DK157758B - Fremgangsmaade til fremstilling af penicillansyre-1,1-dioxid ved dehalogenering af 6,6-dibrompenicillansyre-1,1-dioxid - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af penicillansyre-1,1-dioxid ved dehalogenering af 6,6-dibrompenicillansyre-1,1-dioxid Download PDFInfo
- Publication number
- DK157758B DK157758B DK496184A DK496184A DK157758B DK 157758 B DK157758 B DK 157758B DK 496184 A DK496184 A DK 496184A DK 496184 A DK496184 A DK 496184A DK 157758 B DK157758 B DK 157758B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- dioxide
- reaction
- dibrompenicillanic
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 title claims description 19
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 title description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- DZYBRGUNKNPEKM-BBIVZNJYSA-N (2s,5r)-6,6-dibromo-3,3-dimethyl-4,4,7-trioxo-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C(Br)(Br)[C@H]21 DZYBRGUNKNPEKM-BBIVZNJYSA-N 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 18
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- HYBDSXBLGCQKRE-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl HYBDSXBLGCQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- VOUGEZYPVGAPBB-XQRVVYSFSA-N (2z)-3-methoxy-5-methyl-4-oxohexa-2,5-dienoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/OC)C(=O)C(C)=C VOUGEZYPVGAPBB-XQRVVYSFSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQVYMXCRDHDTTH-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)pyridin-2-yl]pyridine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=NC(C=2N=CC=C(CP(=O)(OCC)OCC)C=2)=C1 OQVYMXCRDHDTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007256 debromination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- -1 pivaloyl ester Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 157758 B
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af penicillansyre-1,1-dioxid ved dehaloge-nering af 6,6-dibrompenicillansyre-l,1-dioxid.
Den formodede forbindelse mellem visse bakteriers 5 modstandsdygtighed mod β-lactam-antibiotika og disse bakteriers evne til at producere og secernere β-lactama-ser har ført til en intensiv søgen efter β-lactamase-inhibitorer .
Det er kendt fra hollandsk patentansøgning 10 7806126, at penicillansyre-l,1-dioxid og salte og estere heraf har nyttige farmakologiske egenskaber f.eks. som effektive inhibitorer af flere typer af β-lactamaser, der er til stede i forskellige slags bakterier. I hollandsk ansøgning nr. 7806126 (svarende til GB ansøgning 15 nr. 2000138A) er der beskrevet reduktion (eller debro-mering) af 6-a-brompencillansyreforbindelsen med en palladiumkatalysator og hydrogen til penicillansyre og sluttelig fremstilling af penicillansyre-i,l-dioxid ved oxidation af pencillansyre med f.eks. 3-chlorper-20 benzoesyre eller med et permanganat, f.eks. kaliumper-manganat. Det i hollandsk ansøgning nr. 7806126 anførte reduktionstrin (eller debromeringstrin) ved hjælp af en palladiumkatalysator og hydrogen er allerede kendt fra GB patentskrift nr. 1.072.108. Som det fremgår af dette 25 patentskrift samt af de relevante eksempler i hollandsk patentansøgning nr. 7806126, er denne reduktionsmetode ikke økonomisk og i høj grad upraktisk, da det viser sig at være nødvendig med en stor mængde katalysator og temmelig hyppig gentagelse af reduktionsfølgen med en frisk 30 mængde katalysator, samt med lange reaktionstider og arbejde under hydrogentryk større end atmosfæretryk.
En anden fremgangsmåde til fremstilling af penicillansyre-l, 1-dioxid er beskrevet i hollandsk patentansøgning 8001285. Ifølge denne ansøgning fremstilles pe-35 nicillansyre-l,1-dioxid ved diazotering-bromering af 6-aminopenicillansyre efterfulgt af oxidation af den dannede 6,6-dibrompenicillansyre til 6,6-dibrompenicil- 2
DK 1577S8E
lansyre-l,l-dioxid og dehalogenering af den sidstnævnte forbindelse.
