol-1-propannitril.

62. ar-(4-methoxyphenyl)-a-(2-phenylethylJ-IH-1,2,4-triazol-1-propannitril .

63. ar-(2-chl or-6-fl uorphenyl)-ar-(2-phenyl ethyl)-IH-1,2,4-tri azol -1-propannitril.

25 64. e-(2-chlor-6-fluorphenyl)-a-[2-(4-chlorphenylJethyl]-IH-1,2,4- triazol-l-propannitril .

65. a-[2-(4-chlorphenylJethyl]-a-(2,6-dichlorphenyl)-1H-1,2,4-triazol-1-propannitril.

66. a-[2-(3-bromphenylJethyl]-a-(3-chl orphenyl)-1H-1,2,4-tri azol- 30 1-propannitril.

67. ar-[2-(4-bromphenyl)ethyl]-ar-(3-chlorphenyl)-lH-l,2,4-triazol-1-propannitril.

68. ar-[2-(3-brompheny1)ethyl]-a-(3-f1uorphenyl)-1H-1,2,4-triazol-1-propannitril.

35 69. ar-[2-(4-bromphenylJethyl]-a-(3-fluorphenylJ-IH-1,2,4-triazol- l-propannitril .

70. α-phenyl-a-(2-phenylJpropyl-IH-1,2,4-tri azol-1-propanni tri 1.

71. a-(3-fluorphenyl)-a-[2-(4-fluorphenylJethyl]-IH-1,2,4-triazol- DK 171399 Bl 8 1-propannitril.

72. a-[2-(4-fluorphenylJethyl]-a-(3-trifluormethylphenyl) -1H- 1.2.4- triazol-1-propannitril.

73. a-[2-(1-naphthyl Jethyl]-a-phenyl-IH-1,2,4-triazol-1-propanni- 5 tril.

74. tt-[2-(4-bromphenyl)ethyl]-a-(2-ethoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol-1-propannitril.

75. a-[2-(4-bromphenylJethyl]-a-(3-trifluormethylphenyl)-IH-1,2,4-triazol-1-propannitril.

10 76. a-(2-ethoxyphenyl)-a-[2-(3-trifluormethylphenyl Jethyl]-1H- 1.2.4- triazol-l-propannitril.

77. a-(2-ethoxyphenyl)-a-(2-phenylethyl)-1H-1,2,4-triazol-1-pro-pannitril.

78. a-[2-(4-chlorphenylJethyl]-<*-(2-ethoxyphenyl)-IH-1,2,4-tria-15 zol-1-propannitril.

79. a-(2-ethoxyphenylJ-tt-[2-(4-fluorphenylJethyl]-IH-1,2,4-tria-zol-1-propannitril.

80. a-[2-(3,4-dichlorphenylJethyl]-a-phenyl-IH-1,2,4-triazol-1-propannitril.

20 81. a-(3-chlorphenyl)-a-[2-(3-chlorphenylJethyl]-IH-1,2,4-triazol- 1-propannitril.

82. a-(3-chlorphenyl)-a-[2-(3-fluorphenylJethyl]-IH-1,2,4-triazol-1-propannitril.

83. a-[2-(3-fluorphenylJethyl]-a-phenyl-IH-1,2,4-triazol-1-propan-25 nitril.

84. a-[2-(3-chlorphenylJethyl]-a-(2-methoxyphenylJ-IH-1,2,4-triazol -1-propannitril.

85. a-(4-bromphenyl)-tt-[2-(3-chlorphenylJethyl]-IH-1,2,4-triazol-1-propannitril.

30 86. a-(4-chlorphenyl)-a-[2-(3-fluorphenylJethyl]-IH-1,2,4-triazol- 1-propannitril.

87. a-(3-bromphenylJ-a-(2-phenyl ethyl)-1H-1,2,4-tri azol-1-propan-nitril.

88. a-[2-(3-bromphenyl)ethyl]-a-(2-ethoxyphenyl)-IH-1,2,4-tri azol-35 1-propannitril.

89. a-(3-fluorphenyl)-a-[2-(3-fluorphenylJethyl]-IH-1,2,4-triazol-1-propannitril.

90. a-(4-bromphenylJ-a-[2-(3-bromphenyl Jethyl]-IH-1,2,4-triazol-1- 9 DK 171399 B1 propannitril.

91. a-[2-(3-chlorphenyl)ethyl]-a-(3-fluorphenyl)-lH-l,2,4-triazol-1-propannitril.

92. a-[2-(3,5-dichlorphenyl)ethyl]-a-phenyl-lH-l,2,4-triazol-l-5 propannitril.

93. a-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-a-phenyl-IH-1,2,4-triazol-1-propannitril .

94. a-[2-(4-chlorphenyl)ethyl-a-phenyl-Ø-phenyl-IH-1,2,4-triazol-1-propannitril (én isomer i ^-stilling).

10 95. a-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-a-(2-thienyl)-IH-1,2,4-triazol-1- propannitril.

96. a-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-a-(2-pyridyl)-IH-1,2,4-triazol-1-propannitril.

97. a-phenyl-a-(e)(2-phenylethenyl)-IH-1,2,4-triazol-1-propanni- 15 tril.

98. a-phenyl-a-(e)[2-(4-chlorphenyl)ethenyl]-IH-1,2,4-triazol-1-propannitril.

Strukturen af forbindelserne 1-96 er anført i tabel 1 nedenfor.

Tabel 1 \ >CH2CH2-C-CH2-N 25

Y

n

Forbindelse xm Y„ m n 1 H 4C1

30 2 Η H

3 H 20CH,

4 H 4F

5 H 2,4C1 6 4C1 4C1 35 7 4F 4C1 8 4CH3 4C1 9 40CH3 4C1

10 4C1 H

10 DK 171399 B1

11 4F H

12 H 40

13 2CF3 H

14 3CF3 H

5 15 2,4C1 H

16 4Br H

17 2C1 H

18 3C1 H

19 4CF3 H

10 20 3CF3 4C1

21 3CF3 4F

22 4Br 4C1 23 4CF3 4C1

24 4CF3 4F

15 25 4Br 4F

26 4C1 4F

27 3Br H

28 4F 4F

29 4CF3 20CH3

20 30 3C1 4F

31 3C1 4C1 32 H 4Br 33 4F 4Br 34 H 3C1 25 35 4C1 3C1 36 4F 3C1 37 4C1 4Br

38 3Br 4F

39 3Br 4C1 30 40 4C1 2C1

41 4C1 2F

42 2F 4C1

43 2F 4F

44 4F 2C1

35 45 4F 2F

46 4C1 3CF3

47 4C1 3F

48 4C1 2Br 11 DK 171399 B1 49 4C1 20CH3 50 H 3CF3 51 3CF, 3CF.

52 H 3F

5 53 3CF3 3C1 54 H 2Br 55 3CF3 2Br

56 3CF3 3F

57 3CF3 2C1

10 58 20CH3 H

59 30CH3 H

60 3,40CH3 H

61 4C1 40CH3 62 H 40CH3

15 63 H 2C1,6F

64 4C1 2C1.6F

65 4C1 2,6C1 66 3Br 3C1 67 4Br 3C1

20 68 3Br 3F

69 4Br 3F

70 se formel (III) nedenfor

71 4F 3F

72 4F 3CF3 25 73 se formel (IV) nedenfor 74 4Br 20Et 75 4Br 3CF3 76 3CF3 20Et 77 H 20Et 30 78 4C1 20Et 79 4F 20Et

80 3,4C1 H

81 2C1 3C1 82 3F 3C1

35 83 3F H

84 3C1 20CH3 85 3C1 4Br 86 3F 4C1 12 DK 171399 B1 87 H 3Br 88 3Br 20Et

89 3F 3F

90 3Br 4Br

5 91 3C1 3F

92 3,5C1 H

93 40CH3 H

94 se formel (V) nedenfor 95 se formel (VI) nedenfor 10 96 se formel (VII) nedenfor _ ch, cn ,_

70 /^yl 3 I /^N

V />'CHCH2'='CH2"Nx ΙΠΙΙ '-' I ^N = o 73 \_/ w /=-11 20 / \ i S (IV)

V_/ch2cH2T 2'\n=I

ό

CN O N

» o

CN /=N

” “O J

13 DK 171399 B1

96 _ CN y~=-N

Cl-C V-CH,CH,-C-CH,-N I (VII) Y_/ 2 1 2 0 o

10 97 \^\ /H

/C=C CN /“ N

/ \ I /

H C-CH--N

15

CN

98 y=\ / /=»

20 Cl-(v />-CH=C-C-CH_-N

Y_// i 2 \

H I nN-=J

O

25 (Forbindelserne 97 og 98 er E-isomerer)

Yderligere eksempler, som falder inden for opfindelsens rammer, er 30 vist i tabel 2.

Tabel 2 *ta>)C==\ Γ

Ar(Yn) 35 14 DK 171399 B1

Forbindelse 2 X Ar(Yn) 99 -CH2CH2- -H -0(4CH2CH2CH2C1) 100 -CH2CH2- 4CH*CHF -0 5 101 -CH2CH2- -0(2,4C1) -0 102 -CH2CH2- 4CN -0(3CN) 103 -CH2CH2- 4C(0)H -0 104 -CH2CH2- 4NHCH3 -0 105 -CH2CH2- 2SCH3 -0(4S02CH3) 10 106 -CH=CH- -H -0(3C1) 107 -CeC- -H -0(4C1) 108 -CH2CH2- 4S(0)CH2CH3 -0 109 -CHC1CH2- 4C1 -0 110 -CHC1CHC1- 4F -0 15 111 -CHBrCH2- 4Br -0

Π-— N

112 -CH,CH9- 4C1 _y \ 2 2 \J /=\ 113 -CH2CH2- 4F _//

20 O N

114 -CH2CH2- 4Br \

Sammenligningsforbindelser, som blev fremstillet og testet, omfatter: 25 C2a. a,a-diphenyl-lH-l,2,4-triazol-l-propannitril.

C2b. α-benzyl-a-phenyl-lH-l,2,4-triazol-1-propannitril.

C6. a-(4-chlorbenzyl)-a-(4-chlorphenyl)-lH-l,2,4-triazol-l- propannitril.

CIO. a-(4-chlorbenzyl)-o-phenyl-lH-l,2,4-triazol-1-30 propannitril.

Strukturen af sammenligningsforbindelserne er vist nedenfor.

/=V Γ /=» /=N Γ /=»

35 C2a'V>?-CB2'\ C2b.^c„2-c-c„2-N

ό 6 DK 171399 B1 CN _ 15 /==\ I /-N ___ CN ___ c^ya2-c-cH2.N «o. ci/^ch 4-ch ci 5 Triazolerne ifølge opfindelsen kan fremstilles iht. konventionelle fremstillingsmetoder. Eksempelvis kan triazolerne fremstilles ved nukle-ofil erstatning af a-(brommethyl)-a-(2-phenylethyl)phenylacetonitrilet (VIII) med et salt, fortrinsvis et alkalimetalsalt, af triazolen, sædvanligvis ca. 1 til ca. 3 ækvivalenter. Denne omsætning kan enten ud-10 føres uden opløsningsmiddel eller fortrinsvis i et passende opløsningsmiddel såsom dimethylsulfoxid (DMSO), Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), toluen eller xylen ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 150°C, fortrinsvis fra ca. 25°C til ca. 100°C. Forbindelse (VIII) fremstilles ved brommethyle-ring af tt-2-phenylethylphenylacetonitrilet (IX) med methylenbromid (sæd-15 vanligvis ca. 1,1 til ca. 2 ækvivalenter) under basiske betingelser, fx. natrium- eller kaliumhydroxid, natrium- eller kaliumhydrid, kaliummetho-xid og kalium-t-butoxid (sædvanligvis ca. 1,1 til ca. 2 ækvivalenter), fortrinvis under anvendelse af et opløsningsmiddel såsom DMSO med natriumhydroxid eller DMF med hydriderne og oxiderne ved en temperatur fra 20 ca. 0°C til ca. 150°C, fortrinsvis fra ca. 25°C til ca. 100°C. Forbindelse (IX) kan fremstilles ved faseoverføringsalkylering af de passende substituerede benzyl cyani der (X) med sædvanligvis ca. 1 til ca. 2 ækvivalenter af et 2-phenylethylmethansulfonat (mesylat) eller p-toluensul-fonat (tosylat) i nærvær af en stærk base, fx. 50 vægt/vægt % natriumhy-25 droxid, og en katalysator, fx. tetrabutylammoniumbromid (TBABr). Forbindelse (IX) kan også fremstilles ved alkylering af det passende substituerede benzylcyanid med ca. 1 til 2 ækvivalenter af et 2-phenyl ethyl halogenid i nærvær af en stærk base såsom metalhydrider, fx. natrium- eller kaliumhydrid, under anvendelse af DMF eller DMF/toluen som opløsnings-30 middel. Både benzylcyaniderne og alkylhalogeniderne kan let fremstilles ved fra litteraturen kendte teknikker. Reaktionsskemaet er vist nedenfor. /N ~'

Yn CN K+ “n Y CN

ow "own ®2 “S0 CHj jh k O--· O-"· (VIII) (!) 16 DK 171399 B1

YnV^__ CN NaH Yn _ CN

\j--B IWF,CH2Br2 ^T^-l-Oysr 5 [»2 f>2 10 (IX) (VIII)

\ CN NaOH Y CN

£>|-H _Katalysator H

^>W . ζ Q^Xm 20 (X) (IX)

Phenethyltriazolen (I) kan fremstilles direkte ud fra phenyl ethyl -25 phenylacetonitrilet (IX) i et enkelt trin ved omsætning med en halogen-methyltriazol (XI) i et opløsningsmiddel såsom DMF. To ækvivalenter af en stærk base såsom natriumhydrid eller kaliumhydrid anvendes. Reaktionsskemaet er vist nedenfor.

30 CN /N=- --H + Hal-CH2-N -!ί£2-r

W CH, \=N DMF

«2 35 Cp*” <XI) (IX) 17 DK 171399 B1

Yn CN

CH- \^=N

, i 2 CH2 Θ^χ·» (I) 10

Denne omsætning er ikke begrænset til fremstilling af triazolerne ifølge opfindelsen. Omsætningen kan også anvendes til fremstilling af forbindelser, som har et kvaternært carbonatom bundet til en arylgruppe, en cyanogruppe og en triazolgruppe som beskrevet i US-patentskrift nr.

15 4.366.165 og GB-patentansøgning nr. 2.119.374. Fremgangsmåden iht. den kendte teknik kræver det yderligere trin, at der fremstilles en arylcya-no-(halogenmethyl, al kyl sulfonyloxymethyl eller arylsulfonyloxymethyl)-forbindelse, som omsættes med et triazol- eller al kalimetal triazolderivat. Dette yderligere trin undgås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

20 Syreadditionssaltene af triazolerne ifølge opfindelsen kan frem stilles iht. inden for teknikken velkendte standardteknikker. Eksempelvis kan triazolen med formel (I) opløses i et passende opløsningsmiddel såsom diethylether, tetrahydrofuran, ethanol, methanol o.l. eller kombinationer deraf og behandles med en ækvivalent eller overskydende mængde 25 mineral- eller organisk syre, som eventuelt kan opløses i et passende opløsningsmiddel, hvorpå blandingen enten afkøles eller inddampes til opnåelse af saltet, som enten kan anvendes som sådant eller omkrystalliseres fra et passende opløsningsmiddel eller en kombination af passende opløsningsmidler.

30 Metalsaltkomplekserne af de ovenfor anførte triazoler ifølge op findelsen kan fremstilles ved, at man under omrøring dråbevis sætter en støkiometrisk mængde af et metalsalt, der er opløst i et passende opløsningsmiddel eller kombinationer af opløsningsmidler, til en opløsning af triazolen med formel (I) opløst 1 et lignende passende opløsningsmiddel 35 eller en kombination af opløsningsmidler. Reaktionsblandingen omrøres kortvarigt og opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk til opnåelse af metalsaltkomplekset af de respektive triazoler med formel (II).

Metal sal tkomplekserne kan også fremstilles ved blanding af stækio- 18 DK 171399 B1 metriske eller overskydende mængder af metalsaltet og en triazol med formel (I) i en ønsket mængde opløsningsmiddel indeholdende de passende adjuvanser lige før planterne sprøjtes. Adjuvanser, der kan inkorporeres ved denne "in situ" fremstilling, kan være detergenter, emulgeringsmid-5 ler, befugtningsmidler, spredningsmidler, dispergeringsmidler, vedhæft-ningsmidler, klæbemidler o.l., som anvendes til påføringer inden for landbruget.

