CH341818A - Verfahren zur Herstellung von Testosteronderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Testosteronderivaten

Info

Publication number
CH341818A
CH341818A CH341818DA CH341818A CH 341818 A CH341818 A CH 341818A CH 341818D A CH341818D A CH 341818DA CH 341818 A CH341818 A CH 341818A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
sep
testosterone
oxy
normethyl
chloroform
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Charles Murray Herbert
Corners Hickory
Harold Peterson Durey
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of CH341818A publication Critical patent/CH341818A/de

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12PFERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P33/00Preparation of steroids
    • C12P33/06Hydroxylating

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description


  Verfahren     zur        Herstellung    von     Testosteronderivaten       Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver  fahren zur Herstellung von     14a-Oxy-testosteron    und       14a-Oxy-10-normethyl-testosteron.     



  Diese neuen Verbindungen werden erfindungs  gemäss dadurch hergestellt, dass man Testosteron oder       10-Normethyl-testosteron        einer    biochemischen Oxyda  tion mittels Enzymen unterwirft, die von einer Pilz  art der Gattung     Mucor,    vorzugsweise von Stamm       Mucor        griseocyanus    erzeugt werden. Die neuen  Verbindungen besitzen die Formel:  
EMI0001.0011     
    in der R Wasserstoff oder     Methyl    ist.  



  Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Er  läuterung der Erfindung.  



  <I>Beispiel 1</I>       14a-Oxy-testosteron     Man stellt ein Nährmedium her aus 20 g      Eda-          mine     (enzymatisch abgebautes     Lactalbumin),    3 g  Maisquellwasser und 50 g technischer Dextrose, ver  dünnt mit Brunnenwasser auf einen Liter und stellt  den     pH    auf     4,3-4,5.        Zwölf    Liter dieses sterilisierten  Mediums werden mit     Mucor        griseocyanus        [ATCC     1207a (+)] beimpft und 24 Stunden bei 28  C be  brütet, wobei man so belüftet und rührt,

   dass die    Sauerstoffaufnahme pro Stunde und Liter     Na2S03     nach der Methode von Cooper, Fernstrom und     Miller,          Ind.    Eng.     Chem.,    36, 504 (1944),<B>6,3-7</B>     Millimol     beträgt. Zu diesem Medium, das eine     24stündige     Kultur von     Mucor        griseocyanus    enthält, gibt man  1,5 g Testosteron in 30     cms    absolutem Äthanol, so  dass das     Steroid    in der Kultur     suspendiert    ist.

   Nach  weiteren 24 Stunden     Bebrütung    unter den gleichen  Temperatur- und Belüftungsbedingungen werden die  Kulturflüssigkeit und das     Mycelium    extrahiert. Das       Mycelium    wird     abfiltriert,    zweimal mit etwa dem  seinem Volumen entsprechenden Volumen Aceton  gewaschen, und zweimal mit etwa seinem Volumen  an     Methylenchlorid    extrahiert.

   Die Aceton- und       Methylenchloridextrakte    einschliesslich     Lösungsmittel     werden zum Filtrat gegeben und das Ganze zweimal  nacheinander mit dem halben Volumen     Methylen-          chlorid    und hernach zweimal mit dem     0,25fachen     Volumen     Methylenchlorid    extrahiert. Die vereinigten  Extrakte werden zweimal mit dem     O,lfachen    Vo  lumen einer     2%igen        wässrigen        Natriumbicarbonat-          lösung    und dann zweimal mit dem     0,1fachen    Vo  lumen Wasser gewaschen.

   Nach dem Trocknen des       Methylenchlorids    mit etwa 3-5 g wasserfreiem Na  triumsulfat pro Liter Lösung und Filtration wird das  Lösungsmittel     abdestilliert.    Der     halbkristalline    Rück  stand wiegt 6,73 g.  



  Eine teilweise     Entfärbung    des Rohextraktes erzielt  man durch Aufnehmen desselben in 35     em3        Methylen-          chlorid,    Zugabe von 3 g      Magnesol     (ein     synthetisches          Magnesiumsilikat)    und Filtration. Nach Verdampfen  des Lösungsmittels wird der Rückstand in überschüs  sigem Aceton aufgenommen,     mit    0,2 g      Celite      Nr. 545     (Diatomeenerde)    vermischt, filtriert und zur  Trockne verdampft.

   Diesen Rückstand löst man     in     100     cm3    Benzol und     chromatographiert    über 340 g      Aluminiumoxyd (mit     Salzsäure    gewaschen und bei  120 C     getrocknet)    mit     Lösungsmittelfraktionen    von  je 325     cm3,    wie in der folgenden Tabelle angegeben.  



