NL8403146A

NL8403146A - Werkwijze voor de dehalogenering van 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide.

Info

Publication number: NL8403146A
Application number: NL8403146A
Authority: NL
Original assignee: Gist Brocades Nv
Priority date: 1983-10-18
Filing date: 1984-10-16
Publication date: 1985-05-17
Also published as: NZ209824A; ES8506316A1; DK496184A; US4554104A; FI844051A0; EP0138282A3; DK157758B; NL179822B; DK157758C; JPS60120883A; NL179822C; EP0139048A1; PT79316A; HUT35682A; EP0138282B1; DK496184D0; AU3382984A; AU572898B2; DE3466540D1; FI844051L

Description

2380 i - *

Werkwijze voor de dehalogenering van 6,6-dibroompenicillaan- zuur 1,1-dioxide.

De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor de bereiding van penicillaanzuur 1,1-dioxide door dehalogenering van 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1—dioxide.

De veronderstelde relatie tussen de weerstand van 5 bepaalde bacteria tegenover bêta-lactam antibiotica en het vermogen van deze bacteria om bêta-lactamases te produceren en uit te scheiden, heeft geleid tot een intensief onderzoek naar bêta-lactamaseremmers.

Het is bekend uit de Nederlandse octrooiaanvrage 10 7806126 dat penicillaanzuur 1,1-dioxide en de zouten en esters hiervan waardevolle pharmacologische eigenschappen bezitten, bijvoorbeeld als effectieve remmers van verschillende typen bêta-lactamases aanwezig in verschillende soorten bacteria. In de bovengenoemde Nederlandse aanvrage wordt een werkwijze 15 beschreven voor de bereiding van penicillaanzuur 1,1-dioxide en de zouten en esters daarvan door oxidatie van penicillaanzuur.

Een andere werkwijze voor de bereiding van penicillaanzuur 1,1-dioxide wordt beschreven in de Nederlandse 20 octrooiaanvrage 8001285. In deze aanvrage wordt penicillaanzuur 1,1-dioxide bereid door diazotering/bromering van 6-aminopenicillaanzuur, gevolgd door oxidatie van het gevormde 6,6-dibroompenicillaanzuur tot 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide en dehalogenering van de laatste verbinding.

l " 7 A i £· -- 'j u j ^ 0 « $ - 2 -

De dehalogeneringsreactie van 6,6-dibroompeni-cillaanzuur 1,1-dioxide welke bij voorkeur gebruikt wordt in de bovengenoemde aanvrage is de reductie met waterstof in de aanwezigheid van een palladiumkatalisator. Deze werkwijze 5 heeft het nadeel dat het gebruik maakt van het zeer brandbare en explosieve waterstofgas en dat speciale apparatuur gebruikt moet worden om de reactie uit te voeren onder een druk van 2 tot 5 atmosfeer.

In de bovengenoemde aanvrage worden nog twee andere 10 dehalogeneringsmethoden beschreven. Deze reacties, i.e. de reductie met zink in een fosfaatbuffer of in azijnzuur, en de reductie met tributyl tinhydride, geven echter lage opbrengsten van vaak onzuiver product.

Verrassenderwijs is nu gevonden dat penicillaanzuur 15 1,1-dioxide van zeer hoge zuiverheid bereid kan worden in een zeer hoge opbrengst door reductie van 6,6-dibroompenicillaan-zuur 1,1-dioxide met magnesium in aanwezigheid van een zuur.

De toepassing van magnesiummetaal als een uitstekend dehalo-generingsreagens onder milde condities is tot nu toe onbekend 20 in de literatuur. De onderhavige uitvinding heeft derhalve betrekking op een werkwijze voor de bereiding van penicillaanzuur 1,1-dioxide door dehalogenering van 6,6-dibroompeni-cillaanzuur 1,1-dioxide, met het kenmerk, dat de reactie uitgevoerd wordt met magnesium in aanwezigheid van een zuur.

25 Het bovengenoemde resultaat is des te meer verrassend omdat experimenten om op dezelfde wijze esters van 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide, bijvoorbeeld de methyl en pivaloyl ester, te reduceren niet slaagden.

