JPS60120883A - ペニシラン酸１，１―ジオキシドの製造法 - Google Patents
ペニシラン酸１，１―ジオキシドの製造法Info
- Publication number
- JPS60120883A JPS60120883A JP59219334A JP21933484A JPS60120883A JP S60120883 A JPS60120883 A JP S60120883A JP 59219334 A JP59219334 A JP 59219334A JP 21933484 A JP21933484 A JP 21933484A JP S60120883 A JPS60120883 A JP S60120883A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- dioxide
- reaction
- carried out
- yield
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明ハＡ 、 Ａ −ｉＺブロモペニシラン酸／ 、
／−ジオキシドの脱ハロゲンによるペニシラン酸へｌ
−ジオキシドの新製進法に関する。
／−ジオキシドの脱ハロゲンによるペニシラン酸へｌ
−ジオキシドの新製進法に関する。
ある種の細菌のβ−ラクタム抗生物質に対する耐性とこ
れらの細菌がｊ−ラクタマーゼを生産し、分泌する能力
との間に推定された関連は〃−ラクタマーゼ阻害剤に対
する集中的探索に導いた。
れらの細菌がｊ−ラクタマーゼを生産し、分泌する能力
との間に推定された関連は〃−ラクタマーゼ阻害剤に対
する集中的探索に導いた。
ペニシラン酸／、／−ジオキシドおよびその塩およびエ
ステルは有用な薬学的性質を有し、たとえば種々の細菌
中に存在する幾つかの型のＩ−ラクタマーゼの有効な阻
害剤であることが、オランダ特許出願第りざ０６１２６
号から知られている。
ステルは有用な薬学的性質を有し、たとえば種々の細菌
中に存在する幾つかの型のＩ−ラクタマーゼの有効な阻
害剤であることが、オランダ特許出願第りざ０６１２６
号から知られている。
上記のオランダ特許出願では、ペニシラン酸の酸化によ
るペニシラン酸／、／−ゾオキシドおよびその塩および
エステルの製造法が記載されている。
るペニシラン酸／、／−ゾオキシドおよびその塩および
エステルの製造法が記載されている。
ペニシラン酸／、／−ジオキシドの別の製造法がオラン
ダ特許出願第ｇＯθｉ；ｉｇｓ号に記載されている。こ
の出願では、６−丁ミノペニシラン酸をジアゾ化−臭素
化し、生成６．６−ジ１０毎ペニシランａをｔ；、６−
ジブロモペニシラン酸へ／−ゾオキシドに酸什し、後者
の化合物を脱ハロゲンすることによりペニシラン酸／、
／−ソオキシドを製造する。
ダ特許出願第ｇＯθｉ；ｉｇｓ号に記載されている。こ
の出願では、６−丁ミノペニシラン酸をジアゾ化−臭素
化し、生成６．６−ジ１０毎ペニシランａをｔ；、６−
ジブロモペニシラン酸へ／−ゾオキシドに酸什し、後者
の化合物を脱ハロゲンすることによりペニシラン酸／、
／−ソオキシドを製造する。
上記の出願に記載されている乙、６−ジプロモペニシラ
ン酸１．７−ジオキシドの好ましい脱ハロｒン反応は、
ｔ４ラジウム触媒の存在における水素による還元であ
る。この方法は高度に可燃性で爆発性の水素ガスを使い
、また反応を２〜Ｓ気圧の加圧下で行なうため特殊な装
置を使う必要があるという欠点を有する。
ン酸１．７−ジオキシドの好ましい脱ハロｒン反応は、
ｔ４ラジウム触媒の存在における水素による還元であ
る。この方法は高度に可燃性で爆発性の水素ガスを使い
、また反応を２〜Ｓ気圧の加圧下で行なうため特殊な装
置を使う必要があるという欠点を有する。
二つの他の脱ハロゲン法が上記の出願に記載されている
。これらの反応、すなわちリン酸塩緩衝液または酢酸中
での亜鉛による還元、およびトリブチルスズ本案化物に
よる還元は、しかししばしば不純生成物を低収率で生成
する。
。これらの反応、すなわちリン酸塩緩衝液または酢酸中
での亜鉛による還元、およびトリブチルスズ本案化物に
よる還元は、しかししばしば不純生成物を低収率で生成
する。
６．６−ジブロモペニシラン酸／ 、 ／−ジオキシド
を酸と組合せマグネシウムで還元することによシ、高純
吐のペニシラン酸／、／−ジオキシドをすぐれた収率で
製造できることを見出した１、温和な条件下ですぐれた
脱ノ・ロダン試薬としてマグネシウム金属を応用するこ
とは、従来文献で未知である。そこで、本発明は酸と組
合せたマグネシウムによシ反応を遂行することを特徴と
する、６゜６−ジプロモペニシラン酸１．ｌ−ジオキシ
ドの脱ハロゲンによるペニシラン酸１．／−ジオキシド
の製造法に関する。
を酸と組合せマグネシウムで還元することによシ、高純
吐のペニシラン酸／、／−ジオキシドをすぐれた収率で
製造できることを見出した１、温和な条件下ですぐれた
脱ノ・ロダン試薬としてマグネシウム金属を応用するこ
とは、従来文献で未知である。そこで、本発明は酸と組
合せたマグネシウムによシ反応を遂行することを特徴と
する、６゜６−ジプロモペニシラン酸１．ｌ−ジオキシ
ドの脱ハロゲンによるペニシラン酸１．／−ジオキシド
の製造法に関する。
＋Ｄｔ −方法で６．６−ジブロモペニシラン酸エステ
ル、たとえばメチルおよびピノシロイルエステルを還元