  Der Rückstand der Fraktion 22 wird mit 1 cm.'  Aceton und 3     cm3    Äther verrieben und filtriert. Der  erhaltene kristalline Rückstand wird mit dem der  Fraktionen 17-21 vereinigt und aus 10     cm3    Aceton  durch Zugabe von Äther     umkristallisiert.    Man er  hält 1,577 g rohes     14a-Oxy-testosteron,    vom Schmelz  punkt 184-186  C. Nach zweimaligem     Umkristalli-          sieren    gibt es ein Produkt vom Schmelzpunkt 185  bis 187  C und einer optischen Drehung (a) D  _ + 124  (C = 0,974 in Chloroform).

    
EMI0002.0011     
  
    Analyse: <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> <B>C,91-12,0.:</B> <SEP> C <SEP> 74,96; <SEP> H <SEP> 9,27
<tb>  gefunden: <SEP> C <SEP> 74,69; <SEP> H <SEP> 9,27     
EMI0002.0012     
  
    <I>Tabelle</I>
<tb>  Fraktion <SEP> Lösungsmittel <SEP> Eluatrückstand
<tb>  in <SEP> mg
<tb>  1 <SEP> Benzol <SEP> 138,0
<tb>  2 <SEP> Benzol <SEP> 89,5
<tb>  3 <SEP> Benzol <SEP> plus <SEP> 50% <SEP> Äther <SEP> 223,5
<tb>  4 <SEP> Äther <SEP> 27,5
<tb>  5 <SEP> Äther <SEP> 13,5
<tb>  6 <SEP> Äther <SEP> plus <SEP> 5% <SEP> Chloroform <SEP> 10,5 <SEP> .
<tb>  7 <SEP> Äther <SEP> 9,5
<tb>  8 <SEP> Ätherplus <SEP> 10% <SEP> Chloroform <SEP> 11,5
<tb>  9 <SEP> Äther <SEP> 20,5
<tb>  10 <SEP> Äther <SEP> plus <SEP> 20% <SEP> Chloroform <SEP> 38,0
<tb>  11 <SEP> Äther <SEP> 40,5
<tb>  12 <SEP> Äther <SEP> plus <SEP> 50% <SEP> Chloroform <SEP> 216,

  0
<tb>  13 <SEP> Äther <SEP> 942,5
<tb>  14 <SEP> Chloroform <SEP> 545,0
<tb>  15 <SEP> Chloroform <SEP> 149,5
<tb>  16 <SEP> Chloroform <SEP> plus <SEP> 5 <SEP> % <SEP> Aceton <SEP> 213,0
<tb>  17 <SEP> Chloroform <SEP> 293,0
<tb>  18 <SEP> Chloroform <SEP> plus <SEP> 10% <SEP> Aceton <SEP> 309,0
<tb>  19 <SEP> Chloroform <SEP> 236,0
<tb>  20 <SEP> Chloroform <SEP> plus <SEP> 20% <SEP> Aceton <SEP> 508,5
<tb>  21 <SEP> Chloroform <SEP> 320,0
<tb>  22 <SEP> Chloroform <SEP> plus <SEP> 50% <SEP> Aceton <SEP> 1120,0
<tb>  23 <SEP> Chloroform <SEP> 396,5
<tb>  24 <SEP> Aceton <SEP> 97,5
<tb>  25 <SEP> Aceton <SEP> 145,0
<tb>  26 <SEP> Aceton <SEP> plus <SEP> 5% <SEP> Methanol <SEP> 163,5
<tb>  27 <SEP> Aceton <SEP> plus <SEP> 10% <SEP> Methanol <SEP> 134,5
<tb>  28 <SEP> Aceton <SEP> 65,5
<tb>  29 <SEP> Methanol <SEP> 115,0
<tb>  6592,

  5       <I>Beispiel 2</I>       14a-Oxy-10-normethyl-testosteron     In gleicher Weise wie im' Beispiel 1 stellt man  die oben genannte Verbindung aus     10'-Normethyl-          testosteron        [Birch,    J.     Chem.        Soc.    (London),<B>1950,</B>  367] her, indem man dieses     Steroid    der oxydierenden  Wirkung von     Mucor        griseocyanus        [ATCC    1207 (+)]  unterwirft.

   Das gebildete oxydierte     Steroid    wird aus  der Kulturmischung in gleicher Weise wie im Bei  spiel 1 isoliert und durch Kristallisieren des Reak  tionsproduktes aus     Äthylacetat    erhält man gereinigtes       14a-Oxy-10-normethyl-testosteron.     



  Das     14a-Oxy-testosteron    und das     14a-Oxy-10-          normethyl-testosteron,    wie sie gemäss der Erfindung  erhalten werden, besitzen an sich     pharmakologische     Wirkung und sind wertvolle Zwischenprodukte für  die Herstellung anderer Steroide mit pharmakologi  scher Aktivität.  