Bij het gebruik van de werkwijze volgens de onder-30 havige uitvinding is het mogelijk penicillaanzuur 1,1-dioxide te bereiden in een opbrengst van 90%. In vergelijking met de werkwijze beschreven in de bovengenoemde Nederlandse octrooiaanvrage 8001285 wordt een relatieve verbetering van de opbrengst van penicillaanzuur 1,1-dioxide van 50% bereikt.

35 Bovendien is het niet langer noodzakelijk gebruik te maken van het zeer brandbare en explosieve waterstofgas, en de reactie kan uitgevoerd worden in de gebruikelijke apparatuur 8403146 - 3 - zonder additionele benodigdheden om de reactie onder druk uit te voeren.

Een ander voordeel van de onderhavige uitvinding is dat penicillaanzuur 1,1-dioxide van een zeer hoge zuiverheid 5 verkregen wordt, waardoor een additioneel zuiveringsproces vermeden wordt. De zuiverheid van het product dat direct geïsoleerd wordt uit het reactiemengsel bedraagt tenminste 95%. Dit product is verontreinigd met minder dan 5 ppm magnesium. In dit verband wordt opgemerkt dat een product 10 bereid door reductie met waterstof en een palladiumkatalysator zeer vaak verontreinigd is met vergelijkingsgewijs hoge hoeveelheden palladium. Bovendien heeft het product een witte kleur, hetgeen van belang is voor verbindingen welke gebruikt worden voor de bereiding van farmaceutische producten.

15 In Europese octrooiaanvrage no. 83200542, welke niet vóórgepubliceerd is, wordt een werkwijze beschreven voor de dehalogenering van 6-alpha-broompenicillaanzuur 1,1-dioxide en 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide door reductie met zink in combinatie met een zuur dat een pKa-waarde gemeten in water 20 bezit van minder dan 3,5, in een waterbevattend medium. De onderhavige uitvinding bezit eveneens verbeteringen ten opzichte van deze werkwijze. De meest belangrijke verbetering van de nieuwe methode van reduceren met magnesium is dat het product geheel kleurloos is, terwijl in het geval van reductie 25 met zink het product altijd een gele kleur bezit, en in sommige gevallen zelfs een lichtbruine kleur. Dit is in het bijzonder van belang wanneer de verbinding gebruikt wordt voor de bereiding van farmaceutische preparaten, waarbij het altijd zeer belangrijk is dat de grondstoffen zo weinig mogelijk 30 verontreinigingen bevatten, in het bijzonder gekleurde verontreinigingen. Andere verbeteringen zijn de iets hogere opbrengsten, het feit dat de reactie uitgevoerd kan worden bij een iets lagere temperatuur in dezelfde tijd, en dat de prijs van magnesium lager is dan de prijs van een equivalente 35 hoeveelheid zink. Bovendien zullen de magnesiumzouten welke als bijproducten gevormd worden bij de nieuwe werkwijze een geringere belasting voor het milieu vormen dan de zinkzouten 840 31 48 £ 't* - 4 - welke gevormd worden bij de oudere werkwijze.

Voorbeelden van zuren welke gebruikt kunnen worden bij toepassing van de onderhavige uitvinding zijn waterstof-chloride, waterstofbromide, zwavelzuur, boorzuur, perchloor-5 zuur, arylsulfonzuren (bijvoorbeeld paratolueensulfonzuur) en voldoende sterke alkaancarbonzuren en alkaandicarbonzuren. Bij voorkeur worden waterstofchloride, waterstofbromide en zwavelzuur gebruikt, meer in het bijzonder waterstof chloride.

De reactie wordt uitgevoerd bij een pH tussen 2,5 en 10 7, bij voorkeur tussen 4 en 6.

De reactie wordt uitgevoerd in een mengsel van een water-mengbaar of gedeeltelijk water-mengbaar inert organisch oplosmiddel en water. Geschikte organische oplosmiddelen zijn ethylacetaat, butylacetaat en acetonitril. Bij voorkeur wordt 15 ethylacetaat gebruikt.

De reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen -10°C en 25°C, bij voorkeur bij -3°C en 10°C.

Bij voorkeur wordt magnesiumpoeder gebruikt bij de reactie.

20 De volgende niet-limitatieve voorbeelden illustreren de onderhavige uitvinding.

Algemene opmerkingen: l.a. De zuiverheid van 6,6-dihalo- of 6-alpha-halopenicillaanzuur 1,1-dioxide werd bepaald door middel van 25 60 MHz NMR spectroscopie in aceton-dg waarbij 2,6-dichloor- acetofenon gebruikt werd als referentie 1. b. De zuiverheid van penicillaanzuur 1,1-dioxide (PAS) werd bepaald door HPLC analyse waarbij gebruik gemaakt werd van een standaard waarvan de zuiverheid bepaald is door 30 middel van 360 MHz NMR spectroscopie in aceton-dg waarbij 2,6-dichlooracetofenon gebruikt werd als referentie.

2. Magnesiumpoeder zoals gebruikt in de onderhavige uitvinding werd betrokken van Riedel-de Haen AG.

8403146 - 5 -

Voorbeeld 1

Aan een goed-geroerde oplossing van 6,6-dibroom-penicillaanzuur 1,1-dioxide (6,0 g; zuiverheid volgens 60 MHz 5 NMR spectroscopie in aceton-dg waarbij 2,6-dichlooracetofenon gebruikt werd als referentie: 79,35%; 14,9 mmol) in ethyl-acetaat (150 ml) en water (35 ml), dat op een temperatuur tussen -2°C en 3°C gehouden werd, werd portiesgewijs magnesiumpoeder (3,8 g) toegevoegd, waarbij pH van het 10 reactiemengsel op 3,5 gehouden werd middels toevoeging van 4N waterstofchloride. Het reactiemengsel werd vervolgens gedurende 2 uur geroerd waarbij de pH op 3,5 gehouden werd middels toevoeging van 4N waterstofchloride, en waarbij de temperatuur gehandhaafd werd tussen -2°C en 3°G. Vervolgens 15 werd de vaste stof gefiltreerd, gewassen met water en ethyl-acetaat. De gecombineerde filtraten werden op pH 2,0 ge.bracht middels toevoeging van 4N waterstofchloride, waarna de lagen gescheiden werden. De waterige laag werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 80 ml), waarna de gecombineerde extracten 20 gewassen werden met pekel (2 x 60 ml), gedroogd over water-vrije magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt .onder verminderde druk. Op deze wijze werd een witte vaste stof verkregen welke opgenomen werd in n-hexaan, gefiltreerd, ingedampt en gedroogd onder verminderde druk waarbij 3,125 g 25 penicillaanzuur 1,1-dioxide verkregen werd (zuiverheid volgens 360 MHz spectroscopie 96,3%), opbrengst derhalve 87%.

Voorbeeld 2 30

De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 1, waarbij 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide (6,0 g; zuiverheid volgens NMR 95,85%; 14,7 mmol) en magnesium (poeder, 4,6 g) gebruikt werden, waarbij de reactie uitgevoerd 35 werd bij een pH van 2 (gehandhaafd middels toevoeging van 4N waterstofchloride) en de reactietijd 5 uur bedroeg.

6403148

V

- 6 -

Geïsoleerde opbrengst penicillaanzuur 1,1-dioxide 3,092 g (zuiverheid volgens HPLC 75%), opbrengst derhalve 68%.

5 Voorbeeld 3

De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 1, waarbij 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide (6,0 g; zuiverheid volgens NMR 95,7%; 14,9 mmol) en magnesium 10 (poeder, 2,44 g) gebruikt werden en waarbij de pH van het reactiemengsel 4 bedroeg (gehandhaafd middels toevoeging van 4N waterstofchloride) en waarbij de reactietijd 4 uur bedroeg. Geïsoleerde opbrengst penicillaanzuur 1,1-dioxide 3,117 g (zuiverheid volgens HPLC 96%), opbrengst derhalve 87%.

