DE822843C - Verfahren zur Herstellung basischer AEther von orthosubstituierten Phenolen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung basischer AEther von orthosubstituierten Phenolen

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DE822843C
DE822843C DEG758A DEG0000758A DE822843C DE 822843 C DE822843 C DE 822843C DE G758 A DEG758 A DE G758A DE G0000758 A DEG0000758 A DE G0000758A DE 822843 C DE822843 C DE 822843C
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Germany
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ethers
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halogen
compounds
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DEG758A
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Dr Charles J Morel
Dr Willy Stoll
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JR Geigy AG
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung basischer Äther von orthosubstituierten Phenolen Basische Äther von orthosubstituierten Phenolen der allgemeinen Formel worin R' und R" je einen Methyl- oder Äthylrest, alk einen Alkylenrest mit 2 bis 3 Isohlenstoffatomen und Het einen einkernigen, heterocyclischen Rest mit einem Heteroatom, welcher auch durch Chlor oder Brom substituiert sein kann, bedeuten, sind bisher nicht bekanntgeworden.
  • Wie gefunden wurde, stellen diese Äther pliarmakologisch, z. B. antiallergisch, wirksame Verbindungen dar. In besonderem Maße gilt dies für Verbindungen, in denen Het einen Thienyl- oder Halogenthienylrest bedeutet. Unter heterocvclischen Resten der obenstehenden Definition sollen außer diesen Resten auch der Pyridyl- und der Furylrest sowie halogenierte Pyridyl- und Furylreste verstanden werden, also heterocyclische Reste von aromatischem Charakter.
  • Die neuen Verbindungen werden aus den Grundkomponenten oder deren reaktionsfähigen Derivaten in an sich bekannter Weise hergestellt, wobei sich je nach Art der Grundkomponenten bzw. der Verwendung von deren Derivaten als Zwischenprodukte verschiedene Ausführungsformen ergeben.
  • So kann man orthosubstitiiierte Phenole der allgemeinen Formel worin Het der oben gegebenen Definition entspricht, oder ihre Salze, insbesondere Alkali- und Erdalkalisalze, mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkanolen der allgemeinen Formel worin R', R" und alk die oben gegebene Bedeutung haben, insbesondere Halogenwasserstoffsäureestern, ferner z. B. auch Alkyl- oder Arylsulfonsäureestern, Schwefelsäureestern oder Alkylschwefelsäureestern, umsetzen. Bei Verwendung der freien Phenole ist der Zusatz eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Pottasche, von Vorteil.
  • Eine weitere Herstellungsmöglichkeit besteht in der Umsetzung reaktionsfähiger Ester, z. B. solcher der vorgenannten Art, von orthosubstituierten Phenyloxyalkyläthern der allgemeinen Formel mit Verbindungen der allgemeinen Formel wobei Het, alk, Wund R" die oben gegebene Bedeutung haben.
  • Ein drittes Verfahren besteht in der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel mit Verbindungen der allgemeinen Formel Het - Hal, (VII) worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R', R", alk und Het die oben gegebene Bedeutung haben, nach G r i g n a r d, indem eines der beiden Ausgangsprodukte mit Magnesium in die entsprechende metallorganische Verbindung übergeführt und diese mit dem zweiten Ausgangsprodukt zur Reaktion gebracht wird.
  • Diesem Verfahren analog ist das nachstehende: Halogenverbindungen der allgemeinen Formel werden mit Magnesium in die entsprechenden metallorganischen Verbindungen übergeführt und diese mit Halogenverbindungen der allgemeinen Formel Het - CH,- Hal, (IX) wobei R', R", alk, Het und Hal die oben gegebene Bedeutung haben, umgesetzt.
  • Verbindungen, in denen der heterocyclische Rest halogensubstituiert ist, kann man auch aus Verbindungen mit unsubstituiertemheterocyclischenRest durch Behandlung mit chlorierenden oder bromierenden Mitteln herstellen.
