DEC0007023MA

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Publication number: DEC0007023MA
Authority: DE

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 24. Januar 1953 Bekanntgemacht am 5. Januar 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

Es ist bekannt, daß die wäßrigen Lösungen von Streptomycin, Dihydrostreptomycin und Salzen dieser Verbindungen instabil sind, sich leicht verfärben und zu Ausscheidungen neigen.

Es wurde nun gefunden, daß man stabile wasserlösliche Präparate erhält, wenn man Streptomycin, Dihydrostreptomycin oder ein Salz dieser Produkte mit einem SuIfanilamid umsetzt, das in der N₄-Gruppe durch einen Alkylrest mit mindestens einer Sulfosäuregruppe und in der Nj-Gruppe durch einen in an sich bekannter Weise die therapeutische Wirkung in günstiger Weise beeinflussenden Substituenten, vorzugsweise einen Rest der heterocyclischen Reihe, substituiert ist. Die gemäß der Erfindung zu verwendenden SuIfanilamid-Derivate sind teils bereits in der Literatur beschrieben (deutsche Patentschrift 681 684, französische . Patentschrift 831 366, deutsche Patentschriften 834 698, 820 004), teils können ,sie nach bekannten Verfahren aufgebaut werden. Als Substituenten in der N₄-Gruppe kommen beispielsweise die Reste des Formaldenydbisulfits, Acetaldehyd-, bisulfits und ähnlicher anderer Produkte aus Bisulfit und aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyden in Betracht. Vorzugsweise soll das Kondensationsprodukt aus 1 Mol Zimtaldehyd und 2 Mol Bisulfit für die Herstellung der gemäß der Erfindung zu verwendenden Sulfanilamid-Derivate

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verwendet werden. Als Substituenten in der N,-G nippe kommen die in an sich bekannter Weise die therapeutische Wirkung günstig beeinflussenden Substituenten, wie der Acetylrest und besonders Reste der heterocyclischen Reihe (Pyridin, Thiazol, Pyrimidin und Thiodiazol), in Betracht.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung soll als Sulfanilamid-Komponcnte das Einwirkungsprodukt von ι Mol

ίο Zimtaldehyd und 2 Mol Bisulfit auf das 6-(p-Aminobenzolsulfoyl)-iimino-2, 4-dimethyl-pyrimidin verwendet werden. Die Stabilisierung der Streptomycin- mit der Sulfanilamid-Komponente erfolgt in Gegenwart eines Lösungs- oder Suspensionsmittels. In den meisten Fällen empfiehlt es sich, Wasser als Lösungsmittel "bzw. Suspensionsmittel zu verwenden. Die so erhaltenen Lösungen lassen sich zu Trockenpräparaten verarbeiten, die' als solche in den Handel gebracht werden können und

ao eine sehr gute Wirkung besitzen. Ein besonderer Vorteil des Verfahrens liegt darin, daß die gemäß dem Verfahren der Patentanmeldung hergestellten Lösungen sehr stabil sind, eine sehr gute Haltbarkeit und darüber hinaus eine gegenüber dem

as einfachen Streptomycin wesentlich erhöhte therapeutische Wirksamkeit besitzen, da auf Grund experimenteller und klinischer Arbeiten zwischen Streptomycin und Sulfonamiden eine synergistische Beziehung besteht, d. h., es kommt zu einer zumindest additiven, zumeist aber potenzierten Steigerung der Wirksamkeit.

In der britischen Patentschrift 625 663 ist ein Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Tabletten beschrieben, gemäß dem Streptomycin niit Sulfanilamid oder anderen Sulfonamiden mit freier p-ständigcr Aminogruppe gemischt wird. Eine chemische Umsetzung zwischen der Streptomycin-Komponente und den erwähnten Sulfonamiden erfolgt nicht, weil die in der britischen Patentschrift erwähnten Sulfonamide keine mit der Strcptomycin-Komponente reaktionsfähigen Gruppen enthalten. Im Gegensatz hierzu sind die Sulfonamide gemäß der vorliegenden Erfindung so ausgesucht, daß sie mindestens eine saure Gruppe enthalten, die in der Lage ist, mit der Streptomycin-Komponente zu reagieren.

Der technische Fortschritt, der durch das Verfahren der Erfindung erzielt wird, liegt darin, daß gemäß dem Verfahren der Erfindung Produkte erhalten werden, die bis auf 120⁰ erhitzt werden können, ohne daß eine Zersetzung eintritt. Dies bedeutet, daß die gemäß dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Lösungen sterilisierbar sind.

Man kann nunmehr also gebrauchsfertige und temperaturbeständige, streptomycinenthaltende Lösungen herstellen, die sich längere Zeit aufbewahren lassen, wie dies für die pharmazeutische und medizinische Praxis erforderlich ist. Gegenüber den früheren Streptomycin-Sulfonamid-Kombinationen bedeutet dies einen wesentlichen Fortschritt.

Beispiel 1 '

10 g 6- [4'(ji-Phenylpropylamino)-benzolsulfonamido]-2, 4-dimethylpyrimidin-a, y-dinatriumsulfonat werden in 60 g Wasser gelöst. Dazu gibt man noch 65 g Dihydrostreptomycinsulfat und schüttelt, bis klare Lösung eingetreten ist. Mit etwas Natronlauge wird der p_H-Wert auf 7 bis 7,2 eingestellt. Die so erhaltene Dihydrostreptomycinlösung kann auf I2O° erhitzt werden, ohne daß eine Zersetzung eintritt, was sowohl an der kaum merklichen Verfärbung als auch an der voll erhalten gebliebenen biologischen Aktivität erkennbar ist.

Beispiel 2

Eine Mischung von 10 g p-(y-Phenylpropylamino) -benzolsulfonamid - α, γ - dinatriumsulfonat und 65 g Dihydrostreptomycinsulfat wird in 60 g Wasser gelöst. Die genau neutral eingestellte Lösung ist stabil und kann, ohne wesentliche Zersetzung zu erleiden, sterilisiert werden.

Beispiel 3

Man verfährt wie im Beispiel 2 unter Verwendung des Kondensationsproduktes von je 1 Mol Zimtaldehyd, Sulfathiazol und überschüssigem Natriumbisulfit. '

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung stabiler, wäßriger Lösungen aus einem Streptomycin und einem Sulfanilamid, dadurch gekennzeichnet, daß Streptomycin, Dihydrostreptomycin oder ein Salz dieser Produkte mit einem Sulfanilamid umgesetzt wird, das in der paraständigen Aminogruppe durch einen Alkylrest mit mindestens einer Sulfosäuregruppe und am Stickstoff der Sulfonamidogruppe durch einen in bekannter Weise die therapeutische Wirkung in günstiger Weise beeinflussenden Substituenten, vorzugsweise einen Rest der heterocyclischen Reihe substituiert ist. ^:

Angezogene Druckschriften:
Britische Patentschrift Nr. 625 663.

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