する実験は成功しなかったので、上記の結果はさらに驚
くべきことである。
ル、たとえばメチルおよびピノシロイルエステルを還元
する実験は成功しなかったので、上記の結果はさらに驚
くべきことである。
拳法を使うときけ、９０％の収率でペニシラン酸／、ｌ
−ジオキシドを製造できる。上記のオランダ特許出願第
ｇθθ／２ｇ３号に記載の方法に比較し、５０％のデニ
シラン酸／、／−ジオキシドの収率の相対的改良を達す
る。
−ジオキシドを製造できる。上記のオランダ特許出願第
ｇθθ／２ｇ３号に記載の方法に比較し、５０％のデニ
シラン酸／、／−ジオキシドの収率の相対的改良を達す
る。
さらに、もはや高置に可燃性で爆発性の水素ガスを使う
必要はなく、高圧で反応を実施するための追加の必要な
しに通常の装置で反応を実施できる。
必要はなく、高圧で反応を実施するための追加の必要な
しに通常の装置で反応を実施できる。
著シく高純度のペニシラン酸／、／−ジオキシドが得ら
れ、そこで追加の＃Ｉ製操作が避けられることは、本発
明の別の利点である。反応混合物から直接単離される生
成物の純電は少なくとも９３％にのぼる。この生成物は
Ｓ ｐｐｍ以下のマグネシウムで汚染されている。この
点については％ ｔ４ラジウム触媒と組合せた水素によ
る還元で製造した生成物は比較的多瞬のパラジウムで汚
染されていることを一首述べておく。さらに、当該生成
物は白色を有し、これは製薬製品の製造に使おうとする
物質にとり１叢である。
れ、そこで追加の＃Ｉ製操作が避けられることは、本発
明の別の利点である。反応混合物から直接単離される生
成物の純電は少なくとも９３％にのぼる。この生成物は
Ｓ ｐｐｍ以下のマグネシウムで汚染されている。この
点については％ ｔ４ラジウム触媒と組合せた水素によ
る還元で製造した生成物は比較的多瞬のパラジウムで汚
染されていることを一首述べておく。さらに、当該生成
物は白色を有し、これは製薬製品の製造に使おうとする
物質にとり１叢である。
前もって公表されていないヨーロツ／ｆ特許出願第ｇ、
３２００５グコ号には、水含有媒体中で水中で測定し３
．５以下のｐＫａ値を有する酸とｍ＠せた亜鉛による還
元によるＡ−α−ブロモペニシラン酸／、／−ジオキシ
ドおよび６．６−ジブロモペニシラン酸／ 、 ／−ジ
オキシドの脱ハロゲン法が記載されている。本発明はま
たこの方法に関しても改良を示す。マグネシウムによる
倉還元法の最も重要な改良は生成物が完全に無色である
ことてあり、−力亜鉛による還元の場合は生成物が常に
黄色を有し、ときには淡褐色でさえある。このことは描
該（１’合物を製薬調剤のｍ造に使う場合特に重要であ
る。製薬調剤では汚染物を、特に着色汚染物をできる限
り少ししか含塘ないことが常に著しく重要である。他の
改良はわずかに高い収率、反応を同一時間で幾分低温で
実施できる事実、およびマグネシウムの価格が当量の亜
鉛の価格より低いことである。さらに、本新方法の副生
物として形成されるマグネシウム塩は、他の方法で形成
される亜鉛塩よりも環境に対し一層少ない汚染負荷を形
成する。
３２００５グコ号には、水含有媒体中で水中で測定し３
．５以下のｐＫａ値を有する酸とｍ＠せた亜鉛による還
元によるＡ−α−ブロモペニシラン酸／、／−ジオキシ
ドおよび６．６−ジブロモペニシラン酸／ 、 ／−ジ
オキシドの脱ハロゲン法が記載されている。本発明はま
たこの方法に関しても改良を示す。マグネシウムによる
倉還元法の最も重要な改良は生成物が完全に無色である
ことてあり、−力亜鉛による還元の場合は生成物が常に
黄色を有し、ときには淡褐色でさえある。このことは描
該（１’合物を製薬調剤のｍ造に使う場合特に重要であ
る。製薬調剤では汚染物を、特に着色汚染物をできる限
り少ししか含塘ないことが常に著しく重要である。他の
改良はわずかに高い収率、反応を同一時間で幾分低温で
実施できる事実、およびマグネシウムの価格が当量の亜
鉛の価格より低いことである。さらに、本新方法の副生
物として形成されるマグネシウム塩は、他の方法で形成
される亜鉛塩よりも環境に対し一層少ない汚染負荷を形
成する。
不法で使用できる酸の例は塩酸、臭イヒ水素酸、硫酸、
ホウ酸、過塩案酸、アリールスルホン酸（たとえばｌ）
−トリルスルホン酸）、および十分に酸性のアルカン酸
およびアルカンニ酸である。
ホウ酸、過塩案酸、アリールスルホン酸（たとえばｌ）
−トリルスルホン酸）、および十分に酸性のアルカン酸
およびアルカンニ酸である。
好ましくは塩酸、英化水素酸、硫酸を使い、さらに好ま
しくは塩酸を使う。
しくは塩酸を使う。
反応を２．Ｓ〜りの、好ましくはｔ〜乙のｐＨで実施す
る。
る。
反応を八と混和するまたは一邸分水と混和する不活性有
機溶剤と水との混合物中で実施する。過当な不機酊剤は
酢酸エチル、酢ｈケプチル、アセトニトリルである。好
ましくは酢酸エチルを使う。
機溶剤と水との混合物中で実施する。過当な不機酊剤は
酢酸エチル、酢ｈケプチル、アセトニトリルである。好
ましくは酢酸エチルを使う。
反応を−１０〜２３−℃で、好−ましくけ−３〜ｌＯ℃
で丈施する。
で丈施する。
好１しくはマグネシウム粉末を反応に使う。
次の限定し７ｊい実施例は本発明を例示する。
一般的注意：
／ａ）対照としてコ、乙−ゾクロロアセトフェノンを使
いアセトン−ｄ６ 中でるθＭＨｚ Ｎ Ｍ Ｒスペク
トルにより、６．６−シハロー捷たは６−α−ハロペニ
