HU192609B

HU192609B - Process for dehalogenating 6,6-dibromo-penicillanic-acid-1,1-dioxide

Info

Publication number: HU192609B
Application number: HU843884A
Authority: HU
Inventors: Jagidsh Ch Kapur; Herman P Fasel
Original assignee: Gist Brocades Nv
Priority date: 1983-10-18
Filing date: 1984-10-17
Publication date: 1987-06-29
Also published as: PT79316B; US4554104A; DK496184D0; JPS60120883A; KR870001067B1; NL179822B; FI844051L; FI79114C; AU572898B2; NZ209824A; DK496184A; ES8506316A1; EP0138282A3; NL179822C; FI79114B; AU3382984A; HUT35682A; DK157758B; ES536878A0; PT79316A

Description

A találmány tárgya új eljárás penicillánsav-1,1-dioxid előállítására a 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxid dehalogénezése útján.

Bizonyos baktériumok |3-laktám antibiotikumokkal szemben mutatott rezisztenciája és ezen baktériumoknak 0-laktamázokat termelő és kiválasztó képessége közötti feltételezett összefüggés a /3-laktamáz gátló intenzív kutatásához vezetett.

A 7806126 számú holland szabadalmi bejelentésből ismert, hogy a penicillánsav-1,1-dioxid és sói és észterei értékes gyógyászati hatásúak, például hatásosan gátolják a különböző fajta baktériumokban jelenlévő β-laktamázok néhány típusát. Az említett holland szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás szerint a penicillánsav-1,1-dioxidot és sóit és észtereit a penicillánsav oxidációja útján állítják elő.

A penicillánsav-1,1-dioxid előállítására egy másik eljárást a 8001285 számú holland szabadalmi bejelentésben írnak le. Eszerint az eljárás szerint a

6-amino-penicillánsavat először diazotálják és brómozzák, majd a kapott 6,6-dibróm-penicillánsavat

6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxiddá oxidálják és ez utóbbi vegyületet dehalogénezik.

Az előbb említett bejelentésben a 6,6-dibróm-penicillánsav-l, 1-dioxid előnyös dehalogénezési reakciójaként a hidrogénnel és palládiumkatalizátor jelenlétében végzett redukciót említik. Ennek az eljárásnak az a hátránya, hogy az igen gyúlékony és robbanásveszélyes hidrogéngázt alkalmazza, és speciális készülékre van szükség a 2—5 atmoszféra nyomáson végzendő reakcióhoz.

A fenti bejelentésben két másik dehalogénezési módszert is leírnak. Ezek a reakciók, azaz a foszfát pufferben vagy ecetsavban cinkkel és a tributil-ónhidriddel végzett redukció a gyakran szennyezett termék kis hozamban való előállítását teszik lehetővé.

Meglepő módon azt találtuk, hogy igen tiszta penicillánsav-1,1-dioxid állítható elő és kitűnő hozammal a 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxid magnéziummal, sav jelenlétében végzett redukciójával. A fémmagnézium enyhe körülmények között kiváló dehalogénezöszerként való alkalmazása az irodalomban eddig nem volt ismert. A jelen találmány ezért a penicillánsav- 1,1 -dioxid 6,6-dibróm-penicillánsav-l ,1 -dioxid dehalogénezése útján való előállítására vonatkozik, mely reakciót magnéziummal, sav jelenlétében hajtunk végre.

Ez az eredmény azért is meglepő, mivel a 6,6dibróm-penicillánsav észtereinek, például a metilvagy pivaloil-észterének ugyanilyen módon végzett redukciós kísérletei nem jártak sikerrel.

A találmány szerinti eljárással a penicillánsav-1,1-dioxidot 90%-os hozammal állíthatjuk elő. A fentebb említett, 8001285 számú holland szabadalmi bejelentéssel összehasonlítva a penicillánsav-1,1-dioxid hozamának 50%-os relatív javulása érhető el.

Nem szükséges továbbá a nagyon gyúlékony és robbanásveszélyes hidrogéngáz alkalmazása, és a reakció a szokásos berendezésben, a nagy nyomás alatt végrehajtandó eljárások esetében támasztott egyéb követelmények nélkül elvégezhető.