15

Voorbeeld 4

De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in 20 Voorbeeld 1, waarbij 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide (6,0 g; zuiverheid volgens NMR 98,6%; 15,13 mmol) en magnesium (poeder, 2,13 g) gebruikt werden, waarbij de pH van het reactiemengsel 5 bedroeg (gehandhaafd middels toevoeging van 4N waterstofchloride) en waarbij de reactietijd 3,5 uur was.

25 Geïsoleerde opbrengst penicillaanzuur 1,1-dioxide 3,221 g (zuiverheid volgens HPLC 95%), opbrengst derhalve 87%.

Voorbeeld 5 30

De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 1, waarbij 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide (6,0 g; zuiverheid volgens NMR 96,5%; 14,8 mmol) en magnesium (poeder, 2,34 g) gebruikt werden, waarbij de pH van het 35 reactiemengsel 6 bedroeg (gehandhaafd middels toevoeging 4N

840 3 1 4 « 5 - 7 - waterstofchloride) en waarbij de reactietijd 4,16 uur was. Geïsoleerde opbrengst penicillaanzuur 1,1-dioxide 3,112 g (zuiverheid volgens HPLC 96%), opbrengst derhalve 87%.

Voorbeeld 6

De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 1, waarbij 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide 10 (6,0 g; zuiverheid volgens NMR 96%; 14,7 mmol) en magnesium (poeder, 2,5 g) gebruikt werden, waarbij de temperatuur gehandhaafd werd tussen 5°C en 10°C, en waarbij de reactietijd 2,5 uur bedroeg. Geïsoleerde opbrengst penicillaanzuur 1,1-dioxide 3,045 g (zuiverheid HPLC 94%), opbrengst derhalve 15 83%.

Voorbeeld 7 20 De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in

Voorbeeld 1, waarbij 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide (6,0 g; zuiverheid volgens NMR 96%; 14,7 mmol) en magnesium (poeder, 2,44 g) gebruikt werden, waarbij de temperatuur gehandhaafd werd op 22°C, en waarbij de reactietijd 2,45 uur 25 bedroeg. Geïsoleerde opbrengst penicillaanzuur 1,1-dioxide 2,894 g (zuiverheid volgens HPLC 95,5%), opbrengst derhalve 80%.

30 Voorbeeld 8

De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 1, waarbij 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide (6,0 g; zuiverheid volgens NMR 96%; 14,7 mmol) en magnesium 35 (poeder, 2,01 g) gebruikt werden, waarbij butylacetaat (in plaats van ethylacetaat) gebruikt werd en waarbij de reactie-duur 2 uur bedroeg. Geïsoleerde opbrengst penicillaanzuur 34 0 314 8

J

- 8 - 1.1- dioxide 3,091 g (zuiverheid HPLC 95,5%), opbrengst derhalve 86%.

5 Voorbeeld 9

De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 1, waarbij 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide (6,0 g; zuiverheid volgens NMR 96%; 14,7 mmol) en magnesium 10 (poeder, 4,3 g) gebruikt werden, waarbij methylacetaat (in plaats van ethylacetaat) gebruikt werd en waarbij de reactie-duur 7,4 uur bedroeg. Geïsoleerde opbrengst penicillaanzuur 1.1- dioxide 2,545 g (zuiverheid volgens HPLC 94%), opbrengst derhalve70 %.

15

Voorbeeld 10

De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in 20 Voorbeeld 1, waarbij 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide (6,09 g; zuiverheid volgens NMR 95,6%; 14,7 mmol) en magnesium (poeder, 3,8 g) gebruikt werden, waarbij acetonitril (in plaats van ethylacetaat) gebruikt werd en waarbij de reactietijd 4 uur bedroeg. Geïsoleerde opbrengst 25 penicillaanzuur 1,1-dioxide 2,792 g (zuiverheid volgens HPLC 92%), opbrengst derhalve 95%.

