DE858128C - Verfahren zur Herstellung eines mindestens zwei inkompatible Substanzen enthaltendenPraeparates in Form von Pillen, Suppositorien u. dgl. - Google Patents

Description

(WiGBl. S. 175)·

AUSGEGEBEN AM 4. DEZEMBER 1952

p 31985 IV a

Es ist oft wünschenswert oder notwendig, dem menschlichen oder tierischen Organismus zwei oder mehr Stoffe als Nahrungsmittel oder als Medikamente zuzuführen, die die angestrebte volle Wirkung nur entfalten, wenn sie gleichzeitig verabreicht werden. Die Zuführung in den Organismus kann je nach Eignung dieser an und für sich bekannten Methode per os oder rectal erfolgen; ferner können diese Stoffe auch in andere menschliche oder tierische Körperhöhlen eingeführt werden.

Tn jenen Fällen, in denen diese zwei oder mehr in den Organismus einzuführenden Stoffe unter sich und gegenseitig verträglich, d. h. kompatibel, sind, läßt sich das angestrebte Ziel leicht erreichen. Wenn diese Stoffe aber unter sich und gegenseitig unverträglich, also inkompatibel sind, so können schon bei der Herstellung, besonders aber bei der Lagerung und bis zur Resorption im menschlichen oder tierischen Organismus Reaktionen auftreten, die die Wirksamkeit der Stoffe beeinträchtigen oder ganz aufheben können.

Inkompatible Substanzen gibt es deren viele; sie sind in Vorschriften und Lehrbüchern erwähnt, besonders auch in den Pharmakopöen der verschiedenen Länder. So ist es beispielsweise bekannt, daß lipoidlösliche Vitamine, speziell die Vitamine A und D, mit löslichen Calciumsalzen außerhalb des menschlichen und tierischen Organismus inkompa-

tibel sind, denn die Vitamine A und D werden durch die Calciumsalze zerstört. Es ist deshalb nicht möglich, lösliche Calciumverbindungen durch Zusammenbringen mit den Vitaminen A und D zu einem Nährmittel oder zu einem pharmazeutischen Präparat zu vereinigen, ohne daß schon bei der Herstellung und in noch vermehrtem Maße bei der bis zur Anwendung der Präparate zu erfolgenden Lagerung eine Verringerung deren Wirksamkeit eintritt ίο und somit das angestrebte Ziel nur teilweise oder gar nicht erreicht wird. Dabei ist es eine bekannte Tatsache, daß die für den menschlichen und tierischen Organismus überaus wichtigen Calciumverbindungen als Teil der Nahrung oder als Medi- »5 kament in Gegenwart von genügenden Mengen Vitamin D und Vitamin A leichter aufgenommen und besser im Organismus fixiert werden. Bis jetzt hat man sich damit beholfen, Calciumverbindungen in geeigneter Form intramuskulär oder intravenös in den menschlichen oder tierischen Organismus einzuspritzen oder per os oder rectal zu verabreichen und vorher oder nachher die Vitamine in geeigneter Form zur Aufnahme zu bringen.

Versuche, Calciumverbindungen mit den Vitaa5 minen A und D zu einem Nährmittelpräparat oder einem Medikament zu kombinieren, haben bisher trotz vielseitiger Bemühungen zu keinem befriedigenden Resultat geführt. In zahlreichen Produkten des Handels nimmt der Gehalt an diesen Vitaminen der Inkompatibilität wegen während der Lagerung stark ab, so daß keine Gewährleistung für die Erreichung der angestrebten Wirkung besteht.

Obwohl sowohl lösliche Calciumverbindungen als auch die Vitamine A und D in Form von Suppositorien bei rectaler Applikation vom menschlichen und tierischen Organismus gut aufgenommen werden, lassen sich dennoch Calciumverbindungen in Verbindung mit den Vitaminen A und D nicht zu einem Suppositorium vereinigen, ohne daß, trotz der räumlichen Trennung der Moleküle der drei Substanzen durch die beispielsweise verwendete Cacaobutter, eine Zerstörung der Vitamine eintritt. Desgleichen begegnet man bei der gleichzeitigen Verabreichung von Eisenverbindungen und Vitaminen ähnlichen Schwierigkeiten. Für die Eisentherapie finden auf Grund alter Erfahrungen und auch der allerneuesten Untersuchungen und Erkenntnisse allgemein die Ferroverbindungen Verwendung, wobei bekanntlich die Aufnahme und Fixierung von Eisenionen im menschlichen und tierischen Organismus durch die gleichzeitige Verabreichung von Vitamin C und von Vitaminen der B-Gruppe bedeutend verbessert werden. Außerdem ist es bekannt, daß der an Eisen verarmte Organismus das Eisenion leichter aufnimmt in Gegenwart von Spuren einer Kupferverbindung, so daß bei einer richtig geleiteten Eisentherapie vorzugsweise auch spurenweise Kupfer zugeführt wird.

