DE956044C - Verfahren zur Herstellung von oxy- bzw. aminogruppenhaltigen 2, 3-Diphenyl-1, 4-dioxo-tetrahydrophthalazinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von oxy- bzw. aminogruppenhaltigen 2, 3-Diphenyl-1, 4-dioxo-tetrahydrophthalazinenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von ogy- bzw. ami.nogruppenhaltigen 2, 3-Diphenyl-1, 4-dioxo-tetrahydrophthalazinen Substanzen mit starker narkotischer Wirkring spielen in der Therapie eine außerordentlich wichtige Rolle, jedoch ist die Zahl der wirksamen Stoffgruppen gering. Seit vielen Jahren steht die Gruppe der Barbiturate im Vordergrunde, obwohl deren Vertreter nicht ungefährlich sind und ihre Verabfolgung streng überwacht werden muB.
- Es wurde nun gefunden, daB im Phthalsäurerest durch Oxy- oder Aminogruppen substituierte 2, 3-Diphenyl-r, 4-dioxo-tetrahydrophthalazine eine starke narkotische Wirkung besitzen. Man erhält diese Verbindungen, wenn man Phthalsäurechloride oder Phthalsäureanhydride, die durch Nitro-, Oxy- oder Acylaminogruppen ein- oder mehrmals substituiert sind, in wasserfreiem Medium und in Gegenwart von tertiären Aminen mit Hydrazobenzol kondensiert. Etwa in den Kondensationsprodukten vorhandene Nitrogruppen werden nach der Erfindung zu Aminogruppen reduziert. Ebenso werden etwa vorhandene Acylaminogruppen zu den Aminogruppen hydrolysiert. In die Aminogruppen und/oder in etwa vorhandene Oxygruppen können Aminoalkyh-este eingeführt werden.
- Nachstehende substituierte Phthalsäurechloride oder -anhydride kommen beispielsweise in Betracht: 3-Nitro- bzw. 4-Nitrophthalsäurechlorid, 4-Oxy- bzw. 3-Oxyphthalsäureanhydrid.
- Die Kondensation mif Hydrazobenzol wird in Gegenwart von tertiären Aminen, wie Pyridin, Dimethylamin, ausgeführt. Diese dienen bei Verwendung von Phthalsäurechloriden gleichzeitig als Halogenwasserstoffakzeptor. Vorteilhaft ist die Durchführung der Reaktion in indifferenten Lösungsmitteln oder Verteilungsmitteln, wie Benzol, Toluol. Gegebenenfalls können auch die tertiären Amine als Lösungs-oder Verteilungsmittel herangezogen werden. Die Umsetzung kann bei gewöhnlicher oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
- Zur Gewinnung der Kondensationsprodukte wird das Umsetzungsgemisch, eventuell nach Einengen im Vakuum, angesäuert, vorteilhaft mit Mineralsäuren. Dabei fallen die Kondensationsprodukte in vielen Fällen in kristallisierter Form an. Die Reduktion etwa vorhandener Nitrogruppen geschieht zweckmäßig mit Wasserstoff bei Gegenwart. von Raney-Nickel; sie kann aber auch nach anderen gebräuchlichen Methoden durchgeführt werden, beispielsweise mit Zinn und Salzsäure. Die Hydrolyse der Kondensationsprodukte, die Acylaminogruppen enthalten, kann in üblicher Weise durchgeführt werden.
- Die so erhaltenen Phthalazinderivate, nämlich die Amino- bzw. Oxy-2, 3-diphenyl-i, ¢-dioxo-tetrahydrophthalazine, sind schwachgelb gefärbte Substanzen, die in Wasser schwer löslich sind. Durch basische Alkylierung, z. B. mit - Diäthylaminoäthylchlorid, Piperidinoäthylchlorid, Morpholinoäthylchlorid, Methylaminoäthylchlorid, kann man sie in wasserlösliche Substanzen überführen.
- Die Verbindungen zeichnen sich gegenüber Barbituraten durch stärkere narkotische Wirkung aus, wie aus der nachstehenden Tabelle hervorgeht.
