DE69938184T2 - Stabilisierte ölige zubereitung von tobicillin (beta-lactam-antibiotika) - Google Patents

Stabilisierte ölige zubereitung von tobicillin (beta-lactam-antibiotika) Download PDF

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Description

  • Technisches Feld
  • Diese Erfindung betrifft eine stabilisierte Zubereitung von Tobicillin (einem beta-Laktam Antibiotikum) welches direkt am Kern gekoppelt eine veresterte Carboxylgruppe aufweist.
  • Technischer Hintergrund
  • Da beta-Laktam Antibiotika, insbesondere Penicillin-Antibiotika im Allgemeinen allergen sind, ist es weit verbreitet, diese zum Beispiel zu granulieren, um Staubbildung zu verhindern. Jedoch ist dieses Vorgehen nicht effektiv genug, um die Bildung von Staub auch tatsächlich zu verhindern. Daher haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung die Möglichkeit untersucht, diese als ölige Zubereitungen zu formulieren. Jedoch ist hierbei das Problem, dass beta-Laktam Antibiotika, welche direkt am Kern gekoppelt eine veresterte Carboxylgruppe aufweisen, im Allgemeinen in öligen Zubereitungen thermolabil sind.
  • Diese Erfindung wurde daher gemacht, um das obige Problem zu lösen und hat zur Aufgabe, eine stabilisierte Zubereitung eines beta-Laktam Antibiotikums, welche direkt am Kern gekoppelt eine veresterte Carboxylgruppe aufweist, bereitzustellen, welche sogar in Öl enthaltenden Zubereitungen stabil gegen Hitze ist.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben sehr viel Forschungsaufwand betrieben, um das oben beschriebene Stabilitätsproblem von beta-Laktam Antibiotika, welche direkt am Kern gekoppelt eine veresterte Carboxylgruppe aufweisen, zu lösen und haben als Erste gefunden, dass bei Mischung von beta-Laktam Antibiotika, welche direkt am Kern gekoppelt eine veresterte Carboxylgruppe aufweisen, z. B. Tobicillin, mit einem Salz einer Phosphorsäure und Öl eine dramatische Verbesserung in ihrer Stabilität auftritt.
  • Diese Erfindung wird in der Praxis eingesetzt, indem Tobicillin (ein beta-Laktam Antibiotikum, welches direkt am Kern gekoppelt eine veresterte Carboxylgruppe aufweist) mit einem Salz einer Phosphorsäure und Öl gemischt wird. Da der Mischvorgang unter Verwendung eines Kneters oder etwas in dieser Art ausgeführt wird, liegt die erhaltene Mischung üblicherweise in Form einer Paste vor. Diese Paste kann wie erhalten eingesetzt werden oder in verschiedenen üblichen Methoden in verschiedene Verabreichungsformen überführt werden.
  • Hierbei kann das Öl zum Beispiel natürlich vorkommendes Fischöl oder pflanzliches Öl sein. Als eine Alternative, kann aber auch synthetisches Öl wie zum Beispiel Silikonöl verwendet werden. Insbesondere kann das pflanzliche Öl Sojaöl, Leinöl, Sesamöl, Maisöl, Rapsöl, Olivenöl, Rizinusöl, Erdnussöl, Kokosöl und so weiter umfassen und das Fischöl Sardinenöl, Lachsöl, Makrelenöl, Makrelenhechtöl, Leberöl (Centrophorus atromarginatus Garman, Kabeljau, Echter Bonito, pazifischer Kalmar, Gelbschwanzmakrele) und so weiter umfassen. Zusätzlich zu dem oben genannten kann auch Walratöl (Seiwal, Buckelwal, Finnwal, Schwarzwale) verwendet werden. Unter den genannten ist Sojaöl in der im Japanischen Arzneibuch definierten Zusammensetzung bevorzugt.
