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Verfahren zur Herstellung eines Penicillinpräparates Der nachfolgend
benutzte Handelsname Prokain wird der Kürze halber für das aus p-Aminobenzoyldiäthylaminoäthanol
bestehende Präparat gebraucht.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren für die Herstellung
von Prokainpenicillin in einer I;orm, die leicht in Wasser dispergierhar ist.
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Prokainpenicillin ist eines der Penicillinpräparate, die am festen
für die therapeutische Verabreichung geeignet sind, da es einmal wenig Schmerzen
Ijei der Anwendung als Einspritzung verursacht und dann die ausgezeichnete Eigenschaft
besitzt, maximale Wirkungshöhe im Blute aufrechtzuerhalten. Verschiedene Methoden
für die Herstellung von Prokainpenicillin sind ljereits bekannt. Eine dieser Methüclen
l>eskht darin, askorbinsaures Prokain zu in Wasser gelöstem Calciumpenicillin
zuzufügen, wobei eine leuchtend gelbe Lösung erhalten wird, und diese Lösung mit
Sorbose beständig zu machen.
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Eine andere Methode besteht in der Umsetzung von Penicillin in seiner
sauren Form mit Prokainbase.
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Prokainpenicillin kann auch durch Umsetzung von Prokainsalzen, z.
B. salzsaurem Prokain, mit in organischen Lösungsmitteln gelösten Penicillinsalzen
hergestellt werden. Hierbei wird das anorganische Salz, das durch doppelte Umsetzung
gebildet wird, ausgefällt und das Prokainpenicillin durch Abdampfen des Lösungsmittels
gewonnen.
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Eine weitere Methode besteht darin, daß ein Prokainsalz, vorzugsweise
salzsaures Prokain, in wäßriger Lösung mit einem wasserlöslichen Salz des Penicillins
zur Umsetzung gebracht wird, wobei das gebildete anorganische Salz in Lösung bleibt,
während das Prokainpenicillin in Kristallform ausfällt,
das dann
durch Abfiltrieren undTrocknen gewonnen wird. Das auf diese verschiedenen Weisen
hergestellte Prokainpenicillin stellte sich jedoch als weitgehend unlöslich in Wasser
heraus und kann normalerweise nur mit Schwierigkeit in Wasser oder anderen für die
Verabreichung geeigneten Verabreichungsmitteln dispergiert werden.
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Die vorliegende Methode bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren
für die Herstellung von Prokainpenicillin in leicht dispergierbarer Gestalt.
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Es ist ein Zweck dieser Erfindung, ein kristallinisches Prokainpenicillin
in einer Form herzustellen, die für die Aufschwemmung oder Dispergierung in wäßrigen
Flüssigkeiten, wie sie sich für die therapeutische Verabreichung, z. B. für Einspritzungen,
eignen, verwendet werden können. Präparate, die in trockener Form auf den Markt
gebracht werden können, haben den Vorteil, daß dasPenicillinhöchste Beständigkeit
und längste wirksame Lebensdauer unter gewöhnlichen Lagerungsbedingungen aufweist.
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Das Verfahren der vorliegenden Erfindung besteht somit in der Erzeugung
eines festen, leicht dispergierbaren Präparats, das Prokainpenicillin enthält, und
zwar dadurch, daß Prokainpenicillin aufs innigste mit einer kleinen Menge einer
wasserlöslichen nichtionisierbaren, oberflächenaktiven Substanz in Gegenwart eines
organischen Lösungsmitteils, das im nachfolgenden näher definiert werden soll, gemischt
und das Lösungsmittel hinterher von dem erhaltenen Erzeugnis entfernt wird.
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Das zu verwendende Lösungsmittel kann ein niedriger aliphatischer
Alkohol, ein ebensolcher Keton, ein aliphatischer Karbonsäureester, ein niedriger
chlorierter aliphatischer Kohlenwasserstoff oder aromatischer Kohlenwasserstoff
sein, wobei das besagte Lösungsmittel eine erhebliche Lösefähigkeit für die oberflächenaktive
Substanz und einen Siedepunkt besitzen soll, der nicht wesentlich höher als 1300
C bei normalem Druck liegt. Geeignete Lösungsmittel, die vorzugsweise laut dieser
Erfindung Anwendung finden, sind beispielsweise Methylalkohol, Normal-Butylalkohol,
Athylacetat, Normal- und Isopropylalkohol, Normal-Butylacetat, Choloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
Dichloräthylen und Aceton.