Opløsningsmidler, der kan anvendes i de ovenfor anførte fremgangsmåder, omfatter et hvilket som helst polært opløsningsmiddel, fx. vand, 10 methanol, ethanol, isopropanol eller ethylenglycol og et hvilket som helst aprot dipolært opløsningsmiddel, fx. dimethyl sul foxid, acetoni-tril, dimethyl formamid, nitromethan eller acetone.

Metal saltkationer, der kan anvendes i de ovenfor anførte fremgangsmåder, kan udvælges fra gruppen bestående af calcium, magnesium, 15 mangan, kobber, nikkel, zink, jern, kobolt, tin, cadmium, kviksølv, chrom, bly, barium o.l.

Enhver passende anion, fx. chlorid, bromid, iodid, sulfat, bisulfat, phosphat, nitrat, perchlorat, carbonat, bicarbonat, hydrosulfid, hydroxid, acetat, oxalat, malat, citrat o.l. kan anvendes som modion i 20 metalsaltet.

Forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder et asymmetrisk car-bonatom og eksisterer således som racemiske blandinger, d- og 1-enantio-morfe i de anførte racemiske blandinger kan adskilles ved standardteknikker såsom fraktioneret krystallisation med d-vinsyre, 1-vinsyre, 1-25 quininsyre o.l. efterfulgt af alkalisering og ekstraktion af den d- eller 1-enantiomorfe fri base.

Enantiomorfe, syreadditionssalte og metalsaltkomplekser ifølge opfindelsen kan anvendes som landbrugsfungicider og kan som sådanne anvendes på forskellige steder såsom frøene, jorden eller bladene. Til så-30 danne formål kan forbindelserne anvendes i den fremstillede tekniske eller rene form, som opløsninger eller som formuleringer. Forbindelserne optages sædvanligvis i en bærer eller formuleres på en sådan måde, at de bliver egnede til efterfølgende spredning som fungicider. De nævnte kemiske midler kan eksempelvis formuleres som befugtelige pulvere, emul-35 gerbare koncentrater, puddere, granulerede formuleringer, aerosoler eller letstrømmende emulsionskoncentrater. I sådanne formuleringer strækkes forbindelserne med en flydende eller fast bærer, og om ønsket inkorporeres egnede overfladeaktive midler.

19 DK 171399 B1

Det er sædvanligvis ønskeligt, især i forbindelse med foliarsprøj-temiddelformuleringer, at inkorporere adjuvanser såsom befugtningsmid-ler, spredningsmidler, dispergeringsmidler, vedhæftningsmidler, klæbemidler o.l. iht. den inden for landbruget sædvanlige praksis. Sådanne 5 inden for området almindeligt anvendte adjuvanser kan findes 1 John W. McCutcheon, Inc. publikationen "Detergents and Emulsifiers, Annual".

I almindelighed kan forbindelserne ifølge opfindelsen opløses i passende opløsningsmidler såsom acetone, methanol, ethanol, dimethyl formamid eller dimethyl sul foxid, og sådanne opløsninger kan strækkes med 10 vand. Opløsningskoncentrationen kan variere fra ca. 1% til ca. 90%, idet det foretrukne område ligger mellem ca. 5 og ca 50%.

Til fremstilling af emulgerbare koncentrater kan forbindelsen opløses i egnede organiske opløsningsmidler eller en blanding af opløsningsmidler, sammen med et emulgeringsmiddel, som tillader dispergering 15 af fungicidet i vand. Koncentrationen af aktiv bestanddel i emulgerbare koncentrater er sædvanligvis fra ca. 10 til ca. 90% og i letstrømmende emulsionskoncentrater kan den være så høj som 75%.

Befugtelige pulvere, som er egnet til sprøjtning, kan fremstilles ved blanding af forbindelsen med et dispergeringsmiddel og et findelt 20 fast stof såsom lerarter, uorganiske silicater og carbonater samt si 1 i -caer, og eventuelt ved inkorporering af befugtningsmidler og vedhæftningsmidler i disse blandinger. Koncentrationen af aktiv bestanddel 1 sådanne formuleringer ligger sædvanligvis i området fra ca. 20 til ca.

98%, fortrinsvis fra ca. 40 til ca. 75%. Et typisk befugteligt pulver 25 fremstilles ved blanding af 50 dele o-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-a-[2-methoxyphenyl)-lH-l,2,4-triazol-l-propannitril, 45 dele af et syntetisk udfældet hydratiseret siliciumdioxid, der forhandles under varemærket "Hi-Sil", 1 del natriumlaurylsul fat og 5 dele natriumlignosulfonat. I en anden fremstilling anvendes en kaolintype, ("Barden")-ler, i stedet for 30 "Hi-Sil" i det ovenfor anførte befugtelige pulver, og 1 endnu en fremstilling erstattes 25% af "Hi-Sil" med et syntetisk natriumsilico-alumi-nat, der forhandles under varemærket "Zeolex 7".

Puddere fremstilles ved blanding af triazoler, enantiomorfe, salte og komplekser deraf med findelte inerte faste stoffer, som kan være af 35 organisk eller uorganisk natur. Materialer, som kan anvendes til dette formål, omfatter botaniske mel arter, silicaer, silicater, carbonater og lerarter. En bekvem metode til fremstilling af puddere er ved fortynding af et befugteligt pulver med en findelt bærer. Der er sædvanligt at DK 171399 Bl 20 fremstille pudderkoncentrater indeholdende fra ca. 20 til ca. 80% aktiv bestanddel og derefter fortynde dem til en anvendelseskoncentration fra ca. 1 til ca. 10%.

Enantiomorfe, salte og komplekser af de nævnte triazoler kan an-5 vendes som fungicide sprøjtemidler under anvendelse af sædvanlige fremgangsmåder såsom konventionelle hydrauliske højvolumensprøjtemidler, lavvolumensprøjtemidler, luft-forstøvede sprøjtemidler, luftsprøjtemidler og puddere. Fortyndingen og den tilførte mængde kan let bestemmes af fagmanden i afhængighed af den anvendte udstyrstype, den ønskede metode, 10 tilførsel setidspunktet og -hyppigheden, hvilke planter, der skal behandles og hvilke sygdomme, der skal bekæmpes. Generelt vil de fungicide forbindelser ifølge opfindelsen imidlertid blive anvendt i en mængde fra ca. 1,12 kg til ca. 2242 kg aktiv bestanddel per kvadratkilometer, når de tilføres til bladene eller jorden.

15 Til frøbeskyttelse ligger den mængde forbindelse, frøene overtrækkes med, sædvanligvis fra ca. 3,13 til ca. 250 g aktiv bestanddel per 100 kg frø og fortrinsvis fra ca. 6,25 g til ca. 62,5 g per 100 kg frø.

Som jordfungicid kan forbindelserne inkorporeres i jorden eller tilføres overfladen, sædvanligvis i en mængde fra ca. 5,6 til ca. 2242 kg, for- 20 trinsvis fra ca. 2,24 til ca. 1121 kg og mere foretrukket fra ca. 11,21 til ca. 336,3 kg aktiv bestanddel per kvadratkil ometer. Som bladfungicid kan forbindelsen sædvanligvis tilføres den voksende plante i en mængde fra ca. 1,12 til ca. 1121 kg, fortrinsvis fra ca. 2,24 til ca. 560,5 kg og mere foretrukket fra ca. 3,36 til ca. 112,1 kg aktiv bestanddel per 25 kvadratkilometer.

Fungicider, der kan kombineres med fungiciderne ifølge opfindelsen, omfatter: (a) dithiocarbamater og derivater såsom: ferridimethyldlthiocarbamat (ferbam), 30 zinkdimethyldithiocarbamat (ziram), manganethylenbisdithiocarbamat (maneb) og dets kordinationsprodukt med zinkion (mancozeb), zinkethylenbisdithiocarbamat (zineb), zincpropylenbisdithiocarbamat (propineb), 35 natriummethyldi thiocarbamat (metham), tetramethylthiuramdisulfid (thiram), komplekset af zineb og polyethylenthiuramdisulfid, 3,5-dimethyl- 21 DK 171399 B1 l,3,5-2H-tetrahydrothiazin-2-thion (dazomet), samt blandinger af disse og blandinger med kobbersalte, (b) nitrophenolderivater såsom: 5 di ni tro-(1-methylheptyl)phenylcrotonat (dinocap), 2-sec-butvl-4.6-dinitrophenvl-3.3-dimethylacrylat (binapacryl), og 2-sec-butvl- 4,6-d i n i trophenyli sopropylcarbonat, (c) heterocykliske strukturer såsom: 10 "Systhane" (et varemærke tilhørende Rohm and Haas for myclobutanil), tridemifon, N- trichlormethylthiotetrahydrophthalimid (captan), N-trichlormethylthiophthalimid(folpet), 2-heptadecyl-2-imidazolacetat (glycodine), 2-octylisothiazol-3-on, 2,4-15 dichlor-6-(o-chloranilino)-s-triazin, di ethylphthalimidophosphorthi oat, 4-butyl- 1,2,4-triazol, 5-amino-l-[bis(dimethylaminojphosphinyl]-3-phenyl-1,2,4-triazol, 5-ethoxy-3-trichlormethyl-1,2,4-20 thiadiazol, 2,3-dicyano-l,4- dithiaanthraquinon (dithianon), 2-thio-l,3-dithio-[4,5-b]quinoxalin (thioquinox), methyl -1-(butyl-carbamoyl )-2-benzimidazolcarbamat (benomyl), 2-(4'-25 thiazolyljbenzimidazol (thiabendazol), 4-(2- chlorphenylhydrazono)-3-methyl-5-isoxazolon, pyridin-2-thiol-l-oxid, 8-hydroxyquinolinsul fat og metalsalte deraf, 2,3-dihydro-5-carboxanil1do-6-methyl-l,4-oxathiin-4,4-dioxid, 2,3-30 dihydro-5-carboxanilido-6-methyl-l,4-oxathiin, a- (phenyl )-or-(2,4-dichlorphenyl)-5-pyrimidinylmethanol (triarimol), cis-N-[(l,l,2,2-tetrachlorethyl)thio]-4-cyclohexen-l,2-dicarboxyimid, 3-[2-(3,5-dimethyl-2-oxycyclohexyl)-2-hydroxy]glutarimid (cycloheximid), 35 dehydroeddikesyre, N- (1,1,2,2-tetrachlorethylthio)-3a,4,7,7a-tetrahydrophthalimid (captofol), 5-butyl-2-ethylamino-4-hydroxy-6-methylpyrimidin (ethirimol), acetat af 4- 22 DK 171399 B1 cyclododecyl-2,6-dimethy1morpholin (dodemorph) og 6-methyl-2-oxo-1,3-dithiolo[4,5-b]quinoxal in (quinomethionat), (d) forskellige halogenerede fungicider såsom: 5 tetrachlor-fi-benzoquinon (chloranil), 2,3- dichlor-l,4-naphthoquinon (dichlone), 1,4-dichlor-2,5-dimethoxybenzen (chloroneb), 3.5.6- trichlor-o-anissyre (tricamba), 2,4,5,6-tetrachlorisophthalonitril (TCPN), 2,6- 10 dichlor-4-nitroanilin (dichloran), 2-chlor-l- nitropropan, polychlornitrobenzener såsom: pentachlornitrobenzen (PCNB) og tetraf1uordi chloracetone, (e) fungicide antibiotica såsom: 15 griseofulvin, kasugamycin og streptomycin, (f) kobber-baserede fungicider såsom: cuprooxid, basisk cuprichlorid, basisk kobbercarbonat, kobbernaphthenat og Bordeaux-blånding, (g) andre risfungicider såsom: 20 tricyclazol, isoprothiolan, probenazol, propiconazol, edifenphos, O-O-diisopropyl benzyl thiophosphat, iprodion, procymidon, vinclozolin, benomyl, thiophanatmethyl, mepronil, tencycuron og validamycin A, og (h) forskellige fungicider såsom: 25 diphenyl, dodecylguanidinacetat (dodine), phenylmercuriacetat, N-ethyl-mercuri-1,2,3,6-tetrahydro- 3.6- endomethano-3,4,5,6,7,7-hexachlorphthalimid, phenyl-mercuri monoethanol ammon i umi act at, j>- dimethyl ami nobenzendi azonatri umsulfonat, 30 methyl isothiocyanat, l-thiocyano-2,4-dinitrobenzen, 1- phenylthiosemicarbazid, nikkelholdige forbindelser, kalciumcyanamid, kalksvovl, svovl og 1,2-bis(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)benzen (thiophanatmethyl).

35 Enantiomorfe, syreadditionssalte og metalsaltkomplekser ifølge op findelsen kan med fordel anvendes på forskellige måder. Da forbindelserne er i besiddelse af bredspektret fungicid aktivitet, kan de anvendes som fungicider i forbindelse med græsplaner, frugtplantager, grøntsags 23 DK 171399 B1 afgrøder, kornafgrøder, golfbaner og opbevaring af korn. Andre anvendelser af forbindelserne ifølge opfindelsen vil være åbenlyse for fagmanden inden for land- og havebrug.

5 Eksempler

Sammenfattende fremstil1edes α-phenyl-o-(2-phenyl ethyl)-1Η-1,2,4-triazol-1-propannitri let i tre trin ud fra det substituerede benzyl cyanid. I første trin alkyleredes benzyl cyanidet ved én af seks fremgangsmåder. I andet trin brommethyleredes det alkylerede phenylacetonitril 10 ved én af fire fremgangsmåder. I tredje trin fremstilledes det alkylerede triazolpropannitril ud fra det alkylerede phenylacetonitrilbromid ved nukleofil erstatning med kaliumtriazol. I dette trin blev kaliumtriazo-len enten fremstillet i forvejen og tilsat bromidet, eller lige dele kaliumhydroxid, triazol og DMSO sattes til en ækvivalent mængde toluen, 15 opvarmedes i 2 timer til 100-120°C for at fradestiliere toluenen og afdrive det azeotrope vand, og bromidet sattes til frisk fremstillet kaliumtriazol. Ved en tredje fremgangmåde fremstilledes kaliumtriazolen in si tu ved omsætning af kaliumcarbonat og triazol i et MEK- eller DMSO-op-løsningsmiddel.

20 En to-tri ns-fremgangsmåde kan anvendes til fremstilling af a-phe- nyl-a-(2-phenylethyl)-lH-l,2,4-triazol-l-propannitrilet. Det første trin svarer til det første trin i tre-trins-fremgangsmåden. Produktet i trin 1 kobles imidlertid via en base til chlormethyltriazol.HC1 i DMF. Mindst to ækvivalenter af basen anvendes. Anionen dannes ved stuetemperatur, 25 hvorefter HC1-saltet tilsættes i fast form. Det andet ækvivalent frigør saltet til den fri base, chlormethyltriazol, som reagerer med anionen.

Basen kan være hydroxid, alkoxid eller hydrid. NaOH eller KOH kan anvendes, men i eksperimentel målestok foretrækkes NaH. For mindre sure mellemprodukter, hvor dannelsen af anionen er vanskeligere, foretrækkes 30 KH.

En lignende fremgangsmåde, der indebærer anvendelse af chlormethyl triazol .HC1 , omfatter frigørelse af saltet til den fri base før tilsætning. Dette kan gøres med NaOH i CHgCl2* hvorefter opløsningsmidlet fjernes og tilsætningen udføres med DMF under anvendelse af NaH som ba-35 se, eller med DMSO under anvendelse af NaOH som base.

De halogenerede phenethyltriazoler kan fremstilles ud fra de tilsvarende phenethyltriazoler ved omsætning med n-chlorsuccinimid (NCS) eller n-bromsuccinimid (NBS) i nærvær af en katalysator eller initiator 24 DK 171399 B1 såsom benzoyl peroxid. Phenethyltriazolen opløses i et inert opløsningsmiddel såsom carbontetrachlorid under anvendelse af 1 eller 2 ækvivalenter af halogeneringsmidlet.

De halogenerede triazoler kan ved base-eliminering omdannes til 5 ethenylforbindel sen under anvendelse af et metal hydroxid eller -alkoxid. Typiske baser omfatter natriumhydroxid, natriummethoxid og kalium-tert-butoxid.

En oversigt over trinnene og fremgangsmåderne til fremstilling af forbindelserne 1-96 er vist i tabellerne 3 og 4.