シランＨｉ、ｉ−ジオキシドの純度を決シ？した。
いアセトン−ｄ６ 中でるθＭＨｚ Ｎ Ｍ Ｒスペク
トルにより、６．６−シハロー捷たは６−α−ハロペニ
シランＨｉ、ｉ−ジオキシドの純度を決シ？した。
ｌｂ）ペニシラン酸／、／−ノオキシド（ＰＡＳ）の純
度は標準調製法を使い高速液体クロマトグラフィー（Ｈ
Ｐ ＬＣ１分析により決定し、その純度は対照として２
．６−ジクロロアセトフェノンな用いアセトン−ｄ６
中で３＆ ＯＭＨｚ ＮＭＲスペクトルによ＃）確立さ
れている。
度は標準調製法を使い高速液体クロマトグラフィー（Ｈ
Ｐ ＬＣ１分析により決定し、その純度は対照として２
．６−ジクロロアセトフェノンな用いアセトン−ｄ６
中で３＆ ＯＭＨｚ ＮＭＲスペクトルによ＃）確立さ
れている。
２）本発明で使ったマグネシウム金属粉末はり一デルー
デ ヘーン（Ｒｌｅｄｅｌ−Ｄｏ Ｈａｈｎ ） Ａ
Ｇから購入した。
デ ヘーン（Ｒｌｅｄｅｌ−Ｄｏ Ｈａｈｎ ） Ａ
Ｇから購入した。
実施例１
一２〜３℃に保った酢酸エチル（／！；０ｔｎｌ）およ
び水（３３ｍｌ＞中の６．６−ジブロモペニシランｐ／
、／−ジオキシド（１，，０？、対照として２．６−
ジクロロアセトフェノンを使いアセトン−ｄ 中でのる
θＭＨｚ Ｎ Ｍ Ｒスペクトルによる純度９７．３３
；％、ｉｔ、ｔ、ｑミリモル）のよくかき１ぜた浴液に
、マグネジつム粉末（３，ざ１）を少量づつ添加し、そ
の間ｌＩＮ塩酸で反応のρ■を３．５に保った。内容物
をさらに２時間かきまぜ、その間ダＮ塩酸でｐｔｌを３
．５に、温度を一λ〜３℃に保った。その後、固体を１
１’ 遇し、水および酢酸エチルで洗った。集めたＰ液
をｌＩＮ塩酸でｐＨ２、θとし、層を分離させた。水増
を酢酸エチル（３Ｘ ｇ Ｏｍｅ ）で抽出し、その後
集めた抽出液を食塩水（、ｌＸｌ、０ｍ１）で洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、Ｐ遇し、減圧で蒸発して
白色固体生成物を得、これをｎ−ヘキサンに入れ、濾過
し、蒸発し、減圧で乾燥してペニシラン酸／、／−ジオ
キシド３ 、／２！；５’ （，７６０ＭＨｚ ＮＭＲ
スペクトルによる純Ｗ９４．３％）を得、そこで３７％
の収率を得た。
び水（３３ｍｌ＞中の６．６−ジブロモペニシランｐ／
、／−ジオキシド（１，，０？、対照として２．６−
ジクロロアセトフェノンを使いアセトン−ｄ 中でのる
θＭＨｚ Ｎ Ｍ Ｒスペクトルによる純度９７．３３
；％、ｉｔ、ｔ、ｑミリモル）のよくかき１ぜた浴液に
、マグネジつム粉末（３，ざ１）を少量づつ添加し、そ
の間ｌＩＮ塩酸で反応のρ■を３．５に保った。内容物
をさらに２時間かきまぜ、その間ダＮ塩酸でｐｔｌを３
．５に、温度を一λ〜３℃に保った。その後、固体を１
１’ 遇し、水および酢酸エチルで洗った。集めたＰ液
をｌＩＮ塩酸でｐＨ２、θとし、層を分離させた。水増
を酢酸エチル（３Ｘ ｇ Ｏｍｅ ）で抽出し、その後
集めた抽出液を食塩水（、ｌＸｌ、０ｍ１）で洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、Ｐ遇し、減圧で蒸発して
白色固体生成物を得、これをｎ−ヘキサンに入れ、濾過
し、蒸発し、減圧で乾燥してペニシラン酸／、／−ジオ
キシド３ 、／２！；５’ （，７６０ＭＨｚ ＮＭＲ
スペクトルによる純Ｗ９４．３％）を得、そこで３７％
の収率を得た。
実施例コ
ロ、６−ジプロモベニシラン酸１．ｌ−ジオキシド（６
，０？、ＮＭＲによる純度ｑｓ、ｇｓ％、ｉｌｌ、’ｙ
ミリモル）及びＭｇ （粉末、ダ、６？）を、ρｌＩ＝
、２（４ｔＮＨ側で保った）で反応時間Ｓ時間を使い、
実施例１に記載のように反応を実施シタ。ペニシラン酸
／、／−ジオキシドの単離収量は３．０９１４（ＨＰＬ
Ｃによる線間７Ｓ％）であり、そこで６ｇ％の収率を得
た。
，０？、ＮＭＲによる純度ｑｓ、ｇｓ％、ｉｌｌ、’ｙ
ミリモル）及びＭｇ （粉末、ダ、６？）を、ρｌＩ＝
、２（４ｔＮＨ側で保った）で反応時間Ｓ時間を使い、
実施例１に記載のように反応を実施シタ。ペニシラン酸
／、／−ジオキシドの単離収量は３．０９１４（ＨＰＬ
Ｃによる線間７Ｓ％）であり、そこで６ｇ％の収率を得
た。
実施例３
Ａ、６−シグロモペニシラン酸／、／−ジオキシド（６
，Ｏｆ、ＮＭＲによる線間９Ｓ、７％、／！、ｑミリモ
ル）及びＭｇ （粉末、Ｊ、＋＋Ｐ）を、ｐｌ＝ダ（４
（Ｎ ＨＣ−６で保った）で反応時間９時間を使い、実
施例／に記載のように反応を実施した。ペニシラン酸／
、／−ノオキシドの単離収量は、７．７／’７５’（Ｈ
ＰＬＣによる純ｗｑｂ％）であり、そこでｇ７％の収率
な得た。
，Ｏｆ、ＮＭＲによる線間９Ｓ、７％、／！、ｑミリモ
ル）及びＭｇ （粉末、Ｊ、＋＋Ｐ）を、ｐｌ＝ダ（４
（Ｎ ＨＣ−６で保った）で反応時間９時間を使い、実
施例／に記載のように反応を実施した。ペニシラン酸／
、／−ノオキシドの単離収量は、７．７／’７５’（Ｈ
ＰＬＣによる純ｗｑｂ％）であり、そこでｇ７％の収率
な得た。
実施例グ
６．６−ジブロモペニシラン酸／ 、ｔ−ジオキシド（
ｂ、Ｏｔ、ＮｖＲによる純度９ｇ、６％、／、！；、１
３ミリモル）及びＭｇ （粉末、コ、／３））を、ｐＨ
＝！ｒ（グＮ ＨＣＪ？で保った）で反応時間３．３時
間を使い、実施例／に記載のように反応を実施した。ペ
ニシラン酸／、／−ジオキシドの単離収量は３．ココ／