  • Schließlich können die neuen basischen Äther auch hergestellt werden durch Kondensation von basischen Äthern von in ortho-Steilung durch eine Oxymethylgruppe substituierten Phenolen der allgemeinen Formel bzw. ihren Estern mit Chlor, Brom- oder jodwasserstoffsäure, mit heterocvclisclien Verbindungen der allgemeinen Formel Het-H in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wie z. B. Zinkchlorid, Zink granalien oder Eisenchlorid. Eine analoge Herstellungsmöglichkeit besteht in der Kondensation von mit einer Oxynietlivlgruppe substituierten Heterocyclen mit basischen Äthern von Phenolen.
  • Die als Ausgangsprodukte für das erste Verfahren benötigten orthosubstituierten Phenole der allgemeinen Formel II lassen sich z. B. durch Spaltung der zugehörigen Alkyl-, Aralkyl- oder Aryläther mit üblichen Mitteln, wie z. B. Bromwasserstoff mit oder ohne Phosphor oder Pyridinhvdrochlorid, herstellen.
  • Zu den hierfür benötigten Alkyl-, Aralkyl- oder Aryläthern gelangt man z. B. durch Kondensation von Alkyl-, Aralkyl- oder Aryläthern von in ortho-Stellung mit einer Oxymethylgruppe substituierten Phenolen mit einkernigen Heterocyclen mit einem Heteroatom. An Stelle der freien Oxymethylverbindungen können auch ihre Ester mit Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff verwendet werden. Geeignete Kondensationsmittel sind z. B. Zinkchlorid, Zinkgranalien, Eisenchlorid.
  • Eine weitere Methode zur Herstellung der vorgenannten Äther besteht in der Cberführung von Alkyl-, Aralkyl- oder Aryläthern von in ortho-Stellung mit einer Halogenmethylgruppe substituierten Phenolen in entsprechende metallorganische Verbindungen, z. B. mit Magnesium, und Umsetzung mit halogensubstituierten einkernigen Heterocyclen mit einem Heteroatom nach Grignard.
  • Ferner kann man auch nach an sich bekannten Verfahren hergestellte Alkyl-, Aralkyl- oder Aryläther von in ortho-Stellung mit einer Cyanmethylgruppe substituierten Phenolen mit Alkalimetallen, Alkaliamiden oder Alkalimetallalkoholaten in entsprechende Metallverbindungen überführen, diese mit halogensubstituierten, einkernigen Heterocyclen kondensieren und hierauf die Nitrilgruppe mit verdünnter Schwefelsäure verseifen und die entstandene Säure gleichzeitig oder anschließend decarboxylieren.
  • Die Aminoalkylreste der allgemeinen Formel seien nachstehend aufgezählt
    ß-I)inietliylaniino@itliyl-, f-Dimetliy-lamiiiopropyl-,
    ß-Dinicthylaminoisopropvl-, y-Dimethylaminopropyl-;
    ß-(Dlethyl<ithylainino>)-iithyl-, ß-(blethy#hithylamino)-
    propyl-, @i-(\Ietlivlütiiy-lamino)-isoprop@l-, y-(1'Iethv1-
    @ith`laminc@)-lircipy@rcst; ß-Diäthylaminoäthvl-, ß-Diä-
    thvlaminc>prupyl-, @3-Di:ithylaminoisopropyl-,
    thylaminopropyl-.
    Durch Anlagerung von Halogeniden oder Sulfaten
    aliphatischer oder araliphatischer Alkohole, z. B. von
    Methylj0did, Dimethvlsnlfat,ÄthylbromidoderBenzvl-
    chlorid, entstehen aus den tertiären basischen Äthern
    der orthosubstituierten Phenole in üblicher Weise
    quartäre Ammoniumverbindungen. Solche Verbin-
    dungen können aber auch erhalten werden durch
    Umsetzung von Chlorallcyl-, Bromalkyl- oder jodalkyl-
    äthern der orthosubstituierten Phenole der Formel II
    mit Tricilkyl- oder Aralkyldialkylaminen mit minde-
    stens 2 A1k@Iresten mit i bis 2 C-Atomen oder durch
    Verwendung von quartären Ammoniumverbindungen
    @°cm i-eaktionsfähigcn Estc@rnvonDialkylaminoalkoholen
    der allgemeinen Formel III in dem oben beschriebenen
    Ver äthertingsverfahren an Stelle der tertiären basischen
    Verbindungen.