Bekanntlich wird aber durch die Anwesenheit von Kupfer das Vitamin C zerstört. Außerdem beeinträchtigt die Anwesenheit von Eisen die Wirksamkeit der Vitamine B und C, wobei die Beeinflussung so weit gehen kann, daß das zugeführte Eisen sogar | die im Körper vorhandenen Reserven an Vitamin C angreift.

Sowohl die Eisensalze in ihrer Ferro- oder Ferro-Ferri-Form, mit oder ohne Zusatz von Spuren einer Kupferverbindung, als auch die Vitamine C und diejenigen der B-Gruppe werden bei rectaler Applikation vom menschlichen und tierischen Organismus gut resorbiert. Aus den obengenannten Gründen lassen sich aber diese Substanzen nicht zu einem Formgebilde vereinigen, die eine gleichzeitige Verabreichung dieser in bezug aufeinander inkompatiblen Produkte erlaubt, ohne daß bei der Herstellung und Lagerung eine gegenseitige unerwünschte oder schädliche Beeinflussung erfolgt.

Des weiteren wäre es von erheblichem Vorteil, wenn man über ein Präparat verfugen würde, welches gleichzeitig eine analgetische und antipyretische Wirkung aufweisen würde. Es ist indessen bisher nicht möglich gewesen, ein solches Präparat, welches beispielsweise Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon und Acetylsalicylsäure in Tabletten- oder Pillenform vereinigt, herzustellen, so daß diese beiden Substanzen bisher nicht gleichzeitig zur Verabreichung und Aufnahme gebracht werden konnten, weil die beiden Substanzen inkompatibel sind und bald nach dem Zusammenbringen mehr oder weniger dicke Schmieren bilden, wobei die Form der Tablette oder Pille verlorengeht und ein Verpacken und Lagern unmöglich werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren, dank welchem zwei oder mehr derartiger inkompatibler Substanzen zu einem Präparat (Pille. Bontxjn, Suppositorium, Ovulum, Tablette) vereinigt werden können, welches für die Aufnahme durch den menschlichen oder tierischen Organismus geeignet ist, ohne daß bei der Herstellung oder während der bis zur Verabreichung zu erfolgenden Lagerung des Präparates eine gegenseitige schädliche oder unerwünschte Beeinflussung der zwei oder mehr inkompatiblen Substanzen erfolgen kann. Dies wird dadurch erreicht, daß eine für den menschlichen oder tierischen Organismus unschädliche, als Bindemittel wirkende Trennschicht zwischen je zwei miteinander nicht verträgliche Substanzen bzw. Substanzgemische eingefügt wird, wobei die Trennschicht bzw. Trennschichten derart gewählt wird, daß sie mindestens an der Berührungszone mit mindestens einer der ihr benachbarten Substanzen bzw. Substanzgemische chemisch zu reagieren vermag, derart, daß ein unlösliches, einerseits mit der Trennschicht und andererseits mit der ihr benachbarten Substanz bzw. Substanzgemisch eine haftende Bindung hervorrufendes Produkt entsteht, wodurch eine chemische Beeinflussung der zweiten, an die andere Fläche der Trennschicht angrenzenden inkompatiblen Substanz verhindert wird.

Dank der vorliegenden Erfindung ist es nun möglich, beispielsweise Calcium-, Eisenverbindungen u. dgl. mit Vitaminen verschiedenster Art unter Zuhilfenahme einer Trennschicht der oben angedeuteten und in der folgenden Beschreibung näher

erläuterten Art in einem haltbaren Präparat in beliebiger Form zu vereinigen. Ferner gelingt es erfindungsgemäß, ein Analgeticum, beispielsweise Dimethylaminophenyl'dimethylpyrazolon, und ein Pyreticum, z. B. Acetylsalicylsäure, in Form eines beständigen Präparates zu vereinigen. Selbstverständlich können in der erfindungsgemäßen Weise auch andere miteinander nicht verträgliche Substanzen unter Zuhilfenahme einer geeigneten Trennschicht in Form eines haltbaren Präparates hergestellt werden.