？（ＨＰＬｃにょる純度９Ｓ％）であり、そこでｇ７％
の収率を得た。
ｂ、Ｏｔ、ＮｖＲによる純度９ｇ、６％、／、！；、１
３ミリモル）及びＭｇ （粉末、コ、／３））を、ｐＨ
＝！ｒ（グＮ ＨＣＪ？で保った）で反応時間３．３時
間を使い、実施例／に記載のように反応を実施した。ペ
ニシラン酸／、／−ジオキシドの単離収量は３．ココ／
？（ＨＰＬｃにょる純度９Ｓ％）であり、そこでｇ７％
の収率を得た。
実施例Ｓ
６．６−ジブロモペニシラン酸／ 、 ／−／／オキシ
ド（６，０？、ＮＭＲによる純度ｑｂ、ｓ％、１４０ｇ
４９モル）及びＭｇ （粉末、２．３４１）を、ｐＨ＝
６（＋Ｎ＋ｃ４で保った）で反応時間ダ、１６＃間を使
い、実施例１に記載のように反応を実施した。ペニシラ
ン酸／、／−ジオキシドの単離収量はＪ、／／２Ｆ−（
ＨＰＬＣによる純度ｑＡＸ）であり、そこでｇ７Ｘの収
率を得た。
ド（６，０？、ＮＭＲによる純度ｑｂ、ｓ％、１４０ｇ
４９モル）及びＭｇ （粉末、２．３４１）を、ｐＨ＝
６（＋Ｎ＋ｃ４で保った）で反応時間ダ、１６＃間を使
い、実施例１に記載のように反応を実施した。ペニシラ
ン酸／、／−ジオキシドの単離収量はＪ、／／２Ｆ−（
ＨＰＬＣによる純度ｑＡＸ）であり、そこでｇ７Ｘの収
率を得た。
実施例６
６．６−ジプロモペニシランａ！ｌ、／−ジオ中シト（
乙、θψ、ＮＭＲによる純ｒｉｉｑｔ％、ｌダ、７ミリ
モル）及びＭｇ （粉末、コ、、ｔＰ）を、５−ｉｏ℃
で反応時間２．５時間を使い、実施例１に記載のように
反応を実施した。ペニシラン酸１．／−ジオキシＰの単
離収量は３．０ダ３５１−（ＨＰＬＣによる純＃１９１
Ｉ％）であシ、そこでｇ３％の収率を得た。
乙、θψ、ＮＭＲによる純ｒｉｉｑｔ％、ｌダ、７ミリ
モル）及びＭｇ （粉末、コ、、ｔＰ）を、５−ｉｏ℃
で反応時間２．５時間を使い、実施例１に記載のように
反応を実施した。ペニシラン酸１．／−ジオキシＰの単
離収量は３．０ダ３５１−（ＨＰＬＣによる純＃１９１
Ｉ％）であシ、そこでｇ３％の収率を得た。
実施例り
６．６−ジブロモペニシラン酸／、／−ゾオキシド（Ａ
、ＯＰ、ＮＭＲＫよる純度９６Ｘ。
、ＯＰ、ＮＭＲＫよる純度９６Ｘ。
／４１．７ミリモル）及びＭｇ （粉末、２ 、４ｔ４
ｔＰ）を２２℃で反応時間２．９５時間を使い、実施例
Ｉに記載のように反応を実施した。ペニシラン酸／、／
−ゾオ牛シトの単離状１ｉｔｈＦｉ２．ｇ’？４ＩＰ（
ＨＰＬＣによる純ぜ９！、！’Ｘ）であり、そこでｇｏ
ｓの収率な得た。
ｔＰ）を２２℃で反応時間２．９５時間を使い、実施例
Ｉに記載のように反応を実施した。ペニシラン酸／、／
−ゾオ牛シトの単離状１ｉｔｈＦｉ２．ｇ’？４ＩＰ（
ＨＰＬＣによる純ぜ９！、！’Ｘ）であり、そこでｇｏ
ｓの収率な得た。
実施例ざ
６．６−ジプロモペニシラン酸１．ｌ−ジオキシ）”（
６１）ＳＦ４ ＮＭＲＫよる純Ｉｆｑｂ％、／１１．７
ミリモル）及びＭｇ （粉末、コ、０／ｌ）を、酢酸１
チル（酢酸エチルの代りに）中で反応時間２時間を使い
、実施例１に記載のように反応を実施した。ペニシラン
酸１．ｌ−ジオキシドの単離収量は３．０９／ＦＰ（Ｈ
ＰＬＣによる純度？、ｔ、、５ｉ’％）であり、そこで
ｔ６％の収率な得た。
６１）ＳＦ４ ＮＭＲＫよる純Ｉｆｑｂ％、／１１．７
ミリモル）及びＭｇ （粉末、コ、０／ｌ）を、酢酸１
チル（酢酸エチルの代りに）中で反応時間２時間を使い
、実施例１に記載のように反応を実施した。ペニシラン
酸１．ｌ−ジオキシドの単離収量は３．０９／ＦＰ（Ｈ
ＰＬＣによる純度？、ｔ、、５ｉ’％）であり、そこで
ｔ６％の収率な得た。
実施例９
６．６−ジプロモペニシラン酸１．ｌ−ジオキシド（ｂ
、Ｏｆ、ＮＭＲによる純２９６％、／＋、７ミリモル）
及びＭｇ （粉末、ダ、３？）を、酢酸メチル【酢酸エ
チルの代りに）中で反応時間り、ダ時間を使い、実施例
／に記載のように反応を実施した。ペニシラン酸／、／
−ジオキシドの単離状’ｉｔは２．！ｒ４ｔ！ｒｔ（Ｈ
ｐＬｃによる純Ｉｆ ９ ｌＩＸ ）であシ、そこで７
０％の収率が得られた。
、Ｏｆ、ＮＭＲによる純２９６％、／＋、７ミリモル）
及びＭｇ （粉末、ダ、３？）を、酢酸メチル【酢酸エ
チルの代りに）中で反応時間り、ダ時間を使い、実施例
／に記載のように反応を実施した。ペニシラン酸／、／
−ジオキシドの単離状’ｉｔは２．！ｒ４ｔ！ｒｔ（Ｈ
ｐＬｃによる純Ｉｆ ９ ｌＩＸ ）であシ、そこで７
０％の収率が得られた。
実施例１０
６＠６−ジブロモペニシラン＠／ 、／−ジオキシド（
ｂ、０９ｆＰ％ＮＭＲによる純度９３．６％、ｌダ、７
ミリモル）及びＭｇ （粉末、３．ｇｆ／）を、アセト
ニトリル（酢酸エチルの代シに）中で反応時間ダ時間を
使い、実施例１に記載のように反応を実施した。ペニシ
ラン酸／、／−ゾオキシドの単離状１１ｔ；ｔコ、りｑ
２Ｐ（ＨＰ ＬＣによる純Ｗｑ２％）であり、そこで７
５％の収率が得られた。
ｂ、０９ｆＰ％ＮＭＲによる純度９３．６％、ｌダ、７
ミリモル）及びＭｇ （粉末、３．ｇｆ／）を、アセト
ニトリル（酢酸エチルの代シに）中で反応時間ダ時間を
使い、実施例１に記載のように反応を実施した。ペニシ
ラン酸／、／−ゾオキシドの単離状１１ｔ；ｔコ、りｑ
２Ｐ（ＨＰ ＬＣによる純Ｗｑ２％）であり、そこで７
５％の収率が得られた。
実施例ｉｉ
６．６−ジブロモペニシラン酸／、／−ジオキシド（１
