DE956510C - Verfahren zur Herstellung von 14ª‡-Oxytestosteron bzw. 14ª‡-Oxy-10-normethyltestosteron - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 14ª‡-Oxytestosteron bzw. 14ª‡-Oxy-10-normethyltestosteron

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DE956510C
DE956510C DEU2026A DEU0002026A DE956510C DE 956510 C DE956510 C DE 956510C DE U2026 A DEU2026 A DE U2026A DE U0002026 A DEU0002026 A DE U0002026A DE 956510 C DE956510 C DE 956510C
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DE
Germany
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normethyltestosterone
oxytestosterone
oxy
acetone
fungus
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Expired
Application number
DEU2026A
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English (en)
Inventor
Herbert Charles Murray
Durey Harold Peterson
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Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
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Filing date
Publication date
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Expired legal-status Critical Current

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12PFERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P33/00Preparation of steroids

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  • Organic Chemistry (AREA)
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von 14a-Oxytestosteron bzw. 14a-Oxy-10-normethyltestosteron Zusatz zum. Patent 936 207 Aus der Patentschrift 936:207 ist ein Verfahren zur Einführung von Sauerstoff in das Steroidmolekül bekannt, das im wesentlichen darin besteht, daß die Steroide der Einwirkung eines oxydierenden Stammes einer Pilzart der Ordnung Mucorales oder von aus derartigen Pilzen erhältlichen oxydierend wirkenden Enzymen unterworfen werden und anschließend in bekannter Weise, z. B. durch Extraktion, abgetrennt werden können. Vorzugsweise wird dabei ein i i-Desoxysteroid durch die Einwirkung eines solchen Pilzes der Ordnung Mucorales oder durch daraus erhältliche oxydierende Enzyme in ein .in i i-Stellung oxydiertes Steroid umgewandelt.
  • Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 14 a-Oxytestosteron und 14 a-Oxy-io-normethyltestosteron durch Behandlung von Testosteron oder io-Normethyltestosteron mit einer Pilzkultur der Ordnung Mucorales, besonders der Gattung Mucor, und vorzugsweise der Art Mucor griseo cyanus, oder mit daraus erhältlichen oxydierend wirkenden Enzymen.
  • Testosteron und io-Normethyltestosteron werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in i4-Stellung oxydiert und ergeben neue Verbindungen der folgenden Strukturformel: in der RWasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet. Das nachstehende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren: Beispiel 14 a-Oxytestosteron Aus 2o g enzymatischem Lactalbuminextrakt (bekannt unter der Handelsbezeichnung »Edamin«), 3 g Maiswasser und 5o g technisch reiner Dextrose. die man mit Leitungswasser auf 11 verdünnte, wurde ein Nährboden hergestellt und auf einen pH-Wert von 4,3 bis 4,5 gebracht. 12 1 dieses steri lisierten Nährbodens wurden mit Mucor griseo cyanus geimpft und 24 Stunden bei einer Temperatur von 28° und unter Verwendung einer derartigen Lüftungs- und Rührgeschwindigkeit bebrütet, daß nach dem Verfahren nach C o o p e r , Fernstrom und M i l l e r (Inc. Eng. Chem., Bd. 36, 1944, S. 504) die Sauerstoffaufnahme 6,3 bis 7 Millinlol Nag S 03 je Stunde und Liter betrug. In diesem eine 24 Stunden alte Kultur von Mucor griseo cyanus enthaltenden Nährboden wurden 1,5 g Testosteron in 30 ccm absolutem Äthanol. suspendiert. Nach weiterer 24stündiger Bebrütung unter gleichen Temperatur- und Lüftungsbedingungen wurden die Brühe und das Mycel extrahiert. Das My cel wurde abfiltriert, zweimal mit je einem dem Volumen des Mycels annähernd gleichen Volumen Aceton gewaschen und zweimal mit je einem dem Volumen des Mycels annähernd gleichen Volumen Methylenchlorid extrahiert. Das Aceton und die Methylenchloridextrakte einschließlich Lösungsmittel wurden dem Brühenfiltrat zugesetzt. Die Mischung aus Extrakten und Filtrat wurden nacheinander zweimal mit je einem halben Volumen Methylenchlo@rid und dann zweimal mit je einem viertel Volumen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte würden zweimal mit je einem zehntel Volumen einer 20/0igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann zweimal mit je einem zehntel Volumen Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen des Methylenchlorids mit etwa 3 bis 5 g wasserfreiem Natriumsulfat je Liter Lösungsmittel und Filtrieren wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Die nach der Verdampfung des Methylenchlorids erhaltenen halbkristallinen Extrakte wogen 6,73 g.
