DE842201C - Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Saeuren vom Doisynolsaeure-Typus und ihrer Derivate - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Säuren vom Doisynolsäure-Typus und ihrer Derivate Es wurden bereits Verfahren zur Herstellung von Hydrophenanthrencarbonsäuren und ihren Derivaten vorgeschlagen, die infolge der Asymmetriezentren ihres Riii,ggerüstes in Form racemischer Isomeren auftreten, wovon eines jeweils eine besonders starke östrogene Wirksamkeit besitzt. So lassen sich nach diesen Verfa:hren unter anderem zwei racemische i-Äthyl-2-methyl-7-OxY-1, 2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäuren, die n- und die iso-Bis-dehydrodoisynolsäure, gewinnen. Während für die normale Säure der Schwellenwert im Ostrustest an der Ratte nur o,ibis o,i5 y bei oraler Verabreichurg und o,i bis 0,2 y bei subcutaner Applikation beträgt, erweist sich die diastereoisomere Säure als völlig unwirksam. Die der racemischen n-Bis-dehydrodoisynolsäure entsprechende linksdrehende Verbindung konnte durch Alkaiischmelze von d-Equilenin erhalten werden (Heer, Billeter und Miescher, Helvetica Chimica Acta, Rd. 28, S. ggi bis ioo3 [r945]) und zeigt im Ostrustest an der Ratte einen oralen Schwellenwert von o,o5 bis o,i y. Sie ist somit etwa doppelt so wirksam wie das auf synthetischem Wege bereitete Racernat und die bisher wirksamste östrogene Verbindung. Ein Verfahren, das gestattet, racemische Säuren vom Doisynolsäure-Typus oder ihre Derivate in die optisch reinen Antipoden zu spalten, ist bis heute nicht bekannt. Eigene Versuche. haben ergeben, daß diese Trennung auf große Schwierigkeiten stößt, Es.'wlurde purl gefundeg, daß man mit guter Ausbeute zu optisch aktiven Säuren 'und ihren Derivaten gelangen kann, wenn man racemische Säuren #,orn Doisynolsäure-Typus, deren, -phenplische lLydroxylgruppe geschützt ist, in Ester mit" optisch aktiven Alkoholen überführt, die jeweils gebildeten zwei Diastereoisomeren trennt und hierauf gegebenenfalls mit solclien Mitteln behandelt, welche die veresterte C , ar-'#.' I?oxylgruppe und bzw. oder die geschützte phenolische' Hydroxylgruppe in die freie Carboxyl- bzw. Hydroxylgruppe umwandeln.
• Die phenolische Hydroxylgruppe der genannten racemis(hen Säuren, wie der n-Bis-dehydrodoisynolsäure kann z. B. durch Verätherung mit Methanol, Äthanol, Phenolen, Benzylalkoholen od. dgl. oder durch Veresterung mit organischen oder anorganischen Säuren geschützt sein.
• Für die verfahrensgemäße Übe'rfüluung in Ester mit optisch aktiven Alkoholen eignen sich von den bekannten leichter zugänglichen Alkoholen, wie Borneol, vor allem Menthol, das d- Terpineol und 1-Menthol. oder Tetrahydronaphthol," Man kann z.B. -Menthylester der racemischen n-7-Metbyl-bis-dehydrodoisynolsäure durch Erhitzen des entsprechenden Säurechlorids mit Menthol auf- iio' im Stickstoff-.strom erhalten. Aber -auch andere Veresterungsmethoden können zum gleichen Ziel führen. Die beiden jeweils gebildeten optisch aktiven- isomeren Ester lassen sich durch Umkristallisieren rein darstellen. Statt durch systematische Kristallisationen kann die vollständige Trennung der diastereoisomeren Formen beispielsweise auch durch chromatographische Adsorption erfolgen.
• Die gewonnenen neuen Ester können nun mit Mitteln behandelt werden, die die veresterte Carboxylgruppe und bzw. oder die geschützte phenolische Hydroxylgruppe in eine freie Carboxyl- bzw. Hydroxylgruppe umwandeln. Hierzu verwendet man übliche hydrolvsierende Mittel, ferner Pyridinsalze u. dgl. Ist z. Ü. nur die Verseifung der veresterten Carboxylgruppe eines Äther-Esters erwünscht, so erweisen -sich alkalische Mittel, wie eine Kaliumhydroxydschmelze mit Propylalkohol und geringern-Wässörgehält als#.-1 zweckmäßig. Anschließend bzw. gleichzeitig kann auch eine verätherte oder veresterte phenolische Hydroxylgruppe verseift werden. Handelt es sich um die Abspaltung von Benzylgrüppen od. dgl., so können ebensogut reduzierende Mittel Anwendung finden. - -- Die auf diese Weise erhaltenen optisch aktiven Säuren vomDoisynolsäure-Typusla#sen sichgegebenenfalls an der Carboxyl- und bzw. oder Phenolgruppe verestern oder veräthern.

  D.fe,VerfaWehsprodukte. sollen therapeut.is.*e, er-

  wendurg#findei oder als Zwischenprc

  stellung therapeutisch verwertbarer Verbindungen

  dienen-

  Beispiel

  8 Gewichtsteile racemisches n-7-Methyl-bis-dehy-

  drodoisynolsäürechlorid (erhalten z. B. aus dem bei

  228- Abis 230' schmelzenden Methyläther der race-

  mischen n-Bis-dehydrodoisynolsäure vom F. = 204'

  und Oxallylchlorid) weiden mit der gleichen Menge

  '1-Menthol einige Stunden unter Stickstoff auf ioo bis

  iio' erhitzt. Der entstehende Chlorwasserstoff wird

  durch den Stickstoffstrom aus dem Reaktionsgernisch

  entfernt.