  Das     14a-Oxy-testosteron        kann    mit     Chromtrioxyd     oxydiert, mit     Natriumborhydrid    reduziert und     acety-          liert    werden, wobei es in das bekannte     5-Androsten-          3ss-14a-diol-17-on-3-acetat    übergeht.  



  Die Ester des     14a-Oxy-testosterons    oder     14a-          Oxy-10-normethyl-testosterons    können in üblicher  Weise durch Umsetzung mit     Acylierungsmittel,    spe  ziell mit     Säureanhydriden,    vorzugsweise Essigsäure  anhydrid, erhalten werden.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 14a-Oxy-testo- steron oder 14a - Oxy - 10 - normethyl - testosteron, dadurch gekennzeichnet, dass man Testosteron oder 10-Normethyl-testosteron einer biochemischen Oxy dation mittels Enzymen unterwirft, die von einer Pilzart der Gattung Mucor erzeugt werden. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass der Pilz Mucor griseocyanus ver wendet wird.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das Ausgangssteroid mit einem lebensfähigen Pilz dieser Gattung unter Fermentations- bedingungen in Gegenwart eines Nährmediums für den Pilz zusammengebracht wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das erhaltene 14a-Oxy-testo- steron oder 14a-Oxy-10-normethyl-testosteron mit einem Acylierungsmittel, z.
    B. einem Carbonsäure- anhydrid, vorzugsweise Essigsäureanhydrid, acyliert.
CH341818D 1952-02-23 1952-12-16 Verfahren zur Herstellung von Testosteronderivaten CH341818A (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US341818XA 1952-02-23 1952-02-23
US50752XA 1952-07-05 1952-07-05
US280852XA 1952-08-28 1952-08-28
CH329194T 1953-11-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH341818A true CH341818A (de) 1959-10-31

Family

ID=27429774

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH341818D CH341818A (de) 1952-02-23 1952-12-16 Verfahren zur Herstellung von Testosteronderivaten

Country Status (1)

Country Link
CH (1) CH341818A (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US2660586A (en) 11 alpha-hydroxy-17 alpha-methyltestosterones and esters thereof
CH618704A5 (de)
CH341818A (de) Verfahren zur Herstellung von Testosteronderivaten
US2686792A (en) 11alpha-hydroxy testosterones
US2673866A (en) 14alpha, 17alpha-21-trihydroxy-4-pregnene-3, 20-dione and esters thereof
DE2712861A1 (de) Hydroxylierte 1 alpha, 2 alpha-methylensteroide
US2662089A (en) 14 alpha-hydroxy-androstenediones and process
DE956510C (de) Verfahren zur Herstellung von 14ª‡-Oxytestosteron bzw. 14ª‡-Oxy-10-normethyltestosteron
US3031445A (en) New 16-oxygenated steroids
DE2318594C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten-3-alpha-hydroxy-5-oxo-1cyclopenten-1-heptansäurederivaten durch stereospezifische mikrobiologische Hydrolyse
DE940705C (de) Verfahren zur Herstellung von 3ª‰, 11 ª‡-Dioxy-5-pregnen-7, 20-dion
DE935970C (de) Verfahren zur Herstellung von Acyloxyprogesteronen
DE942926C (de) Verfahren zur Herstellung von 11ª‡-Oxy-17ª‡-methyltestosteron bzw. 11ª‡-Oxy-10-normethyl-17ª‡-methyltestosteron
US2702809A (en) 3beta, 7, 11alpha-trihydroxy-5-pregnene-20-one and esters thereof
US2727910A (en) 14alpha-hydroxytestosterone and esters
US2660585A (en) 17-alpha-hydroxy-4-pregnene-3, 6, 20-trione and process
EP0212293A2 (de) Verfahren zur mikrobiellen Hydroxylierung von Forskolin und seinen Derivaten durch Neurospora crassa
DE2246867A1 (de) Tetrahydroxy-bicyclo- eckige klammer auf 3.3.0 eckige klammer zu -octane
AT274261B (de) Verfahren zur Herstellung von desA-Steroiden
US2888469A (en) 14alpha-hydroxyprogesterones
DE937228C (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Androsten-8-ol-3, 17-dion
CH342217A (de) Verfahren zur Herstellung eines Progesteronderivates
AT231084B (de) Verfahren zur Herstellung von in 1- und 4-Stellung ungesättigten Steroiden
DE2450106C2 (de) Neue 1 &amp;alpha;-Hydroxysteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE928833C (de) Verfahren zur Herstellung von Normal- bzw. Allopregnan-3, 11, 20-trion