Voorbeeld 11 30 De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in

Voorbeeld 1, waarbij 6,6—dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide (6,0 g; zuiverheid volgens NMR 96,25%; 14,8 mmol) en magnesium (poeder, 4,55 g) gebruikt werden, waarbij 4N zwavelzuur (in plaats van 4N waterstofchloride) gebruikt werd, en waarbij de 35 reactietijd 12 uur bedroeg. Geïsoleerde opbrengst penicillaanzuur 1,1-dioxide 2,985 g (zuiverheid volgens HPLC 69,5%) o U i> 1 4 0 - 9 - opbrengst derhalve 60%.

Voorbeeld 12 5

De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 1, waarbij 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide (6,0 g; zuiverheid volgens NMR 95,1%; 14,6 mmol) en magnesium (poeder, 2,7 g) gebruikt werden en waarbij 4N waterbromide (in 10 plaats van 4N waterstofchloride) gebruikt werd, en waarbij de reactietijd 4 uur bedroeg. Geïsoleerde opbrengst penicillaan-zuur 1,1-dioxide 3,034 g (zuiverheid volgens HPLC 94%), opbrengst derhalve 84%.

15

Voorbeeld 13

De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 1, waarbij 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide 20 (6,0 g; zuiverheid volgens NMR 94,65%; 14,5 mmol) en magnesium (poeder, 2,48 g) gebruikt werden, waarbij 4N perchloorzuur (in plaats van 4N waterstofchloride) gebruikt werd, en waarbij de reactieduur 4 uur bedroeg. Geïsoleerde opbrengst penicillaan-zuur 1,1-dioxide 2,44 g (zuiverheid volgens HPLC 83%), 25 opbrengst derhalve 67%.

Voorbeeld 14 30 De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in

Voorbeeld 1, waarbij 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide (6,0 g; zuiverheid volgens NMR 96%; 14,7 mmol) en magnesium (3,8 g) gebruikt werden, waarbij boorzuur (vast, in plaats van 4N waterstofchloride) gebruikt werd, waarbij de pH 7 bedroeg 35 (in plaats van 3,5), en waarbij de reactietijd 4 uur bedroeg.

S· i t ^ ύ i “> Ö - 10 -

Geïsoleerde opbrengst penicillaanzuur 1,1-dioxide 2,256 g (zuiverheid volgens HPLC 93%), opbrengst derhalve 65,7%.

5 Voorbeeld 15

De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven in Voorbeeld 1, waarbij 6-alpha-broompenicillaanzuur 1,1-dioxide (3,0 g; zuiverheid volgens NMB. 96%; 9,2 mmol) in plaats van 10 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxide en magnesium (poeder 1,9 g) gebruikt werden en waarbij de reactietijd 4 uur bedroeg. Geïsoleerde opbrengst penicillaanzuur 1,1-dioxide 1,897 g (zuiverheid volgens HPLC 100%), opbrengst derhalve 89%.

8403146

Claims

1. Werkwijze voor de bereiding van penicillaanzuur 1,1-dioxide 5 door dehalogenering van 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1- dioxide, met het kenmerk, dat de reactie uitgevoerd wordt met magnesium in aanwezigheid van een zuur.

2. Werkwijze overeenkomstig conclusie 1, met het kenmerk, dat 10 het zuur waterstofchloride, waterstofbromide of zwavelzuur is, bij voorkeur waterstofchloride.

3. Werkwijze overeenkomstig conclusies 1-2, met het kenmerk, dat de pH waarbij de debromering uitgevoerd wordt 2.5 tot 7 15 bij voorkeur 4 tot 6 is.

4. Werkwijze overeenkomstig conclusies 1-3, met het kenmerk, dat de reactie uitgevoerd wordt bij een temperatuur tussen -5°C en 20°C, bij voorkeur tussen -3°C en 10°C. 20

5. Werkwijze overeenkomstig conclusies 1-4, met het kenmerk, dat de reactie uitgevoerd wordt in een mengsel van een water-mengbaar of gedeeltelijk water-mengbaar inert organische oplosmiddel en water. 25

6. Werkwijze overeenkomstig conclusies 5, met het kenmerk, dat de reactie uitgevoerd wordt in ethylacetaat.

7. Penicillaanzuur 1,1-dioxide bereid volgens êén van de 30 werkwijzen beschreven in conclusies 1-6. 84 0 3 1 4 3