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Verfahren zur Herstellung von ogy- bzw. ami.nogruppenhaltigen 2, 3-Diphenyl-1,
4-dioxo-tetrahydrophthalazinen Substanzen mit starker narkotischer Wirkring spielen
in der Therapie eine außerordentlich wichtige Rolle, jedoch ist die Zahl der wirksamen
Stoffgruppen gering. Seit vielen Jahren steht die Gruppe der Barbiturate im Vordergrunde,
obwohl deren Vertreter nicht ungefährlich sind und ihre Verabfolgung streng überwacht
werden muB.
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Es wurde nun gefunden, daB im Phthalsäurerest durch Oxy- oder Aminogruppen
substituierte 2, 3-Diphenyl-r, 4-dioxo-tetrahydrophthalazine eine starke narkotische
Wirkung besitzen. Man erhält diese Verbindungen, wenn man Phthalsäurechloride oder
Phthalsäureanhydride, die durch Nitro-, Oxy- oder Acylaminogruppen ein- oder mehrmals
substituiert sind, in wasserfreiem Medium und in Gegenwart von tertiären Aminen
mit Hydrazobenzol kondensiert. Etwa in den Kondensationsprodukten vorhandene Nitrogruppen
werden nach der Erfindung zu Aminogruppen reduziert. Ebenso werden etwa vorhandene
Acylaminogruppen zu den Aminogruppen hydrolysiert. In die Aminogruppen und/oder
in etwa vorhandene Oxygruppen können Aminoalkyh-este eingeführt werden.
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Nachstehende substituierte Phthalsäurechloride oder -anhydride kommen
beispielsweise in Betracht: 3-Nitro- bzw. 4-Nitrophthalsäurechlorid, 4-Oxy- bzw.
3-Oxyphthalsäureanhydrid.
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Die Kondensation mif Hydrazobenzol wird in Gegenwart von tertiären
Aminen, wie Pyridin, Dimethylamin, ausgeführt. Diese dienen bei Verwendung
von
Phthalsäurechloriden gleichzeitig als Halogenwasserstoffakzeptor. Vorteilhaft ist
die Durchführung der Reaktion in indifferenten Lösungsmitteln oder Verteilungsmitteln,
wie Benzol, Toluol. Gegebenenfalls können auch die tertiären Amine als Lösungs-oder
Verteilungsmittel herangezogen werden. Die Umsetzung kann bei gewöhnlicher oder
bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
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Zur Gewinnung der Kondensationsprodukte wird das Umsetzungsgemisch,
eventuell nach Einengen im Vakuum, angesäuert, vorteilhaft mit Mineralsäuren. Dabei
fallen die Kondensationsprodukte in vielen Fällen in kristallisierter Form an. Die
Reduktion etwa vorhandener Nitrogruppen geschieht zweckmäßig mit Wasserstoff bei
Gegenwart. von Raney-Nickel; sie kann aber auch nach anderen gebräuchlichen Methoden
durchgeführt werden, beispielsweise mit Zinn und Salzsäure. Die Hydrolyse der Kondensationsprodukte,
die Acylaminogruppen enthalten, kann in üblicher Weise durchgeführt werden.
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Die so erhaltenen Phthalazinderivate, nämlich die Amino- bzw. Oxy-2,
3-diphenyl-i, ¢-dioxo-tetrahydrophthalazine, sind schwachgelb gefärbte Substanzen,
die in Wasser schwer löslich sind. Durch basische Alkylierung, z. B. mit - Diäthylaminoäthylchlorid,
Piperidinoäthylchlorid, Morpholinoäthylchlorid, Methylaminoäthylchlorid, kann man
sie in wasserlösliche Substanzen überführen.
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Die Verbindungen zeichnen sich gegenüber Barbituraten durch stärkere
narkotische Wirkung aus, wie aus der nachstehenden Tabelle hervorgeht.