，、ＯＦ、ＮＭＲによる純［９Ａ 、 ２３％、１４１
ｇ５１モル）、Ｍｇ （粉末％ ’１．！；！；ｔ）、
４ｔＮ Ｈ，Ｓｏ、 （ｌＮＨ側の代りに）、反応時間
７２時間を使い、実施例１に記載のように反応を実施し
た。ペニシラン酸１．／−ジオキシドの単離状１１Ｆｉ
２．９ｇ！！１ｔ（ＨＰＬＣ，による純胚Ａｑ、、Ｓ−
％）であり、そこで６０％の収率な得た。
，、ＯＦ、ＮＭＲによる純［９Ａ 、 ２３％、１４１
ｇ５１モル）、Ｍｇ （粉末％ ’１．！；！；ｔ）、
４ｔＮ Ｈ，Ｓｏ、 （ｌＮＨ側の代りに）、反応時間
７２時間を使い、実施例１に記載のように反応を実施し
た。ペニシラン酸１．／−ジオキシドの単離状１１Ｆｉ
２．９ｇ！！１ｔ（ＨＰＬＣ，による純胚Ａｑ、、Ｓ−
％）であり、そこで６０％の収率な得た。
実施例１コ
、４ 、 Ａ−−／ブロモペニシラン酸／、／−ゾオ中
シト（ｂ、Ｏｆ％ＮＭＲによる純度９！Ｓ’、 ／％、
７９．６４１モル）、Ｍｇ （粉末、コ、り１）、！Ｎ
Ｈ８ｒ（ｌ／１ＮＨＣＪの代りに）、反応時間ｑ時間を
使い、実施例１に記載のように反応を実施した。
シト（ｂ、Ｏｆ％ＮＭＲによる純度９！Ｓ’、 ／％、
７９．６４１モル）、Ｍｇ （粉末、コ、り１）、！Ｎ
Ｈ８ｒ（ｌ／１ＮＨＣＪの代りに）、反応時間ｑ時間を
使い、実施例１に記載のように反応を実施した。
ペニシラン酸／、／−ジオキシドの単離収量は３．０３
’１ｔ（ＨＰＬＣによる純度９ｔ％）であシ、そこでざ
グ％の収率を得た。
’１ｔ（ＨＰＬＣによる純度９ｔ％）であシ、そこでざ
グ％の収率を得た。
実施例１３
６．６−ジプロモベニシラン酸１．ｌ−ジオキシド（６
，０？、ＮＭＲによる純度？４ｔ、ｌ、５％、／１１．
、Ｓ−ミリモル）、Ｍｇ （粉末、２．グ＆Ｐ）、ＩＩ
Ｎ Ｈｃｉｏ４（ｑＮＨ側の代りに）、反応時間１時
間を使い、実施例１に記載のように反応を実施した。ペ
ニシランｉｌｌ／ 、 ／−ジオキシドの単離収量はコ
、ｑダｆＰ（ＨＰＬＣによる純１ｆ９３％）であシ、そ
こで６７％の収率な得た。
，０？、ＮＭＲによる純度？４ｔ、ｌ、５％、／１１．
、Ｓ−ミリモル）、Ｍｇ （粉末、２．グ＆Ｐ）、ＩＩ
Ｎ Ｈｃｉｏ４（ｑＮＨ側の代りに）、反応時間１時
間を使い、実施例１に記載のように反応を実施した。ペ
ニシランｉｌｌ／ 、 ／−ジオキシドの単離収量はコ
、ｑダｆＰ（ＨＰＬＣによる純１ｆ９３％）であシ、そ
こで６７％の収率な得た。
実施例１１Ｉ
６．６−ジプロモペニシランｒｐｉ、ｔ−ゾオキシド＜
ｔ、Ｏｆ、ＮＭＲによ−る純度９６Ｘ１ｉ１１．’ｙミ
リモル）、Ｍｇ（３−ざｔ）、ホウ酸（固体）（弘ＮＨ
＃の代シに）、ｐｌ＝’７（，７，５の代りに）、反応
時間１時間を使い、実施例１に１鯖のように反応を実施
した。ペニシラン酸／、／−ジオキシドの単離収量はコ
、２！ｌ、ｆ（１４ＰＬｃによる純度９３％）であシ、
そこで６５・７％の収率を得た。
ｔ、Ｏｆ、ＮＭＲによ−る純度９６Ｘ１ｉ１１．’ｙミ
リモル）、Ｍｇ（３−ざｔ）、ホウ酸（固体）（弘ＮＨ
＃の代シに）、ｐｌ＝’７（，７，５の代りに）、反応
時間１時間を使い、実施例１に１鯖のように反応を実施
した。ペニシラン酸／、／−ジオキシドの単離収量はコ
、２！ｌ、ｆ（１４ＰＬｃによる純度９３％）であシ、
そこで６５・７％の収率を得た。
実施例１左
６−α−ブロモペニシラン酸／、／−ジオキシド（３，
Ｏｆ、ＮＭＲによる純度９６％、９．λミリモル）（Ａ
、Ａ−ジブロモペニシラン酸ｌ。
Ｏｆ、ＮＭＲによる純度９６％、９．λミリモル）（Ａ
、Ａ−ジブロモペニシラン酸ｌ。
ｌ−ジオキシドの代シに）、Ｍｇ （粉末、ｉ、ｑ？）
、反応時間１７時間を使い、実施例１に記載のように反
応を実施した。ペニシランＭ／ 、／−ジオぐシトの単
離収ｌけ１．ざ９’７Ｐ （ＨＰ ＬＣによる純度ｌθ
０％）であシ、そこでｇ９％の収率を得た。
、反応時間１７時間を使い、実施例１に記載のように反
応を実施した。ペニシランＭ／ 、／−ジオぐシトの単
離収ｌけ１．ざ９’７Ｐ （ＨＰ ＬＣによる純度ｌθ
０％）であシ、そこでｇ９％の収率を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１１酸と組合せたマグネシウムによって反応を遂行す
ることを特徴とする、６．６−ジブロモペニシラン酸／
、／−ジオ中シトの脱ハロゲンによるペニシラン酸／、
／−ジオ卑シトの製造法。 （２１５！が塩酸、臭化水素酸、着たけ硫酸、好ましく
は塩酸であることを特徴とする特許請求の範囲＋１１に
記載のペニシラン酸１．ｌ−ジオキシドの製造法。 （３）脱臭素を行なうｐｔｌが２．Ｓ〜７、好ましくは
ｌＩ〜６であることを特徴とする特許請求の範囲＋１１
またはイ２）に記載のせニジラン酸／、／−ジオキシド
の製造法。 （４） 反応を一！ｒ−２０℃で、好ましくは一３〜１
０℃で行なうことを特徴とする特許請求の範囲口）〜（
３）のいずれか１項に記載のペニシラン酸／、／−ジオ
キシドの製造法。 （５） 反応を水と混和するまたは一部分水と混和する
不活性有機溶剤と水との混合物中で実施することを特徴
とする特許請求の範囲（１１〜（４）のいずれか１項に
記載のペニシラン酸１．／−ジオキシドの製造法。 （６） 反応を酢酸エチル中で実施することを特徴とす
る特許請求の範囲（５）Ｋ記載のペニシラン酸へｌ−ジ