Den i den ovennævnte ansøgning beskrevne foretrukne dehalogeneringsreaktion for 6,6-dibrompenicillan-5 syre-1,1-dioxid består i reduktion med hydrogen i nærværelse af en palladiumkatalysator. Denne fremgangsmåde har de ulemper, at der dertil anvendes den i høj grad brændbare og eksplosive hydrogengas, og at der må anvendes specialapparatur for at udføre reaktionen under et 10 tryk på 2 til 5 atmosfærer.
To andre dehalogeneringsmetoder er beskrevet i den ovennævnte ansøgning. Disse reaktioner, dvs. reduktion med zink i en phosphatpuffer eller i eddikesyre og reduktion med tributyltinhydrid, giver imidlertid lave 15 udbytter af ofte urent produkt.
Det har nu overraskende vist sig, at penicillan-syre-l,l-dioxid af høj renhed kan fremstilles i et fortrinligt udbytte ved reduktion af 6,6-dibrompenicillan-syre-l,l-dioxid med magnesium sammen med en syre, i en 20 blanding af et med vand blandbart eller delvis blandbart inert organisk opløsningsmiddel og vand. Anvendelsen af magnesiummetal som et fortrinligt dehalogeneringsreagens under milde betingelser er hidtil ukendt i litteraturen.
Den foreliggende opfindelse angår derfor en fremgangsmå-25 de til fremstilling af penicillansyre-l,l-dioxid ved dehalogenering af 6,6-dibrompenicillansyre, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at reaktionen udføres med magnesium sammen med en syre, i en blanding af et med vand blandbart eller delvis blandbart inert organisk op-30 løsningsmiddel og vand.
Dette resultat er så meget mere overraskende, som forsøg på på samme måde at reducere estere af 6,6-dibrompenicillansyre, f.eks. methyl- og pivaloylesteren, ikke lykkedes.
35 Ved anvendelse af fremgangsmåden ifølge den fore liggende opfindelse er det muligt at fremstille penicil-
DK 157758 B
3 lansyre-1,1-dioxid i et udbytte på 87%. I sammenligning med den i den ovennævnte hollandske patentansøgning 8001285 beskrevne fremgangsmåde opnås der en relativ forbedring af udbyttet af penicillansyre-1,1-dioxid på 5 50%.
Endvidere er det ikke mere nødvendigt at anvende den i høj grad brændbare og eksplosive hydrogengas, og reaktionen kan udføres i det sædvanlige apparatur uden nogen yderligere krav om at udføre reaktionen under højt 10 tryk.
En anden fordel ved den foreliggende opfindelse er, at der opnås penicillansyre-l,1-dioxid af meget høj renhed, således at man undgår en yderligere rensningsproces. Renheden af produktet, der isoleres direkte fra 15 reaktionsblandingen, beløber sig til mindst 92%, hvis reaktionen udføres i nærværelse af saltsyre og ved en pH-værdi på mindst 2,5. Dette produkt er forurenet med mindre end 5 ppm af magnesium. I denne henseende skal det bemærkes, at et produkt fremstillet ved reduktion 20 med hydrogen sammen med en palladiumkatalysator meget ofte er forurenet med en forholdsvis høj mængde palladium. Ydermere har produktet fremstillet ifølge opfindelsen en hvid farve, hvilket er vigtigt for stoffer, der skal anvendes til fremstilling af farmaceutiske produk-25 ter.
I den ikke foroffentliggjorte europæiske patentansøgning nr. 83200542 er der beskrevet en fremgangsmåde til dehalogenering af 6a-brompenicillansyre-l,l-dioxid og 6,6-dibrompenicillansyre-l,1-dioxid ved reduktion med 30 zink sammen med en syre med en pKa-værdi målt i vand på mindre end 3,5 i et vandholdigt medium. Den foreliggende opfindelse udviser også forbedringer med hensyn til denne fremgangsmåde. Den vigtigste forbedring opnået ved den nye reduktionsmetode med magnesium er, at produktet 35 er fuldstændig farveløst, medens produktet i tilfælde af reduktion med zink altid har en gul farve, undertiden
DK 157758B
4 endog en lysebrun farve. Dette er specielt vigtigt, når forbindelsen anvendes til fremstilling af farmaceutiske præparater, for hvilke det altid er meget vigtigt, at de indeholder så små mængder forureninger, specielt farvede 5 forureninger, som muligt. Andre forbedringer er de lidt højere udbytter, den omstændighed, at reaktionen kan udføres ved en nogen lavere temperatur i løbet af den samme tid, og at prisen på magnesium er lavere end prisen på den ækvivalente mængde zink. Endvidere vil de magne-10 siumsalte, der dannes som biprodukter ved den nye fremgangsmåde, udgøre en mindre forureningsbelastning for miljøet end de ved den anden fremgangsmåde dannede zinksalte.
