DEP0026325DA - Verfahren zur Herstellung von Cholesterin-Derivaten - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cholesterin-Derivaten. Cholesterin hat die Formel, in der R eine gesättigte, offene Kohlenstoffkette bedeutet.

Es ist bekannt, dass das 7-Dehydroderivat des Cholesterins, das eine Doppelbindung in der 7-8-Stellung hat, ein Provitamin ist und bei Bestrahlung mit ultraviolettem Licht Vitamin D3 ergibt.

Die britische Patentschrift 574 432 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 7-Dehydroderivaten gewisser Sterine, einschliesslich Cholesterin, bei dem ein 3-Ester des Sterins mit einem geeigneten N-halogenierten Säureamid oder -imid, vorzugsweise N-Bromsuccinimid, umgesetzt wird und aus dem resultierenden halogenierten Produkt mittels einer geeigneten organischen Base, vorzugsweise Diäthyl- oder Dimethylanilin, Halogenwasserstoff abgespalten wird.

Es wurde nun eine weitere zweckmässige Methode zur Herstellung von 7-Halogenderivaten von Cholesterinestern gefunden, die gewünschtenfalls leicht durch Halogenwasserstoff-Abspaltung, beispielsweise wie es in der erwähnten britischen Patentschrift beschrieben ist, in 7-Dehydrocholesterinester übergeführt werden können. Diese Methode benutzt als Halogenierungsmittel Verbindungen der Formel:

R.CO.NH.X, in der X ein Brom- oder Chloratom bedeutet, wobei Brom bevorzugt ist, und R ein Phenyl oder substituierter Phenylrest ist, wobei solche Substituenten, die unter den Reaktionsbedingungen entweder mit dem Halogenierungsmittel oder mit der halogenierten steroiden Verbindung reagieren könnten, ausgenommen sein sollen. Solche Verbindungen werden im Folgenden als "Halogenatoren" bezeichnet. Beispiele solcher Halogenatoren sind die N-Bromderivate von Benzamid, m-Nitrobenzamid, p-Nitrobenzamid und p-Methoxybenzamid. Das N-Brom-m-nitrobenzamid wird bevorzugt verwendet.

Reaktionspartner der "Halogenatoren" sind 3-Ester des Cholesterins, d.h. Ester einer Carbonsäure, wobei jedoch solche Ester ausgeschlossen sind, deren Säurerest irgendeine Gruppe enthält, die entweder mit dem Halogenator oder den Halogenatoren, oder mit dem halogenierten Cholesterin reagieren kann. Es könnnen nicht nur Derivate aliphatischer Säuren verwendet werden, wenn auch Cholesterylacetat bevorzugt angewandt wird.

Gemäss einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird die Lösung eines 3-Esters des Cholesterins in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem oder mehreren geeigneten Halogenatoren umgesetzt.

Unter einem "geeigneten Lösungsmittel" wird ein solches verstanden, das unter den Reaktionsbedingungen sowohl gegen die Reaktionskomponenten als auch gegen die Reaktionsprodukte inert oder im wesentlichen inert ist und das unter den Reaktionsbedingungen keinen Anlass zu unerwünschten Nebenreaktionen gibt, wie sie weiter unten erwähnt sind. An geeigneten Lösungsmitteln sind Leichtpetroleumfraktionen, besonders bei 60-80° siedender Petroläther, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol und Cyclohexan zu erwähnen.

Im allgemeinen ist es wünschenswert, verhältnismässig niedrig siedende Lösungsmittel von einem hohen Reinheitsgrad zu verwenden.

Die Umsetzung wird bei erhöhter Temperatur ausgeführt; es ist zweckmässig, jedoch im allgemeinen nicht unbedingt nötig, das Reaktionsgemisch bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels zu erhitzen, vorzugsweise unter Röhren, besonders wenn unterhalb dieser Temperatur gearbeitet wird.

Es soll hervorgehoben werden, dass nicht alle erwähnten "Halogenatoren" mit allen "geeigneten Lö- sungsmitteln" gute Ergebnisse liefern, wenn bei den Siedepunkten der letzteren, oder in manchen Fällen sogar unterhalb dieser Temperaturen gearbeitet wird. Es wurde gefunden, dass bei gewissen Kombinationen von Reaktionskomponenten, wie beispielsweise Cholesterylacetat, N-Brombenzamid und Chloroform, bei erhöhter Temperatur eine Neigung zu unerwünschten Nebenreaktionen auftritt, die die gewünschte Halogenierung des Cholesterinesters teilweise oder ganz verhindern. Bis zu einem gewissen Grade kann dieser Neigung durch eine Herabsetzung der Reaktionstemperatur begegnet werden, obwohl diese natürlich die für eine vollständige Umsetzung erforderliche Zeit verlängert. Es ist jedoch für den Fachmann einfach zu bestimmen, ob für einen bestimmten Halogenator eine bestimmte Reaktionstemperatur und ein bestimmtes Reaktionsmedium geeignet sind.