オキシドの製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP83201500.2 | 1983-10-18 | ||
| EP83201500A EP0139048A1 (en) | 1983-10-18 | 1983-10-18 | Process for the dehalogenation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60120883A true JPS60120883A (ja) | 1985-06-28 |
| JPH0250116B2 JPH0250116B2 (ja) | 1990-11-01 |
Family
ID=8191002
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59219334A Granted JPS60120883A (ja) | 1983-10-18 | 1984-10-18 | ペニシラン酸１，１―ジオキシドの製造法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4554104A (ja) |
| EP (2) | EP0139048A1 (ja) |
| JP (1) | JPS60120883A (ja) |
| KR (1) | KR870001067B1 (ja) |
| AU (1) | AU572898B2 (ja) |
| CA (1) | CA1243299A (ja) |
| DE (1) | DE3466540D1 (ja) |
| DK (1) | DK157758C (ja) |
| ES (1) | ES536878A0 (ja) |
| FI (1) | FI79114C (ja) |
| GR (1) | GR80673B (ja) |
| HU (1) | HU192609B (ja) |
| NL (1) | NL179822C (ja) |
| NZ (1) | NZ209824A (ja) |
| PT (1) | PT79316B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005023821A1 (ja) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Otsuka Chemical Co., Ltd. | ペニシラン酸化合物の製造方法 |
| JP2007296699A (ja) * | 2006-04-28 | 2007-11-15 | Zebra Pen Corp | 複式筆記具 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1987006230A1 (en) * | 1986-04-10 | 1987-10-22 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S | Method for preparing penicillanic acid derivatives |
| JP2603082B2 (ja) * | 1987-09-07 | 1997-04-23 | 大塚化学株式会社 | ペニシラン酸誘導体の製造法 |
| AR247212A1 (es) * | 1991-09-13 | 1994-11-30 | Bago Sa Labor | Procedimiento de preparacion de acido 1,1-dioxo penicilanico, sus sales y esteres. |
| US5537807A (en) * | 1994-07-22 | 1996-07-23 | The Patriot Company | Yard-care machine |
| ATE288438T1 (de) * | 1999-03-03 | 2005-02-15 | Astur Pharma Sa | Verfahren zur herstellung von dioxopenicillansäurederivaten |
| JP4125658B2 (ja) * | 2003-09-30 | 2008-07-30 | Ｊｆｅケミカル株式会社 | 炭化水素の製造方法 |
| CN104132899B (zh) * | 2014-06-30 | 2017-01-25 | 华北制药集团先泰药业有限公司 | 青霉素类抗生素的外观评定方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE449103B (sv) * | 1979-03-05 | 1987-04-06 | Pfizer | Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav |
| US4419284A (en) * | 1981-03-23 | 1983-12-06 | Pfizer Inc. | Preparation of halomethyl esters (and related esters) of penicillanic acid 1,1-dioxide |
| PT76527B (en) * | 1982-04-19 | 1985-12-09 | Gist Brocades Nv | A process for the preparation of penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof |
| US4468351A (en) * | 1983-06-06 | 1984-08-28 | Pfizer Inc. | Process for debromination of dibromopenicillanic acid and derivatives |
-
1983
- 1983-10-18 EP EP83201500A patent/EP0139048A1/en not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-10-03 PT PT79316A patent/PT79316B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-10-04 AU AU33829/84A patent/AU572898B2/en not_active Ceased
- 1984-10-09 NZ NZ209824A patent/NZ209824A/en unknown
- 1984-10-10 US US06/659,088 patent/US4554104A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-12 KR KR1019840006322A patent/KR870001067B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-10-15 FI FI844051A patent/FI79114C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-10-16 NL NLAANVRAGE8403146,A patent/NL179822C/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-10-16 GR GR80673A patent/GR80673B/el unknown
- 1984-10-17 DK DK496184A patent/DK157758C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-10-17 CA CA000465599A patent/CA1243299A/en not_active Expired
- 1984-10-17 HU HU843884A patent/HU192609B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-10-18 DE DE8484201514T patent/DE3466540D1/de not_active Expired
- 1984-10-18 JP JP59219334A patent/JPS60120883A/ja active Granted
- 1984-10-18 EP EP84201514A patent/EP0138282B1/en not_active Expired
- 1984-10-18 ES ES536878A patent/ES536878A0/es active Granted
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005023821A1 (ja) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Otsuka Chemical Co., Ltd. | ペニシラン酸化合物の製造方法 |
| US7514553B2 (en) | 2003-09-03 | 2009-04-07 | Otsuka Chemical Co., Ltd. | Process for producing penicillanic acid compound |
| JP2007296699A (ja) * | 2006-04-28 | 2007-11-15 | Zebra Pen Corp | 複式筆記具 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ209824A (en) | 1988-04-29 |
| ES8506316A1 (es) | 1985-07-01 |
| DK496184A (da) | 1985-04-19 |
| US4554104A (en) | 1985-11-19 |
| FI844051A0 (fi) | 1984-10-15 |
| EP0138282A3 (en) | 1985-06-19 |
| DK157758B (da) | 1990-02-12 |
| NL179822B (nl) | 1986-06-16 |
| DK157758C (da) | 1990-07-09 |
| NL179822C (nl) | 1986-11-17 |
| EP0139048A1 (en) | 1985-05-02 |
| PT79316A (en) | 1984-11-01 |
| HUT35682A (en) | 1985-07-29 |
| EP0138282B1 (en) | 1987-09-30 |