Eksempler på syrer, der kan anvendes ved den fo-15 religgende opfindelse, er saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, borsyre, perchlorsyre, arylsulfonsyrer (f.eks. p-tolylsulfonsyre) og tilstrækkeligt sure alkan-syrer og alkandisyrer. Der anvendes fortrinsvis saltsyre, hydrogenbromidsyre og svovlsyre, mest foretrukket 20 saltsyre.
Reaktionen udføres hensigtsmæssigt ved en pH-værdi på fra 2,5 til 7, fortrinsvis fra 4 til 6.
Reaktionen udføres som nævnt i en blanding af et med vand blandbart eller delvis blandbart inert organi-25 ske opløsningsmiddel og vand. Egnede organiske opløsningsmidler er ethylacetat, butylacetat og acetonitril.
Der anvendes fortrinsvis ethylacetat.
Reaktionen udføres hensigtsmæssigt ved en temperatur på mellem -10 og 25°C, fortrinsvis mellem -3 og 30 10°C.
Der anvendes fortrinsvis magnesiumpulver ved reaktionen .
Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
Generelle bemærkninger: 35 5
DK 157758 B
l.a. Renheden af 6,6-dibrompenicillansyre-l,l-dioxid bestemtes gennem dets 60 MHz NMR-spektrum i acetone-dg under anvendelse af 2,6-dichloracetophenon som reference.
5 l.b. Renheden af penicillansyre-l,l-dioxid (PAS) be stemtes gennem HPLC-analyse under anvendelse af et standardpræparat, hvis renhed er blevet fastslået gennem dets 360 MHz NMR-spektrum i acetone-dg med 2,6-dichloracetophenon som reference.
102. Magnesiummetalpulver som anvendt ved den foreliggende opfindelse var indkøbt fra Riedel-De Haén AG.
Eksempel 1
Til en godt omrørt opløsning af 6,6-dibrompeni-15 cillansyre-1,1-dioxid (6,0 g; renhed ifølge 60 MHz NMR-spektrum i acetone-dg under anvendelse af 2,6-dichloracetophenon som reference: 97,35%; 14,9 mmol) i ethyl-acetat (150 ml) og vand (35 ml) holdt ved -2° til 3°C sattes portionsvis magnesiumpulver (3,8 g), medens re-20 aktionsblandingens pH-værdi holdtes på 3,5 med 4 N saltsyre. Blandingen omrørtes yderligere i 2 timer, medens pH-værdien holdtes på 3,5 med 4 N saltsyre, og temperaturen holdtes på -2° til 3°C. Derefter frafiltreredes det faste stof og vaskedes med vand og ethylacetat. Det 25 samlede filtrat indstilledes på pH 2,0 med 4N saltsyre, hvorefter lagene adskiltes. Det vandige lag ekstrahere-des med ethylacetat (3 x 80 ml), hvorefter de samlede ekstrakter vaskede med saltopløsning (2 x 60 ml), tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, filtreredes og ind-30 dampedes under formindsket tryk til opnåelse af et hvidt fast produkt, som blev taget op i n-hexan, filtreredes, inddampedes og tørredes under formindsket tryk til opnåelse af penicillansyre-1,1-dioxid = 3,125 g (renhed ifølge 360 MHz spektrum = 96,3%), således at der opnåe-35 des et udbytte på 87%.