A találmány szerinti eljárás másik előnye, hogy az előállított penicillánsav-1,1-dioxid nagyon tiszta, így egy további tisztítási eljárás elkerülhető. A reakcióelegyből elkülönített termék tisztasága legalább 95%os. Ezt a terméket 5 ppm-nél kisebb mennyiségű magnézium szennyezi. Ebből a szempontból figyelemre méltó, hogy a hidrogénnel, palládiumkatalizátor jelenlétében végzett redukcióval kapott termék nagyon gyakran, aránylag nagy mennyiségű palládium szenynyezést tartalmaz. A találmány szerinti eljárással előállított termék fehér színű, ami a gyógyászati készítmények előállításához használt anyagok esetében igen fontos.

A 83200542 számú európai szabadalmi bejelentésben, amelyet még nem hoztak nyilvánosságra, a 6alfabróm-penicillánsav-1,1 -dioxid és a 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxid dehalogénezését írják le cinkkel olyan sav jelenlétében, amelynek a pKa értéke vízben mérve 4,5-nél kisebb. A jelen találmány ehhez az eljáráshoz viszonyítva is mutat javulást. Az új, magnéziummal végzett redukciós eljárás legfontosabb eredménye, hogy a termék teljesen színtelen, míg a cinkkel kapott redukciós tennék mindig sárga, sőt, néha enyhén barna színű. Ez különösen jelentős olyan vegyületek esetében, amelyeket gyógyászati készítmények előállítására használnak, mivel ezeknél nagyon fontos, hogy a lehető legkevesebb szennyezést, különösen színes szennyezést tartalmazzák. További előny, hogy a hozam valamivel magasabb, a reakció valamivel alacsonyabb hőmérsékleten végezhető, és a magnézium ára alacsonyabb az ekvivalens menynyiségű cinkéhez viszonyítva. Továbbá, a melléktermékként képződő magnéziumsók a környezet szem30 pontjából kisebb szennyezési terhet jelentenek, mint a másik eljárásban képződő cinksók.

A jelen találmány szerinti eljárásban használható savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, bórsav, perklórsav, arénszulfonsavak, például p-toluol35 szulfonsav és a megfelelően savas alkánkarbonsavak vagy alkándikarbonsavak. Előnyösen sósavat, hidrogén-bromídot és kénsavat, különösen előnyösen sósavat alkalmazunk.

A reakciót 2,5 és 7, előnyösen 4 és 6 közötti pH-n hajtjuk végre.

Reakcióközegként vízzel elegyedő vagy vízzel részben elegyedő közömbös szerves oldószer és víz elegyét alkalmazunk. Megfelelő szerves oldószerek az etil-acetát, butil-acetát és az acetonitril. Előnyös ol45 dószer az etil-acetát.

A reakciót -10 és 25 °C közötti, előnyösen —3 és 10 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A reakcióban előnyösen magnéziumport alkalmazunk.

A következő nem korlátozó jellegű példák szemléltetik a jelen találmányt.

Általános megjegyzések:

la) A 6,6-dihalogén- vagy 6alfa-halogén-penicillánsav-l,l-dioxid tisztaságát a 60 MHz-en deuterált ace55 tonban készült NMR-spektrum alapján, összehasonlító anyagként 2,6-diklór-acetofenont használva állapítottuk meg.

lb) A penicillánsav-1,1-dioxid (PÁS) tisztaságát standard készítmény segítségével, HPLC analízissel, a standard készítmény tisztaságát pedig a 360 MHz-en, deuterált acetonban készült spektruma alapján, összehasonlító anyagként 2,6-diklór-acetonfenont használva határoztuk meg.

2. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott mag65 néziumport a Riedel-De Haen AG-tól szereztük be.

192 609

1. példa

6,0 g (14,9 mmól, a 60 MHz-en, deuterált acetonban készült NMR-spektruma alapján, összehasonlító anyagként 2,6-diklór-acetofenont alkalmazva meghatározott tisztasága 97,35%) 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxid 150 ml etil-acetáttal és 35 ml vízzel készült, intenzíven kevert oldatához —2 és +3 °C közötti hőmérsékleten részletekben 3,8 g magnéziumport adunk, miközben az elegy pH-ját 4 n sósavval 3,5 értékben tartjuk. A reakcióelegyet további két órán át keverjük, miközben a pH-t 4 n sósav adagolásával 3,5re állítjuk, és a hőmérsékletet —2 és +3 °C között tartjuk. Ezután a szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel és etil-acetáttal mossuk. A szűrletet egyesítjük és 4 n sósavval pH 2-re savanyítjuk, amikor a rétegek elkülönülnek. A vizes réteget 3x80 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat 2x60 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így fehér szilárd terméket kapunk, amelyet n-hexánban felveszünk, az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot csökkentett nyomáson szárítjuk, így 3,125 g (360 MHz-en felvett NMR-spektfum alapján 96,3%-os tisztaságú) penicillánsav-l,l-dioxidot kapunk, a hozam 87%.