Vorzugsweise wird ein Moläquivalent eines Halogenators, berechnet auf den Cholesterinester, angewandt und die Reaktion fortgesetzt, bis die Lösung kein aktives Halogen mehr enthält, d.h. bis eine Probe des Reaktionsgemisches aus einer wässrigen Lösung von Kaliumjodid beim Schütteln kein Jod mehr frei macht.

Wenn die Halogenierung beendet ist, kann filtriert und das Lösungsmittel, vorzugsweise unter vermindertem Druck, entfernt werden, wobei eine Mischung von halogenierten steroiden Verbindungen zurückbleibt, die einen wesentlichen Anteil an 7-Halogen-cholesterinester enthalten.

Aus diesem Produkt kann, wie schon erwähnt, Halogenwasserstoff abgespalten und der erhaltene 7-Dehydro-cholesterinester zum 7-Dehydro-cholesterin hydrolysiert werden.

Ausführungsbeispiele.

1. In einen 500 cm(exp)3 dampfbeheizten Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflusskühler versehen ist, wird eine Lösung von Cholesterylacetat (28 g) in Petroläther (125 cm(exp)3 Sdp. 60-80°) gebracht. Ein Moläquivalent N-Brombenzamid (13,1 g) wird zugegeben und unter kräftigem Rühren in Suspension gehalten. Die Reaktionsmischung wird nun zum Sieden erhitzt und unter Rückfluss 20 Min. lang auf dem Siedepunkt gehalten. Nach dem Abkühlen wird das suspendierte Benzamid abfiltriert und mit etwas Petroläther gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten werden soweit als möglich im Vakuum konzentriert.

2. Eine Lösung von Cholesterylacetat (28 g) in Petroläther (125 cm(exp)3 Sdp. 80 - 100°C) wird wie in Beispiel 1 15 Min. lang mit N-Brombenzamid (13,1 g) umgesetzt.

3. Eine Lösung von Cholesterylacetat (28 g in 125 cm(exp)3 Petroläther, Sdp. 60-80°C) wird 20 Min. lang mit N-Brom-m-nitro-benzamid (16 g), wie in Beispiel 1 beschrieben; umgesetzt.

Nach der Bromwasserstoffabspaltung und Verseifung erhält man 18 g einer Substanz, die 41% 7-Dehydro-cholesterin enthält.

4. Eine Lösung von Cholesterylacetat (28 g) in Petroläther (125 cm(exp)3, Sdp. 80-100°C) wird 15 Min. lang mit N-Brom-m-nitro-benzamid (16 g) umgesetzt. Nach Abspaltung von Bromwasserstoff und Verseifung erhält man 18 g steroider Verbindungen, die 37% 7-Dehydro-cholesterin enthalten.

5. Eine Lösung von Cholesterinacetat (28 g) in Cyclohexan (125 cm(exp)3) wird 30 Min. lang, wie in Beispiel 1 angegeben, mit N-Brom-m-nitro-benzamid (16 g) umgesetzt. Nach erfolgter Bromwasserstoffabspaltung und Verseifung verbleiben 16 g eines Produkts, das 29% 7-Dehydro-cholesterin enthält.

6. Eine Lösung von Cholesterylacetat (28 g) in Petrolaether (125 cm(exp)3, Sdp. 60-80°C) wird 90 Min. lang mit N-Brom-p-Nitro-benzamid (16 g), wie in Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt. Nach der Bromwasserstoffabspaltung und Verseifung erhält man 15 g einer Substanz, die 24% 7-Dehydro-cholesterin enthält.

7. Eine Lösung von Cholesterylacetat (28 g) in Petroläther (125 cm(exp)3, Sdp. 60-80°C) wird 30 Min. lang mit N-Brom-3/5 - Dinitro-benzamid (19 g), wie in Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt. Nach der Bromwasserstoffabspaltung und Verseifung werden 17 g eines Stoffes erhalten, der 38% 7-Dehydro-cholesterin enthält.

8. Eine Lösung von Cholesterylacetat (28 g) in Petroläther (125 cm(exp)3, Sdp. 60 - 80°C) wird 15 Min. lang mit N-Brom-m-brom-benzamid (18,3 g), wie in Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt. Nach der Brom- wasserstoffabspaltung und Verseifung werden 15 g eines Materials erhalten, das 15% 7-Dehydro-cholesterin enthält.

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung von 7-Halogenderivaten von Cholesterinestern, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 3-Carbonsäureester des Cholesterins, vorzugsweise Cholesterylacetat, in einem inerten Lösungsmittel löst, die Lösung mit einem oder mehreren Halogenatoren der allgemeinen Formel RCONHX, wobei X ein Cl-, vorzugsweise aber ein Br-Atom, R ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist, bei erhöhter Temperatur, vorwiegend beim Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels, umsetzt, das Reaktionsgemisch nach vollständiger Halogenierung abfiltriert und das Lösungsmittel, vorzugsweise unter vermindertem Druck, ab destilliert.