10

Tabel 3

Trin 1 Trin 2 Trin 3 15 1. 50% NaOH i DMSO 1. 50% NaOH i DMSO 1. tidligere eller DMSO/toluen (50% NaOH) fremstillet (50% NaOH) KTriazol (KTr) 2. 60% NaH i DMF 2. 60% NaH i DMF 2. KOHTriazol 20 (NaH/DMF) (NaH/DMF) (KOHTr) 3. 60% NaH i DMF, 3. 60% NaH/35% KH 3. K^/Triazol toluen (NaH/DMFT- i DMF (NaH/KH) (K2C03/Tr) 1:2 DMF:toluen, 25 NaH/DMFt=2:1 DMF:toluen) 4. 60% NaH i DMF, Trin 2-3 benzen (NaH/DMFB) CICHgTriazol 30 (CICHgTr)

5. 60% NaH/35% KH

i DMF (NaH,KH/DMF) 35 6. 60% NaH/35% KH i DMF, toluen (NaH,KH/DMFT) 25 DK 171399 B1

Tabel 4

5 Forbindelse Trin 1 Trin 2 Trin 3 Smp.°C

1 50% NaOH 50% NaOH KTr 113-114 2 NaH/DMF NaH/DMF KTr 118-119 3 NaH/DMF 50% NaOH KTr 105-106 10 4 NaH/DMF 50% NaOH KTr 100-102 5 NaH/DMF NaH/THF KTr 128-129 6 NaH/DMFt 50% NaOH KOHTr 139-140 7 NaH/DMF NaH/DMF KTr 144-146 8 NaH/DMF NaH/DMF KTr 147-148 15 9 NaH/DMF NaH/DMF KTr 124-126 10 NaH/DMF 50% NaOH KTr 122-124 11 NaH/DMF 50% NaOH KTr 108-111 12 NaH/DMFt 50% NaOH KTr 168-169 13 NaH/DMFt 50% NaOH KTr 130-131 20 14 NaH/DMFt 50% NaOH KOHTr 127-128 15 NaH/DMFt 50% NaOH KOHTr 154-155 16 NaH/DMF 50% NaOH KTr 115-117 17 NaH/DMFt 50% NaOH KOHTr 113-114 18 NaH/DMFt 50% NaOH KOHTr 99-102 25 19 NaH/DMFt NaH/DMF KOHTr 133-134 20 NaH/DMFB 50% NaOH KTr 118-121 21 NaH/DMFB 50% NaOH KTr 85- 88 22 NaH/DMF 50% NaOH KTr 142-143 23 NaH/DMFT 50% NaOH KTr 116-119 30 24 NaH/DMFT 50% NaOH KTr 119-121 25 NaH/DMF 50% NaOH KTr 135-137 26 NaH/DMF NaH/DMF KTr 121-122 27 NaH/DMFT 50% NaOH KTr 107-108 28 NaH/DMF 50% NaOH KTr olie 35 29 NaH/DMFT 50% NaOH KTr olie 30 NaH/DMF 50% NaOH KOHTr 113-114 31 NaH/DMF 50% NaOH KOHTr 88- 90 32 NaH/DMF NaH/DMF KTr 119-120 26 DK 171399 B1 33 NaH/DMF NaH/DMF KTr 145-146 34 NaH/DMF NaH/DMF KTr 95- 97 35 NaH/DMF NaH/DMF KTr 119-120 36 NaH/DMF NaH/DMF KTr 119-120 5 37 NaH/DMF NaH/DMF KTr 136-137 38 NaH/DMFT 50% NaOH K2C03/Tr 110-113 39 NaH/DMFT 50% NaOH K2C03/Tr olie 40 NaH/DMF CICHgTr 102-103 41 NaH/DMF ClCH2Tr olie 10 42 NaH/DMF CICHgTr 122-124 43 NaH/DMF CICHgTr 102-103 44 NaH/DMF CICHgTr 110-112 45 NaH/DMF ClCH2Tr olie 46 NaH/DMF CICHgTr 79- 80 15 47 NaH/DMF CICHgTr 115-117 48 NaH/DMF ClCH2Tr 121-122 49 NaH/DMF ClCH2Tr 134-135 50 NaH/DMF ClCH2Tr glas 51 NaH/DMF CICHgTr 80- 81 20 52 NaH/DMF ClCH2Tr 112-113 53 NaH/DMF CICHgTr 72- 73 54 NaH/DMF CICHgTr 118-119 55 NaH/DMF ClCH2Tr 96- 97 56 NaH/DMF CICHgTr 109-110 25 57 NaH/DMF CICHgTr 93- 94 58 NaH/DMF ClCH2Tr olie 59 NaH/DMFT CICHgTr 86- 87 60 NaH/DMFT ClCH2Tr olie 61 NaH/DMF NaH/DMF KTr 111-113 30 62 NaH/DMF NaH/DMF KTr 95- 97 63 NaH/DMFT NaH/DMF KTr olie 64 NaH/DMFT NaH/DMF KTr 98- 99 65 NaH/DMFT NaH/DMF KTr 108-109 66 NaH/DMFT NaH/DMF KTr 108-109 35 67 NaH/DMFT NaH/DMF KTr 112-113 68 NaH/DMFT NaH/DMF KTr 112-114 69 NaH/DMFT NaH/DMF KTr 115-117 70 NaH/DMFT ClCH2Tr olie 27 DK 171399 B1 71 NaH/DMFT NaH/DMF KTr 115-116 72 NaH/DMFT NaH/DMF KTr 82- 83 73 NaH/DMFT NaH/DMF KTr 108-110 74 NaH,KH/DMFT KH/DMF KTr 130-132 5 75 NaH/DMFT NaH/DMF KTr olie 76 NaH/DMF KH/DMF KTr 96- 98 77 NaH/DMF NaH/KH KTr 80 78 NaH/DMF NaH/KH KTr 126-128 79 NaH/DMF NaH/KH KTr 97- 98 10 80 NaH/DMFT NaH/DMF KTr 144-146 81 NaH/DMFT NaH/DMF KTr 104-106 82 NaH/DMFT NaH/DMF KTr 98-100 83 NaH/DMFT CICHgTr 100-101 84 NaH/DMFT CICHgTr 103-104 15 85 NaH/DMFT CICHgTr 96- 98 86 NaH/DMFT CICHgTr 126-128 87 NaH/DMFT CICHgTr olie 88 NaH,KH/DMF ClCH2Tr olie 89 NaH/DMFT CICHgTr 115-117 20 90 NaH/DMFT CICHgTr olie 91 NaH/DMFT ClCH2Tr 108-110 92 NaH/DMFT CICHgTr 130-131 93 50% NaOH 50% NaOH K2C03/Tr 91-94 94 50% NaOH NaH/DMF KTr 244-248 25 95 NaH/DMFT NaH/DMF KTr olie 96 NaH/DMF CICHgTr olie

Smeltepunkter og grundstofanalyser for forbindelserne 1-96 er vist 30 i tabellerne 4 og 5. Mængden af chlor, fluor og oxygen blev ikke målt i alle eksempler. NMR for forbindelserne 70, 95 og 96 er anført efter tabel 5.

28 DK 171399 B1 +* α) r-» <m <t co cm s to cn T3 oo ir> lo lo cm ·—icooo t *> — ^ ^ — — — 3 LO LO LO lO LO LO ro

L- U. l-H f-H r—i l-H i-H

O

3 i— c co f-ι ro σι σι σ σ r-- u_ σι σι co σι ro ro ro o lo Q) Ψ* Ψ* #1 «t ***»#« i. m in ir> mm ir> σ% Q) M f-H r—» ·—<

CO

-M

O) O

XJ c 3 cn EU- hh

O

i- co c σ> lo

tU OL

j- <u o

OD CM

H-> tu i-h σι to «*- co lo o oo oi oo ό »i- σι i^· co o σι f—ι o σι n «a- C f« fl »I O * ^ ft fl f> «S f> S- 3 o oo σι σι o σι o cn o o σι

O Li_ p-l iH »H M f-H f—I l-H f-H

.c o c σι cm O >—i oo O O ro ι—i ro ro lo <u lo ·—i <-H cn f—i lo i—< lo lo i~- L. - ------ - - - — οι ω o σι σι cn o σι o σι o o co

</) 00 I—I f-Η f-H f-H f-H f-H f-H f-H

> I- ·+-> to tu lo cn io c ό lo na- e0 C - - I— 4-3 LO «r <u o c u.

-Ω +-> <U ro (Λ σι · i— -σ >> c c x σι f-ι o 3 O tu 00 «ον s.

co tu «o- Hf

0Q

O) ai^flOCOCOCMOl^-OlOlOOILOOIlOCOf-HnHOILOf-H

Ό <tnrii(OaiiriNONtMifOtDOOON»i-iiMr>JN

c c tu 3 ionioiOffroiflioiniON<fC-ifl^M-it)i£)<tMn

σι U. f-H f-H f-H f-H f-H t-H f—Η i—H f-H f-H f-H f-H f-H f-H f-H f-H f-H f-H f-H f-H f-H

o s- +-> c •f— cn ff ro ID σι N Ol 03 f— O Hf o I—l^-HfOO«a-Hf^-LOi—' z tu LOLOco^J-ocoio^roLOtoco·—i·—i'-irHtOLOf^-txD^· 0) LO 00 LO Γ-H LO LO LO LO LO LO f-H Hf LO LO LO Ha- LO LO LO CO Hf

CO f-H T-H f-H f-H f-H f-H f-H f-H f-H f-H f-H f-H l-H f-H f-H f-H f-H f-H t-H f-H f-H

+> tu lOLO«tf-lOOL<Mf^OOCMr'HlOOLCMrOCOI'>-Of-H*»-0«a-

T3 0©CMCO*a-COn-.lOTff-HCOLOLOLOCOLOOCMOOCM«M

cc tu 3 iniDiDinfra’ffiniDiflininffftffffiDinftffff cn ll.

o s- X» c >>σ> oiOtOio^-Hj-Ha-LOcooimtococo^-oioioitooito zc tu ooococoroLOHj-cMorocOLOLOcoHi-οοιοσι-Η tu inLOLDinffffffinininininftffffffLDinffM<f co •4—1

a> ronH^··—t'i’iD^i-aiOLr^OLOLnroooOf-HOL'ia-tOLO

*D bHOiioiooooLCM^s-roOf-Hroi-HCOLor^ioio^-LO

c

3 tH.mcMf-HCMCMrooOLOCOCMCO^a'iOi—it-Hr-nCHHa-oicM

C U- LO f-H f-H Γη- LO LO LO LO LO LO Γ-H C-H LO lo lo lo lo lo LO lo LO

o J3 i- c «β σι lonHr^co^’iooirH.oiroi-HCMrorO'a-rorororocMro

O tu NLtNtua'^CM^a'NtMtneCOa'COSNIDtOtO

C — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — tu t— lo cm f-π —η i—i co lo f-H i-η σι Hf Hf· γ-h σι ν γ-η Hf σι h

OQ LOrHfNNLOtOLOLOIOIONhfLOLOLOIflLOLOLOinLO

JO ίο r-tCMCO^IOLOtHwOOOlOf—ICMCO^-lOLOhHOOOlOHH

Li— l-H iH l-H f-H I—H f-H f-H l-H l-H ι-H CM CM

29 DK 171399 B1 ω ir> ιο oo o cot-. coo co ^ »c ro rs ro co ^ to oo oo to η π g c> «. *> #>. *» #» o ^ ^ ^ 3 co σ> m o^r *-h m >—· in LL- »-H i-H p-H l-H CVJ ^ o 3

lZ& ^ N N ω CO CO ID toco to 5 ΰ ? IS

Ο) O to to CO CM CVJ 00 (Λ N CO N CO CO CVJ CO

^ r> f> o #> ·.*>#> #* ·* #> * Λ Λ ^ Λ α> « cn « in ·—ι in ο <- to ό· to in ηη m CQ ·—ι i—ι ι—ι ι—ι CM 1—1 H-> qj r— t— i— to «—i lo i

to oo lo^· «—i MON

e— . « f p. ^ ^ 3 co cn cn o o o f·—

E Li- ι—1 I—I ι—I CM CM CM i—I

O

i- CO C __ σι CO CM to CM ΓΟ CM ro οι cm o σι o cm o cm C *t#t #s fl N f» gj σι o o o οι o oi

CO t—i CM CM CM ·—i CM I—I

H-> φ ro to a· o co to tn o o o oo tt oi t-> o r-. i—i t n o cm in o Oi n ιο oo tt oo oo j. 3 οι oi cn o οι o σι cn r- oo co o σι cn o Li- l—H -*H f-H l-H l-H 1—1

jC

O C

σι coto σι cn o η η η n ro o o o o Φ tn r— cn σι i—i tn hh σι in mi—ioo o oi oooo cn cn cn o cn cn oo oo cn o o o

CQ pH i-H i-H ^H *-H i-H i-H

4-> 0) to c 3 C Lieu σ> >> c x σ> ' o α» o ία» *t- co +i α» too·—lOiincocncM^-cototocMincM^incoincoioto«· to ocMtoto^i-eMrotoN-σι·—itoor-ro^-cMCOOioO'a-^-co C C ----------------------- α» 3 ηηηηιη<·ιθΓθΐη^·<ίηιο<ίΐΛ(Μ>ίΗ·ί·ίΐηιοιη

σι Li- ι-Η I-H I-H ι—I ι—I i-H ι-H i-H ι-H CM ι-H i-H ι-H I-H ι-H fH i-H I-H ι-H pH P-H I-H I-H

O

s-

H-> C

•I- σι COLn^-^-OOtOOIOOO^-^-OtOOO^-OOOOOItOO

ζα» ^-oo^-oooN»mcnoocMN-otoi-Hto^-o^-HHOoi--inoo i- ----------------------- α» coro^’^’tn^-torotntn^r^-tominco'e-rotninintoin

0Q i-H ι-H i-H ι-H i-H ι-H I-H ι-H I—H CM PH ι-H p-H ι-H ι—H I-H ι-H l-H I—I ι-H l-H l-H i-H

H-> α» oooi-HLr)Lr>N.cnrH.Hi-roM-*i-r^r^cocoino3cMOOrocMio to ooocootocMiNOLnintoroo«4’N-ocM«a-roLninQOtn cc ----------------------- α» 3 M9t'ta-fa,a-in^a,tta,ina,ti,a-a,a,a'<i,ia‘'ta· σ> ii-o i~

Ό C

>> σι oooito<a-tnoitoootoincn<-oi^-inoo<-ooinininnHin z 0» oooii-HOLn^-i^N-Lnro^i-oororooooooroLnLnt^Ln i_ ----------------------- a> nnitit^'t'itit^'ititPtinptinmttnttitit'tPt oo

Hi

α» oop-iinorotntototncocMCMtocMinoN.ooiN.ro^'CM

to <mi-HCOcocMCOCM.-HrococnroLO«i-aocMco*i-i-HLnN.r—ioo c -----------------------

3 KOli-iNttOOOM^rHOiNtOi-lMinN^pHpHMNM

c u. intntotntototototototnmtotototntntntototototo o

JO

i- c ta di i-MCMrorooicocMOioi^-cococo^-inr«»coN»^-oioicMo o α» oorooO'-HCMCO^i-cncMcncO'—ΐΗΗΗί-Ν-οθΉθθΗΐ-cMCM^rro α» to oi i-ipM^oirNCM^-p-HOir^N'i—ico^pnH'i’p-H«tf-,<a-NH^j- oo inintomtotntototototntntotototntnLntototototo JO ίο cMro^rmiON-oocno—<CMro^i-LnioN-oocnoHH<MroM- u- cMCMCMCMCMCMCMCMrorororororororororo^r^t-Ht-Ht-H!»- 30 DK 171399 B1 4- >

Φ Ot N N 00 m N N Ot N to O CO

Ό co o σι m oo eo oo m co oo C ^ ^ #t m a «k *t ft r> #> 3 i-ι lo lo lo ro n σι ro

I» Lu i-H i-H f-H CSJ f-H f-H f-H i—I

O

3

— C

Lu oo « Ot to O N (O Ot O 00 CO tø 00 0) CM O ΓΟ M- O CTl O ΙΉ LO O ΓΟ 00 (a fs K ^ H A li H ^ ^ Φ —i M- LO LO LO LO nr CM σι M- LO M-

0O »-H l-H I-H CM f-H l-H l-H I—H

ai r~~ n oo s n

Ό I—I Γη. lo r-- CO

C *> #l «k fk »s 3 Ot O l>- CO 00

E Li- l-H CM I—I *-H l-H

o i.

CO c

Dt co jh. o t ro co

O) CM σι Γη CM CM

5— — — —. — — Φ Ot O Ιή ot ot

CO l-H CM I—I I—I l-H

-*-> φ co σι o nr o ot ro σι Γη cm lo Ό LO i-η LO M" 00 LO Ot 00 »-Η LO 00 t_3 co o ao σ> oo σΤ ot s" to co oo

O U- HH l-H CM

ja o c o t lo cn ro r— lo to r^ σι cm co ro ro φ s σι in to γμ ih. to σι cm cm lo lo φ oo σι oo σι oo oo σι σι co to oo oo

CO l-H CM

+> φ M- o co lo oo σι

Ό l-H CM Hj- 00 to O

C - I. ·.·.«. «.