  • Andererseits können als das Salz der Phosphorsäure genannt werden, Erdalkalimetallsalze der Phosphorsäure, wie zum Beispiel Aluminiumphosphat, Bariumphosphat (primäres, sekundäres und tertiäres), Kalziumphosphat (primäres, sekundäres und tertiäres), und so weiter, und Alkalimetallsalze der Phosphorsäure, wie zum Beispiel Natriumphosphat (primäres, sekundäres und tertiäres). Unter den genannten ist vor allem Kalziumphosphat und insbesondere tertiäres Kalziumphosphat Zielführend um besonders gute Ergebnisse zu erzielen. Die stabilisierte Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann in der oben bereits erwähnten pastösen Form eingesetzt werden, wird aber bevorzugt in üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, wie zum Beispiel Pulver, feine Granulate, Granulate, Tabletten, Zuckerbeschichteten Tabletten, Kapseln, Lösungen und Emulsionen verwendet. Wenn nötig, kann die Zusammensetzung ein Verdünnungsmittel (Arzneimittelträger), ein Sprengmittel (zum Beispiel Sucrose, Laktose, Stärke, Glukose, Weizenkleie, Dextrin, kristalline Zellulose, Hydroxypropylzellulose mit geringen Substitutionsgraden, synthetisches Aluminiumsilikat und so weiter), einen Binder (Verdicker)(zum Beispiel Zellulose, Methylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Polypropylpyrrolidon, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Gummi arabicum, Natriumalginat, Polyethylenglykol und so weiter), einen Farbstoff, einen Süßungsmittel, ein Schmiermittel (zum Beispiel Magnesiumstearat) und andere Additive enthalten.
  • Es ist ratsam, dass die stabilisierte Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in Form eines Pulvers bereitgestellt wird, welches hergestellt wird durch Vermischen des Tobicillins mit dem besagten Salz der Phosphorsäure, anschließend wird dann in die erhaltene Mischung Öl zugemischt und eine oberflächenaktive Substanz (die erhaltene Mischung ist eine Paste) und dann wird ein Verdünnungsmittel (Arzneimittelträger) wie zum Beispiel Laktose zugemischt.
  • Die oben soeben genannte oberflächenaktive Substanz umfasst unter anderem Fettsäureester von Polyglyzerolen, Fettsäureester der Sucrose, Fettsäureester von Polyoxyethylensorbitan, Polyoxyethylenalkylether, Polyoxyethyleniertes hydriertes Rizinusöl, Fettsäureester von Sorbitan und Polyoxyethylenpolyoxypropylenalkylether.
  • Die empfohlenen Verhältnisse von Tobicillin zu besagtem Öl und besagtem Salz der Phosphorsäure in der stabilisierten Zubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung betragen 5 bis 50% (hier und im Folgenden Gewichtsprozent) Tobicillin, 1,5 bis 60% des Öls und nicht weniger als 1,5% des Salzes der Phosphorsäure.
  • Die Eigenschaften der vorliegenden Erfindung werden nun mittels des folgenden Testbeispiels erläutert.
  • Testbeispiel
  • Die folgenden Zubereitungen wurden bei 50°C gelagert und auf ihre Stabilität hin untersucht. (Jeder Wert in der Tabelle repräsentiert den Prozentanteil Tobicillin relativ zur anfänglichen Nulllinie)
    0,5 Monate 1 Monat 1,5 Monate
    Kontrollzubereitung*1 101,2 68,1 33,2
    Beispiel 4 99,1 92,7 88,7
    • *1: Die Zubereitung gemäß Beispiel 4 ohne tertiäres Kalziumphosphat
    0,5 Monate 1 Monat 1,5 Monate
    Kontrollzubereitung*2 94,6 77,5 21,7
    Beispiel 5 99,1 93,0 76,9
    • *2: Die Zubereitung gemäß Beispiel 5 ohne tertiäres Kalziumphosphat
    Oberflächenaktive Substanz 1 Monat
    Zubereitung ohne oberflächenaktive Substanz*3 93,0
    Polyoxyethylennonylphenylether*4 99,2
    Zubereitung gemäß Beispiel 6 99,1
    Polysorbat 20*5 93,5
    Polysorbat 80*6 93,9
    • *3: Die Zubereitung gemäß Beispiel 6 ohne tertiäres Kalziumphosphat
    • *4: Die Zubereitung gemäß Beispiel 6 mit der Abweichung, dass Nonipol 100 (Polyoxyethylennonylphenylether hergestellt von Sanyo Chemical Industries; welches jeweils auch im Folgenden der Fall ist) anstelle der oberflächenaktiven Substanz Polyoxyethylen-hydriertes Rhizinusöl verwendet wurde.
    • *5, *6: Die Zubereitung gemäß Beispiel 6 mit der Abweichung, dass Tween 20 oder Tween 80 (Polysorbat 20 oder Polysorbat 80 hergestellt von Kao Corporation) anstelle der oberflächenaktiven Substanz Polyoxyethylenhydriertes Rhizinusöl verwendet wurde.