6
DK 157758 B
Eksempel 2
Reaktionen udførtes som beskrevet i eksempel 1, idet der anvendtes 6,6-dibrompenicillansyre-l,l-dioxid (6,0 g; renhed ifølge NMR 95,85%; 14,7 mmol) og Mg 5 (pulver, 4,6 g) ved pH = 2 (opretholdt med 4N HCl) og en reaktionstid på 5 timer. Isoleret udbytte af penicillan-syre-l,l-dioxid = 3,092 g (renhed ifølge HPLC = 75%), således at der opnåedes et udbytte på 68%.
10 Eksempel 3
Reaktionen udførtes som beskrevet i eksempel 1, idet der anvendtes 6,6-dibrompenicillansyre-l,l-dioxid (6,0 g; renhed ifølge NMR = 95,7%; 14,9 mmol) og Mg (pulver, 2,44 g) ved pH = 4 (opretholdt med 4N HCl) og 15 en reaktionstid på 4 timer. Isoleret udbytte af penicil-lansyre-l,1-dioxid = 3,117 g (renhed ifølge HPLC = 96%), således at der opnåedes et udbytte på 87%.
Eksempel 4 20 Reaktionen udførtes som beskrevet i eksempel 1, idet der anvendtes 6,6-dibrompenicillansyre-l,l-dioxid (6,0 g; renhed ifølge NMR = 98,6%; 15,13 mmol) og Mg (pulver, 2,13 g) ved pH = 5 (opretholdt med 4N HCl) og en reaktionstid på 3,5 timer. Isoleret udbytte af peni-25 cillansyre-l,l-dioxid = 3,221 g (renhed ifølge HPLC = 95%), således at der opnåedes et udbytte på 87%.
Eksempel 5
Reaktionen udførtes som beskrevet i eksempel 1, 30 idet der anvendtes 6,6-dibrompenicillansyre-l,l-dioxid (6,0 g; renhed ifølge NMR = 96,5%; 14,8 mmol) og Mg (pulver, 2,34 g) ved pH = 6 (opretholdt med 4N HCl) og en reaktionstid på 4,16 timer. Isoleret udbytte af peni-cillansyre-l,l-dioxid = 3,112 g (renhed ifølge HPLC = 35 96%), således at der opnåedes et udbytte på 87%.
DK 157758 B
7
Eksempel 6
Reaktionen udførtes som beskrevet i eksempel i, idet der anvendtes 6,6-dibrompenicillansyre-l,l-dioxid (6,0 g; renhed ifølge NMR = 96%; 14,7 mmol) og Mg (pul-5 ver, 2,5 g) ved en temperatur på 5 til 10°C og en reaktionstid på 2,5 timer. Isoleret udbytte af penicillansy-re-l,1-dioxid = 3,045 g (renhed ifølge HPLC = 94%), således at der opnås et udbytte på 83%.
1 o Eksempel 7
Reaktionen udførtes som beskrevet i eksempel l, idet der anvendtes 6,6-dibrompenicillansyre-l,l-dioxid (6,0 g; renhed ifølge NMR = 96%; 14,7 mmol) og Mg (pulver, 2,44 g) ved en temperatur på 22eC og en reaktions-15 tid på 2,45 timer. Isoleret udbytte af pencillansyre- 1,1-dioxid = 2,894 g (renhed ifølge HPLC = 95,5%), således at der opnås et udbytte på 80%.
Eksempel 8 20 Reaktionen udførtes som beskrevet i eksempel 1, idet der anvendtes 6,6-dibrompenicillansyre-l,l-dioxid (6,0 g; renhed ifølge NMR = 96%; 14,7 mmol) og Mg (pulver, 2,01 g) i butylacetat (i stedet for ethylacetat) og en reaktionstid på 2 timer. Isoleret udbytte af penicil-25 lansyre-l,l-dioxid = 3,091 g (renhed ifølge HPLC = 95,5%), således at der opnåedes et udbytte på 86%.