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Die wasserlösliche, oberflächenaktive Substanz, die sich am besten
für die Verwendung im vorliegenden Verfahren eignet, ist eine teilweise mit Polyalkohol
mit einer Höchstzahl von zehn Hydroxylgruppen im Molekül, veresterte Fettsäure,
die wenigstens vier Kohlenstoffatome im Molekül besitzt. Der mehrwertige Alkohol
kann gerade oder verzweigte Kohlenstoffverkettung acyclischer Struktur besitzen,
oder er kann alicyclisch sein oder einen Sauerstoff enthaltenden Ring bilden. Als
Beispiel von teilweise veresterten Verbindungen mögen aliphatische Mono- und Diglyceride,
Athylenglykol und Diäthylenglykolmonoester, teilweise veresteter Erythrit und Pentaerythrit
und die Monoester der teilweise dehydratisierten Hexitzuckeralkohole oder andere
Zuckeralkohole selbst genannt werden.
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Die Teilester der Polyalkylahkömmlinge des inneren Anhydrids von
Hexit mit Fettsäuren mit langen Kohlenstoffketten haben sich als besonders geeignet
herausgestellt und werden bevorzugt. Beispiele dieser letztgenannten Verbindungen
sind: Polyoxyäthylensorbitmonolaurylsäureester, Polyoxyäthylensorbitmonopalmitinsäureester,
Polyoxyäthylensorbitmonostearinsäureester, Polyoxyäthylensorbitmonoöl.säureester.
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Andere wasserlösliche nchtionisierende, oberflächenaktive Verbindungen
sind die Reihen der Polyoxyalkylenalkylphenyläther.
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Die Methode der Herstellung der Prokainpenicillinverbindung mit nichtionisierenden
oberflächenaktiven Substanzen nach vorliegender Erfindung hat den Vorzug, daß sie
ein Produkt liefert, das die oberflächenaktive Substanz in praktisch vollkommener
feinster Verteilung über die festen Teilchen des Penicillinsalzes und an deren Oberfläche
adsorbiert besitzt, möglicherweise in einem physikalisch gebundenen Komplex. Als
Resultat besitzt jedes Prokainpenicillintei Ichen di spergierbare Eigenschaften.
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Es ist daher zu verstehen, daß infolge dieser gleichförmigen feinen
Verteilung der oberflächenaktiven Substanz über die Oberfläche des Prokainpenicillins
eine erheblich geringere Menge an dieser oberflächenaktiven Substanz erforderlich
ist, um die Löslichmachung oder die Dispergierungsfähigkeit des Prokainpenicillins
zu bewirken, als sonst benötigt wird. Obendrein besitzt dieses Prokainpenicillin
gesteigerte Dispersionsfähigkeit.
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Die aus dem Prokainpenicillin und dem oberflächenaktiven Stoff erhaltene
Verbindung soll möglichst nicht zermahlen werden; auch sollen die Teilchen nicht
in anderer Weise zerkleinert werden, da durch eine derartige Behandlung die auf
jedem Prokainpenicillinteilchen adsorbierte Schicht des oberflächenaktiven Stoffes
zerstört wird. Es soll daher möglichst schon das ursprünglich behandelte Prokainpenicillin
etwa die richtige Teilchengröße haben. Das erhaltene getrocknete Produkt kann auch
durch Sieben auf die gewünschte Teilchengröße gebracht werden.
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Die bevorzugte Methode für die Herstellung des festen Prokainpenicillin
enthaltenden Präparates besteht im wesentlichen darin, eine geringe Menge der wasserlöslichen
oberflächenaktiven Verbindung in einem organischen Lösungsmittel zu lösen, das trockene
Prokainpenicillin mit dieser Lösung anzufeuchten und die so hergestellte Paste zu
trocknen. Beispielsweise wird die oberflächenaktive Substanz, z. B. Polyoxyäthylensorbitmonoölsäureester,
in möglichst wenig Lösungsmittel, z. B. Aceton, gelöst und dies dem Prokainpenicillin,
das in möglichst feiner Unterteilung vorliegt, zugemischt oder damit verrieben,
um eine Paste zu erzeugen.
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Die so erhaltene Paste kann dann getrocknet und zu einem Pulver zerrieben,
oder sie kann vor dem Trocknen in bekannter Weise gekörnt werden.
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Die Teilchengröße des zu erzeugenden Pulvers hängt von der Art der
therapeutischen Verabreichung ab, für die es bestimmt ist. Das Körnen, Mahlen und
derartige Behandlung, die für die Erzeugung des Endprodukts in der gewünschten Fein-
heit
notwendig ist wird entsprechend den bei den Herstellungsverfahren iihlichen und
bekannten Formen durchgeführt.
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Die Vereinigung von Prokainpenicillin mit oberflächenaktiver Substanz
wird in einer brüchigen, leicht mahlbaren Gestalt gewonnen und bildet ein frei fließendes
Pulver oder Körnchen, die nicht aneinanderhaften, wenn sie in die Ampullen eingefüllt
werden.
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Das Trocknen der aus Prokainpenicillin, oberflächenwirksamer Substanz
und Lösungsmittel bestehenden Paste kann auf hekannte Art und Weise ausgeführt werden,
z. B. durch Erwärmen unter Atmosphärendruck auf eine Temperatur, die unterhalb der
Zersetzungstemperatur des Prokainpenicillin, vorzugsweise unterhalb loO C liegt,
vorteilhafterweise jedoch unter verringertem Druck, um die Xotwendigkeit der Anwendung
höherer Temperaturen zu vermeiden.