| Substanz Tierart Wirksame Dosis |
| 5-(ß-Bromallyl)- |
| 5-sek.-butyl- |
| barbiturat ...... Kaninchen 50 mg/kg i. v. |
| 5-(ß-Bromallyl)- |
| 5-sek.-butyl- |
| barbiturat ...... Maus 50 mg/kg i. v. |
| 6-Amino-2, 3-d1- |
| phenyl-i, ¢-dioxo- |
| tetrahydrophthal- |
| azin . . . . . . . . . . . . Kaninchen 2 mg/kg i. v. |
| 5-Amino-2, 3-di- |
| phdnyl-i, 4.-dioxo- |
| tetrahydrophthal- |
| azin . . . . . . . . . . . Maus 1o mg/kg i. v. |
| 6-Oxy-2, 3-diPhenyl- |
| I, q.-dioxo-tetra- . |
| hydrophthalazin. . Maus 30 mg/kg i. v. |
| 6-Oxy-2, 3-diPhenyl- |
| I, 4.-dioxo-tetra- |
| hydrophthalazin. . Kaninchen 2o mg/kg i. v. |
| 5-Oxy-2, 3-diphenyl- |
| i, q.-dioxo-tetra- |
| hydrophthalazin. . Maus 2 mg/kg i. v. |
| 5-Oxy-2, 3-diphenyl- |
| i, 4.-dioxo-tetra- |
| hydrophthalazin.. Kaninchen 2 mg/kg i. v. |
Die Narkosetiefe ist außerdem flacher als bei dem zum Vergleich herangezogenen Barbiturat.
Die Narkosedauer beträgt je nach Dosis 15 bis
30 Minuten. Die nach der Erfindung
erhältlichen Verbindungen sollen als Heilmittel Verwendung finden.
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Es ist bereits bekannt, Phthalsäurechlorid in Gegenwart von Dimethylanilin
mit Hydrazobenzol oder Hydrazotoluol zu kondensieren, wobei gleichfalls Dioxotetrahydrophthalazine
erhalten werden (Angew. Chemie qo [1g27] S. 73). Gegenüber den bekannten Produkten,
die nach unseren Feststellungen gleichfalls sedative Wirkungen besitzen, weisen
die nach der Erfindung erhältlichen Verbindungen, soweit sie im Phthalsäurerest
Amino- bzw. Oxygruppen enthalten, eine größere therapeutische Breite auf. Nach der
basischen Alkyherung sind die nach der Anmeldung erhältlichen Verbindungen als Salze
bei guter therapeutischer Wirksamkeit in Wasser löslich. Beispiel i 6-Amino-2, 3-diphenyl-i,
4.-dioxo-tetrahydrophthalazin 2009 4-Nitrophthalylchlorid (o,8o6 Mol) werden langsam
unter Rühren in eine Suspension von 147 g Hydrazobenzol (o,8o6 M01) in 30o ccm trockenem
Dimethylanilin eingetropft. Im Laufe der Reaktion wird mit insgesamt i,21 absolutem
Benzol verdünnt, damit sich die Mischung noch rühren läßt. Die Temperatur steigt
auf 6o bis 70°. Zum -Schluß wird noch 2 Stunden auf ioo° (Innentemperatur) erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird in eine Mischung von 500 ccm konzentrierter.. Salzsäure
und 31 Wasser eingerührt. Die amorphe Fällung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen
und mit Äther verrieben, wobei Kristallisation eintritt. Ausbeute: Zoo g 6-Nitro-2,
3-diphenyl-i, 4-dioxo-tetrahydrophthalazin (69"/, der Theorie) ; Fp. 189 bis i91°.
-Die gleiche Verbindung kann auch wie folgt hergestellt werden: In eine Lösung von
96,5 g 4-Nitrophthalsäureanhydrid (0,5 Mol) in 350 »ccm absolutem Pyridin
werden 92 g Hydrazobenzol (0,5 Mo1) eingerührt. Die Mischung wird 3 Stunden lang
auf ioo° (Innentemperatur) erhitzt. Dann wird der größte Teil des Pyridins im Vakuum
abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 2 n-Salzsäure eingegossen. Die Fällung
wird wiederholt mit 2 n-Salzsäure gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert.
Fp. = 189 bis 191°.