    Mit anorganischen Lind organischen Säuren, wie
    Salzsäure, Bromwasserstofisäure, Schwefelsäure,
    Phosphorsäure, Essigsäure, Citronensänre, Oxalsäure,
    Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Phthalsäure,
    bilden die tertiären basischen Äther gut kristallisie-
    rende Salze, die in Wasser leicht löslich sind. Halogen-
    haltige basische Äther können auch durch nachträg-
    liche Halogenierung halogenfreier Äther erhalten
    werden.
    Die neuen Verbindungen sollen therapeutische
    Verwendung finden.
    Die nachstehenden Beispiele sollen zur Erläuterung
    der Erfindung dienen. Darin bedeuten Teile überall
    Gewichtsteile. Die Temperaturangaben beziehen sich
    auf Celsiusgrade.
    In ein Gemisch von i3,9 Teilen o-Methoxybenzylalkohccl und 16,8 Teilen Thiophen, welches auf dem Wasserbad am Rückfloß siedet, werden nach und nach in kleinen Portionen io Teile Zinkchlorid sicc. eingetragen. Nachdem alles zugegeben ist, wird noch i Stunde weiter erhitzt. Dann wird kurze Zeit mit Wasserdampf destilliert, tini das überschüssigeThiophen zii entfernen. Hierauf wird der Rückstand ausgeätliert, die ätherische Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, von diesem abfiltriert, der Äther abdestilliert und der Rückstand der Vacuumdestillation unterworfen. Bei einem Druck von 0,07 mm und einer Temperatur von 117 bis 1i9° geht das 2-(0-Metlioxybenzyl)-thiophen als 01 über.
  • 20,4 Teile dieses Öles werden mit 6o Teilen Pyridinhydrochlorid 6 Stunden auf Zoo bis 22o° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit ioo Teilen 2 n-Natronlauge versetzt, mit Äther ausgeschüttelt und dann unter guter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure kongosauer gestellt. Das sich abscheidende 0I wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, der Äther abdestillierf und der Rückstand der Vakuumdestillation unterworfen. Das 2-(o-Oxybenzyl)-thiophen geht bei 0,5 mm bei einer Temperatur von 127 bis 129' als leicht gelbliches Öl über.
  • Unter gutem Rühren und Erwärmen am Rückfloß unter Feuchtigkeitsabschluß wird aus 2o Teilen Methylalkohol und 2,3 Teilen Natrium in 25o Teilen abs. Toluol das Alkoholat dargestellt. Dann werden i9 Teile des oben erhaltenen 2-(o-Oxybenzyl)-thiopliens zugegeben und der Methylalkohol vollständig abdestilliert. Hierauf werden bei etwa 9o bis 95° 12 Teile ß-Dimethylaminoäthylchlorid zugetropft. Nach beendigtem Zutropfen wird noch 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen und Versetzen mit etwas Äther wird der basische Phenoläther mit insgesamt 3oo Teilen 2 n-Salzsäure in 2 Portionen aufgenommen, mit konzentrierter Natronlauge unter guter Eiskühlung alkalisch gestellt und ausgeäthert. Die ätherische Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, der Äther abdestilliert und der Rückstand der Vakuumdestillation unterworfen. Unter o, i mm Druck geht das 2-[o-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-benzyl]-thiophen bei 137 bis 138° als leicht viskoses Öl über. Das Chlorhydrat besitzt einen F. von 123 bis 125° und ist in Wasser leicht löslich. Unter gutem Rühren, Erwärmen am Rückfloß und Feuchtigkeitsabschluß wird aus 2o Teilen Methylalkohol und 2,3 Teilen Natrium in 25o Teilen abs. Toluol das Alkoholat dargestellt. Dann werden 1g Teile des nach