  • Aus den obigen Ergebnissen wird ersichtlich, dass die Phosphatzusätze enthaltenden öligen Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung den Phosphatfreien öligen Zubereitungen in Bezug auf die thermische Stabilität überlegen sind.
  • Die stabilisierten Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung können vorteilhaft eingesetzt werden, zum Beispiel als Medikament gegen Fischkrankheiten, indem es dem rohen Fischfutter direkt zugegeben wird, oder aber im Wasser aufgelöst wird und dann die Lösung mit Fischfutter wie zum Beispiel trockenen Granulen gemischt wird.
  • Einige Arbeitsbeispiele der vorliegenden Erfindung werden im Folgenden weiter unten gegeben.
  • Beispiel 1:
  • Zu einer Mischung aus 34,4 g Tobicillin und 3,4 g tertiärem Kalziumphosphat wurde 10 g Sojabohnenöl (Daizu Yu, Toho Pharmaceutical Ind., welches jeweils auch im Folgenden der Fall ist) gegeben und die ganze Mischung wurde geknetet um eine Paste zu erhalten.
  • Beispiel 2:
  • Zu einer Mischung aus 34,4 g Tobicillin und 3,4 g tertiärem Kalziumphosphat wurde 10 g Leberöl aus Kabeljau (Hinomaru Marine Oil Sukesou (Alaska Pollack), hergestellt von Nippon Suisan, was jeweils auch im Folgenden der Fall ist) gegeben und die ganze Mischung wurde geknetet um eine Paste zu erhalten.
  • Beispiel 3:
  • Zu einer Mischung aus 34,4 g Tobicillin und 3,4 g tertiärem Kalziumphosphat wurde 5,2 g Sojabohnenöl und 5 g der oberflächenaktiven Substanz NIKKOL HCO-60 (Polyoxyethylen-hydriertes Rhizinusöl, hergestellt von Nikko Chemicals Co., Ltd., was jeweils auch im Folgenden der Fall ist) gegeben und die ganze Mischung wurde geknetet um eine Paste zu erhalten.
  • Beispiel 4:
  • Zu einer Mischung aus 34,4 g Tobicillin und 1,7 g tertiärem Kalziumphosphat wurde 4,3 g Leberöl aus Kabeljau und 4,3 g der oberflächenaktiven Substanz Nonipol 100 gegeben. Die ganze Mischung wurde geknetet und dann wurde 55,3 g Laktose zugegeben um ein Pulver zu erhalten.
  • Beispiel 5:
  • Zu einer Mischung aus 34,4 g Tobicillin und 1,7 g tertiärem Kalziumphosphat wurde 4,3 g Sojabohnenöl und 4,3 g der oberflächenaktiven Substanz Nonipol 100 gegeben. Die ganze Mischung wurde geknetet und dann wurde 55,3 g Laktose zugegeben um ein Pulver zu erhalten.
  • Beispiel 6:
  • Zu einer Mischung aus 34,4 g Tobicillin und 3,4 g tertiärem Kalziumphosphat wurde 5,2 g Sojabohnenöl und 3,4 g der oberflächenaktiven Substanz NIKKOL HCO-60 gegeben. Die ganze Mischung wurde geknetet und dann wurde 53,6 g Laktose zugegeben um ein Pulver zu erhalten.

Claims (8)

  1. Verwendung eines Öls und eines Salzes von Phosphorsäure als Stabilisator für Tobicillin.
  2. Stabilisiertes Präparat, dadurch charakterisiert, dass es Tobicillin, Öl und ein Salz von Phosphorsäure umfasst.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Öl Sojabohnenöl ist.
  4. Stabilisiertes Präparat nach Anspruch 2, wobei das Öl Sojabohnenöl ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 1 oder 3, wobei das Salz von Phosphorsäure ein Erdalkalimetallsalz von Phosphorsäure ist.
  6. Stabilisiertes Präparat nach Anspruch 2 oder 4, wobei das Salz von Phosphorsäure ein Erdalkalimetallsalz von Phosphorsäure ist,
  7. Stabilisiertes Präparat nach Anspruch 2, wobei das Öl Sojabohnenöl ist und das Salz von Phosphorsäure ein tertiäres Calciumphosphat ist,
  8. Stabilisiertes Pulverpräparat, dadurch charakterisiert, dass es Tobicillin, Sojabohnenöl, tertiäres Calciumphosphat, Polyoxyethylenhydriertes Castoröl und Laktose umfasst.
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