2. példa

A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük, 6,0 g (14,7 mmól, az NMR-spektrum alapján 95,85%os tisztaságú) 6,6-dibróm-penicillánsav-l ,1-dioxidot és

4,6 g magnéziumport használva, 4 n sósavval folyamatosan kettesre állított pH-n, 5 órás reakcióidőt alkalmazva. Az elkülönített penicillánsav-l,l-dioxid mennyisége 3,092 g (HPLC analízissel meghatározott tisztasága 75%-os), a hozam 68%.

3. példa

A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük, 6,0 g (14,9 mmól, az NMR-spektrum alapján 95,7%os tisztaságú) 6,6-dibróm-penicillánsav-l ,1 -dioxidot és 2,44 g magnéziumport használva, 4 n sósavval folyamatosan négyesre állított pH-η és 4 órás reakcióidőt alkalmazva. Az elkülönített penicillánsav-l,l-dioxid mennyisége 3,117 g (HPLC analízissel meghatározott tisztasága 96%-os), a hozam 87%.

4. példa

A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük, 6,0 g (15,13 mmól, az NMR-spektrum alapján 98%-os tisztaságú) 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxidot és 2,13 g magnéziumport használva, 4 n sósavval folyamatosan ötösre állított pH-η és 3,5 órás reakcióidőt alkalmazva. Az elkülönített penicillánsav-l,l-dioxid mennyisége 3,221 g (HPLC analízissel meghatározott tisztasága 9 5%-os), a hozam 87%.

5. példa

A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük, 6,0 g (14,8 mmól, az NMR-spektrum alapján 96,5%os tisztaságú) 6,6-dibróm-penicillánsav-l,1-dioxidot és 2,34 g magnéziumport használva, 4 n sósavval folyamatosan hatosra állított pH-η és 4,16 órás reakcióidőt alkalmazva. Az elkülönített penicillánsav-l,l-dioxid mennyisége 3,112 g (HPLC analízissel meghatározott tisztasága 96%-os), a hozam 87%.

6. példa , A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük, 6,0 g (14,7 mmól, az NMR-spektrum alapján 96%-os tisztaságú) 6,6-dibróm-penicillánsav-l, 1-dioxidot és

2,5 g magnéziumport használva, 5 és 10 °C közötti hőmérsékleten és 2,5 órás reakcióidőt alkalmazva. Az elkülönített penicillánsav-l,l-dioxid mennyisége 3,045 g (HPLC analízissel meghatározott tisztasága

94%-os), a hozam 83%.

7. példa

A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük 6,0 g (14,7 mmól, az NMR-spektrum alapján 96%-os tisztaságú) 6,6-dibróm-penicillánsav-l, 1-dioxidot és

2,44 g magnéziumport használva, 22 °C hőmérsékleten és 2,45 órás reakcióidőt alkalmazva. Az elkülönített penicillánsav-l,l-dioxid mennyisége 2,894 g (HPLG analízissel meghatározott tisztasága 95,5%-os), a hozam 80%.

8. példa

A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük 6,0 g (14,7 mmól, az NMR-spektrum alapján 96%-os tisztaságú) 6,6-dibróm-penicillánsav-l,1-dioxidot és 2,01 g magnéziumport, valamint etil-acetát helyett butil-acetátót használva és 2 órás reakcióidőt alkalmazva. Az elkülönített penicillánsav-l,l-dioxid menynyisf ge 3,091 g (HPLC analízissel meghatározott tisztasága 95,5%), a hozam 86%.

példa

A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük 6,0 g (14,7 mmól, az NMR-spektrum alapján 96%-os tisztaságú) 6,6-dibróm-penicillánsav-l,1-dioxidot és

4,3 g magnéziumport, valamint az etil-acetát helyett metil-acetátot használva és 7,4 órás reakcióidőt al30 kalmizva. Az elkülönített penicillánsav-l,l-dioxid menryisége 2,545 g (HPLC analízissel meghatározott tisztasága 94%-os), a hozam 70%.