dem Beispiel i dargestellten 2-(0-Oxybenzyl)-thiophens zugegeben und der Methylalkohol vollständig abdestilliert. Hierauf werden bei etwa qo bis 95° 13 Teile ß-Dimethylaminoisopropylchlorid zugetropft. Die weitere Verarbeitung wird ebenso wie im Beispiel i ausgeführt. Das 2-[o-(ß-Dimethylaminoisopropoxy)-benzyl]-thiolilien siedet unter einem Druck von o,6 mm bei 149 1)is 150°. Es ist ein in verdünnten Säuren leicht lösliches Öl. 14,7 Teile o-Methoxybenzylcyanid werden in ioo Teilen abs. Toluol unter Erwärmen gelöst. Dann wird abgekühlt, und es werden 15,8 Teile 2-Brompyridin zugegeben. Unter gutem Rühren, Feuchtigkeitsabschluß und Eiskühlung wird bei o bis io° eine Suspension von 7,8 Teilen Natriumamid in 3o Teilen abs. Toluol zugetropft. Nachdem alles zugegeben ist, wird langsam erwärmt und noch i Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird vorsichtig mit etwas Wasser versetzt, dann mit etwa i5o Teilen 2 n-Salzsäure ausgezogen und die salzsaure Lösung mit konzentrierter Natronlauge unter gutem Kühlen alkalisch gestellt. Das sich abscheidende Öl wird nach einiger Zeit fest. Es wird abgenutscht und mit Wasser ausgewaschen. Dann wird das Nitril in etwa ioo Teilen Essigester gelöst, die Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, der Essigester abdestilliert und bei vermindertem Druck destilliert. Das Pyridyl-(2)-o-methoxybenzylcyanid siedet unter o,6 mm Druck bei einer Temperatur von 17o bis i75°. Aus Essigester umkristallisiert, hat es den Schmelzpunkt 84 bis 85°.
  • 22,:1 Teile dieses Nitrils werden in Zoo Teilen 40%iger Schwefelsäure gelöst und 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird abgekühlt und unter guter Eiskühlung mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, der Äther abdestilliert und der Rückstand der Vakuumdestillation unterworfen. Das 2-(o-Methoxybenzyl)-pyridin siedet bei o,i5 mm bei einer Temperatur von iio bis iii°.
  • i9,9 Teile dieser Base werden in 9o Teilen Bromwasserstoffsäure (48°joig) gelöst und 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird unter guter Eiskühlung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, gut ausgeäthert, die ätherische Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, von diesem abfiltriert und der Äther abdestilliert. Beim Abkühlen erstarrt der Rückstand. Aus Ätherpetroläther umkristallisiert, hat das 2-(o-Oxybenzyl)-pyridin einen Schmelzpunkt von 96 bis 97°.
  • 18,5 Teile davon werden in 85 Teilen abs. Toluol gelöst und unter gutem Rühren und Kühlen unter Feuchtigkeitsabschluß mit einer Suspension von 3,9 Teilen Natriumamid in io Teilen abs. Toluol versetzt (Temperatur io bis i5°). Dann werden 15 Teile ß-Dimethylaminoäthylchloridzugegebenund8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Base'mit etwa i5o Teilen 2 n-Salzsäure in 2 Portionen aufgenommen. Dann wird die salzsaure Lösung unter Kühlen mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt, die sich abscheidende Base in Äther aufgenommen, diese ätherische Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird der Vakuumdestillation unterworfen. Dabeigehtdas2-'o-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-benzyl]-pyridin bei 0,2 mm bei einer Temperatur von 142 bis i44° über. Sein Chlorhydrat besitzt den F. 155 bis i57° und ist in Wasser leicht löslich.