Die vorliegende Erfindung sei an Hand der folgenden Beispiele erläutert, ohne indessen auf die darin angegebenen Ausführungsmethoden und erwähnten Substanzen beschränkt zu sein.

B e i s ρ i e 1 ι

Ein Suppositorium, das als Grundmass'e Oleum cacao und als wirksame Bestandteile Calciumgluconat und die Vitamine A und D enthalten soll, kann wie folgt hergestellt werden:

Man verdünnt die berechnete Menge eines Vitaminöls mit unmittelbar vorher geschmolzenem Oleum cacao und gießt die gewünschte Menge der Mischung in jede öffnung des unteren Teilstückes der Gießform. Die Gießform wird dann auf Eis gestellt oder in anderer geeigneter Weise abgekühlt, worauf die Mischung erstarrt. Während dieses Arbeitsganges wird reines Trinatriumphosphat durch Erwärmen verflüssigt und derart abgekühlt, daß keine Kristallisation eintritt. Mittels eines Pinsels oder in anderer geeigneter Weise wird dann auf die erstarrten Vitaminspitzen bzw. Vitaminflächen eine dünne, zusammenhängende Schicht von geschmolzenem Trinatriumphosphat aufgetragen, die nach kurzer Zeit in Kristallform erstarrt. Hierauf wird eine Mischung, enthaltend eine berechnete Menge von in der berechneten Menge Oleum cacao gleichmäßig verteiltem Calciumgluconat, bis zum Schmelzen des Oleum cacao erwärmt, worauf die noch leeren Räume der Gießform mit der geschmolzenen Mischung gefüllt werden. Durch Abkühlen oder Stehenlassen der Form erstarren die Suppositorien und können hernach herausgenommen werden.

Für das Gießen von Suppositorien wird man zweckmäßig eine Gießform verwenden, die in ihren Grundzügen in der »Schweizer Apothekerzeitung« Nr. 72, S. 357, vom Jahre 1935, beschrieben ist und die aus zwei bis drei Hauptteilen bestehen kann. Der untere Teil enthält eine Anzahl hyperboloider Vertiefungen, die für das Gießen der Spitzen der Suppositorien geeignet sind. Diese Spitzen dienen beispielsweise zur Aufnahme von Vitaminen und können zur besseren Kenntlichmachung mit einem indifferenten Farbstoff gefärbt werden. Der zweite, obere Teil ist genau auf den unteren Teil angepaßt und enthält die gleiche Anzahl gleich verteilter Bohrungen wie der untere Teil; dieser obere Teil dient z. B. zur Aufnahme einer Mischung von Calciumgluconat und Oleum cacao. Die mindestens mit einer der benachbarten Substanzen mindestens an der Berührungszone reaktionsfähige Trennschicht wird in der weiter unten beschriebenen Weise an der erforderlichen Stelle im unteren oder im oberen Teil der Gießform angebracht. Die Gießform kann gegebenenfalls auch mit einem Zwischenstück, bestehend aus einer mit Bohrungen versehenen Platte, die zwischen die beiden je eine inkompatible Substanz enthaltenden Teilstücke gelegt wird, versehen sein, wobei dieses Zwischenstück zur Aufnahme der reaktionsfähigen Trennschicht dienen kann. Selbstverständlich lassen sich auf diese Weise auch Suppositorien mit mehr als drei verschiedenen Schichten herstellen, indem die Gießform entsprechend abgeändert wird.

Statt daß geschmolzene Trinatriumphosphat mit dem Pinsel aufzutragen, kann auch in der Gießform eine Zwiscbenplatte zwischen dem unteren und oberen Teilstück eingesetzt werden. Die Zwischenplatte dient dann zum Auftragen oder Gießen der Trennschicht.

Ferner kann das Trinatriumphosphat auch in Oleum cacao oder in einem Wachs oder einer Mischung von Oleum cacao und Wachs gleichmäßig verteilt und dieses Gemisch als Trennschicht aufgetragen oder gegossen werden.