10. példa

A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük

6,09 g (14,7 mmól, az NMR-spektrum alapján 95%-os tisztaságú) 6,6-dibróm-penicillánsav-l,1-dioxidot, 3,8 g magnéziumport és etil-acetát helyett acetonitrilt használva és 4 órás reakcióidőt alkalmazva. Az elkülönített penicillánsav-l,l-dioxid mennyisége 2,792 g (HPLC analízissel meghatározott tisztasága 92%-os), a hozam 75%.

példa

A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük 6,0 g (14,8 mmól, az NMR-spektrum alapján 96,25%45 os tisztaságú) 6,6-dibróm-penicillánsav-l,1-dioxidot,

4,55 g magnéziumport és a 4 n sósav helyett 4 n kénsavat használva és 12 órás reakcióidőt alkalmazva. Az elkülönített penicillánsav-l,l-dioxid mennyisége 2,985 g (HPLC alapján meghatározott tisztasága 69,5 %-os), a hozam 60%.

12. példa

A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük 6,0 g (14,6 mmól, az NMR-spektrum alapján 95,1%os tisztaságú) 6,6-dibróm-penicillánsav-l,1-dioxidot,

2,7 g magnéziumport és 4 n sósav helyett 4 n hidrogén-bromidot használva és 4 órás reakcióidőt alkalmazva. Az elkülönített penicillánsav-l,l-dioxid menynyisége 3,034 g (HPLC analízissel meghatározott tisztasága 94%-os), a hozam 84%.

13. példa

A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük 6,0 g ( 4,5 mmól, az NMR-spektrum alapján 94,65%os tisztaságú) 6,6-dibróm-penicillánsav-l,1-dioxidot,

2,48 g uagnéziumport és a 4 n sósav helyett 4 n per65 klórsavit használva és 4 órás reakcióidőt alkalmazva.

192 639

Az elkülönített penicillánsav-l,l-dioxid mennyisége 2,44 g (HPLC analízissel meghatározott tisztasága 93%-os), a hozam 67%.

14. példa

A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük 6,0 g (14,7 mmól, az NMR-spektrum alapján 96%-os tisztaságú) 6,6-dibróm-penicillánsav-l,l-dioxidot, 3,8 g magnéziumport és 4 n sósav helyett szilárd bórsavat használva, a 3,5-es pH helyett 7-es pH-η és 4 órás reakcióidőt alkalmazva. Az elkülönített penicillánsav-1,1-dioxid mennyisége 2,256 g (HPLC analízissel meghatározott tisztasága 93%-os), a hozam 65,7%.

A penicillánsav-1,1-dioxid fizikai állandó a következők:

NMR-spektruma: (JEOL C 60HL NMR-spektrométer) (Me₂CO-d₆, δ-értékek ppm-ben, TMS, 60 MHz), 1.48 (3H, s. CH₃), 1.60 (3H, s, CH₃), 3.25 (IH, dd, J = 1.9 Hz, 16.5 Hz, 6-H), 3.68 (IH, dd, J = 4.5 Hz, 16.5 Hz,

6-H), 4.34 (IH, s, 3-H), 4.92 (IH, dd, J = 1.9 Hz,

4.5 Hz, 5-H).

Tömegspektruma (ΜΑΤ 311A spektrométer) (C.I-NH₃)

MNH₄ +=251, (C.I-CH₄) MH+ = 234.

Claims

1. Eljáráspenicillánsav-l,l-dioxid 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1-dioxid dehalogénezése útján való előállí5 tására azzal jellemezve, hogy a reakciót fémmagnéziummal sav jelenlétében végezzük.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy savként sósavat, hidrogén-bromidot vagy kénsavat, előnyösen sósavat alkalmazunk.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a debrómozást 2,5 és 7, előnyösen 4 és 6 közötti pH-η végezzük.

4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót -5 és 20 °C, előnyösen —3 és 10 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót vízzel elegyedő vagy vízzel részben elegyedő közömbös szerves oldószer és víz elegyében végezzük.

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót etil-acetátban végezzük.