Substanz Tierart Wirksame Dosis 5-(ß-Bromallyl)- 5-sek.-butyl- barbiturat ...... Kaninchen 50 mg/kg i. v. 5-(ß-Bromallyl)- 5-sek.-butyl- barbiturat ...... Maus 50 mg/kg i. v. 6-Amino-2, 3-d1- phenyl-i, ¢-dioxo- tetrahydrophthal- azin . . . . . . . . . . . . Kaninchen 2 mg/kg i. v. 5-Amino-2, 3-di- phdnyl-i, 4.-dioxo- tetrahydrophthal- azin . . . . . . . . . . . Maus 1o mg/kg i. v. 6-Oxy-2, 3-diPhenyl- I, q.-dioxo-tetra- . hydrophthalazin. . Maus 30 mg/kg i. v. 6-Oxy-2, 3-diPhenyl- I, 4.-dioxo-tetra- hydrophthalazin. . Kaninchen 2o mg/kg i. v. 5-Oxy-2, 3-diphenyl- i, q.-dioxo-tetra- hydrophthalazin. . Maus 2 mg/kg i. v. 5-Oxy-2, 3-diphenyl- i, 4.-dioxo-tetra- hydrophthalazin.. Kaninchen 2 mg/kg i. v. - Es ist bereits bekannt, Phthalsäurechlorid in Gegenwart von Dimethylanilin mit Hydrazobenzol oder Hydrazotoluol zu kondensieren, wobei gleichfalls Dioxotetrahydrophthalazine erhalten werden (Angew. Chemie qo [1g27] S. 73). Gegenüber den bekannten Produkten, die nach unseren Feststellungen gleichfalls sedative Wirkungen besitzen, weisen die nach der Erfindung erhältlichen Verbindungen, soweit sie im Phthalsäurerest Amino- bzw. Oxygruppen enthalten, eine größere therapeutische Breite auf. Nach der basischen Alkyherung sind die nach der Anmeldung erhältlichen Verbindungen als Salze bei guter therapeutischer Wirksamkeit in Wasser löslich. Beispiel i 6-Amino-2, 3-diphenyl-i, 4.-dioxo-tetrahydrophthalazin 2009 4-Nitrophthalylchlorid (o,8o6 Mol) werden langsam unter Rühren in eine Suspension von 147 g Hydrazobenzol (o,8o6 M01) in 30o ccm trockenem Dimethylanilin eingetropft. Im Laufe der Reaktion wird mit insgesamt i,21 absolutem Benzol verdünnt, damit sich die Mischung noch rühren läßt. Die Temperatur steigt auf 6o bis 70°. Zum -Schluß wird noch 2 Stunden auf ioo° (Innentemperatur) erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in eine Mischung von 500 ccm konzentrierter.. Salzsäure und 31 Wasser eingerührt. Die amorphe Fällung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und mit Äther verrieben, wobei Kristallisation eintritt. Ausbeute: Zoo g 6-Nitro-2, 3-diphenyl-i, 4-dioxo-tetrahydrophthalazin (69"/, der Theorie) ; Fp. 189 bis i91°. -Die gleiche Verbindung kann auch wie folgt hergestellt werden: In eine Lösung von 96,5 g 4-Nitrophthalsäureanhydrid (0,5 Mol) in 350 »ccm absolutem Pyridin werden 92 g Hydrazobenzol (0,5 Mo1) eingerührt. Die Mischung wird 3 Stunden lang auf ioo° (Innentemperatur) erhitzt. Dann wird der größte Teil des Pyridins im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 2 n-Salzsäure eingegossen. Die Fällung wird wiederholt mit 2 n-Salzsäure gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Fp. = 189 bis 191°.
- 2oo g 6-Nitro-2, 3-diphenyl-i, 4.-dioxo-tetrahydrophthalazin werden in 1,5 1 Methanol suspendiert und bei Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Dabei wird die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Nach Abtrennung des Katalysators wird eingedampft und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 6-Amino-2, 3-diphenyl-1, q.-dioxo-tetrahydrophthalazin; Fp. 238 bis 2q.0°': Beispiel 2 5-(ß-Diäthylaminoäthylamino)-2, 3-diphenyli, ¢-.dioxo-tetrahydrophthalazin In einem 6-1=Dreihalskolben werden 1,71 absolutes Benzol vorgelegt. Dann werden gleichzeitig unter kräftigem Rühren eine Suspension von 490 g Hydrazobenzol (2,69 Mol) in 11 trockenem Dimethylanilin und. eine Lösung von 66o 9 3-Nitrophthalylchlorid (2,6g Mol) in 21 absolutem Benzol eingetragen, was etwa i Stunde in Anspruch nimmt. Durch Kühlung wird die Temperatur auf 4o bis 45° gehalten. Man läßt anschließend noch 24 Stunden bei Zimmertemperatur unter Rühren nachreagieren.. Zur Aufarbeitung wird in 2 n-Salzsäure eingegossen, die entstandene Fällung scharf abgesaugt und aus Eisessig umkristallisiert. Ausbeute: 770 g 5-Nitro-2, 3-diphenyl-i, 4-dioxo-tetrahydrophthalazin (810/0 der Theorie) ; Fp. 25o bis 254°.
- 240 g der Nitroverbindung werden in r,41 Methanol suspendiert und: bei Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird das auskristallisierte Reaktionsprodukt durch Zusatz von Methanol wieder in Lösung gebracht. Es wird vorn Katalysator abgesaugt, eingeengt und auskristallisieren gelassen. Man erhält 5-Amino-2, 3-diphenyl-i, 4-dioxo-tetrahydrophthalazin; Fp. igo bis i92°.