Es hat sich gezeigt, daß jedes Molekül Calciumgluconat, das beim Gießen der aus Oleum cacao und Calciumgluconat bestehenden Mischung mit dem als Trennschicht verwendeten Trinatriumphosphat in Berührung gelangt, sofort in das unlösliche Tricalciumphosphat übergeführt wird, wobei gleichzeitig Natriumgluconat entsteht. Da auf Grund dieser chemischen Umsetzung ein unlösliches, mit Vitaminen nicht reaktionsfähiges Calciumsalz in der durch die Calciumgluconatschicht und die Trennschicht gebildeten Berührungszone entsteht, besteht keine Gefahr mehr, daß nach der Erzeugung dieses als Schutzschicht wirkenden unlöslichen Calciumsalzes während der Herstellung und während der Lagerung der erfindungsgemäßen Präparate, wie Suppositorien, eine Zerstörung der Vitamine durch die Einwirkung löslicher Calciumsalze eintritt.

An Stelle des im obigen Beispiel erwähnten CaI-ciumgluconates können selbstverständlich auch andere Calciumsalze oder Gemische von solchen, sowie andere sich ähnlich verhaltende Verbindungen verwendet werden. Desgleichen lassen sich mit gleichem Erfolg an Stelle der Vitamine A und D auch andere Vitamine, z. B. solche des Vitamin-B-Komplexes u. dgl., oder beliebige andere inkompatible Substanzen, verwenden, während an Stelle von Trinatriumphosphat auch ein anderes Produkt Verwendung finden kann, welches mindestens mit der einen angrenzenden Substanz eine unlösliche, mit der zweiten Substanz nicht reaktionsfähige Verbindung zu bilden vermag.

Das Verfahren soll auch nicht auf die Erzeugung iao von Suppositorien nach dem Gießverfahren beschränkt sein, obgleich dieses Verfahren einfach und zuverlässig ist. Suppositorien können unter sinngemäßer Anwendung der vorliegenden Erfindung auch so hergestellt werden, daß die einzelnen Teile (z. B. Vitaminspitze, Trennschicht, calcium-

bzw. eisenhaltiger Teil) separat angefertigt und nachher vereinigt werden.

Beispiel 2

Eine Lösung von reinem Ferrosulfat, die durch geeignete Maßnahmen gegen Oxydation geschützt wird, wird mit Spuren Kupfersulfat versetzt. Man läßt die Lösung kristallisieren und zerreibt hierauf die Kristalle zu feinstem Pulver, und zwar unter

ίο Ausschluß von jeder Oxydationsmöglichkeit.

Die Vitamine C und B werden in frisch geschmolzenem Oleum cacao verteilt. Das Gießen der Vitaminspitzen kann in gleicher Art, wie in Beispiel ι beschrieben wurde, erfolgen.

Als reaktionsfähige Trennschicht wird Trinatriumphosphat, das mit Ferrosulfat unlösliches Ferrophosphat zu bilden vermag, das keinen unerwünschten oder schädlichen Einfluß auf die Vitamine C und B ausübt, verwendet. Auch die geringen Mengen Kupfersulfat werden in das unlösliche Kupferphosphat übergeführt, so daß die Gefahr der Beeinflussung durch das erstere ebenfalls ausgeschaltet ist.

Die berechnete Menge Ferrosulfat-Kupfersulfat-Pulver wird dann in geschmolzenem Oleum cacao gleichmäßig verteilt. Das Gießen des eisenhaltigen Teiles des Suppositoriums erfolgt in gleicher Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben wurde.

Selbstverständlich läßt sich auch der die Eisenverbindung enthaltende Teil zuerst gießen, worauf das Auftragen der Trennschicht und anschließend das Gießen des d!e Vitamine enthaltenden Teiles erfolgt.

Auf diese Weise erhält man ein Suppositorium, welches als Grundmasse Oleum cacao und als Wirksubstanzen Ferrosulfat, Spuren von Kupfersulfat und Vitamine der Gruppen C und B enthält.

Beispiel 3

Die berechnete Menge von Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon, enthaltend die für die Formung üblichen Zusätze, wird mittels geeigneter Maßnahmen in eine Form gebracht, die beispielsweise der Hälfte der fertigen Tablette oder Pille entspricht. Die gleichfalls berechnete Menge von Acetylsalicylsäure wird, ebenfalls mit den erforderlichen Zusätzen für die Formung versehen, mittels geeigneter Maßnahmen in eine Form gebracht, die beispielsweise der anderen Hälfte der Tablette oder Pille entspricht.

Als reaktionsfähige Trennschicht wird Tannin verwendet, dem durch geeignete Maßnahmen Scheibenform verliehen wird.