  • Verwendet man in obiger Umsetzung an Stelle des ß-Dimethylaminoäthylchlorids 16 Teile ß-Dimethylaminoisopropylchlorid, so erhält man das 2-[0-(ß-Dimethvlaminopropoxy)-henwl1-p@ ri(lin vom Sdp. Z4;1 bis Z49° unter 0,2 mm Druck. 26,1 Teile des nach Beispiel i erhaltenen 2-[o-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-benzyl]-thiophens werden in ioo Teilen abs. Chloroform gelöst, und unter Eiskühlung und Feuchtigkeitsabschluß wird gasförmiger Chlorwasserstoff bis zur bleibenden kongosauren Reaktion eingeleitet. Dann werden bei etwa i5bis2o° 13,5 Teile Sulfurylchlorid zugetropft. Nachdem alles zugegeben ist, wird noch i Stunde am Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der basische Äther in 2 Portionen 2 n-Salzsäure von zusammen Zoo Teilen aufgenommen, mit konzentrierter Natronlauge unter guter Eiskühlung alkalisch gestellt und ausgeäthert. Die ätherische Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, der Äther abdestilliert und der Rückstand der Vakuumdestillation unterworfen. Unter o,i mm Druck geht das 2-[o-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-benzyl]-5-chlorthiophen bei 158 bis i59° als leicht viskoses 01 über. Die Base gibt ein in Wasser leicht lösliches Chlorhydrat, welches aus Essigester umkristallisiert werden kann. Das Pikrat der Base schmilzt bei 98 bis ioo°. 27,5, Teile des nach Beispiel 2 erhaltenen 2-[o-(ß-Dimethylaminoisopropoxy)-benzyl]-thiophens werden nach der im Beispiel 4 beschriebenen Methode chloriert. Man erhält dabei das 2-[o-(ß-Dimethylaminopropoxy)-benzyl]-5-chlorthiophen als leicht viskoses 01, das unter o,i5 mm Druck bei 149 bis i5o° siedet. Die Base ist in verdünnter Salzsäure leicht löslich. Ihr Pikrat schmilzt bei i2o bis 13o° und besteht wahrscheinlich aus einem Gemisch der Pikrate der Isomeren: 2-[o-(ß-Dimethylaminoisopropoxy)-benzyl]- und 2-[o-(ß-Dimetlr\Ilamino-n-propoxy)-benzyl]- 5-chlorthiophen .

Claims (5)

  1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung basischer Äther von orthosubstituierten Phenolen bzw. ihrer Salze und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel worin R' und R" je einen Methyl- oder Äthylrest, alk einen Alkylenrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und Het einen einkernigen, heterocyclischen Rest mit einem Heteroatom, welcher auch durch Chlor oder Brom substituiert sein kann, bedeuten, in an sich bekannter Weise aus Phenolen bzw. o-Halogen- oder o-Halogenmethylphenolen oder o-Oxymethylphenolen bzw. -phenoläthern herstellt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man aus Phenolen bzw. o-Halogen-oder o-Halogenmethylphenolen oder o-Oxymethylphenolen bzw. -phenoläthern durch Einführung der heterocyclischen Atomgruppierung Het Phenole der Formel herstellt und mit den entsprechenden Aminoalkanolen veräthert.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch Bekennzeichnet, daß man o-Halogen- oder o-Halogenmethyl- oder o-Oxyrnethylplienole in entsprechende Phenoläther der Formel überführt, in der alk, R' und R" die angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom, eine Halogenmethylgruppe oder eine Oxymethylgruppe bedeutet, und in diese Phenoläther dann die entsprechenden heterocyclischen Gruppen einführt.
  4. 4. Verfahren nach den Ansprüchen i bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man nachträglich Chlor- oder Bromatome in den heterocyclischen Rest einführt.
  5. 5. Verfahren nach den Ansprüchen i bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die basischen Äther in an sich bekannter Weise in ihre Salze oder quaternären Ammoniumverbindungen überführt.
DEG758A 1949-01-06 1950-01-03 Verfahren zur Herstellung basischer AEther von orthosubstituierten Phenolen Expired DE822843C (de)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2440212A1 (fr) * 1978-11-03 1980-05-30 Shafranovsky Alexandr Appareil pour conduire les processus d'echange de masse et de chaleur en presence d'un liquide

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2440212A1 (fr) * 1978-11-03 1980-05-30 Shafranovsky Alexandr Appareil pour conduire les processus d'echange de masse et de chaleur en presence d'un liquide

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