Eksempel 9
Reaktionen udførtes som beskrevet i eksempel 1, 30 idet der anvendtes 6,6-dibrompenicillansyre-l,l-dioxid (6,0 g; renhed ifølge NMR = 96%; 14,7 mmol) og Mg (pulver, 4,3 g) i methylacetat (i stedet for ethylacetat) og en reaktionstid på 7,4 timer. Isoleret udbytte af peni-cillansyre-l,1-dioxid = 2,545 g (renhed ifølge HPLC = 35 94%), således at der opnåedes et udbytte på 70%.
< s
DK 1S77S8B
Eksempel 10
Reaktionen udførtes som beskrevet i eksempel 1, idet der anvendtes 6,6-dibrompenicillansyre-l,l-dioxid (6,09 g, renhed ifølge NMR = 95,6%; 14,7 mmol) og Mg 5 (pulver, 3,8 g) i acetonitril (i stedet for ethylacetat) og en reaktionstid på 4 timer. Isoleret udbytte af peni-cillansyre-l,l-dioxid = 2,792 g (renhed ifølge HPLC = 92%), således at der opnåedes et udbytte på 75%.
10 Eksempel li
Reaktionen udførtes som beskrevet i eksempel l, idet der anvendtes 6,6-dibrompenicillansyre-l,l-dioxid (6,0 g; renhed ifølge NMR = 96,25%; 14,8 mmol), Mg (pulver, 4,55 g) og 4N H2S04 (i stedet for 4N HCl) og en 15 reaktionstid på 12 timer. Isoleret udbytte af penicil-lansyre-l,l-dioxid = 2,985 g (renhed ifølge HPLC = 69,5%), således at der opnåedes et udbytte på 60%.
Eksempel 12 20 Reaktionen udførtes som beskrevet i eksempel 1, idet der anvendtes 6,6-dibrompenicillansyre (6,0 g; renhed ifølge NMR = 95,1%; 14,6 mmol). Mg (pulver, 2,7 g) og 4N HBr (i stedet for 4N HCl) og en reaktionstid på 4 timer. Isoleret udbytte af pencillansyre-l,l-dioxid = 253,034 g (renhed ifølge HPLC = 94%), således at der opnåedes et udbytte på 84%.
Eksempel 13
Reaktionen udførtes som beskrevet i eksempel 1, 30idet der anvendtes 6,6-dibrompenicillansyre-l,l-dioxid (6,0 g; renhed ifølge NMR = 94,65%; 14,5 mmol), Mg (pulver, 2,48 g) og 4N HC104 (i stedet for 4N HCl) og en reaktionstid på 4 timer. Isoleret udbytte af penicillansy-re-l,l-dioxid = 2,44 g (renhed ifølge HPLC = 93%), såle-35des at der opnåedes et udbytte på 67%.
Claims (5)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af penicillan-syre-l,l-dioxid ved dehalogenering af 6,6-dibrompenicillansyre-l ,l-dioxid, kendetegnet ved, at reak-15 tionen udføres med magnesium sammen med en syre, i en blanding af et med vand blandbart eller delvis blandbart inert organisk opløsningsmiddel og vand.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at syren er saltsyre, hydrogenbromidsyre el- 20 ler svovlsyre, fortrinsvis saltsyre.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1-2, kende tegnet ved, at den pH-værdi, ved hvilken debrome-ringen udføres, er 2,5 til 7, fortrinsvis 4 til 6.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, kende- 25. e g n e t ved, at reaktionen udføres ved en temperatur på mellem -10° og 25°C, fortrinsvis mellem -3° og 10°C.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, kende tegnet ved, at reaktionen udføres i ethylacetat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP83201500 | 1983-10-18 | ||
| EP83201500A EP0139048A1 (en) | 1983-10-18 | 1983-10-18 | Process for the dehalogenation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK496184D0 DK496184D0 (da) | 1984-10-17 |
| DK496184A DK496184A (da) | 1985-04-19 |
| DK157758B true DK157758B (da) | 1990-02-12 |
| DK157758C DK157758C (da) | 1990-07-09 |
Family
ID=8191002
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK496184A DK157758C (da) | 1983-10-18 | 1984-10-17 | Fremgangsmaade til fremstilling af penicillansyre-1,1-dioxid ved dehalogenering af 6,6-dibrompenicillansyre-1,1-dioxid |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4554104A (da) |