  • Teilweise Entfärbung der rohen Extraktstoffe wurde bewirkt, indem man sie in 35 ccm Methylenchlorid aufnahm, 3 g synthetisches Magnesiumsilikat (bekannt unter dem Handelsnamen »Magnesol«) zusetzte und filtrierte. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in einem Überschuß an Aceton aufgenommen, mit o,2 g Diatomeenerde (bekannt unter dem Handelsnamen »Celite« Nr.545) gemischt, filtriert und zur Trockne verdampft. Dieser Rückstand wurde in ioo ccm Benzol gelöst und über 340 g (mit Salzsäure gewaschen und bei i2o° getrocknet) Tonerde mehrere Male, wie in der nachstehenden Tabelle gezeigt, mit je 325 ccm betragenden Lösungsmittelmengen fraktioniert.
  • Die in der Tabelle genannte Fraktion 22 wurde mit i ccm Aceton und 3 ccm Äther verrieben und filtriert. Der erhaltene kristalline Rückstand wurde mit dem der Fraktionen 17 bis 2i vereinigt und aus io ccm Aceton unter Zusatz von Äther umkristal lisiert. Die Umkristallisation ergab 1,577 g rohes 14 a-Oxytestosteron, das bei 184 bis 186° schmolz. Weitere zweimalige Umkristallisation ergab 14 a-Oxytestosteron mit einem Schmelzpunkt bei 185 bis 187° und einem optischen Drehvermögen [a] ö -I- 124° (0,974 in Chloroform). Das Infrarotspektrum zeigte die Anwesenheit einer zusätzlichen Oxygruppe im Testosteron.
  • Analyse für C19 H2803: berechnet C 74,96, H 9,27; gefunden C 74,69, H 9,27.
    Feststoff-
    Fraktion Lösungsmittel eluate
    in mg
    1 Benzol 138,0
    - 89,5
    3 Benzol + 50 % Äther 223,5
    4 Äther 27,5
    5 - 13,5
    6 Äther -f- 5 % Chloroform 10,5
    7 - 9,5
    8 Äther -f- 1o °/o Chloroform 11,5
    9 - 20,5
    10 Äther + 2o0/, Chloroform 38,o
    11 - 40,5
    12 Äther + 5o0/0 Chloroform 216,o
    13 - 942,5
    14 Chloroform _ 5450
    15 - 149,5
    16 Chloroform -f- 5 % Aceton 2213,0
    17 - 2930
    18 Chloroform + 1o % Aceton 309,0
    i9 - 236,o
    20 Chloroform + 2o 0% Aceton 508,5
    21 - 320,0
    22 Chloroform -E- 50 % Aceton 1120,0
    23 - 396,5
    24 Aceton 97,5
    25 - 145,0
    26. . Aceton -f- 5 % Methanol 163,5
    27 Aceton -f- 1o % Methanol 1345
    28 - 65,5
    29 Methanol 115,0
    6592,5
    Nach dem gleichen wie im Beispiel beschriebenen Verfahren wird 14a-Oxy-io-normethyltestosteron aus io-Normethyltestosteron (B i rch, Journ. Chem. Soc., London, Bd. 1950, S. 367) hergestellt.
  • Das nach dem erfindungsgemäßenVerfahren herstellbare 14a-Oxytestosteron sowie das 1q.a-Oxyio-normethyltestosterorn sindpharmakologisch wirksam; sie sind ferner bei der Herstellung anderer pharmakologisch wirksamer Steroide als chemische Zwischenprodukte von Nutzen.
  • Das 14 a-Oxytestosteron kann mit Chromtrioxyd oxydiert, mit Natriumborhydrid reduziert und zu dem bekannten 5-Androsten-3 ß, 14 a-diol-17-on-3-acetat acetyliert werden.
  • Ester des 14 a-Oxytestosteron oder 14 a-Oxyao-normethyltestosterons können nach üblichen Verfahren, durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel, insbesondere einem Carbonsäureanhydrid und vorzugsweise Essigsäureanhydrid, hergestellt werden.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von 1,¢ a-Oxytestosberon bzw. 1q.a-Oxy-io-normethy'ltestosteron durch Behandlung von Steroiden mit einem oxydierend wirkenden Stamm einer Pilzart der Ordnung Mucorales oder mit aus derartigen Pilzen erhältlichen oxydierend wirkenden Enzymen und gegebenenfalls Abtrennung der erhaltenen oxydierten Steroide in bekannter Weise, z. B. durch Extraktion, nach Patent 936 2o7, dadurch gekennzeichnet, daß man Testosteron bzw. io-Normethyltestosteron mit einer Kultur einer Pilzart der Gattung Mucor oxydiert. a. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxyde mit Fungus Mucor griseo cyanus durchführt.
DEU2026A 1952-02-23 1953-02-06 Verfahren zur Herstellung von 14ª‡-Oxytestosteron bzw. 14ª‡-Oxy-10-normethyltestosteron Expired DE956510C (de)

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