3 LO LO LO σι M- LO

C Lu Φ Ot

>l C

X Ol LO CM CM ro LO l-H

0 Φ CO 00 OO 00 CO 00 ^ ί> #» #k *k »k #k Φ Hi ti ki OO tT ti

CO

+J

Φ toioruOHHrorH-HHHroooioOLOLOOirocMCMiorooitoiH- T3 LOLDCMcoLOHHrH,LncniocMHj-r-HLorH.oooiOLOM-rHLOHi-

C C

Φ 3 LOroLOcoM-LOCMrH.coxi-eMHi-coLOLOLOHi-iOHi-M-cororo

01 Lu l-H l-H l-H ι-H r-H l-H l-H l-H l-H l-H f-H l-H l-H ι-H l-H l-H 1—H ι-H i—I i-H ι-H i—H f-H

O

S- +-> c -I- οι Γ-ηΜ-ΟΟΟΟΟηΤΟΠΟΓΟΟΟΟΓΟηΙ-ΓμΓμΓ^ΟΟΌΟΟΓΜΟΟΟΟ Z Φ LO0000M-CMHHrHLO«ir-«J-Hi-00C000Hi-CMC7IC0Hi-00HrHi- Φ toroLOcoLOLOCMiH-M-M-cMHi-coLOLOLOLOioiOHi-rocoro

00 l-H l-H l-H l-H l-H l-H l-H l-H r-H l-H l-H r-H r-H r-H l-H l-H l-H l-H f-H l-H f-H l-H f-H

Η—1 φ ooocMM"rocMM-r-.iOi—'M-iorHi-HotroHi-i-HLOr—ισιοο Ό OOLOCMCMlOrH.M-CMlOLOCMHHLOOO'S-rOCMOOCTirMOtCTt C C — — — — — — — — — — — — — — — — — — — —

Φ 3 LOM-M-Hi-LOM-COLOTi-Hi-COHl-Hi-LOLOLOLOLOHl-COCOrOrO

Dt Lu

o ΙΌ C

>1 Dt h-.01LOOOCMCOOOLOLOCnC71LOOir— f'-.CMCMr^LOOlCOOOOO

z φ NotincoNtotomfHktiflrHotoorHCkjoLncoscoco φ M-roHj-roLOHt-coLOM-M-coHrcoLOLOLOioiOHfi-cocococo

0Q

+t Φ cMOOCMO"iCMcoiOLOcMLOCMOOr-HrocoruLorococyir^cn "D HiLOi-HOOLOOLOCJIlOCTtOCTkLOCMLOO'tCOCMr^Hi-Hi-OOr'- 3 r^OtM-M-LOLOrM.OCTtcnrOi-HatCMeMOOLOCMM-OOLOHi-Hi-

c lu LOLOiOLOtoiOLor^LOLOLOtOLorH-rHtoioruioLOLOLOLO

o

JO

i- c ce Ot CMi-HOtC'.LOCOCMi-Hr-HrOLOrOi-HLOLOr— LOLOOOCMt— r—

O Φ LOCOCMOOM-OOLOCMrOOOHti-OOCOCMCMLOM-CMrOLOCMOOOO

Φ LOOlHt-Hl-LOHj-r'-f-HDkCrirOr-HOlCMCMOlLOCMM-COLOHi-M-

CO LO LO LO LO LO LO LO I— LO LO LO LO LO Γ-. LO LO Γ-- LO LO LO LO LO

JO

i.

o LOiocHOOCJtOHHCMcOHi-LOiorHOOcnoHHCMroM-LOiohH

LU M-M-Hl-M-H}-LOlOLOLOLOlOLOLOLOlOlOtOtOLOlOlOLOLO

31 DK 171399 B1

ro oo O voco S

-o σ» oo o o m ·—* σ> ·—· “> g; « »· «« #* *> λ ** ·* ·* ^ 3 «4- i—h cvi ro un mm m ·—1 i. LL. ·—I 1—I p-i 1—1 o 3

[I π ίο ίο ή σι to uo uoco m J

O) NN CVJ oo to N CO ΓΟ CTl CO CM

^ «« »t ft A f· o ·» ·*·« #* ** o> «-Η Μ (o m mm m ·—1 CQ ι-H pH pH pH ^ a; uo oo 000*4· 2 Λ S! -o m to ή ot ot to to C O «s P Λ #t ·* P P p 300 O CO N 00 <p C'' Si

E Ll_ P-H p^ p-t .—I «-Η ·—I C\J ·—t CO

O

s- 00 O CM CM O O £? 2 2 S’ ΦΟΟ OOP*. CM O 00 P* P P p p · P p 0)00 ffi S Ot O 00 ^ CQ CM CM .—l ·—I f—iCMi—tro 4-> O) CM s IC ro CM o o 3 O P n CVJ CM o o g p p p p P p p

J_ 3 OOOOOOOOO

O IX. ^ pH

•C

o c σ> o pH PH o N fO o 0) o «-η p-η o id m o .. — ρ P p — p <U oooooooo

CQ ·—t ·—I I—I ·—Η ·—I

+> __ tv o o ·—i ro *4· Ό O 00 CM P* ro c >· * ·. « - 3 CO *4" "4- ** *4- c Μα; o

>i C

xo uo uo cm *4- o uo uo O a; s oo to tø <0 ro r*» S- p p p p p a; co co *4· *4- *4· ro 00

+J

0) *4· to to I-iCMVOl—I CM CO ·—lOOOCM^-rO'4'^’UOUOUOP* o i—i o mrooo·—ι*4-·Μ·—it^rouo—co*4-cMrououninTi-cn §3 ^ ^p^pinrocMrouorouo^punuop*inromro—<uo>—i

0) LL. ι-H 1-* ι-H l-H r—H i—t ι-H pH i-H f—H »"Ή »-H ^-4 f—* P^ P-H »-H i-H

O

s-

+-> C

•r- O tP *4" oco·—tooooooomoooooooooooooooo za> oo m^-o>—ip**4-rtr-icomcM^-oo^·—tm·—i

^ P p PPPPPPPPPPPPPPPPPPC>P

tu uo4*mco(Mcouocommmmp*mcom^‘couocM

Q0 rH pH i—I t—I i—H pH p—t pH PH —H PH pH f—H f—H —H pH pH r—· p-1 pH pH

+J

a> o oo rtmH4-uoooooop^c*.r^i>*m»omoom·—troo·—< -O o o o·—it^or~*CMH4-rouoo·—i>—irocMr^ooun^rooro C C P pppppppppppppppppppp 0)3 m«4-mmcomiomm^-^4-*4-mmco^‘^,m*4-co O Lu 0 ΙΌ C „ >»o *4· *3- n te n oo o p·ir-iuoP*^-^i'mmeMOOmooop^i—i 1 o o o p*.·—i r*. o m ·—t^cMP-cocomrocMOommopom S- p pppppppppppppppppppp a; cp^cm^PcomuommHi-Tp’Hi-mmco^pti-Hi-^fco oo -*-> o; ro *4- ocmocm·—icmo·—torouocMOro·—tmuooc^o Ό o o cmo«4-^-«muo<—trooom·—tcocMmoocom*4-oouo c p pppppppppppppppppppp

3 P*.Pm mi-tOOOCOCMCOUOOOO·—1*4··—tm^->«-00 00P*O

c lu mm uDtor*.inmuop*uououououor*-uoinuommuo*4· o

JO

i. c cc <e o roros:cMrouooom^-ooo^-*4-o·—tuop*orooocop* o ai pHpHz^i-aorocM>4-p*p*OP**4-*4-rocM*4-a3rooocM*i-Ln

^ P P PPPPPPPPPPPPPPPPPPPP

0) p*p* a;r*p-HOOOrorocMuooo·—<·—t^··—tm^-«4-oot^o co mm oouotor*.mmuor*.uououououor*-uomuommuD4- jQ ΙΟ oooo·—icMro*4-muor^oooo·—tcMro"4-mto»^cooo u_ uouoi^p*r*>r^r^r**t^h*r^coOOooooooooooooooooooo 32 DK 171399 B1 *->

O rH

O CO

C

3 LO

i- U_ o 3

i— C

U_ Dl VO

o co

ία) LO

CQ

4- > O) Ό

C

3

E LU

O

i- co c

Dl 0) S- υ co +-> O) LO oo cm TO OP) O I".

C »> *L f) i- 3 Dl Dl 00

O U- .-I

-C

o c

Dl *“* rH

0) o ·—i LO

5- - - O) O Dl 00

00 |H ·—I

4-> 0) —)

TD CM

C

s in C Li eu Dl

>1 C

X Dl CM

O <U 00 ία» Tt- 00 4-1

01 CM LO Dl t-T

"D in o o co c c - - - - α» 3 m m lo cm

Dl IjL— i—I r-4 »—I r4

O

i-

4-1 C

•r- Dl O Dl I— 00 z o) oo o oo m L — — — —.

α» m m lo co 0O i—H i—l ——1 1—1 4-1

a> CM CM Dl CM

"D LO LO CO -—I

C C - - - - 0) 3 <t 4 IO Ifl

Dl Ll.

O

i-

X3 C

X Dl iH *—1) LO Dl

Z 0) LO CO O O

^ — — — — V φ LO Ifl

CO

4-> eu o tj- in co o m m o C *·

3 Η (M CM

c u_ lo lo c-* r».

o i- c cc ec

rtJ D> ·—i LO Ti- CO Z Z

ου co^-cmi^zz

^ r #) «) A

υ Tt· i—i cm cm tu o; oo io io f-~ </i lo 1 ίο 1—1 CM CO Ti- ιη ΙΟ LL. Dl Dl Dl Dl Dl Dl 33 DK 171399 B1 NMR måltes for forbindelserne 70, 95 og 96. Resultaterne er som følger: 5 Forbindelse 70: NMR (90 MHz): (blanding af diastereoisomerer): 1,2-1,6 (to dubletter, 3H), 2,4-2,8 (m, 3H), 4,6-4,9 (to overlappende ABq, 2H), 7,0-7,8 (m, 10H), 7,90 (s, IH) og 8,0 (s, IH).

Forbindelse 95: NMR (90 MHz): 2,0-2,4 (m, 4H), 4,8 (ABq, 2H), 6,9- 7,4 (m, 7H), 7,8 (s, IH) og 7,9 (s, IH).

10 Forbindelse 96: NMR (90 MHz): 2,2-2,9 (m, 4H), 4,7,5,0 (ABq, 2H), 7,0-7,4 (ABq, 4H), 7,4-7,8 (m, 3H) og 8,6-8,7 (br d, IH).

De følgende eksempler er eksempler på fremstillingen af typiske forbindelser ifølge opfindelsen.

15

Fremstilling af forbindelse 14 a-phenvl-g-r2-(3-trifluormethv1phenvllethvl 1-1.2.4-triazol-1-propanni-tril 20 Trin 1

Fremstilling af a-r2-(3-trifluormethvlphenvllethvllphenvlacetonitril En 4-halset, rundbundet 500 ml kolbe fyldtes med 11,0 g 60% NaH (0,275 mol, 1,1 ækv.), vasket to gange med hexan, i 50 ml tør DMF. Reaktionsblandingen afkøledes til 0°C, og 29,4 g benzylcyanid (0,25 mol, 25 1,0 ækv.) i 50 ml toluen tilsattes dråbevis. Reaktionsblandingen opvar medes til stuetemperatur og afkøledes så til -20°C, og 52 g (0,25 mol, 1,0 ækv.) 3-trifluormethylphenethylchlorid i 50 ml DMF tilsattes dråbevis. Reaktionsblandingen omrørtes ved -20°C i 3 timer, hvorefter gas-væskekromatografi viste 60% monoal kyl ering og 40% dialkylering. Reak-30 tionsblandingen bratkøledes med vand og ekstraheredes med ether. Efter tørring og koncentrering kromatograferedes det urene produkt ved højtryksvæskekromatografi (95:5, hexan:ethyl acetat), hvilket gav 19,2 g 97% rent produkt (26,3% udbytte). Blandingen tilsattes direkte i næste trin.

NMR (60 MHz): 2,0-2,4 (m, 2H), 2,7-3,0 (m, 2H), 3,6-3,9 (t, IH) og 35 7,2-7,4 (d, 9H).

Trin 2

Fremstilling af l-brom-2-cvano-2-phenvl-4-(3-trifluormethvlphenvlIbutan 34 DK 171399 B1

En 4-halset 500 ml kolbe fyldtes med 19,0 g ft-[2-(3-trifluorme-thylphenyl)ethyl]phenylacetonitril (0,064 mol, 1,0 ækv.) og 17 g C^Br^ (0,097 mol, 1,5 ækv.) i 50 ml DMSO. Reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur og 10,3 g 50% NaOH (0,128 mol,2,0 ækv.) tilsattes dråbe- 5 vis. Reaktionsblandingen opvarmedes til 50°C og omrørtes i 2 timer. Reaktionsblandingen oparbejdedes med vand og ether og gav efter tørring og koncentrering 25 g produkt, hvilket produkt anvendtes direkte til triazolkobl ingen (96,9% udbytte).

NMR (60 MHz): 2,2-2,8 (m, 4H), 3,7 (s, 2H) og 7,2-7,6 (m, 9H).

10

Trin 3

Fremstilling af g-Dhenvl-a-r2-f3-trifluormethvlDhenv1 )ethvll-1.2.4-tria-zol-l-propannitril

En 4-halset, rundbundet 250 ml kolbe fyldtes med 4,05 g 87% Κ0Η 15 (0,062 mol, 1,25 ækv.) og 4,8 g (0,068 mol, 2,2 ækv.) triazol i 25 ml DMSO. Reaktionsblandingen opvarmedes til 90°C indtil den var homogen, og 25 ml toluen tilsattes og opvarmedes under azeotrope betingelser i 4 timer. Toluenen fradestilieredes ved 165°C, reaktionsblandingen afkøledes til 100°C og der tilsattes 12,5 g l-brom-2-cyano-2-phenyl-4-(3- 20 trifluormethylphenyl)butan (0,031 mol, 1,0 ækv.) Reaktionsblandingen opvarmedes i 1 time til 125°C og oparbejdedes dernæst med vand og ethyl-acetat, tørredes og koncentreredes. Rensning ved højtryksvæskekromatografi (1:1, hexan:ethyl acetat) gav 8,8 g hvidt fast stof, smp. 127-128°C (76,7% udbytte).

25 IR (nujol, cm'1): 2980 (s), 2240 (w), 1430 (s), 1380 (s), 1330 (s), 1280 (m), 1200 (m), 1160 (s), 1140 (s), 1130 (s), 1120 (s), 1075 (m), 1025 (w), 800 (m), 710 (s) og 670 (s).

NMR (60 MHz): 2,4-2,9 (m, 4H), 4,6 (s, 2H), 7,3-7,5 (s, 4H), 7,7 (s, IH) og 7,9 (s, IH).

30 Grundstofanalyse: C20H17^3

Teoretisk: C: 64,83, H: 4,63, N: 15,14, F: 15,39

Fundet: C: 65,13, H: 4,52, N: 15,09, F: 15,22

Fremstilling af forbindelse 20 35 ft-(4-chlorphenvl)-α-Γ2-f 3-trifluormethvlphenvllethvl1-1.2.4-tri azol-1 -propannitril 35 DK 171399 B1

Trin 1

Fremstilling af a-r2-i3-trifluormethvlDhenv1)ethv11-4-chlorphenv1aceto-ni tril

En 1-hal set, rundbundet 500 ml kolbe fyldtes med 4,4 g 60% NaH 5 (0,11 mol, 1,0 ækv.), vasket tre gange med 25 ml hexaner, i 100 ml 2:1 benzen/DMF. Dernæst tilsattes 15,1 g (0,10 mol, 1,0 ækv.) 4-chlorbenzyl-cyanid og blandingen omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur. Under omrøring ved stuetemperatur tilsattes dråbevis i løbet af nogle timer 20,8 g (0,1 mol, 1,0 ækv.) 3-(trifluormethyl)phenethylchlorid, og blandingen 10 omrørtes natten over ved stuetemperatur. Produktet oparbejdedes med vand og ether og destilleredes efter koncentrering til opnåelse af 16,2 g produkt (50,1% udbytte).

NMR (60 MHz): 2,0-3,0 (m, 4H), 3,5-3,8 (t, IH), 7,3 (s, 4H) og 7,5 (s, 4H).