| EP (2) | EP0139048A1 (da) |
| JP (1) | JPS60120883A (da) |
| KR (1) | KR870001067B1 (da) |
| AU (1) | AU572898B2 (da) |
| CA (1) | CA1243299A (da) |
| DE (1) | DE3466540D1 (da) |
| DK (1) | DK157758C (da) |
| ES (1) | ES8506316A1 (da) |
| FI (1) | FI79114C (da) |
| GR (1) | GR80673B (da) |
| HU (1) | HU192609B (da) |
| NL (1) | NL179822C (da) |
| NZ (1) | NZ209824A (da) |
| PT (1) | PT79316B (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0262202B1 (en) * | 1986-04-10 | 1992-07-01 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) | Method for preparing penicillanic acid derivatives |
| JP2603082B2 (ja) * | 1987-09-07 | 1997-04-23 | 大塚化学株式会社 | ペニシラン酸誘導体の製造法 |
| AR247212A1 (es) * | 1991-09-13 | 1994-11-30 | Bago Sa Labor | Procedimiento de preparacion de acido 1,1-dioxo penicilanico, sus sales y esteres. |
| US5537807A (en) * | 1994-07-22 | 1996-07-23 | The Patriot Company | Yard-care machine |
| ATE288438T1 (de) * | 1999-03-03 | 2005-02-15 | Astur Pharma Sa | Verfahren zur herstellung von dioxopenicillansäurederivaten |
| ES2336677T3 (es) * | 2003-09-03 | 2010-04-15 | Otsuka Chemical Co., Ltd. | Proceso de produccion de compuestos de acido penicilanico. |
| JP4125658B2 (ja) * | 2003-09-30 | 2008-07-30 | Ｊｆｅケミカル株式会社 | 炭化水素の製造方法 |
| JP4847204B2 (ja) * | 2006-04-28 | 2011-12-28 | ゼブラ株式会社 | 複式筆記具 |
| CN104132899B (zh) * | 2014-06-30 | 2017-01-25 | 华北制药集团先泰药业有限公司 | 青霉素类抗生素的外观评定方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE449103B (sv) * | 1979-03-05 | 1987-04-06 | Pfizer | Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav |
| US4419284A (en) * | 1981-03-23 | 1983-12-06 | Pfizer Inc. | Preparation of halomethyl esters (and related esters) of penicillanic acid 1,1-dioxide |
| PT76527B (en) * | 1982-04-19 | 1985-12-09 | Gist Brocades Nv | A process for the preparation of penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof |
| US4468351A (en) * | 1983-06-06 | 1984-08-28 | Pfizer Inc. | Process for debromination of dibromopenicillanic acid and derivatives |
-
1983
- 1983-10-18 EP EP83201500A patent/EP0139048A1/en not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-10-03 PT PT79316A patent/PT79316B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-10-04 AU AU33829/84A patent/AU572898B2/en not_active Ceased
- 1984-10-09 NZ NZ209824A patent/NZ209824A/en unknown
- 1984-10-10 US US06/659,088 patent/US4554104A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-12 KR KR1019840006322A patent/KR870001067B1/ko not_active Expired
- 1984-10-15 FI FI844051A patent/FI79114C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-10-16 NL NLAANVRAGE8403146,A patent/NL179822C/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-10-16 GR GR80673A patent/GR80673B/el unknown
- 1984-10-17 HU HU843884A patent/HU192609B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-10-17 DK DK496184A patent/DK157758C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-10-17 CA CA000465599A patent/CA1243299A/en not_active Expired
- 1984-10-18 JP JP59219334A patent/JPS60120883A/ja active Granted
- 1984-10-18 EP EP84201514A patent/EP0138282B1/en not_active Expired
- 1984-10-18 DE DE8484201514T patent/DE3466540D1/de not_active Expired
- 1984-10-18 ES ES536878A patent/ES8506316A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0139048A1 (en) | 1985-05-02 |
| JPS60120883A (ja) | 1985-06-28 |