  Die erkältete, Schmelze kristallisiert sofort beim

  Anreiben mit Methanoi. Sie wird fein pulverisiert

  und zwecks Entfernung von überschüssigem Menthol

  mit wenig Methanol gewaschen. Hierauf löst man in

  möglichst wenig heißem absolutem Aceton und läßt bei

  20' kristallisieren. Die erhaltene erste Kristallft-ildion

  besteht *aus fast-re*i-nem (-)-Menthyl-(+)-n-7-met#hyl-

  bis-dehydrodoisynolsäureester. Aus den auf 3o Vo-

  lumteile eingeerigten Mutterlaugen ergibt sich eine

  -zweite Kästallfraktion von annähernd gleicheu Zu-

  sammensetzung wie das erste Kristallisat. Beide

  Fraktionen werden zusammen erneut aus absolutem

  Aceton umkristalli#iert. Man gewinnt auf diese Weise

  den reinen (#)-Menthyl-(+)-n-7-methyl-bis-dehydro-

  doisynolsäureester vom F. = 163 bis 164' un& der

  Drehung [a] " = - 5 ± io #Essigester, c = i,iß).

  D

  Zur Gewinnung des (-)-Menthyl-(-)-n-7-metbyl-

  bis-dehydrodoisynolsäureesters wird die Mutterlauge

  der zweiten Kristallisation zur Trockne eingedampft

  und der Rückstand aus 450 Volumteilen Methanol

  um,gelöst. Man erhält farblose Kristalle vom F. = 112"

  und der Drehun: 9 [a] t' D = - 64 ± 1,5'.

  Die beiden diastereoisomeren Menthylester vom

  F. = 163 bis 164' bzw. 112' können z. B. durch ein-

  stündiges Erhäzien auf.' 165' in einer Schmelze, die'

  auf i Ge*ichtsteil Ester, 2,5 Gewichtsteile Kalium-

  7hydröxyd".uhd'r$Volumteile Propylalkohol enthält,

  verseift werden. Es tritt dabei keine Racemisf*erung

  auf! Auch ausgehend von weitgehend angereicherten

  Säuren, die durch Verseifung nicht völlig reiner Men-

  thylester erhalten werden, können durch ein- bis drei-

  märige Umkristallisation aus Methanol-Wasser-Ge-

  mischen die reinen Antipoden gewonnen werden. Die

  erhaltenen (+)-n-7-Methyl-bis-dehydrodoisynolsäüre

  und (-)-n-7-Methyl-bis-dehydrodoisynolsäurä haben

  die folgenden Eigenschaften:

  rechtsdre.hende Säure - linksdrehende Säure_

  Schmelzpunkt ........ 218 bis 22o' 217 bis 21g'

  [aI'm + 100,5 ± 1,5' Alkohol 99;5 ± 1,5' Alkohol,

  ja] D re

  sno + 138 + 1,5' c IJ3 135 ± 2,0' C ='ö,#92

  Schwellenwert ........ etwa 15 Y etwa 0,05 Y

  Die linksdrehende Säure ergibt keine Schmelzpunkterniedrigung im Gemisch mit dem Methylä,ther der durch Kalischrnelze von d-Equilenin ' gewonnenen . n-Bis-dehydrodoisynolsäute. Sie -läßt -sich in . die optisch aktive freie Oxysäure, z. B. durch Erhitzen mit Pyridinhydrochloiid, überführen. Die freie Oxysäure kann auch durch direkte Verseifung des entsprechenden Methoxymethylesters gewonnen werden.
• An Stelle des Methyläthers der n-Bis-dehydrodoisynolsäure der Formel läßt sich auch ein anderer Äther oder Ester, wie das Acetat oder Propionat, als Ausgangsstoff verwenden.
• In gleicher Weise ist es möglich, Racemate der 7 - OXY - i - äthyliden - 2 - methyl - 1, 2, 3, 4 - tetrahydrophenanthren-(2)-carbonsäure, deren Oxygruppe in 7-Stellung durch Verätherung oder Veresterung geschützt sein kann, zu trennen.
• Von den erhaltenen Säuren können auch Ester, z. B. die beiden n-7-Methyl-bis-dehydrodoisynolsäuremethylester vom F. = 107 bis io8' dargestellt werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Säuren vom Doisynolsäure-Typus und ihrer Derivate, dadurch gekennzeichnet, daß man racemische Säuren vom Doisynolsäure-Typus, deren phenolische Hydroxylgruppe geschützt ist, in Ester mit optisch aktiven Alkoholen überführt, die jeweils gebildeten zwei Diastereois#meren trennt und hierauf gegebenenfalls mit solchen Mitteln behandelt, welche die veresterte Carboxylgruppe und Lzw. oder die geschützte phenolische Hydroxylgruppe in die freie Carboxyl- bzw. Hydroxylgruppe umwandeln, 2. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff racemische Bis-dehydrodoisynolsäureäthere z. B. racemische 7-Methyl-bis-dehydrodoisynolsäure, verwendet. 3. Verfahren gemäß Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als optisch aktiven Al- kohol d- oder 1-Menthol verwendet. 4. Verfahren gemäß Anspruch i bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Trennung der Ester in ihre beiden Diastereoisomeren durch fraktionierte Kristallisation erfolgt.