15

Trin 2

Fremstilling af l-brom-2-cvano-2-(4-chlorDhenvll-4-(3-trifluormethvlphe-nvlIbutan

En 1-hal set, rundbundet 300 ml kolbe fyldtes med 16,2 g (0,05 mol, 20 1,0 ækv.) a-[2-(3-trifluormethylphenyl)ethyl]-4-chlorphenylacetonitril og 17,4 g CHgBrg (0,10 mol, 2,0 ækv.) i 50 ml DMS0. Reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur, og 10 g 50% NaOH tilsattes dråbevis, og en exoterm reaktion iaggtoges. Reaktionsblandingen omrørtes i 45 minutter og gasvæskekromatografi viste, at reaktionen var afsluttet. Produktet 25 oparbejdedes med ether og vand. Tørring og fjernelse af opløsningsmidlet gav 20,8 g gul olie (100% udbytte).

NMR (60 MHz): 2,0-3,2 (m, 4H), 3,8 (s, 2H) og 7,5-7,6 (d, 10H).

Trin 3 30 Fremstilling af a-(4-chlorphenvl)-a-r2-(3-trifluormethvlphenvllethvll- 1.2.4-triazol-1-propannitril

En 1-halset, rundbundet 500 ml kolbe fyldtes med 10,7 g kalium-triazol (0,10 mol, 4,0 ækv.), 75 ml DMS0 og l-brom-2-cyano-2-(4-chlor-phenyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)butan (10,4 g, 0,025 mol, 1,0 ækv.).

35 Reaktionsblandingen opvarmedes natten over til 80°C, bratkøledes så ved tilsætning af 1 1 HgO og ekstraheredes tre gange med 200 ml ether.

Det kombinerede eterhekstrakter vaskedes med vand og saltvand, tørredes og rotationsinddampedes til opnåelse af et urent produkt, der opslæmme- 36 DK 171399 B1 des i ether:hexan (1:1). Der dannedes et fast stof, som vaskedes med he-xan og gav 5,0 g lysegult fast stof, smp. 118-121 (47% udbytte).

NMR (60 MHz): 2,4-3,2 (m, 4H), 5,0-5,2 (br.s, 2H), 7,6-7,9 (br.s, 8H), 8,1 (s, IH) og 8,4 (s, IH).

5 Grundstofanalyse: C20H16N4F3C1

Teoretisk: C: 59,32, H: 3,99, N: 13,85, Cl: 8,76, F: 14,09

Fundet: C: 59,46, H: 4,20, N: 13,25, Cl: 9,48 F: 13,36

Fremstilling af forbindelse 44 10 ft-(2-chlorphenvll-tt-r2-(4-fluorphenvllethyll-1.2.4-triazol-1-propanni-tril

Trin 1

Fremstilling af 2-(4-fluorphenvllethvlmethansulfonat. Mesvlerinq af 2-15 (4-fluorphenvllethanol

En 3-halset, rundbundet 500 ml kolbe, der var forsynet med kondensator og tilsætningstragt, fyldtes med 42,04 g 2-(4-fluorphenyl)ethanol (0,3 mol, 1,0 ækv.) i 100 ml tetrahydrofuran (THF) og omrørtes under nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen afkøledes til 10°C, og 60,7 g 20 (0,60 mol, 2,0 ækv.) triethylamin tilsattes direkte. Derpå tilsattes dråbevis 68,73 g (0,6 mol, 2,0 ækv.) methansulfonylchlorid i 30 ml THF, idet temperaturen holdtes under 30°C. Der tilsattes yderligere 150 ml THF og reaktionsblandingen omrørtes i 6 timer. Reaktionsblandingen bratkøledes med 200 ml vand, og 300 ml ether tilsattes. Etheren vaskedes med 25 75 ml 10% HC1, to gange med 50 ml mættet NaHC03og to gange med 50 ml vand, tørredes og koncentreredes til opnåelse af 58,0 g brun væske (88,7% udbytte).

NMR (90 MHz): 2,9 (s, 3H), 2,9-3,2 (m, 3H), 4,2-4,4 (t, 2H) og 6,9-7,4 (m, 4H).

30

Trin 2

Fremstilling af ot-r2-(4-fluorphenvllethvn-2-chlorphenvlacetonitril En 4-halset, rundbundet 300 ml kolbe fyldtes med 4,26 g 60% NaH (0,105 mol, 1,05 ækv.), vasket tre gange med 25 ml hexaner, i 60 ml DMF.

35 Dernæst tilsattes 15,16 g (0,10 mol, 1,0 ækv.) 2-chlorphenylacetonitril i 40 ml DMF, og blandingen omrørtes ved 10°C i 1 time. Dernæst tilsattes dråbevis 2-(4-fluorphenyl)ethylmethansulfonat (22,2 g, 0,102 mol) i 50 ml DMF. Reaktionen var afsluttet efter 2 timer, hvorefter der bratkø- 37 DK 171399 B1 ledes med 10 ml 10% HC1. Dernæst tilsattes 60 ml vand, og der ekstrahe-redes med 200 ml ether, som derefter vaskedes to gange med 50 ml 10% HC1, tørredes og koncentreredes. Dette resulterede i 27,15 g urent produkt, som destilleredes under reduceret tryk og gav 17,46 g olie, smp.

5 180-188°C ved 1 mm Hg (63,5% udbytte).

NMR (90 MHz): 2,2-2,4 (t, 2H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,8-3,9 (t, 2H) og 6,9-7,5 (m, 8H).

Trin 3 10 Fremtillinq af g-(2-chlorphenvll-tt-r2-(4-fluorphenvl )ethyll-l,2,4-tria-zol-l-propannitril

En 3-halset, rundbundet 200 ml kolbe fyldtes med 2,3 g 60% NaH (0,055 mol, 2,75 ækv.), vasket to gange med 25 ml hexaner, i 40 ml DMF. Reaktionsblandingen afkøledes til 10°C, og 5,46 g (0,02 mol, 1,0 ækv.) 15 a-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-2-chlorphenylacetonitril i 40 ml DMF tilsattes dråbevis i løbet af 10 minutter. Efter 20 minutter tilsattes 3,12 g (0,0204 mol, 1,02 ækv.) chlormethyltriazol.HC1 direkte i to portioner.

Efter 1 time viste gasvæskekromatografi, at reaktionen var afsluttet, hvorefter der bratkøledes ved langsom tilsætning af 20 ml vand. Produk-20 tet ekstraheredes med 200 ml CHgCl2 og vaskedes to gange med 50 ml vand. Efter tørring og koncentrering opnåedes en orangefarvet olie, der krystalliserede fra ethylether. Produktet filtreredes og gav 2,5 g lysebrunt fast stof, smp. 110-112°C (35% udbytte).

IR (nujol, cm'1): 1505 (m), 1440 (s), 1370 (m), 1270 (m), 1220 25 (m), 1130 (m) og 750 (m).

NMR (90 MHz): 2,2-3,0 (m, 4H), 3,8-4,2 (ABq, 2H), 6,9-7,4 (m, 7H), 7,8 (s, IH) og 7,9 (s, IH).

Grundstofanalyse: CjgHjgN^FCl

Teoretisk: C: 64,30, H: 4,55, N: 15,80, F: 5,36, Cl: 10,00 30 Fundet: C: 63,82, H: 4,56, N: 15,84, F: 5,30 Cl: 9,87

Fremstilling af forbindelse 64 tt-(2-chlor-6-f1uorphenv1l-a-r2-f4-ch1orphenv1lethv11-1.2.4-triazol-1-propannitril 35

Trin 1

Fremstilling af g-r2-f4-ch1orohenv1 lethvll-2-ch1or-6-f1uorphenv1aceto-nitril 38 DK 171399 B1

En 3-halset, rundbundet 200 ml kolbe fyldtes med 7,5 g 60% NaH (0,187 mol, 1,5 ækv.), vasket tre gange med 25 ml hexaner, i 60 ml 2:1 toluen:DMF. I løbet af 1/2 time tilsattes dråbevis 21,2 g (0,125 mol, 1,0 ækv.) 2-chlor-6-fluorphenylacetonitril i 40 ml 2:1 toluen:DMF. Reak-5 ti onsblandingen omrørtes ved 10°C i 20 minutter og dernæst ved stuetemperatur i 1 time, hvorefter der dråbevis i løbet af 1 time tilsattes 32,1 g 2-(4-chlorphenylJethylmethansulfonat (0,137 mol, 1,1 ækv.) i 60 ml 2:1 toluen:DMF. For at muliggøre konstant omrøring tilsattes ca. 70 ml 2:1 toluen:DMF og reaktionsblandingen omrørtes i yderligere 3 1/2 ti-10 me, hvorefter gasvæskekromatografi viste, at reaktionen var afsluttet. Dernæst tilsattes 50 ml vand efterfulgt af 10 ml 10% HC1 og 300 ml ether. Etheren vaskedes med 100 ml vand, der ekstraheredes to gange med 50 ml ether, og vaskedes dernæst med vand. De kombinerede etherlag tørredes og koncentreredes til opnåelse af 40,0 g urent produkt, der de-15 stilleredes under reduceret tryk. Dette resulterede i 26,6 g (69,8%) produkt, kgp. 175-185°C ved 1 mm Hg.

NMR (90 MHz): 2,2-2,9 (m, 4H), 4,2-4,4 (t, IH) og 7,0-7,4 (m, IH).

Trin 2 20 Fremstil!inq af l-brom-2-cvano-2-(2-ch1or-6-fluorDhenvll-4-(4-chlorphe-nvlIbutan

En 3-halset, rundbundet 200 ml kolbe fyldtes med 2,4 g 60% NaH (0,048 mol, 1,2 ækv.), vasket to gange med 25 ml hexaner, i 40 ml DMF.

Ved stuetemperatur tilsattes dråbevis i løbet af 1/2 time 12,28 g (0,04 25 mol, 1,0 ækv.) a-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-2-chlor-6-fluorphenylacetoni-tril i 30 ml DMF. Dernæst tilsattes dråbevis 10,43 g (0,60 mol, 1,5 ækv.) i 20 ml DMF og reaktionsblandingen omrørtes i 1/2 time ved stuetemperatur, hvorefter gasvæskekromatografi viste, at reaktionen var afsluttet. Reaktionsblandingen bratkøledes efter 1 time ved tilsætning 30 af 20 ml vand og 200 ml ether, som fraskiltes. Efter vask med vand, tørring og koncentrering opnåedes 14,84 g (92,9% udbytte), der anvendtes direkte til triazolkobingen.

NMR (90 MHz): 2,4-2,8 (m, 4H), 3,8-4,2 (ABq, 2H) og 6,9-7,3 (m, 7H).

35

Trin 3

Fremstilling af a-(2-chlor-6-fluorphenvl)-g-r2-(4-chlorphenyllethvll- 1.2.4-triazol-1-propannitril 39 DK 171399 B1

En 1-halset, rundbundet 200 ml kolbe fyldtes med 14,84 g (0,038 mol, 1,0 ækv.) l-brom-2-cyano-2-(2-chlor-6-fluorphenyl)-4-(4-chlorphe-nyl)butan i 50 ml DMSO. Til reaktionsblandingen sattes 4,89 (0,0457 mol) Ktriazol i 30 ml DMSO, og kolben opvarmedes til 120°C. Efter 1 1/2 ti-5 me ved 120°C viste gasvæskekromatografi, at reaktionen var afsluttet, og der bratkøledes ved afkøling til stuetemperatur og tilsætning af 50 ml vand og 250 ml ethyl acetat. Efter fraskillelse vaskedes den organiske fase to gange med 100 ml vand, koncentreredes og tri tureredes med ether.

Det faste stof frafiltreredes, og filtratet koncentreredes og triturere-10 des med ether. Det yderligere faste stof frafiltreredes, og der opnåedes ialt 8,06 g, smp. 98-99°C (54,6% udbytte).

IR (nujol, cm'1): 3020 (m), 1600 (s), 1570 (m), 1500 (s), 1450 (s), 1275 (s), 1240 (m), 1205 (m), 1135 (m), 910 (m), 890 (s) og 790 (s).

15 NMR (90 MHz): 2,4-3,2 (m, 4H), 4,8-5,2 (ABq, 2H), 6,9-7,4 (m, 7H), 7,9 (s, IH) og 8,2 (s, IH).

Grundstofanalyse: ^gH^N^FClg

Teoretisk: C: 58,60, H: 3,89, N: 14,40, F: 4,88, Cl: 18,22

Fundet: C: 58,43, H: 3,91, N: 14,43, F: 4,78 Cl: 17,89 20

Fremstilling af forbindelse 74 o;-Γ2-f 4-bromphenvllethvl1-g-(2-ethoxvphenvl1-1.2.4-tri azol-1-propanni-tril 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Trin 1 2

Fremstilling af ot-Γ2-(4-bromphenvllethvll-2-ethoxvphenvlacetonitril 3

En 4-halset, rundbundet 1 1 kolbe fyldtes med 5,6 g 60% NaH (0,14 4 mol, 1,4 ækv.), vasket tre gange med 25 ml hexaner, i 100 ml 2:1 tolu- 5 en:DMF. Dernæst tilsattes 16,1 g (0,10 mol, 1,0 ækv.) 2-ethoxybenzylcya- 6 nid i 200 ml 2:1 toluen:DMF og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 7 2 timer. Herefter tilsattes 5,7 g KH (0,05 mol, 0,5 ækv.), vasket med 25 8 ml hexaner, i 50 ml 2:1 toluen:DMF. Efter 1 yderligere time tilsattes 9 dråbevis i løbet af 10 minutter 31 g (0,11 mol, 1,1 ækv.) 4-bromphene- 10 thylmethansulfonat i 100 ml 2:1 toluen:DMF. Reaktionsblandingen omrørtes 11 natten over ved stuetemperatur. Som vist ved gasvæskekromatografi var reaktionsblandingen 81% monoalkyleret produkt. Reaktionsblandingen bratkøledes med 10% HC1, 400 ml ether tilsattes og der vaskedes fire gange med 150 ml vand. Opløsningsmidlet tørredes over magnesiumsulfat og kon- 40 DK 171399 B1 centreredes, hvilket gav 37 g uren orangefarvet olie, fra hvilken der udkrystalliserede et fast stof, som frafiltreredes og vaskedes med kold toluen. Dette resulterede i 14,8 g hvidt fast stof (43,7% udbytte).

NMR (90 MHz): 1,3-1,5 (t, 3H), 2,0-2,3 (m, 2H), 2,2-2,9 (m, 2H), 5 3,9-4,2 (m, 3H) og 6,8-7,5 (m, 8H).

Trin 2

Fremstillino af l-brom-2-cvano-2-(2-ethoxvphenvl)-4-(4-bromphenvlIbutan En 3-halset, rundbundet 500 ml kolbe fyldtes med 3,5 g 100% KH 10 (0,087 mol, 2,0 ækv.), vasket to gange med 25 ml hexaner, i 25 ml DMF.

Ved stuetemperatur tilsattes dråbevis 14,8 g (0,044 mol, 1,0 ækv.) a-[2-(4-bromphenyl)ethyl]-2-ethoxyphenylacetonitril i 60 ml DMF. Efter 1 time tilsattes dråbevis CHgB(0,066 mol, 1,5 ækv.) i 40 ml DNF. Reaktionsblandingen opvarmedes exotermt til 45°C og omrørtes ved stuetemperatur 15 i 3 timer, hvorefter gasvæskekromatografi viste, at reaktionen var 85% afsluttet. Reaktionsblandingen omrørtes natten over ved stuetemperatur og der tilsattes 0,8 g 100% KH (0,022 mol, 0,5 ækv.) i 20 ml DMF efterfulgt af 1,2 g CH^Br^ i 5 ml DMF. Efter 1 time var reaktionen afsluttet. Reaktionsblandingen bratkøledes ved tilsætning af 75 ml 10% HC1, hvoref-20 ter 300 ml ether tilsattes. Efter vaskning i 4 timer med 100 ml vand tørredes produktet, og opløsningsmidlet fjernedes ved rotationsinddamp-ning. Der opnåedes 18,3 g orangegul olie (96,8% udbytte).

NMR (60 MHz): 1,3-1,6 (t, 3H), 2,2-2,8 (m, 4H), 3,7-4,2 (m, 4H) og 6,8-7,6 (m, 8H).

25

Trin 3

Fremstilling af tt-f2-(4-bromphenvl)ethvl1-tt-(2-ethoxvphenvl1-1,2,4-tria-zol-l-propannitril

En 3-halset, rundbundet 300 ml kolbe fyldtes med 18,3 g l-brom-2-30 cyano-2-(2-ethoxyphenyl)-4-(4-bromphenyl)butan (0,43 mol, 1,0 ækv.) i 100 ml DMSO. Til reaktionsblandingen sattes ved stuetemperatur 5,4 g KTriazol (0,050 mol) og reaktionsblandingen omrørtes ved 100°C i 20 timer. Gasvæskekromatografi viste, at reaktionen var afsluttet, og reaktionsblandingen bratkøledes ved tilsætning af 10% HC1 og ether. Produk-35 tet udkrystalliserede under ekstraktionen, opløsningsmidlets volumen reduceredes, og produktet frafiltreredes. Der isoleredes 11,3 g lysebrunt fast stof, smp. 130-132°C (63% udbytte).

41 DK 171399 B1 IR (nujol, cm'1): 1590 (w), 1265 (m), 1245 (tn), 1135 (m), 1030 (m) og 750 (m).

NMR (60 MHz): 1,4-1,6 (t, 3H), 1,9-2,9 (m, 4H), 4,0-4,4 (q, 2H), 4,9 (s, 2H), 6,8-7,4 (m, 8H) og 7,8 (s, 2H).

5 Grundstofanalyse: C2iH21N4Br0

Teoretisk: C: 59,28, H: 4,98, N: 13,18, 0: 3,76, Br: 18,80

Fundet: C: 59,42, H: 5,06, N: 13,12, 0: 3,99 Br: 18,60

Fremstilling af forbindelse 83 10 a-r2-i3-f1uorDhenvl)ethvn-tt-Dhenvl-1.2,4-triazol-l-propannitril Trin 1

Fremstilling af l-(hvdroxymethvl)-1.2,4-triazol

En 3-halset, rundbundet 500 ml kolbe forsynet med kondensator og 15 mekanisk omrøringsindretning fyldtes med 69,1 g triazol (1 mol), 30,1 g paraformaldehyd og 1 ml tri ethylamin i 250 ml THF. Reaktionsblandingen omrørtes under nitrogenatmosfære til tilbagesvaling i 18 timer, hvorefter blandingen koncentreredes ved rotationsinddampning. Dette resulterede i et hvidt fast stof, der filtreredes og vaskedes med ether, hvilket 20 gav 96,8 g produkt (97,6% udbytte), smp. 67-70°C. Produktet kan renses yderligere ved opløsning i varm acetone, afkøling til stuetemperatur, frafiltrering af det faste stof og vask med ether.

Trin 2 25 Fremstilling af l-(chlormethvl1-1.2.4-triazol.hvdrochlorid

En 4-halset 1 1 kolbe forsynet med kondensator, tilsætningstragt og mekanisk omrørings indretning fyldtes med 45 g 1-(hydroxymethyl)- 1,2,4-triazol (0,464 mol) i 500 ml THF og opvarmedes under kraftig omrøring til 40°C. Dernæst tilsattes dråbevis S0C12 (61 ml, 0,84 mol), 30 idet temperaturen holdtes på 45°C. Under tilsætningen dannedes en udfældning, og blandingen omrørtes i yderligere 2 timer. Produktet fra-filtreredes, vaskedes tre gange med ethyl acetat og vakuumtørredes ved stuetemperatur. Der opnåedes 67,3 g produkt, smp. 118-130°C (94,2% udbytte) .

35

Trin 3

Fremstilling af 2-(3-f1uorphenvllethanol. Reduktion af 3-fluorohenvled-dikesvre via diboranreduktion 42 DK 171399 B1

En 4-halset 2 1 kolbe forsynet med kondensator og tilsætningstragt fyldtes med 75 g 3-fluorphenyleddikesyre (0,48 mol) i 100 ml THF og om-rørtes under nitrogenatmosfære. Dernæst tilsattes dråbevis 500 ml 1M di-boran-THF-kompleks (0,50 mol). Efter endt tilsætning udvikledes gas og 5 reaktionsblandingen afkøledes, idet temperaturen holdtes under 10°C.

Efter endt tilsætning omrørtes reaktionsblandingen ved stuetemperatur indtil tyndtlagskromatografi viste, at reaktionen var afsluttet. Reaktionsblandingen bratkøledes ved tilsætning af isvand, produktet ekstra-heredes i ether og vaskedes så med 5% NaOH, 5% HC1, vand og tørredes 10 over magnesiumsulfat. Efter koncentrering opnåedes 77,3 g brun olie.

NMR (90 MHz): 2,6 (2, IH), 2,7-2,9 (t, 2H), 3,7-3,9 (t, 2H) og 6,9-7,4 (m, 4H).

Trin 4 15 Fremstilling af 2-f3-fluorphenvllethvlchlorid. Chlorerina af 2-(3-fluor-phenvllethanol

En 4-halset, rundbundet 500 ml kolbe forsynet med kondensator og tilsætningstragt, fyldtes med 14,0 g 2-(3-fluorphenylJethanol (0,1 mol, 1,0 ækv.) i 60 ml toluen og omrørtes under nitrogenatmosfære. Dernæst 20 tilsattes dråbevis 22 ml SOC^ (35,5 g, 0,30 mol, 3,0 ækv.), idet temperaturen holdtes under 15°C ved ekstern afkøling. Pyridin (8,7 g, 1,1 ækv.) i 10 ml toluen tilsattes dråbevis. Reaktionsblandingen omrørtes natten over ved stuetemperatur, hvorefter tyndtlagskromatografi viste, at reaktionen var afsluttet. Blandingen koncentreredes, og produktet 25 i soleredes efter tilsætning af vand, ekstrahering med ether og vask med vand. Efter tørring og koncentrering opnåedes 10,2 g orangefarvet olie (64,5% udbytte).

NMR (60 MHz): 2,9-3,2 (m, 2H), 3,5-3,8 (m, 2H) og 6,8-7,4 (m, 4H). 1 2 3 4 5 6

Trin 5 2

Fremstilling af tt-r2-(3-fluorphenv1lethvllohenvlacetonitril 3

En 3-halset, rundbundet 1 1 kolbe fyldtes med 5,6 g 60% NaH (0,140 4 mol, 1,4 ækv.), vasket tre gange med 25 ml hexaner, i 100 ml 2:1 tolu- 5 en:DMF. Dernæst tilsattes 11,7 g (0,10 mol, 1,0 ækv.) benzylcyanid i 150 6 ml 2:1 toluen:DMF, og der omrørtes i 2 timer. Derpå tilsattes 2-(3-f1uorphenyl)ethylchlorid (20 g, 0,126 mol) i 100 ml 2:1 toluen:DMF. Reaktionen var afsluttet efter 3 timer, og reaktionsblandingen bratkøledes dernæst med 10 ml 10% HC1. Vand tilsattes og ekstraheredes med 300 ml 43 DK 171399 B1 ether, der vaskedes fire gange med 100 ml vand, tørredes og koncentrere-des. Herved opnåedes 22,5 g urent produkt, som destilleredes under reduceret tryk. Dette gav 11,2 g produkt, kgp. 160-163°C ved 1 mm Hg (46,9% udbytte).

5 NMR 90 MHz): 2,0-2,3 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,6-3,8 (t, IH) og 6.8- 7,5 (m, 9H).

Trin 6

Fremstilling af tt-r2-(3-f1uorphenvllethvn-tt-phenvl-1.2.4-triazo1-l-pro-10 oannitril

En 4-halset, rundbundet 500 ml kolbe fyldtes med 0,3 g 60% NaH (0,075 mol, 3,0 ækv.), vasket to gange med 25 ml hexaner, i 50 ml DMF.

Til reaktionsblandingen sattes dråbevis 6,0 g a-[2-(3-fluorphenyl)-ethyl]phenylacetonitril (0,025 mol, 1,0 ækv.) i 200 ml DMF. Efter 1 time 15 tilsattes direkte i 2 portioner 6,0 g chlormethyltriazol.HC1 (0,038 mol, 1,5 ækv.). Efter 1 time viste gasvæskekroamtografi, at reaktionen ikke var afsluttet, og der tilsattes yderligere 1,5 g (1,5 ækv.) 60% NaH i 25 ml DMF efter vask med 25 ml hexaner. Reaktionen var afsluttet efter 1 time og reaktionsblandingen bratkøledes dernæst ved tilsætning af ether-20 holdig methanol. Dernæst tilsattes 25 ml 10% HC1 efterfulgt af 300 ml ether. Fire gange vask med vand (150 ml) efterfulgt af tørring og koncentrering gav 5 g gul olie. Produktet udkrystalliserede fra ether og gav 2,3 g produkt, smp. 100-101°C (29% udbytte).

IR (nujol, cm"*): 1580 (w), 1265 (m) og 1140 (m).

25 NMR (90 MHz): 2,2-2,8 (m, 4H), 4,6 (d, 2H), 6,8-7,6 (m, 9H) og 7.8- 7,9 (d, 2H).

Grundstofanalyse: CjgHj^N^F

Teoretisk: C: 71,21, H: 5,35, N: 5,94, F: 17,50

Fundet: C: 71,20, H: 5,36, N: 5,93, 0: 17,44 30

Fremstilling af forbindelse 88 flr-r2-(3-bromphenvl)ethvn-a-(2-ethoxvDhenyl )-1.2.4-triazol-l-propanni-tril 1

Trin 1

Fremstilling af 2-(3-bromphenvllethanol. Reduktion af 3-bromphenvleddi-kesvre via diboranreduktion

En 4-halset 2 1 kolbe, forsynet med kondensator og tilsætnings- 44 DK 171399 B1 tragt, fyldtes med 75 g 3-bromphenyleddikesyre (0,34 mol) i 100 ml THF og omrørtes under nitrogenatmosfære. Dernæst tilsattes dråbevis 350 ml 1M diboran-THF-kompleks (0,35 mol). Efter endt tilsætning udvikledes gas, og reaktionsblandingen afkøledes således, at temperaturen holdtes 5 under 10°C. Efter endt tilsætning omrørtes reaktionsblandingen ved stuetemperatur, indtil tyndtlagskromatografi viste, at reaktionen var afsluttet. Reaktionsblandingen bratkøledes ved tilsætning af isvand, og produktet ekstraheredes i ether, vaskedes dernæst med 5% NaOH, 5% HC1 og vand og tørredes over magnesiumsulfat. Efter koncentrering opnåedes 77,4 10 g produkt, som chloreredes direkte.

NMR (90 MHz): 2,7-2,9 (m, 3H), 3,7-3,9 (t, 2H) og 7,1-7,4 (m, 4H).

Trin 2

Fremstilling af 2-(3-bromphenvllethvlchlorid. Chlorerinq af 2-(3-brom-15 Dhenvllethanol

En 3-halset, rundbundet 500 ml kolbe, forsynet med kondensator og tilsætningstragt, fyldtes med 20,0 g 2-(3-bromphenyl)ethanol (0,1 mol, 1,0 ækv.) i 60 ml toluen og omrørtes under nitrogenatmosfære. Dernæst tilsattes dråbevis 22 ml S0C12 (35,9 g, 0,30 mol, 3,0 ækv.), idet tempe-20 raturen holdtes under 15°C ved ekstern afkøling. Pyridin (8,7 g, 1,1 ækv.) i 10 ml toluen tilsattes dråbevis. Reaktionsblandingen omrørtes natten over ved stuetemperatur, hvorefter tyndtlagskromatografi viste, at reaktionen var afsluttet. Blandingen koncentreredes, og produktet isoleredes efter tilsætning af vand, ekstrahering med ether og vask med 25 vand. Efter tørring og koncentrering opnåedes 14,2 g orangefarvet olie (64,2% udbytte).

NMR (60 MHz): 2,8-3,1 (m, 2H), 3,5-3,8 (m, 2H) og 7,0-7,3 (m, 4H).

Trin 3 30 Fremstilling af a-r2-(3-bromDhenvllethvll-2-ethoxvDhenv1acetonitril

En 4-halset, rundbundet 1 1 kolbe fyldtes med 3,5 g 60% NaH (0,083 mol, 1,4 ækv.), vasket tre gange med 25 ml hexaner, i 100 ml 2:1 tolu-en:DMF. Dernæst tilsattes 9,5 g (0,059 mol, 1,0 ækv.) 2-ethoxybenzylcyanid i 200 ml 2:1 toluen:DMF og omrørtes i 2 timer. Derpå tilsattes 2-(3-35 bromphenyl)ethylchlorid (13 g, 0,059 mol) i 100 ml 2:1 toluen:DMF. Reaktionen var ikke afsluttet efter 20 timer, og der tilsattes 2,0 g 100% KH (0,05 mol) i 25 ml DMF. Efter fire timer var reaktionen afsluttet, og reaktionsblandingen bratkøledes med 10% HC1, ekstraheredes med ether, 45 DK 171399 B1 vaskedes med vand, tørredes og koncentreredes til opnåelse af 20 g uren olie (97% renhed). Produktet desti lieredes under reduceret tryk og gav 12,3 g produkt, kgp. 195-210°C ved 1 mm Hg (58,9% udbytte).

NMR (90 MHz): 1,2-1,4 (t, 3H), 2,0-2,3 (t, 2H), 2,6-2,9 (t, 2H), 5 3,8-4,2 (m, 3H) og 6,7-7,4 (m, 8H).

Trin 4

Fremstilling af Qr-r2-(3-bromphenvl lethvil-a-l2-ethoxvphenvl )-1.2.4-tria-_ zol-1-oropannitril

10 En 4-hal set, rundbundet 500 ml kolbe fyldtes med 2,8 g 100% KH

(0,07 mol, 3,0 ækv.), vasket to gange med 25 ml hexaner, i 50 ml DMF.

Til reaktionsblandingen sattes dråbevis 8,0 g a-[2-(3-bromphenyl)ethyl]- 2-ethoxyphenylacetonitril (0,023 mol, 1,0 ækv.) i 200 ml DMF. Efter 1 time tilsattes direkte i to portioner 5,7 g chlormethyltriazol.HC1 15 (0,037 mol, 1,6 ækv.). Efter 1 time viste gasvæskekromatografi, at reaktionen ikke var afsluttet og der tilsattes yderligere 2,8 g (3,0 ækv.) KH efterfulgt af 1,8 g (0,5 ækv.) chlormethyltriazol.HC1. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur var reaktionen afsluttet og reaktionsblandingen bratkøledes ved tilsætning af en lille mængde MeOH i 100 ml 20 ether efterfulgt af tilsætning af 10 ml 10% HC1. Derpå tilsattes 200 ml ether, det hele vaskedes fire gange med 100 ml vand, tørredes og koncentreredes til opnåelse af 7 g uren olie. Produktet rensedes ved flashkromatografi med 1:1 ethyl acetatrhexan og gav 2,3 g (24% udbytte) viskos olie.

25 NMR (60 MHz): 1,4-1,7 (t, 3H), 2,1-3,0 (m, 4H), 4,0-4,3 (m, 2H), 5,0 (s, 2H), 6,9-7,4 (m, 8H) og 7,8 (s, 2H).

Grundstofanalyse: ^j^jN^BrO

Teoretisk: C: 59,28, H: 4,98, N: 13,18, 0: 3,76, Br: 18,80

Fundet: C: 58,40, H: 5,43, N: 11,56, 0: 6,30, Br: 17,69 30

Fremstilling af forbindelse 93 q-r2-(4-methoxvDhenyllethvn-a-phenvl-1.2.4-triazol-l-propannitril Trin 1 35 Fremstilling af a-r2-(4-methoxvphenvllethvllohenvlacetonitril

En 4-halset, rundbundet 2 1 kolbe forsynet med termometer, ti 1 -drypningstragt og mekanisk omrøringsindsretning fyldtes med 117 g (1,0 mol, 2,0 ækv.) benzylcyanid og 115 g (0,5 mol, 1,0 ækv.) 2-(4-methoxy- 46 DK 171399 B1 phenyl)ethylmethansulfonat i 400 ml DMSO og 200 ml toluen. Reaktionsblandingen afkøledes til 10°C og 50 g (0,63 mol, 1,2 ækv.) 50% NaOH tilsattes dråbevis i løbet af 30 minutter. Reaktionstemperaturen steg exotermt til 35°C, og der afkøledes til 10°C. Reaktionsblandingen 5 omrørtes i 48 timer ved stuetemperatur, og gasvæskekromatografi viste opnåelse af 60% produkt og 40% benzyl cyanid. Reaktionsblandingen bratkøledes ved tilsætning af 2 1 vand, ekstraheredes tre gange med ether (1 1) og vaskedes to gange med vand (1 1) og saltvand (11). Tørring over MgSO^ og koncentrering gav 171 g uren olie (67% produkt). Produktet de-10 stilleredes under vakuum og gav 104 g gul olie (82,5% udbytte baseret på mesylat), kgp. 165-170°C ved 2 mm Hg.

NMR (60 MHz): 1,9-2,4 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 2H), 3,7 (s, 4H), 6,8- 7,2 (ABq, 4H) og 7,5 (s, 5H).

15 Trin 2

Fremstilling af l-brom-2-cyano-2-phenvl-4-(4-methoxvphenvl Ibutan

En 4-halset, rundbundet 1 1 kolbe fyldtes med 100 g (0,40 mol, 1,0 ækv.) a-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]phenylacetonitril og 139,1 g dibrom-methan i 200 ml DMSO. Til reaktionsblandingen sattes dråbevis i løbet af 20 15 minutter 79,4 g 50% NaOH (0,99 mol, 2,5 ækv.). Reaktionstemperaturen steg exotermt til 95°C, hvorefter der afkøledes til 50°C og omrørtes i 1 time ved 50°C. Når gasvæskekromatografi viste, at reaktionen var afsluttet, hældtes reaktionsproduktet i 2 1 vand, ekstraheredes tre gange med ether (500 ml), vaskedes med vand (1 liter) og saltvand og 25 tørredes over sulfat. Efter koncentrering opnåedes 130 g (94% udbytte) produkt som ravgul olie. Produktet anvendtes direkte til triazolkobl ingen.

NMR (60 MHz): 2,4-2,8 (m, 4H), 3,7 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,8-7,3 (ABq, 4H) og 7,5-7,8 (br.s, 5H).

30

Trin 3

Fremstilling af ot-Γ2-(4-methoxvphenvllethvl1-ot-phenvl-1.2.4-triazol-1-propannitril

En 3-halset 1 1 kolbe fyldtes med 57 g triazol (0,74 mol, 2,0 35 ækv.) i 300 ml DMSO og 102 g I^COj (0,74 mol, 4,0 ækv.). Reaktionsblandingen omrørtes ves 135°C i 1 time, hvorefter 127 g l-brom-2-cyano-2-phenyl-4-(4-methoxyphenyl)butan (0,37 mol, 1,0 ækv.) i 200 ml DMSO tilsattes. Temperaturen faldt til 115°C, reaktionsblandingen opvarmedes 47 DK 171399 B1 ved 135°C i 2 timer og derpå ved 80°C i 18 timer. Reaktionsblandingen hældtes i vand (3 1), ekstraheredes fem gange med ethyl acetat (500 ml) og vaskedes to gange med vand (500 ml) og 500 ml saltvand. Efter tørring over sulfat, filtrering og koncentrering opnåedes en gul olie, 5 der opslæmmedes i hexan. Der dannedes et gult fast stof, som filtreredes med 10% di ethylether/90% hexaner. Tørring gav 95 g produkt, smp. 91-94°C (77,4% udbytte).

NMR (60 MHz): 2,4-2,9 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 6,8-7,4 (ABq, 4H), 7,7-7,9 (br.s, 5H), 8,2 (s, IH) og 8,4 (s, IH).

10 Grundstofanalyse: ^20^20^4°

Teoretisk: C: 72,24, H: 6,06, N: 16,87, 0: 4,82

Fundet: C: 72,55, H: 6,39, N: 16,09, 0: 5,21

Forbindelserne ifølge opfindelsen testedes for aktivitet over for 15 et antal sygdomme. Testforbindelserne opløstes i acetone, methanol og vand til dannelse af en række fortyndinger fra 300 ppm til 5 ppm. I afhængighed af, hvornår testene blev udført, anvendtes forskellige seriefortyndinger, fx 300, 75, 19, 5 eller 100, 25, 6. Medmindre andet er anført sprøjtedes planterne til afdrypning med en mekanisk sprøjte samme 20 dag som eller dagen før podning. Protokollen for hvedesortrust (WSR), hvedebi adrust (WLR), hvedemeldug (WPM) og rissvidning (RB) var som følger:

Hvedesortrust (WSR1 - Puccina araminis 25 Hvedestiklinger, type TYLER, dyrkedes i "redi-earth" og anvendtes til screening ca. 7 dage efter plantning. Stiklingerne gødedes med "LIQUID-M"-gødning før anvendelse for at holde planterne frodige under hele testperioden.

I afhængighed af, hvornår testen blev udført, anvendtes én ud af 30 tre metoder til fremstilling af urediospore-suspensioner: 1. Vand/"DeVilbies"-forstøver: En sporesuspension of WSR fremstilledes ved at høste inficerede blade fra to til tre uger gamle kulturplanter og ryste bladene kraftigt med vand plus det overfladeaktive middel "TWEEN 80". Sporesuspensionen filtreredes gennem osteklæde til 35 fjernelse af urenheder og indstilledes til tre til fem sporer per stort kvadrat på et hæmocytometer. Podestoffet ti Iførtes planterne under anvendelse af en "DeVilbies"-forstøver. Mens planterne endnu var fugtige, anbragtes de i et fugtighedskammer.

48 DK 171399 B1 2. 01ie/"DeVilbi es"-forstøver: En sporesuspension af WSR og olie fremstilledes ved at høste friske sporer fra inficerede, to eller tre uger gamle planter med en vakuumpumpe eller rustopsamlingsindretning, eller dehydratisere frosne sporer (fra dybfryseren) og blande dem med 5 "SOLTROL"-sprøjteolie i en koncentration på 5 mg sporer til 1 ml olie. Podestoffet tilførtes planterne med en "DeVilbies"-forstøver, idet den førtes hen over planterne én gang fra alle fire sider. Planterne fik lov til at tørre i ca. 20 minutter og anbragtes så i et fugtighedskammer.

3. Olie/lille special forstøver: Sporesuspensionen fremstilledes 10 som i metode 2. med undtagelse af, at der anvendtes 4 mg sporer per 1 ml olie. Podestoffet fordeltes dernæst i gelatinekapsler og tilførtes med en vakuumpumpe. Den førtes forbi planterne 4 gange på begge sider for at sikre ensartet fordeling. Planterne fik lov til at tørre i ca. 20 minutter og anbragtes så i et fugtighedskammer.

15 I fugtighedskammeret ti Iførtes vand ad libitum, og temperaturen holdtes konstant på 70°F. De podede planter udsattes for 12 timers mørke efterfulgt af tre til fire timers fluorescerende lys. Dernæst flyttedes planterne til et drivhus og bedømtes 13 dage senere.

20 Hvedebladrust (WLR1 - Puccinia recondita

For WLR anvendtes de samme fremgangsmåder som for WSR med undtagelse af, at WLR ikke krævede lys.

Hvedemeldug (WPM1 - Ervsiphe araminis 25 Hvedestiklinger, type VICTORY 283, dyrkedes i "redi-earth". Når stiklingerne var seks til syv dage gamle, blev de før anvendelsen gødet med "LIQUID-M" gødning før at fremme kraftig vækst i hele testperioden.

Stiklingerne podedes ved at ryste spore-inficerede kulturplanter over dem, hvorved meldugsporerne spredtes. De podede stiklinger anbrag-30 tes i bakker med rodvanding i et rum, der holdtes ved 70°F, for sygdomsudvikling.

Da WPM-udvikling i høj grad påvirkes af flygtige kemikalier, anbragtes potterne med så stor indbyrdes afstand som muligt, og bakkerne, som havde modtaget forskellige dosismængder, afskærmedes fra hinanden 35 med plastfolie. Den procentvise sygdomsbekæmpelse bestemtes syv til ti dage efter podning.

Rissvidning (RB) - Pricularia orvzae 49 DK 171399 B1

Stiklinger, ristype M-201, dyrkedes i 14 dage i et drivhus ved 20-30°C i 2-inch potter indeholdende usteriliseret jord og "Turf-Builder"-jord/gødning. Risplanterne blev ikke beskåret før anvendelse.

Podestof fremstilledes in vitro på havremelsagar (50 g "Gerber" 5 spædbørnshavremel, 20 g bacto-agar, 10 g bacto-dextrose, 100 ml deioni-seret vand). Pladerne podedes med et stykke mycelium (7-14 dage gammelt) af Piricularia oryzae. Dertil anvendtes den ydre kant af den mørke zone.

De podede plader holdtes ved stuetemperatur under konstant fluorescerende lys.

10 10-14 dage gamle P. oryzae plader oversvømmedes med en opløsning indeholdende 0,25 g natriumoleat, 2 g gelatine og 1000 ml deioniseret vand. Pladerne skrabedes med en gummispatel for at fjerne konidier, filtreredes gennem et dobbelt lag osteklæde, og sporesuspensionen indstilledes til 25.000-30.000 sporer/ml under anvendelse af et hæmacytome- 15 ter.

Sporesuspensionen sprøjtedes på begge sider af en dobbelt række risplanter under anvendelse af en håndsprøjte. Der tilførtes tilstrækkelige mængder podestof til at opnå ensartet fordeling fra jorden til toppen af risbladene på begge sider af hver potte (ca. 50 ml/50 potter).

20 Håndsprøjten rystedes efter hver påsprøjtning for at holde opløsningen i suspension.

De podede planter anbragtes med det samme i et fugtighedskammer, hvor de forblev i 66 timer ved 25°C, før de flyttedes til et drivhus under et plasttelt. Planterne rodvandedes, men fik ikke lov til at stå i 25 vand mere end 2 timer. Teltets plastsider blev slået op i arbejdstiden og lukkedes ved fyraften.

Efter 76 timer under drivhusbetingelser undersøgtes de behandlede planter og den procentvise sygdomsbekæmpelse (i sammenligning med podede kontrol planter) bestemtes.

30 Forbindelserne testedes i forskellige doseringsmængder i afhængig hed af, hvornår testene udførtes. Testresultaterne for én dosismængde af hver forbindelse er vist i tabel 6. Hvis forbindelsen blev testet mere end én gang i samme dosismængde, er gennemsnittet anført.

35 50 DK 171399 B1

Tabel 6

Fungicid aktivitet 5

% bekæmpelse ved 300 ppm WSR WLR VI PM RB

10 1 100 95 99 66 2 97 100 93 83 3 100 100 99 98 4 100 100 100 91 5 92 801 99 15 15 6 100 100 96 12 7 100 901 100 88 8 100 801 90 95 9 100 501 97 50 10 100 1002 98 97 20 11 100 1002 99 100 12 100 901 90 88 13 94 901 99 99 14 100 951 100 100 15 92 501 70 80 25 16 100 1002 99 100 17 98 801 100 93 18 100 951 100 100 19 99 1002 100 97 20 95 901 100 85 30 21 100 901 100 63 22 100 -- 100 50 ved 100 ppm 2 ved 150 ppm 35 _ 51 DK 171399 B1 % bekæmpelse ved 200 ppm

5 WSR WLR WPM RB

23 100 95* 90 0** 24 100 100*** 100 40** 25 100 100*** 100 50** 10 26 100 100*** 90 83** 27 100 -- 90 100 28 100 -- 100 0** 29 100 95** 100 90** 30 100 98*** 100 60 15 31 100 95* 100 0 32 100 91*** 100 80 33 100 91*** 100 0 34 100 80* -- 100 35 100 - - 100 20 36 100 80* 100* 87 37 100 91*** 100 80 98 100 90* 100 0 39 100 90* 100 0 40 -- 100 100 80 25 41 -- 100 100 0 42 99** 95 100 0 43 -- 100 100 0 44 100** 99 100 95 45 - 99 100 50 30 46 -- 75 75 50 47 100** 75 95 50 48 -- 75 75 0 49 100** 95 99 0 50 100** 75 100 0 35 51 -- 75 100 50 52 -- 50 -- 90 53 -- 95 95 90 54 -- 95 95 80 52 DK 171399 B1 55 -- 95 100 80 56 -- 99 99 100 57 -- 50 50 0 5 * ved 100 ppm ** ved 150 ppm *** ved 75 ppm 10 % bekæmpelse ved 100 ppm

WSR WLR WPM RB

58 -- 0 75 0 15 59 -- 75 95 80 60 -- 0 75 0 61 -- 0 85 40 62 -- 75 95 0 63 -- 50 75 0 20 64 100 99 87 50 65 100 95 97 90 66 -- 75 95 90 67 95 99 85 85 68 95 95 99 85 25 69 100 99 100 87 70 -- 50 95 80 71 91 50 99 90 72 97 0 97 92 73 -- 0 85 50 30 74 100 92 100 0 75 100 90 100 0

76 100 95 100 O

77 100 50 98 93 78 99 75 99 100 35 79 95 75 85 95 80 100 99 99 0 81 100 75 99 0 82 100 O 95 50 53 DK 171399 B1 83 -- 75 99 98 84 100 99 99 90 85 100 99 97 0 86 100 90 99 85 5 87 100 0 100 100 88 -- 90 95 0 89 99 75 99 40 90 -- 95 95 0 91 100 85 95 90 10 92 - 95 99 0 93 50 0 99 100 94 -- 50 90 95 100 97 99 95 96 -- 95 97 15 97 99 50**** 100**** 99**** 98 99 95 gg***** gø **** ved 200 ppm ***** ved 25 ppm 20 _______

Forbi ndelserne testedes i forskellige dosismængder i afhængighed af, hvornår testen udførtes. Testresultaterne for tre forskellige mængder af de bedre forbindelser, som blev testet, er vist i tabel 7. Hvis 25 forbindelsen blev testet mere end én gang i samme dosismængde, er gennemsnittet anført. 1 35 54 DK 171399 B1

Tabel 7

Fungicid aktivitet 5

Hvedesortrust

Forbi ndelse/dosismængde (i ppm) 300 200 100 75 33 25 6 5 10 _ 1 100 100 98 4 100 100 99 6 100 100 100 10 100 100 99 15 16 100 100 99 22 100 100 95 23 100 100 100 24 100 100 90 25 100 100 100 20 26 100 100 100 27 100 100 100 33 100 100 100 37 100 100 100 78 99 100 100 25 85 100 100 100 86 100 100 100 95 100 100 99 98 99 99 90 1 35 55 DK 171399 B1

Hvedebi adrust 5 Forbi ndelse/dosismængde (i ppm) 150 100 75 38 25 19 6 5 7 90 80 80 10 100 100 96 10 11 100 100 94 12 90 95 80 16 100 100 100 19 100 100 100 21 90 80 80 15 23 95 90 90 24 100 99 97 25 100 99 93 26 100 99 90 28 95^20) 95 20 41 95 97 80 49 95 95 75 69 99 95 85 80 99 97 95 98 95 90 90 25 _

Forbindelse 28 testedes ved 20 ppm 1 35 56 DK 171399 B1

Hvedemeldug 5 Forbi ndelse/dosismængde (i ppm) 300 200 100 50 38 33 25 12 6 5 1 99 99 98 2 100 99 98 10 4 100 100 97 10 98 97 95 19 100 100 96 28 100 100 90 29 100 100 95 15 30 100 100 100 31 100 100 95 36 100 100 95 41 100 95 95 49 100 100 75 20 76 100 99 97 81 99 92 92 82 95 97 90 83 99 97 97 85 97 95 95 25 86 99 99 96 87 100 95 97 88 95 95 95 94 90 95 90 95 99 94 96 30 97 100 99 100 98 99 95 35 57 DK 171399 B1

Rissvidninq 5 Forbi ndelse/dosIsmængde (i ppm) 300 200 100 75 50 25 12 6 5 7 88 85 80 17 93 99 78 10 18 100 100 85 97 99 90 0 98 90 90 75 15 Aktiviteten af nogle af forbindelserne ifølge opfindelsen over for

Cerospora (PC) i jordnødder, Helminthosporium (BH) i byg og Septoria no-dorum (SNU) i hvede testedes. Fremgangsmåden for disse tests er som følger: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Cercospora eller tidlig bladpletsvoe i .jordnødder (PCI - Cercospora 2

Arachidicola 3

Cercospora arachidicola dyrkedes i 14 dage i petriskåle på jord- 4 nødde-havremels-agar (Ρ0Α) under fluorescerende lys, der var anbragt 20 5 cm over kulturerne. Petriskålene podedes med 0,5 ml sporesuspension, der 6 var fremstillet i sterilt vand indeholdende nogle få dråber "Tween 80".

7

Sporesuspensionen fordeltes herefter over POA-pladens overflade ved 8 hjælp af en steril glasstang, der var bøjet som en hockey-stav. Sporer 9 høstedes fra skålene ved at tilføre POA-pladerne deioniseret vand, der 10 indeholdt en lille mængde "Tween 80". Agar-overfladen skrabedes med en 11 gummispatel eller en lignende stump genstand. Sporesuspensionen filtre 12 redes gennem osteklæde til fjernelse af mycelie- og agarfragmenter og 13 c 14 indstilledes dernæst til en koncentration på 2-4 x 10 sporer per ml.