| EP0138282A3 (en) | 1985-06-19 |
| FI844051L (fi) | 1985-04-19 |
| HU192609B (en) | 1987-06-29 |
| DK496184D0 (da) | 1984-10-17 |
| FI79114B (fi) | 1989-07-31 |
| NL179822C (nl) | 1986-11-17 |
| KR870001067B1 (ko) | 1987-05-27 |
| DK157758C (da) | 1990-07-09 |
| PT79316B (en) | 1986-09-08 |
| GR80673B (en) | 1985-02-18 |
| EP0138282B1 (en) | 1987-09-30 |
| FI844051A0 (fi) | 1984-10-15 |
| KR850002984A (ko) | 1985-05-28 |
| FI79114C (fi) | 1989-11-10 |
| PT79316A (en) | 1984-11-01 |
| NL179822B (nl) | 1986-06-16 |
| CA1243299A (en) | 1988-10-18 |
| EP0138282A2 (en) | 1985-04-24 |
| AU572898B2 (en) | 1988-05-19 |
| JPH0250116B2 (da) | 1990-11-01 |
| AU3382984A (en) | 1985-04-26 |
| HUT35682A (en) | 1985-07-29 |
| DK496184A (da) | 1985-04-19 |
| ES536878A0 (es) | 1985-07-01 |
| NL8403146A (nl) | 1985-05-17 |
| DE3466540D1 (en) | 1987-11-05 |
| US4554104A (en) | 1985-11-19 |
| NZ209824A (en) | 1988-04-29 |
| ES8506316A1 (es) | 1985-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3282926A (en) | alpha-carboxy-3-thienylmethylpenicillin | |
| NO140930B (no) | 6-aminopenicillansyrestere for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk virksomme estere av alfa-aminobenzylpenicilliner | |
| DK157758B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af penicillansyre-1,1-dioxid ved dehalogenering af 6,6-dibrompenicillansyre-1,1-dioxid | |
| NO135777B (da) | ||
| TWI805692B (zh) | 製備一氧化氮供體型前列腺素類似物之方法 | |
| US3325479A (en) | Derivatives of aminoacylpenicillins and a process for their preparation | |
| NO794101L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye derivater av 7-acylamido-3-cephem-4-karboksylsyre | |
| US3786049A (en) | Process for the preparation of n-acylated derivatives of 6-amino penicillanic acid | |
| NL9300430A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van zouten van clavulaanzuur. | |
| IE47037B1 (en) | Isopenicillins, processes for their preparation, and compositions containing them | |
| GB1444575A (en) | Cephalosporin c isolation process and intermediate compounds therefor | |
| US3663563A (en) | Esters of 6-aminopenicillanic acid | |
| NO140269B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater | |
| US4847266A (en) | Method for preparing 6-β-halopenicillanic acids | |
| US3140282A (en) | Process for the production of alpha-aminobenzylpenicillins | |
| FI58133B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av hetacefalexin | |
| NO147305B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av svovelholdige n-benzylaminosyrer. | |
| KR830001969B1 (ko) | 6―｛D―(―) α-(4―에틸-2. 3-디옥소-1 피페라지노카보닐아미노) 페닐(또는 하이드록시페닐)아세트아미도 페니실란산 및 그 염의 제조방법 | |
| NO151747B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 7-aminocefalosporansyre eller 6-amino-penicillansyre | |
| DE2647571A1 (de) | Neue cephalosporinderivate | |
| US4446069A (en) | Process for the preparation of β-lactam antibiotics | |
| DE2334343C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pivaloyloxymethyl-6-[ &alpha;-(carboxy)phenylacetamido]-penicillanat | |
| Tanaka et al. | A facile reductive removal of bromine atom (s) of 6, 6-dibromo-and 6-bromopenicillanate derivatives in a Pb/Al bimetal system. | |
| FI63034B (fi) | Saosom mellanprodukt vid framstaellning av cefalexin anvaendbar foerening hetacefalexin | |
| DK168867B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 6,6-dibrompenicillansyre-1,1-dioxid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |