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Verfahren zur Herstellung von Adrenochromsemicarbazon Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Adrenochromsemicarbazon, das bekanntlich
wegen seiner großen chemischen Beständigkeit, verglichen mit dem Adrenochrom selbst,
gewisse Anwendungen des Adrenochroms ermöglich oder erleichtert und seine praktisch
unbegrenzte Konservierung sowohl im festen wie im flüssigen Zustand gestattet.
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Zur Herstellung des Adrenochromsemicarbazons wird bekanntlich Adrenalin
mit Silberoxyd in alkoholischer Aufschwemmung oder Lösung oxydiert; die gebildeten
Adrenochromkristalle werden durch Verdampfung des Lösungs- oder Aufschwemmungsmittels
abgetrennt, dann werden die Kristalle in Wasser gelöst, eine Natriumazetatlösung
als Puffer zu einer Lösung von salzsaurem Semicarbazid gegeben und mit dieser Lösung
das Adrenochromsemicarbazon ausgefällt. Nach diesem Verfahren lassen sich zwar beständige
und reine Produkte erzeugen, die das Adrenochrom selbst vorteilhafterweise bei zahlreichen
Anwendungen ersetzen können, es hat aber gewisse Nachteile, die seine industrielle
Anwendung erschweren.
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Das Endprodukt wird dabei in zwei scharf voneinander getrennten Stufen
gewonnen, deren erste, d. h. die Oxydation des Adrenalins zu Adrenochrom, ein alkoholisches
Lösungsmittel (Methanol oder Äthanol) erfordert.
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Wegen der Unbeständigkeit des Adrenochroms und der Notwendigkeit,
es als solches zwischenzeitlich abzutrennen, ist man gezwungen, in der ersten Stufe
außerordentlich rasch zu arbeiten und kann aus diesem Grund zu Beginn der zweiten
Stufe nur verhältnismäßig geringe Mengen der Substanz behandeln. Dadurch treten
nicht nur
Materialverluste ein, sondern es werden bei der technischen
Durchführung eine Vielzahl von Apparaten mit nur geringer Kapazität und eine übermäßige
Arbeitsleistung erforderlich. Schließlich wird durch die Vereinigung der Wirkungen
aller dieser ungünstigen Faktoren die industrielle Durchführung erschwert, da diese
Faktoren zusammen eine Erniedrigung der Gesamtausbeute der verschiedenen aufeinanderfolgenden
Reaktionen bewirken.
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Durch das Verfahren gemäß der Erfindung werden diese Nachteile vermieden
und ein Produkt von wenigstens gleicher Qualität wie das nach dem bekannten Verfahren
erhalten.
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Die Erfindung beruht auf der unerwarteten grundsätzlichen Beobachtung,
daß die Gesamtausbeute an Adrenochromsemicarbazon trotz der größeren Löslichkeit
des Adrenochroms in Wasser als in alkoholischen Lösungsmitteln wesentlich verbessert
werden kann, wenn das Adrenalin in wäßrigem und nicht in alkoholischem Milieu oxydiert
wird. Es scheint sich dabei um eine Art Solvatationserscheinung des Adrenochroms
zu handeln, dessen Ionen durch das Wasser, das polaren Charakter hat, stabilisiert
werden.
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Es wurde weiterhin gefunden, daß die Oxydation des Adrenalins in wäßriger
Lösung dadurch begünstigt wird, daß das Adrenalin durch zwischenzeitliche Verbindung
mit einer Säure, vorzugsweise einer organischen Säure, löslich gemacht wird. Unter
den zu diesem Zweck ausprobierten organischen Säuren hat sich Ameisensäure besonders
wirksam gezeigt, ohne daß es bisher möglich war, für diesen besonderen Vorteil eine
einleuchtende Erklärung zu finden.
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Die Ameisensäure, die sich anfangs mit dem Adrenalin verbindet, wird
im Verlaufe der Oxydation nach und nach in Freiheit gesetzt und reagiert mit dem
überschüssigen Silberoxyd unter Bildung von Silberformiat, so daß am Ende der Reaktion
nur noch Spuren von Silberoxyd vorhanden sind.
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Wird nach diesem Verfahren gearbeitet, so erhält man in der ersten
Verfahrensstufe, d. h. bei der Oxydation des Adrenalins, eine Mischung aus einer
wäßrigen Lösung von Adrenochrom und Silberformiat, die leicht von dem Niederschlag
aus Silber, Silberformiat und Spuren Silberoxyd getrennt werden kann.
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Nach dem alten Verfahren mußte das Adrenochrom aus der alkoholischen
Lösung durch Verdampfung des Alkohols und Kristallisation, nach der Aufnahme mit
Wasser, gewonnen werden, wodurch Verluste durch Zersetzung eintraten, während nach
dem Verfahren gemäß der Erfindung die wäßrige Adrenochromlösung nach schneller Abtrennung
vom Unlöslichen, unmittelbar mit der neutralisierten (pH 5 bis 6) Lösung von salzsaurem
Semicarbazid, die mit Natriumazetat gepuffert ist, behandelt werden kann, so daß
durch Bindung des Adrenochroms als beständiges Semicarbazon eine Zersetzung vermieden
und jede weitere Reinigung durch Umkristallisation ermöglicht wird. Die Adrenochromverluste
werden auf diese Weise auf ein Minimum herabgesetzt, ebenso die Verluste durch Umkristallisation,
denn die Mutterlaugen einer ersten Reinigungsbehandlung können für mehrere andere
anschließende Reinigungen verwendet werden.
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Dank der Schnelligkeit, Leichtigkeit und Aufeinanderfolge der verschiedenen
Verfahrensschritte, der Oxydation des Adrenalins zu Adrenochrom und der Kondensation
des Adrenochroms mit dem Semicarbazid können die Mengen der in einem Verfahrensablauf
gemäß der Erfindung einzusetzenden Stoffe stark erhöht werden, so daß die technische
Durchführung erleichtert und praktischer gestaltet wird.
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Das Verfahren gemäß der Erfindung wird nachstehend beispielsweise,
aber nicht einschränkend an Hand von Beispielen beschrieben.
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Beispiel i In einem 5-1-Kolben werden ioo g Adrenalin in 2 1 Wasser
von 3'2° aufgelöst, das 27,5 em3 ao n-Ameisensäure enthält oder eine stöchiometrisch
äquivalente Menge anderer Konzentration. Unter kräftigem Rühren werden auf einmal
390g Ag20 und 80o cm3 Wasser einer Temperatur zwischen o und 3° zugegeben.
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i Minute 30 Sekunden nach Zugabe des Silberoxyds wird schnell
abgenutscht und das Filtrat unmittelbar anschließend mit einer Lösung, enthaltend
88 g salzsaures Semicarbazid und 28o cm3 Wasser, neutralisiert mit 132 cm3
6n-i\TaOH und gepuffert mit i20 g C H3 C O O Na # 2 H2 O, behandelt.
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Es wird auf o° abgekühlt, der Niederschlag abgetrennt und aus 2 1
erwärmter Lösung umkristallisiert, die in der Kälte mit Adrenochromsemicarbazon,
z. B. von einer früheren Reinigung, gesättigt ist. Dann wird in der Wärme filtriert,
um das aus dem gelösten Silberformiat gebildete Chlorsilber abzutrennen.
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Die Mutterlaugen von der Umkristallisation können im allgemeinen für
zehn aufeinanderfolgende Reinigungen verwendet werden.
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Es werden auf diese Weise 95o bis iooo g Adrenochromsemicarbazon pro
KilogrammAdrenalin igewonnen, was einer Ausbeute von 8.5 bis 9#o % entspricht.
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Um die Abtrennung des aus dem gelösten Silberformiat gebildeten Silberchlorids
durch Filtration der warmen Adrenochromsemicarbazonlösung zu vermeiden, kann auch
aus der bei der Oxydation des Adrenalins angefallenen filtrierten Lösung vor dem
Zusatz des salzsauren Semicarbazids das Silber aus dem Silberformiat durch eine
chlorwasserstoffsaure Lösung von Natriumchlorid ausgefällt und das gebildete Silberchlorid
gemäß dem nächsten Beispiel abfiltriert werden.
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Beispiel 2 In einem 5-1-Kolben werden bei 32° in 21 destilliertem
Wasser, dem 27,5 cm3 Ameisensäure von 90% zugefügt sind, ioog Adrenalin gelöst und
unter kräftigem Rühren in einem Schuß 360- 9
A92 O und 8o-o
cms Wasser von 3 bis o° zugesetzt. i Minute nach Zugabe des Silberoxyds wird schnell
filtriert und das Filtrat mit Zoo cms einer gesättigten Na Cl-Lösung gemischt, die
mit so viel Chlorwasserstoffsäure angesäuert ist, daß der pH-Wert der Mischung auf
5 gebracht wird. Nach Umrühren und Filtration wird unmittelbar anschließend mit
einer Lösung von 88 g salzsaurem Semicarbazid und 120 g Natriumazetat in 28o cms
destilliertem Wasser, die durch 6 n-Na O H auf PH 5 eingestellt ist, behandelt.
Nach dem Abkühlen auf io bis i5° wird das kristallisierte Adrenochromsemicarbazon
@aibbgenutscht und bei 40 bis 50° unter Vakuum getrocknet. Es werden 8o g wasserfreies
Produkt erhalten.
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Nach einer anderen Ausführungsform wird das während der Oxydation
des Adrenalins gelöste Silber dadurch ausgefällt, daß eine gesättigte Natriumchloridlösung
unmittelbar anschließend an die Oxydation, d. h. vor dem Abfiltrieren der Adrenochromlösung,
zugegeben wird.