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Verfahren zur Herstellung von threo-Phenylserinestern Die Erfindung
bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von - threo-Phenylserinestern, die
als Zwischenprodukte für Arzneimittelsynthesen verwendet werden-können.
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Phenylserinester kommen in zwei diastereomeren Formen vor, und zwar
in der threo- (I a) und der erythro-Form (IIa), die folgende Struktur besitzen:
Die Herstellung von ß-Phenylserinestern durch Kondensation von Benzaldehyca mit
Glykökoll nach Erlenmeyer ist bereits bekannt, jedoch liefert dieses Verfahren nach
einer Arbeit von P o r s t e r und R a o , »Journ. Chem. Soc.« (London), 1926, 1949/195o,
in der das Erlenmeyersche Verfahren nachgearbeitet wurde, Ausbeuten von höchstens
42()/o der Theorie. Im Beilstein, »Handbuch d. organischen Chemie«, 4. Auflage,
Ergänzungswerk 2,. Bd. 14, S. 387, sind keinerlei Ausbeuteangäben für dieses Verfahren
verzeichnet. Bei den weiteren bekannten Verfahren zur Darstellung von Phenylserinestern
aus a-Aminobenzoylessigestern
oder a-Isonitroso-benzoylessigestern
gelangt man unter Verwendung von Reduktiönskatalysatoren, wie Platinoxyd, Palladiumchlorür
oder anderen, überwiegend zu Verbindungen der erythro-Form, höchstens aber zu einem
Gemisch von threo-und erythro-Phenylserinestern.
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Nach einer Arbeit von Elphimoff-Felkin C. r. 232 (195r), S.:241: bis
243, und Chem. Abstr. 45 (=95i), S. 8479, ist es bereits bekannt, durch Reduktion
des a-Isonitroso-benzoylessigsäureesters den entsprechenden ß-Phenylserinester zu
erhalten. Bei der im C. r. angegebenen Reduktion mit Platinoxyd wird jedoch die
erythro-Form des entsprechendenPhenylserinesters erhalten.
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Nach einer Arbeit von Erlenmeyer jun., vBer. d. deutschen chemischen
Gesellschaft« 35, S. 3770, ist es bekannt, N-benzoylierte a-Aminoformylessigester
mit Aluminiumamalgan zum N-benzoylierten Serinester zu reduzieren. Theoretisch könnte
diese Reaktion natürlich auch auf das phenylierte Derivat übertragen werden, so
daß man den entsprechenden N-benzoylierten Phenylserinester erhalten würde. Die
entscheidende Frage der Konfiguration ist jedoch überhaupt nicht erwähnt.
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Demgegenüber wurde nun gefunden, daß im Gegensatz zu den bekannten
Verfahren gemäß der Erfindung bei Anwendung von Raney-Nickel als Hydrierungskatalysator
bei der Hydrierung von a-Isonitrosobenzoylessigestern ausschließlich und in quantitativer
Ausbeute die threo-Form des Phenylserinesters erhalten wird. Es konnte nicht vorausgesehen
werden, daß bei Anwendung eines normalerweise dem Platinoxyd gleichzusetzenden Hydrierungskatalysators,
wie Raney-Nickel, nicht wie üblicherweise die erythro-Form, sondern die threo-Form
des entsprechenden Phenylserinesters erhalten wird.
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Es wurde des weiteren überraschend gefunden, daß bei Anwendung des
Verfahrens von Meerwein-Ponndorf zur Reduktion von a-Amino-benzoylessigestern unter
Verwendung eines Reduktionsmittels in einem Lösungsmittel ebenfalls in quantitativer
Ausbeute die thzeo-Form des entsprechenden Phenylserinesters erhalten wird.
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Gemäß der Erfindung können in quantitativer Ausbeute threo-Phenylserinester
dadurch hergestellt werden, daß die in ß-Stellung stehende Carbonylgruppe von a
Amino-benzoylessigestern der Formel (I) mit einem Aluminiumalkoholat, z. B. Aluminiumisopropylat,
in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Isopropanol, Benzol, Toluol, oder
Xylol nach Meerwein-Ponndorf, oder bei a-Isonitroso-benzoylessigester der Formel
(II) gemeinsam mit der Isonitrosogruppe oder aufeinanderfolgend reduziert wird,
wobei die Reduktion in einer Stufe mit einem unedlen Hydrierungskatalysator, wie
Raney-Nickel, in einem organischen Lösungsmittel; wie Äthanol, gegebenenfalls bei
erhöhten Temperaturen bis 2500, vorzugsweise bei Temperaturen von 5o bis
6o0 und bei erhöhten Drücken bis 3oo at durchgeführt wird und bei einer Reduktion
in zwei Stufen zunächst mit Zinn(II)-chlorid und Salz= säure nach bekannten Methoden
a-Amino-benzoylessigester hergestellt und dieser dann nach Meerwein-P o r: n d o
r f reduziert wird. Es werden threo-Phenylserinester der Forlhel (III) erhalten.
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C,Hs-CO-CHNH2-COOR (I) CsHb-CO-C(NOH)-COOR (II)
R bedeutet in diesen Formeln ein niederes Alkylradikal, vorzugsweise mit i bis 6
Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl oder Propyl. Der Benzolring kann auch durch
verschiedene Substituenten, beispielsweise niedere Alkyl- oder Alkoxy-Radikale oder
Halogen-oder Acylaminogruppen substituiert sein.
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Beispiel i io g a-Isonitroso-benzoylessigester werden in Äthanol gelöst
und mit Raney-Nickel versetzt. In einem Autoklav wird nun bei 6o at Druck und 8o0
hydriert. Aus der vom Raney-Nickel abfiltrierten Lösung wird gasförmiges, trockenes
Chlorwasserstoffgas unter Kühlung eingeleitet und anschließend finit Äther versetzt.
Das Hydrochlorid des threo-Phenylserinäthylesters scheidet sich quantitativ ab.
Der Schmelzpunkt beträgt 8o0. Beispiel io g a-Isonitroso-benzoylessigester werden
in Äthanol gelöst und mit Raney-Nickel versetzt. In der Hydrierungsapparatur nach
Theilhacker wird nun bei einer Temperatur von 50° hydriert. Die Aufarbeitung geschieht
wie im Beispiel i und zeigt das gleiche Ergebnis. Beispiel 3 log a-Amino-benzoylessigester
werden in Isopropylalkohol gelöst und mit einem Überschuß von Al-isopropylat versetzt.
Nach vierstündigem Erhitzen und gleichzeitigem Abdestillieren des entstandenen Acetons
ist die Reduktion beendet. Das Lösungsmittel wird bis fast zur Trockne abdestilliert.
Mit verdünnter Schwefelsäure wird nun die Aluminiumverbindung zersetzt. Mit Soda
wird neutralisiert, im Vakuum bis zur Trockne eingedampft, in absolutem Äthanol
aufgenommen und wie in den vorherigen Beispielen aufgearbeitet. Das Ergebnis ist
das gleiche.