- 32,9 g KI Mol) 5-Amino-2, 3-diphenyl-i, 4-dioxotetrahydrophthalazin werden mit 50 g Diäthylaminoäthylchlorid (o,37 M01) im Einschlußrohr 3 Stunden auf 15o° erhitzt. Dann wird die Reaktionsmasse zerkleinert und mit 0,4n-Salzsäure ausgezogen. Die filtrierte Lösung wird mit Pottasche alkalisch gemacht . und ausgeäthert. Die vereinigten Ätherextrakte' werden mit Natririmsulfat getrocknet. Mit absolut ätherischer Salzsäure wird das Hydrochlorid der Base ausgefällt, das aus absolutem Alkohol umkristallisiert wird; Fp. 251 bis 253°. Beispiel 3 6-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-2, 3-diphenyli, 4-dioxo-tetrahydrophthalazin 16,4 g 4-Oxy-phthalsäureanhydrid - (o, i Mol) und 18,4 g Hydrazobenzol (o,i Mol) werden in 28o ccm absolutem Pyridin gelöst und io Stunden unter Rückfluß auf iio° (Innentemperatur) erhitzt. Dann wird in 2 n-Salzsäure eingegossen. Die ausgeschiedene Fällung wird abgesaugt, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert; Fp. 26o bis 27o°. Nach nochmaliger Kristallisation liegt der Schmelzpunkt bei 268 bis 27ö°.
- In eine Suspension von 900 mg 6-Oxy-2, 3-diphenyli, 4-dioxo-tetrahydrophthalazin vom Fp. 26o bis 270° (o,oo272 Mol) in 40 ccm absolutem Toluol werden 2,9 ccm einer 0,93 n absolut alkoholischen Natriumäthylatlösung unter Rühren eingetropft. Nach Zusatz von o,5i g Diäthylaminoäthylchlorid in io°/oiger absolut alkoholischer Lösung (0,00378 Mol) wird 8 Stunden unter Rühren und Rückfluß auf dem Ölbad (ioo° Badtemperatur) erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft, mit Wasser und Äther aufgenommen und mit 1 n-Salzsäure ausgeschüttelt. Die sauren Extrakte werden, mit Pottasche alkalisch gemacht und danach mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherlösung der Base wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückständ schmilzt nach zweimaliger Kristallisation aus Benzol-Petroläther bei i2o bis i21°.
- Beispiel 4 5-Oxy-2, 3-diplienyl-i, 4-dioxo-tetrahydrophthalazin 16,49 3-Oxy-phthalsäureanhydrid (o,1 Mol) und 18,4 g Hydrazobenzol, (o,i Mol) werden in ioo ccm absolutem Pyridin gelöst und unter Rückfluß 7 Stunden auf iio° (Innentemperatur) erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure gewaschen und aus Methanol umkristallisiert; Fp. 188 bis 189°.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von oxy- bzw. aminogruppenhaltigen 2, 3-Diphenyl-1, 4-dioxotetrahydrophthalazinen durch Umsetzung von Phthalsäurechloriden bzw. Phthalsäureanhydriden mit Hydrazobenzol in Gegenwart von tertiären Aminen, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe Phthalsäurechloride bzw. -anhydride verwendet, die durch Nitro-, Oxy- oder Acylaminogruppen ein- oder mehrmals substituiert sind, etwa vorhandene Nitrogruppen in den Kondensationsprodukten zu Aminogruppen reduziert bzw. etwa vorhandene Acylaminogruppen hydrolysiert und die Aminogruppen sowie eventuell vorhandene Oxygruppen gegebenenfalls basisch alkyhert.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEF15408A DE956044C (de) | 1954-08-08 | 1954-08-08 | Verfahren zur Herstellung von oxy- bzw. aminogruppenhaltigen 2, 3-Diphenyl-1, 4-dioxo-tetrahydrophthalazinen |
| BE540424A BE540424A (fr) | 1954-08-08 | 1955-08-08 | Derives de phtalazines et leur preparation. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEF15408A DE956044C (de) | 1954-08-08 | 1954-08-08 | Verfahren zur Herstellung von oxy- bzw. aminogruppenhaltigen 2, 3-Diphenyl-1, 4-dioxo-tetrahydrophthalazinen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE956044C true DE956044C (de) | 1957-01-10 |
Family
ID=7087880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEF15408A Expired DE956044C (de) | 1954-08-08 | 1954-08-08 | Verfahren zur Herstellung von oxy- bzw. aminogruppenhaltigen 2, 3-Diphenyl-1, 4-dioxo-tetrahydrophthalazinen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE956044C (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1112078B (de) * | 1957-05-24 | 1961-08-03 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Tetrahydro-dioxo-pyridazine |
| US7390820B2 (en) | 2003-08-25 | 2008-06-24 | Amgen Inc. | Substituted quinolinone derivatives and methods of use |
-
1954
- 1954-08-08 DE DEF15408A patent/DE956044C/de not_active Expired
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1112078B (de) * | 1957-05-24 | 1961-08-03 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Tetrahydro-dioxo-pyridazine |
| US7390820B2 (en) | 2003-08-25 | 2008-06-24 | Amgen Inc. | Substituted quinolinone derivatives and methods of use |
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