Man vereinigt nun die beiden vorgeformten Teile der wirksamen Substanzen mit der Zwischenschicht in einer Komprimiermaschine dermaßen, daß die Zwischenschicht zwischen die beiden Wirksubstanzen zu liegen kommt. Die Komprimiermaschine besitzt zweckmäßig drei verschiedene Zufuhrvorrichtungen. Durch die erste wird beispielsweise das vorgeformte Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon in die Matrize der Maschine befördert, während mittels der zweiten die vorgeformte Tanninschicht und durch die dritte die vorgeformte Acetylsalicylsäure eingeführt wird. Durch die durch den Kornpressionsdruck entstehende Temperatursteigerung erfolgt spontan Umsetzung des Tannins und Dimethylaminophenyldimethylpyrazolons zum entsprechenden Tannat, das unlöslich ist und keinen Einfluß unerwünschter oder schädlicher Art auf die Acetylsalicylsäure mehr hat. Die so hergestellten Tabletten oder Pillen sind haltbar und lagerfähig.

Sinngemäß läßt sich dieses Beispiel auch übertragen auf die Herstellung von Suppositorien, die im einen Teil Acetylsalicylsäure in Oleum cacao und im anderen Teil Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon in Oleum cacao enthalten, wobei Tannin in Oleum cacao oder Wachs oder einem Gemisch dieser beiden als Trennschicht dient.

Ebenso beschränkt sich das vorliegende Verfahren nicht auf die Herstellung von Suppositorien oder Tabletten bzw. Pillen, sondern es können sinngemäß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren auch Präparate in Bonbon- oder Ovulaform usw. hergestellt werden.

Claims (4)

1. PATENTANSPRÜCHE:

   i. Verfahren zur Herstellung eines mindestens zwei inkompatible Substanzen enthaltenden Präparates in Form von Pillen, Suppositorien, Ovula, Tabletten, Bonbons u. dgl., dadurch gekennzeichnet, daß eine für den menschlichen oder tierischen Organismus unschädliche, als Bindemittel wirkende Trennschicht zwisehen je zwei miteinander nicht verträgliche Substanzen bzw. Substanzgemische eingefügt und die Trennschicht bzw. Trennschichten derart gewählt wird, daß sie mindestens an der Berührungszone mit mindestens einer der ihr 'benachbarten Substanzen bzw. Substanzgemische chemisch zu reagieren vermag, derart, daß ein unlösliches, einerseits mit der Trennschicht und andererseits mit der ihr benachbarten Substanz bzw. Substanzgemisch eine haftende Bindung hervorrufendes Produkt entsteht.
2. 2. Verfahren nach Anspruch ¹I, dadurch gekennzeichnet, daß als inkompatible Substanzen mindestens zwei Arznei- oder Nahrungsmittel oder mindestens ein Arznei- und ein Nahrungsmittel, z. B. Vitamine, Calcium- bzw. Eisenverbindungen u.dgl., Analgetica, Antipyretica usw., verwendet werden, während für die Bildung der Trennschicht ein nur mit der einen an diese angrenzenden, inkompatiblen Substanz reaktionsfähiges Mittel, wie z. B. Trinatriumphosphat, Tannin u. a. m., gemischt mit einem Bindemittel, wie z. B. Kakaobutter, Wachs, Kolophonium, Kopalgummi, Zucker, Stärke u. dgl., verwendet wird, welches Mittel zwischen den miteinander unverträglichen Substanzen durch chemische Reaktion eine unlösliche schützende Schicht zu erzeugen vermag.
3. 3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß zuerst die eine der unverträglichen Substanzen bzw. Substanz-

   gemische in eine Form gegossen und erkalten gelassen wird, worauf die Trennschicht auf die erstarrte Substanz bzw. Substanzgemisch gegossen und hierauf die zweite der unverträglichen Substanzen bzw. Substanzgemische auf die Trennschicht gegossen wird, dermaßen, daß das Ganze ein festes Gebilde, z. B. Suppositorium, bildet.
4. 4. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß zuerst die eine der unverträglichen Substanzen bzw. Substanzgemische in eine Form gegossen und erkalten gelassen wird, worauf die Trennschicht rund um die erstarrte Substanz bzw. Substanzgemisch gegossen und hierauf die zweite der unverträglichen Substanzen bzw. Substanzgemische rund um die Trennschicht gegossen wird, dermaßen, daß das Ganze ein festes Gebilde, z. B. ein Ovulum, Pille oder Bonbon, bildet. ao

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