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2oo g 6-Nitro-2, 3-diphenyl-i, 4.-dioxo-tetrahydrophthalazin werden
in 1,5 1 Methanol suspendiert und bei Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Dabei
wird die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Nach Abtrennung des Katalysators
wird eingedampft und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 6-Amino-2, 3-diphenyl-1,
q.-dioxo-tetrahydrophthalazin; Fp. 238 bis 2q.0°': Beispiel 2 5-(ß-Diäthylaminoäthylamino)-2,
3-diphenyli, ¢-.dioxo-tetrahydrophthalazin In einem 6-1=Dreihalskolben werden 1,71
absolutes Benzol vorgelegt. Dann werden gleichzeitig unter kräftigem Rühren eine
Suspension von 490 g Hydrazobenzol (2,69 Mol) in 11 trockenem Dimethylanilin und.
eine Lösung von 66o 9 3-Nitrophthalylchlorid
(2,6g Mol) in
21 absolutem Benzol eingetragen, was etwa i Stunde in Anspruch nimmt. Durch Kühlung
wird die Temperatur auf 4o bis 45° gehalten. Man läßt anschließend noch 24 Stunden
bei Zimmertemperatur unter Rühren nachreagieren.. Zur Aufarbeitung wird in 2 n-Salzsäure
eingegossen, die entstandene Fällung scharf abgesaugt und aus Eisessig umkristallisiert.
Ausbeute: 770 g 5-Nitro-2, 3-diphenyl-i, 4-dioxo-tetrahydrophthalazin (810/0
der Theorie) ; Fp. 25o bis 254°.
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240 g der Nitroverbindung werden in r,41 Methanol suspendiert und:
bei Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme
wird das auskristallisierte Reaktionsprodukt durch Zusatz von Methanol wieder in
Lösung gebracht. Es wird vorn Katalysator abgesaugt, eingeengt und auskristallisieren
gelassen. Man erhält 5-Amino-2, 3-diphenyl-i, 4-dioxo-tetrahydrophthalazin; Fp.
igo bis i92°.
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32,9 g KI Mol) 5-Amino-2, 3-diphenyl-i, 4-dioxotetrahydrophthalazin
werden mit 50 g Diäthylaminoäthylchlorid (o,37 M01) im Einschlußrohr 3 Stunden
auf 15o° erhitzt. Dann wird die Reaktionsmasse zerkleinert und mit 0,4n-Salzsäure
ausgezogen. Die filtrierte Lösung wird mit Pottasche alkalisch gemacht . und ausgeäthert.
Die vereinigten Ätherextrakte' werden mit Natririmsulfat getrocknet. Mit absolut
ätherischer Salzsäure wird das Hydrochlorid der Base ausgefällt, das aus absolutem
Alkohol umkristallisiert wird; Fp. 251 bis 253°. Beispiel 3 6-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-2,
3-diphenyli, 4-dioxo-tetrahydrophthalazin 16,4 g 4-Oxy-phthalsäureanhydrid - (o,
i Mol) und 18,4 g Hydrazobenzol (o,i Mol) werden in 28o ccm absolutem Pyridin gelöst
und io Stunden unter Rückfluß auf iio° (Innentemperatur) erhitzt. Dann wird in 2
n-Salzsäure eingegossen. Die ausgeschiedene Fällung wird abgesaugt, getrocknet und
aus Methanol umkristallisiert; Fp. 26o bis 27o°. Nach nochmaliger Kristallisation
liegt der Schmelzpunkt bei 268 bis 27ö°.
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In eine Suspension von 900 mg 6-Oxy-2, 3-diphenyli, 4-dioxo-tetrahydrophthalazin
vom Fp. 26o bis 270° (o,oo272 Mol) in 40 ccm absolutem Toluol werden 2,9 ccm einer
0,93 n absolut alkoholischen Natriumäthylatlösung unter Rühren eingetropft.
Nach Zusatz von o,5i g Diäthylaminoäthylchlorid in io°/oiger absolut alkoholischer
Lösung (0,00378 Mol) wird 8 Stunden unter Rühren und Rückfluß auf dem Ölbad (ioo°
Badtemperatur) erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft, mit Wasser und Äther aufgenommen
und mit 1 n-Salzsäure ausgeschüttelt. Die sauren Extrakte werden, mit Pottasche
alkalisch gemacht und danach mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherlösung der Base
wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückständ
schmilzt nach zweimaliger Kristallisation aus Benzol-Petroläther bei i2o bis i21°.
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Beispiel 4 5-Oxy-2, 3-diplienyl-i, 4-dioxo-tetrahydrophthalazin 16,49
3-Oxy-phthalsäureanhydrid (o,1 Mol) und 18,4 g Hydrazobenzol, (o,i Mol) werden in
ioo ccm absolutem Pyridin gelöst und unter Rückfluß 7 Stunden auf iio° (Innentemperatur)
erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure
gewaschen und aus Methanol umkristallisiert; Fp. 188 bis 189°.