| DK496184D0 (da) | 1984-10-17 |
| AU3382984A (en) | 1985-04-26 |
| AU572898B2 (en) | 1988-05-19 |
| DE3466540D1 (en) | 1987-11-05 |
| FI844051L (fi) | 1985-04-19 |
| KR850002984A (ko) | 1985-05-28 |
| FI79114C (fi) | 1989-11-10 |
| CA1243299A (en) | 1988-10-18 |
| ES536878A0 (es) | 1985-07-01 |
| EP0138282A2 (en) | 1985-04-24 |
| JPH0250116B2 (ja) | 1990-11-01 |
| PT79316B (en) | 1986-09-08 |
| FI79114B (fi) | 1989-07-31 |
| NL8403146A (nl) | 1985-05-17 |
| HU192609B (en) | 1987-06-29 |
| GR80673B (en) | 1985-02-18 |
| KR870001067B1 (ko) | 1987-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS60120883A (ja) | ペニシラン酸１，１―ジオキシドの製造法 | |
| JPS58201788A (ja) | ペニシラン酸１、１−ジオキサイドおよびその誘導体の製造法 | |
| US3499925A (en) | Process for the production of trans-4-aminomethylcyclohexane - 1 - carboxylic acid | |
| WO2002092605A1 (fr) | Cristal d'hydrate de compose de $g(b)-lactame | |
| IE903548A1 (en) | Novel compounds | |
| JPH0359902B2 (ja) | ||
| JP3950422B2 (ja) | アザディールス・アルダー反応方法 | |
| EP1043320A1 (en) | New process for producing aminopiperazine derivatives | |
| SU1113383A1 (ru) | Способ получени фенилвинилиден- @ -циклопентадиенилдикарбонила марганца | |
| KR800000791B1 (ko) | 세펨유도체의 제조법 | |
| JPS6216440A (ja) | １，４−ジクロロブタンの製造法 | |
| DD202162A5 (de) | Verfahren zur herstellung von derivaten des tetrahydro-5,6-7,7a 4h-thieno (3,2-c) pyridinons-(2) | |
| ITMI961918A1 (it) | Procedimento per la preparazione di derivati cefalosporanici | |
| KR850000430B1 (ko) | 6-치환 피라논 화합물의 제조방법 | |
| KR100309704B1 (ko) | 인듐과 아연 금속을 이용한 세펨 유도체 및 이의 제조 방법 | |
| JPS5859940A (ja) | ２−ハロメチレン芳香族酢酸誘導体 | |
| JPS61126087A (ja) | ２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾ−ル−１−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸誘導体の製造法 | |
| DE3227841A1 (de) | Verfahren zur herstellung von halbsynthetischen cephalosporinen | |
| Schriver | The reductive cyclization of 8, 8′-bisbromomethyl-1, 1′-binaphthyl | |
| JPS5841837A (ja) | リグナン類の製法 | |
| Daniels et al. | N1, N4-Pyrazinoyl1 Derivatives of Sulfanilamide | |
| DE2314040A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-desacetoxycephalosporinderivaten | |
| DE1695623A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
| JPS625436B2 (ja) | ||
| GB1594890A (en) | Ester of cephem compound process for preparing thesame and method for removing the protective group of the same |