15 14 dage gamle jordnøddeplanter, type "TAMNUT 74", podedes ved sprøjtning af bladene med podestof, indtil en ensartet podestoffilm kun- 16 ne ses på planterne. De podede planter inkuberedes i fugtige omgivelser ved 29,5-32,2°C i 72 timer. Planterne fjernedes fra de fugtige omgivelser, fik lov til at tørre og anbragtes i et drivhus. Behandlingssammenligninger udførtes 10-14 dage efter podning.

58 DK 171399 B1

Helminthosporium eller bladoletsvoe i bva (BH) - Helminthosporium sativum

Syv dage gamle bygstiklinger, type "HENREY", i potter med en diameter på 5 cm, blev beskåret 24 timer før tilførslen af det kemiske stof 5 for at opnå ensartet plantehøjde og lette ensartet podning. Planterne sprøjtedes med testforbindelsen via et sættetårn (1,1 ml af den ønskede koncentration for hvert sprøjtemiddel). Sprøjtemidlet fik lov til at sætte sig i tårnet i 1 minut før planterne fjernedes fra tårnet. Efter sprøjtning fik planterne lov til at tørre i mindst to timer i en tørre-10 hjelm før podning.

Den som podestof anvendte Helminthosporium sativum kultur var ca.

3 uger gammel, af dybsort farve og spore-producerende. Fem ml deionise-ret vand sattes til hver Petriskål-kultur, og sporerne skrabedes af i vandet med en gummispatel. Efter afskrabningen filtreredes vandet gennem 15 osteklæde for at fjerne mycelie- og agarstykker. Én dråbe "TWEEN 80" overfladeaktivt middel sattes til hver 100 ml sporesuspension. Sporekoncentrationen indstilledes til 25 sporer/ml. Podestof tilførtes under anvendelse af en håndsprøjte. Efter 24 timers ophold i et fugtighedskammer ved ca. 21,1°C anbragtes de podede planter i et drivhus. Planterne 20 forblev i drivhuset i 6 dage før testens resultater bestemtes. Sygdommen vurderedes iht. "A MANUAL OF ASSESSMENT KEYS FOR PLANT DISEASES" af Clive James (Punkt 1.6.1).

Avnepletsvae i hvede (SNW) - Septoria nodorum 25 Podestoffet fremstilledes ved at anbringe stykker af spore-produ cerende mycelium fra 3 uger gamle kulturplader på "Czapek-Dox V-8" plader eller anbringe et stykke spore-producerende mycelium i et reagensglas indeholdende 20 ml sterilt, deioniseret vand, ryste grundigt og efter 5 minutter anbringe en tilstrækkelig mængde flydenede sporeblanding 30 på en ny plade til frembringelse af en fin film over pladen. Pladerne inkuberedes i 48 timer ved 20°C i mørke, indtil der iagttoges et hvidt mycelium. Herefter inkuberedes pladerne ved 21°C i 15-20 dage under konstant fluorescerende lys. Ved inkubationsperiodens afslutning havde myceliet en lyserød farve.

35 De spore-producerende plader oversvømmedes med deioniseret vand.

Sporerne skrabedes af i vandet med en gummispatel. Oversvømning og skrabning gentoges 2-3 gange for hver plade. Herefter filtreredes sporesuspensionen gennem osteklæde. Den endelige sporekoncentration indstil 59 DK 171399 B1 ledes til 150-300 sporer/ml. To dråber "TWEEN 80" per 500 ml sporesuspension tilsattes.

Hvedeplanter, type LEN, podedes ved sprøjtning af bladene med sporesuspensionen og "TWEEN 80" under anvendelse af en håndsprøjte efter en 5 eventuel let sprøjtning af planterne med let mineralolie og henstand i 5 minutter. De podede planter inkuberedes ved 20°C i 72 timer i et fug-tighedskammer med skiftevis 16 timers lys/8 timers mørke. Planterne anbragtes så i et vækstkammer i 7-9 dage ved 20°C med skiftevis 16 timers lys/8 timers mørke, hvorefter den procentvise bekæmpelse vurdere-10 des.

Forbindelserne testede i forskellige dosismængder i afhængighed af, hvornår testen udførtes. Testresultaterne for de bedre forbindelser, som blev testet, er vist i tabel 8, for tre forskellige mængder. Hvis forbindelsen testedes i samme dosismængde mere end én gang, er 15 gennemsnittet anført.

Tabel 8

Fungicid aktivitet

Cercospora i jordnød 20 Forbi ndelse/dosismængde (i ppm) _300 75_5 4 100 100 97 6 100 100 100 7 100 100 85 25 8 98 100 85 11 100 100 100

Helminthosporium i byg 30 Forbi ndelse/dosismængde (i ppm) _300_75_5 3 100 99 87 10 99 99 84 11 100 99 76 35 16 100 100 96 19 99 99 100 25 94 94 94 26 _94_97_86 DK 171399 Bl 60

Septoria nodorum i hvede Forbi ndelse/dosismængde (i ppm) _80_20_5 10 100 100 90 5 49_100 100_90

Sammenlignende tests

Forbindelse 2 og 10 sammenlignet med sammen!ianinasforbindelse C2a, C2b 10 og CIO

Sammenlignende in vitro tests af forbindelse 2, 10, C2a, C2b og CIO over for P. herpotrichoides og Septoria tritici udførtes sideløbende. Testene udførtes med sædvanlig PDA-giftagar som følger: 15 Giftagartest 39 g kartoffeldextroseagar (PDA), indkøbt fra Difco, suspenderedes 3 i 1 1 vand. Mediet autoklaveredes ved 103,43 x 10 Pa (15 psi) i 15 minutter. Efter autoklavering fik mediet lov til at afkøle i 15 minutter. Dernæst fremstilledes en fortyndingsserie ved tilsætning af en kendt 20 mængde fungicid til den smeltede agaren. Fungicidet opløstes i methanol, acetone eller DMSO før blanding med agar. Svampenes vækst vurderedes efter de følgende inkubationsperioder:

Pseudocercosporella herpotrichoides - 12 dage ved stuetemperatur.

25 Septoria tritici - 14 dage ved stuetemperatur.

Resultaterne anførtes i mm radius og beregnedes. EC^-værdi-erne i ppm var som følger:

Pseudocercosporel1 a 30 C2a C2b 2 (ohenvl 1_(benzvl)_(ohenethvl) 20 12 0,6 CIO 10 35 (benzyl) (phenethyl) 20 0,2 DK 171399 Bl 61

Septoria tri ti ci C2a_C2b_2 8 10 0,2 5 CIO 10 4 0,02

Derfor har forbindelsen ifølge opfindelsen en EC^-værdi, der er 10 mindst 20 gange mindre end de tilsvarende phenyl- eller benzyl forbi ndel -sers.

Forbindelse 6 sammenlignet med sammen!ioningsforbindelse C6

Der udførtes endvidere sideløbende sammenlignende in vivo tests af 15 forbindelse 6 og sammenligningsforbindelse C6.

Bekæmpelse af bladpletsvae i bva Højvolumen-sprøjtemidler i acetonermethanol:vand tilførtes via en mekanisk overhead-sprøjte til bygstiklinger, type Pennrad, i potter med 20 en diameter på 7,62 cm (3 tommer). EC^-værdi erne beregnedes og er vist i tabel 9 nedenfor. Som vist har forbindelsen ifølge opfindelsen en ECyg-værdi, der er mere end 20 gange mindre end den tilsvarende benzylforbindelses, ved behandling på podningsdagen.

25 Bekæmpelse af bladrust i hvede med fol iarsprø.itemidler

Forbindelserne suspenderedes i acetonermethanol:vand og sprøjtedes til afdrypning via en mekanisk overhead-sprøjte på hvedestiklinger, type Pennol, i potter med en diameter på 7,62 cm (3 tommer). Planterne podedes med vandige suspensioner af urediosporer (20.000/ml) af Puccinia 30 recondita og inkuberedes i 24 timer i tåge ved 70°F og i yderligere 7 dage i et drivhus. ECyg-værdi erne beregnedes og er vist i tabel 9 nedenfor.

Bekæmpelse af meldug i hvede med foliarsDrø.itemidler 35 En rutinemæssig sprøjtning af hvedestiklinger, type Pennol, i pot ter med 7,62 cm (3 tommer) diameter, udførtes. EC^-værdierne i ppm beregnedes og er vist i tabel 9 nedenfor.

62 DK 171399 B1

Tabel 9

Forbindelse 6 Forbindelse C6 (phenethyl) (benzyl) 5

Bladpletsyge i bva Indledningsvis (podet på behandlingsdagen) 17 350 10

Bladrust i hvede Helbredende (podet 1 dag før behandlingen) 23 10 15

Indledningsvis 15 5

Meldug i hvede 20 Indledningsvis 1 4

Som det fremgår af ovenstående data bekæmper forbindelsen ifølge opfindelsen bladpletsyge i byg klart bedre end sammenligningsforbindelsen. Selvom forbindelse 6 ifølge opfindelsen ikke er en af de bedre for-25 bindeiser over for hvedebi adrust eller hvedemeldug og benzyl seriens styrke ligger i bekæmpelse af hvedesvampe, er forbindelse 6 kun lidt dårligere til at bekæmpe hvedebladrust end sammenligningsbenzylforbindelsen, og forbindelse 6 virker bedre over for hvedemeldug, når der podes på behandlingsdagen.

30

Forbindelse 10 sammenlignet med sammen!ioninosforbindelse CIO

Bekæmpelse af hvedemeldug og hvedebladrust

Ved to lejligheder udførtes sideløbende in vivo sammeniignings-35 tests af forbindelse 10 og sammenligningsforbindelse CIO under anvendelse af den før tabel 6 anførte fremgangsmåde. Resultaterne af de to tests er vist nedenfor.

Claims

5 CIO 95 95 85 95 85 85 Test 2 10 100 95 95 100 100 99 CIO 100 95 95 95 85 0
10 Forbindelse 10 er sammenligningsforbindelsen overlegen over for hvedebladrust og lige så god som eller bedre end sammenligningsforbindelsen over for hvedemeldug. På grundlag af de foregående sammenligningstests er phenethylforbindelserne de tilsvarende benzyl- og phenyl forbi ndel ser generelt over- 15 legne. Forbindelserne ifølge opfindelsen er mere end en størrelsesordenen bedre over for rodhalsråd i hvede (Pseudocercosporella), bladpletsyge i hvede (Septoria tritici) og bladpletsyge i byg (Helminthosporium sativum), samt generelt overlegen over for hvedebladrust (Puccinia re-condita) og hvedemeldug (Erysiphe graminis).
20 Den klare fordel ved phenethyltriazolerne ifølge opfindelsen er deres generelle overlegne virkning over for et antal svampe. De foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen udviser god fungicid aktivitet over for bladpletsyge i byg, tidlig bladpletsyge i jordnødder og rissvidning samt hvedebladrust og hvedesortrust.
25 Følgende betegnelser er varemærker, hvoraf de med ® markerede er registreret i Danmark: HiSil, Zeolex®, Systhane®, Liquid-M, Tween®, Soltrol, Gerber®, Turf-Builder.
30 PATENTKRAV
1. Fungicid forbindelse, som er en substitueret triazol, KENDETEGNET ved, at den har formlen CN .-.. i / N
35 Ar(X )ZCCHR-N I \N— Ar(V N — hvori DK 171399 B1 Z er en ethylengruppe, en ethenylengruppe eller ethynylengruppe, eller en isopropylengruppe, hvilke ethylen-, ethenylen- eller isopropylengrupper eventuelt kan være halogeneret, Ar(Xm) og Ar(Yn) uafhængigt er phenyl eller naftyl, hver for sig 5 eventuelt substitueret med en eller flere af X eller Y, eller Ar(Yp) er en 5-leddet ring med 4 carbonatomer og 1 nitrogen-, oxygen- eller svovl -atom, eller en 6-leddet ring med 1 nitrogen- og 5 carbonatomer eller 2 nitrogen- og 4 carbonatomer, substituenterne X og Y er ens eller forskellige og er valgt blandt 10 halogen, (Cjg)alkyl, der eventuelt er substitueret med indtil 3 halogenatomer, (C2_g)alkenyl, der eventuelt er substitueret med indtil 3 halogenatomer, hydroxy, (Cj gjalkoxy, ^.gjalkenoxy, phenyl, der eventuelt er substitueret med 1 eller 2 halogenatomer, cyano, amino, mono-(Cj g)alkylamino eller dialkylamino, der uafhængigt har 1 til 6 carbon-15 atomer i hver alkylgruppe, -C(0)H, SO Z', hvori a er 0, 1 eller 2, og V d er (Cj g)al kyl, phenyl, naftyl, en 5-leddet aromatisk ring med 4 carbonatomer og 1 N-, 0- eller S-atom, eller en 6-leddet aromatisk ring med 4 eller 5 carbonatomer og 1 eller 2 N-atomer, hvor hver af phenylringen, naftylringen, den 5-leddede aromatiske ring og den 6-leddede aromatiske 20 ring eventuelt er substitueret med indtil 3 halogenatomer, en trifluor-methylgruppe eller en C^g-alkylgruppe, og -C(0)NR, hvori Rj og R2 uafhængigt er hydrogen eller (Cjg)alkyl, R er hydrogen eller phenyl, der eventuelt er substitueret med indtil 3 halogenatomer, en trifluormethyl- eller (Cjg)alkylgruppe, og 25 m og n uafhængigt er 0 til 3, samt de agronomisk acceptable enantiomorfe, syreadditionssalt- og metal sal tkomplekser deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at Z er -CHgCHg-» Ar(Xm) er eventuelt substitueret phenyl eller naphthyl, Ar(Yn) er even- 30 tuelt substitueret phenyl, X og Y er ens eller forskellige og er halogen, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, methyl, ethyl, phenyl eller naphthyl, og m og n er ens eller forskellige og er 0, 1 eller 2.
3. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at Z er -CH=CH~ og 35 Ar(Xm), Ar(Yn), X, Y, m og n har de i krav 2 anførte betydninger.
4. Forbindelse ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, at Z er (E)-isome- ren.
5. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, at Xm er DK 171399 B1 hydrogen, 2-halogen, 3-halogen, 4-halogen, 3-trifluorinethyl, 4-trifluor-methyl, 4-methoxy, 4-methyl, 4-ethyl eller 3,4-halogen, og Yn er hydrogen, 2-halogen, 3-halogen, 4-halogen, 2,6-halogen, 3-trifluormethyl, 2-methoxy eller 2-ethoxy.
6. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at (a) Xm er hydro gen og Yn er 4-halogen, eller (b) Xm er 4-halogen og Yn er hydrogen eller 4-halogen eller 2-halogen eller 2-methoxy eller 2-ethoxy, eller (c) Xm er 2-halogen og Yn er hydrogen eller 4-halogen, eller (d) Xm er 3-halogen eller 4-halogen og Yn er 3-halogen, eller (e) Xm er 3-halogen og
10 Yn er hydrogen, 3-halogen, 4-halogen, 2-methoxy, 2-ethoxy eller hydrogen eller 4-halogen, eller (f) Xm er 4-trifluormethyl og Yp er hydrogen, 4-halogen, 2-methoxy eller 2-ethoxy, eller (g) den substituerede triazol er ft-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-ft-phenyl-IH-1,2,4-triazol-1-propannitril el1 er a-(4-bromphenyl)-a-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-IH-1,2,4-triazol-1- 15 propannitril eller a-(2-chlorphenyl)-a-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-lH- 1,2,4-triazol-1-propannitril eller o-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-ot-(2-meth-oxyphenyl) - IH-1,2,4-tri azol -1 -propanni tri 1 el 1 er or- [ 2- (3-bromphenyl) -ethyl]-o-phenyl-IH-1,2,4-triazol-1-propannitril eller α-phenyl-ar-[2-(4-trifluormethylphenyl) ethyl]-IH-1,2,4-triazol-1-propannitril.
7. Fungicidt præparat, KENDETEGNET ved, at det omfatter et agrono misk acceptabelt fortyndingsmiddel eller en agronomisk acceptabel bærer og som aktiv bestanddel en fungicid forbindelse ifølge et hvilket som helst af de foregående krav.
8. Fremgangsmåde til bekæmpelse af fytopatogene svampe, KENDETEG-
25 NET ved, at man tilfører til en plante, plantefrø eller en plantes voksested en fungicidt virksom mængde af en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 6, eventuelt i et præparat ifølge krav 7.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man omsætter
30 CN Ar(XIZCH m i med Ar (Y ) /N=i /N= Hal-CH2-N eller Hal-CH2-N ’ΗΧ! 35 \-: N hvori Z er ethyl en, ethenylen, ethynylen eller isopropyl en, Hal betyder "halogen", Xj er halogen og Ar(Xm), Ar(Yn), m og n har de samme betydninger som i krav 1.