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Die Menge der anzuwendenden nichtionisierenden oberflächenaktiven
Substanz ist gewöhnlich sehr viel geringer als die des Prokainpenicillins.
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Wenn ein oberflächenaktives Mittel zur Anwendung gelangt, wird vorgezogen,
etwa I bis 10 mg auf je 1 g 1'rokainpelljcillin zu benutzen. Es wurde gefunden,
daß größere Mengen an oberflächenaktiver Substanz unnötig sind und keine Verbesserung
der Dispergierungseigenschaften des Präparats im Gefolge ballen. Zudem können sie
toxisch wirken.
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Eine der geeigneten oberflächenaktiven Substanzen, nämlich der Polyoxyäthylensorbitmonoölsäureester,
wurde auf seine Giftigkeit geprüft und die tödliche Minimaldosis durch Einspritzung
in Mäuse festgestellt. Die erhaltenen Resultate sind in folgender Tabelle enthalten:
| Anzahl der Todesfälle |
| Milligramm je zwei je zehn |
| je Maus untersuchte untersuchte |
| Mäuse Mäuse |
| 1,25 0 |
| I0,0 0 |
| 20,0 0 |
| 50,() o |
| 75,0 ~ 3 |
| I()09() () 9 |
| 125,() 2 |
| 15(),o 2 |
Aus diesen Resultaten scheint hervorzugehen, daß die lethale Ntinimaldosis für den
Ester bei der Maus zwischen 7j,o und Ioo,o mg liegt.
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Bei Verwendung des Esters nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung
wurde als günstigste Menge 1,25 mg je Gramm Prokainpenicillin festgestellt.
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I)as trockene Prokainpenicillin, nach dieser Erwindung hergestellt,
kann in geeignetster Weise in ampullen auf den Alarkt gebracht werden. Es ist daher
nur nötig, die sterile Einspritzungsflüssigkeit in die Ampulle einztlfiillrell.
Beim Schütteln des Prokainpenicillinpräparats mit der Einspritzungsflüssigkeit wird
sodann eine gleichförmige Suspension erhalten, die entnommen werden kann und eine
genaue bestimmte Dosis Penicillin enthält.
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Die folgenden Beispiele sollen dazu führen, anzuzeigen, wie die vorliegende
Erfindung ausgeführt werden kann.
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Beispiel I 1,25 mg Polyoxyäthylensorliitmonoölsäureester wurde in
0,75 ebem Aceton gelöst und in kleinen Anteilen zu 1 g Prokainpenicillin unter Verreiben
zugesetzt, wobei eine dicke Paste entstand. Die Paste wurde unter Atmosphärendruck
bei 370 C getrocknet. Das getrocknete Produkt hatte dieselbe Farbe wie das ursprüngliche
kristallinische Natriumpenicillin, aus dem das Prokainpenicillin hergestellt worden
war. Dies Produkt bildete eine gute Suspension in Wasser, sobald es damit geschüttelt
wurde.
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Das in diesem Beispiel beschriebene Verfahren ergab dieselben Resultate,
wenn das verwendete Aceton durch die folgenden Lösungsmittel ersetzt wurde: Normal-Butylalkohol,
Athylacetat, Normal-oder Isopropylalkohol, Normal- oder Isopropylacetat, Normal-Butylacetat,
Tetrachlorkohlenstoff oder Dichlorähtylen.
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Beispiel 2 5 mg Polyoxyäthylensorbitmonoölsäureester wurden in I
ccm Methylalkohol gelöst und in kleinen Portionen zu fein verteiltem Prokainpenicillin
unter Verreiben zugegeben, wobei eine dicke Paste anfiel.
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Diese Paste wurde unter Atmosphärendruck bei 370 C getrocknet. Beim
Schütteln mit Wasser wurde eine gute Suspension erhalten.
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Obwohl die obigen Beispiele sich nur auf die Herstellung von dispergierbarem
Prokainpenicillin im kleinen Maßstabe beziehen, kann das Verfahren im technischen,
Ausmaße ausgeführt werden. Das getrocknete Produkt wird in geeigneter Weise durch
Sieben in diejenige Teilchengröße gebracht, die für die Verabreichung erwünscht
ist, und sodann trocken in die Ampulle eingefüllt.
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PATENTANSPROCHE: I. Verfahren zur Herstellung eines festen, leicht
dispergierbaren, Prokainpenicillin enthaltenden Präparats, dadurch gekennzeichnet,
daß Prokainpenicillin aufs innigste mit einer kleinen Menge einer wasserlöslichen,
nichtionisierenden, oberflächenaktiven Substanz in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels
gemischt, zweckmäßig verrieben, und dies Lösungsmittel hinterher aus dem anfallenden
Produkt entfernt wird.