DE945564C - Verfahren zur Herstellung von Pregnan-11ª‡, 17ª‡, 21-triol-3, 20-dion - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Pregnan-11ª‡, 17ª‡, 21-triol-3, 20-dion

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DE945564C
DE945564C DEU1761A DEU0001761A DE945564C DE 945564 C DE945564 C DE 945564C DE U1761 A DEU1761 A DE U1761A DE U0001761 A DEU0001761 A DE U0001761A DE 945564 C DE945564 C DE 945564C
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DE
Germany
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acetone
dione
ethylene dichloride
triol
rhizopus
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Expired
Application number
DEU1761A
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English (en)
Inventor
Herbert Charles Murray
Durey Harold Peterson
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Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
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Publication date
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Expired legal-status Critical Current

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12PFERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P33/00Preparation of steroids

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung vön Pregnan=11 a, 17 a, 21-triol-3, 20-dion Zusatz zum Patent 836 203 Gegenstand des Patents 936 207 ist ein Verfahren zur Herstellung von oxydierten Steroiden, nach welchem man Steroide mit einem oxydierend wirkenden Stamm einer Pilzart der Ordnung Mucorales oder von aus derartigen Pilzen erhältlichen oxydierend wirkenden Enzymen behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen oxydierten Steroide in bekannter Weise, z. B. durch Extraktion, abtrennt. Auf diese Weise können mit einfachen Mitteln aus Steroiden in hoher Ausbeute die entsprechenden oxydierten Steroide hergestellt werden, die vielfach als Heilmittel bekanntgeworden sind. Außerdem können nach dem Verfahren des Patents 936 207 neue Verbindungen hergestellt werden,, welche bisher durch kein anderes Verfahren hergestellt werden konnten. Die Erfindung bezieht sich auf eine Weiterbildung des Verfahrens nach Patent 936 207, und . das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, das Pregnan-iia, i7a, 2i-triol-3, 2o-dion durch Behandlung von 4-Pregnen-z7a, 2i-diol-3, 2o-dion mit einer Kultur einer Pilzart der Gattung Rhizopus oder den daraus erhältlichen oxydierenden Enzymen herzustellen. In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird also gleichzeitig die ii-Stellung des als Ausgangsverbindung verwendeten 4-Pregnen-17a, 2i-diol-3, 2odions oxydiert und die q. (5)-ständige Doppelbindung reduziert. Ferner erhält man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, im Gegensatz zu den meisten bekannten chemischen Reduktionsverfahren, die »normale« Verbindung (A: B = cis) an Stelle der bei den üblichen Hydrierverfahren- gebildeten »Alloa-Verbindung (A: B = trans) bzw. des Gemisches beider Isomeren. Das erfindungsgemäß herstellbare Pregnan-iia, 17a, 2i-triol-3,, 2o-dion wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben. Die Verbindung ist für sich physiologisch wirksam und als Zwischenprodukt für die Synthese anderer in ii-Stellung' oxydierter Steroide von Bedeutung. Wenn es auch möglich ist, die Kulturlösung mit dem darin enthaltenen iza, i7a, 2i-Trioxypregnan-3, 2o-dion unmittelbar weiterzuverwenden, so ist es doch in vielen Fällen vorteilhaft, das Steroid zunächst aus dem Reaktionsgemisch abzutrennen. Von den Pilzen der Gattung Rhizopus haben sich gewisse Arten, z. B. Rbizopus arrhizus oder Rhizopus nigricans, zur Herstellung des Pregnan-iia, 17a, 2i-triol-3, 2o-dions aus 4-Pregnen-17a, 2i-diol-3, 2o-dion als besonders geeignet erwiesen.
  • Es ist zwar schon versucht worden, Steroide mit Nebennierenrindenhomogenaten bzw. durch das Perfu5ionsverfahren enzymatisch zu oxydieren, jedoch verläuft dabei die Oxydation in anderer Richtung als bei dem erfindungsgemäßen Verfahren. Zudem sind die verwendeten enzymatischen Rohstoffe im Gegensatz zu den nur als Schlachthausabfall in sehr begrenzten Mengen zur Verfügung stehenden Nebennieren industriell herstellbar, so daß es daher auch in großem Maßstab ausgeführt werden kann.
  • Es ist auch vorgeschlagen worden, Steroide unter Verwendung des Pilzes Proactinomyces roseus aus der Ordnung Moniliales zu oxydieren. Dabei kommt es.jedoch nicht zum Eintritt einer Hydroxylgruppe in die iia-StelIung des Steroidmoleküls. Es werden außerdem nicht die Ausbeuten wie bei Verwendung von Pilzen der Ordnung Mucorales erreicht.: Nach der Erfindung wird vorzugsweise ein lebensfähiger Pilz mit dem Steroid unter Fermentationsbedingungen in Gegenwart eines für den Pilzgeeigneten Nährbodens oxydiert. Das folgende Beispiel,erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel: Es wurde eine Nährlösung aus 2o g Dextrose (bekannt unter dem Handelsnamen »Cerelosea), 40 g Maisquellwasser und 4 g Natriumnitrat in 11 Leitungswasser bereitet und auf einen p$ Wert von 5,5 eingestellt. 41 dieser Nährlösung wurden bei einem Dampfdruck von etwa 0,4 kg/cm2 in einer etwa 221 fassenden Flasche aus Spezialglas (bekannt unter dem Handelsnamen »Pyrekglasa) sterilisiert, sodann mit Rhizopus nigricans geimpft und 3o Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Sodann wurde i g 4-Pregnen-i7a, 2i-diol-3, 2o-dion, in einer kleinen Menge absolutem Äthanol gelöst, zugesetzt und die Bebrütung weitere 112 Stunden fortgesetzt. Der p.-Wert betrug sodann 7,9. Die gesamte, das Mycel enthaltende Würze wurde aufeinanderfolgend zweimal mit dem ihrem halben und dann zweimal mit dem ihrem . Viertelvolumen entsprechenden Volumen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden je zweimal mit dem ihrem Zehntelvolumen entsprechenden Volumen 2°/oiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Nach dem. Trocknen des Methylenchlorids mit etwa 3 bis 5 g wässerfreiem.Na2SO4 je 1 Lösungsmittel und Filtrieren, wurde das Lösungsmittel abdestilliert.
  • Die i,go8 g wiegenden Methylenchloridextrakte wurden in 7,30 cm3 Äthylendichlorid gelöst und über 150 g synthetischem Magnesiumsilikat (bekannt unter dem Handelsnamen »Florisila) unter Verwendung von je 230 cm3 betragenden Lösungsmittelmengen, wie aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich 'ist, chromatographiert.
  • Die Eluatfeststoffe der Fraktionen 2o bis 26 wurden vereinigt, in 25 em3 Methylenchlond gelöst und mit 0,5 g Magnesiumsilikat (bekannt unter dem Handelsnamen »Magnesola) in bekannter Weise entfärbt, anschließend filtriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde mit 5 cm3 Methylenchlorid gewaschen. Das Unlösliche wurde,in 15 cm3 Aceton gelöst, filtriert, die Lösung zur Trockene verdampft und der Rückstand mit 5 cm3 Äthei gev@aschen. Es. wurden 86 mg kristallines Pregnan-iia, 17a, 2i-triol-3, 2o-dion erhalten; F. = igo bis i96°; [a]D = -+- 57° (in Chloroform).
  • Das Infrarotspektrum zeigte, in Mineralöl gemessen, Absorptionsbanden für die Hydroxylgruppen bei 3533 und 3444 mY und für die Ketogruppen bei 1704 und 1713 mau.
    Tabelle
    Extra-
    Fraktion Lösungsmittel hierte
    Feststoffe
    in mg
    1 Äthylendichlorid 16,4
    2 Äthylendichlorid Aceton 25: 1 114,9
    3 Äthylendichlorid Aceton 25: 1 187,4
    4 Äthylendichlorid Aceton 15: 1 51,7
    5 Äthylendichlorid Aceton 15 : 1 17,8
    6 Äthylendichlorid Aceton 12: 1 6;7
    7 Äthylendichlorid Aceton =2: 1 12,1
    8 Äthylendichlorid Aceton io : 1 8,2
    g. Äthylendichlorid Aceton io : 1 4,6
    io Äthylendichlorid Aceton io : 1 9,6
    i1 Äthylendichlorid Aceton 8: 1 9,4
    12 Äthylendichlorid Aceton 8: 1 2o,6
    13 Äthylendichlorid Aceton 8: 1 26,7
    14 Äthylendichlorid Aceton 8: 1 31.4
    15 Äthylendichlorid Aceton 8: 1 25,8
    16 Äthylendichlorid Aceton 5 : 1 25,2-
    17 Äthylendichlorid Aceton 5 : 1 5ö,1
    18 Äthylendichlorid Aceton 5 : 1 52,2
    ig Äthylendichlorid Aceton 5 : 1 5o,6
    20 Äthylendichlorid Aceton 2 : 1 42,2
    21 Äthylendichlorid Aceton 2: 1 1559
    22 Äthylendichlorid Aceton 2 : 1 144,5
    23 Aceton 81,1
    24 Aceton 185,2
    25 Aceton 50,0
    26 Aceton 17,0
    Gesamtmenge 1367,3
    Durch Behandlung des Pregnan-iia, i7a, 2i-triol-3, 2o-dions mit einem Acylierungsmittel in bekannter Weise kann man die Ester des Pregnan-iia, 17a, 2i-triol-3, 2o-dions herstellen, und zwar erhält man bei Verwendung von Acylierungsmittel und Steroid in etwa äquivalenten Mengen vorwiegend das monoacylierte, bei Verwendung der doppelt äquivalenten Mengen, des Acylierungsmittels oder mehr vorwiegend das diacylierte Produkt.

Claims (2)

  1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Pregnaniia, 17a, 2i-triol-3, 2o-dion durch Behandlung eines Steroids mit einem oxydierend wirkenden Stamm einer Pilzart der Ordnung Mucorales oder von aus derartigen Pilzen erhältlichen oxydierend wirkenden Enzymen und gegebenenfalls Abtrennung des erhaltenen oxydierten Steroids in bekannter Weise, z. B. durch Extraktion, nach Patent 936 2o7, dadurch gekennzeichnet, daB man 4-Pregnen-17a, 2i-diol-3, ?,o-dion mit einer Pilzart der Gattung Rhizopus behandelt, das erhaltene Reaktionsprodukt an Magnesiumsilikat in bekannter Weise adsorbiert und das Adsorbat mit Äthylendichlorid-Aceton (2: 1) bzw. mit Aceton eluiert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß als Pilz Rhizopus arrhizus oder Rhizopus nigricans verwendet wird. Angezogene Druckschriften: Nature (London), Band 162, 1948, Seite Gig; Nature (London), Band 163, 1949, Seite Zig; Science (Washington), Band 113, 1951, Seite 582f.
DEU1761A 1952-02-23 1952-07-09 Verfahren zur Herstellung von Pregnan-11ª‡, 17ª‡, 21-triol-3, 20-dion Expired DE945564C (de)

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