WO2000007628A1 - Preparations stabilisees de beta-lactamine - Google Patents

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Hatsuo Shibatani
Tomoyasu Nakamura
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Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics

Definitions

  • the present invention relates to a stabilized lactam antibiotic having an esterified carboxy group directly bonded to a mother nucleus.
  • -Ratatum antibiotics especially penicillin antibiotics, generally have the property of causing allergies, and to prevent scattering, for example, granulation is performed. Therefore, the present inventors have studied the use of an oil-containing preparation. However, they generally have esterified carboxyl groups directly attached to the mother nucleus—the problem is that lactam antibiotics are thermally unstable in oleaginous formulations.
  • the present invention has been made to solve the above problems, and has an esterified carboxy group directly bonded to a heat stable mother nucleus even in an oil-containing preparation. Stabilization of lactam antibiotics It is to provide a formulation.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the problem of stability of lactam antibiotics having an esterified carboxyl group directly linked to the mother nucleus. We have obtained a new finding that kneading phosphates and oils with lactam antibiotics containing a carboxyl group improves the stability dramatically.
  • the present invention is carried out by kneading a phosphate and an oil with a 9-lactam antibiotic having an esterified carboxyl group directly linked to the mother nucleus.
  • the kneading is carried out, for example, using a grinding machine.
  • the kneaded material obtained in this manner is generally obtained in the form of a paste, and the paste can be used as it is. However, it is preferably used in the form of various dosage forms according to a conventional method.
  • ester moiety has the formula:
  • R 1 is hydrogen or a C 6 -C 6 lower alkyl group such as methyl, ethyl, etc.
  • n is an integer of 0-3
  • R 2 is an alkanol group (acetyl, propionyl, butyric) ! Li Le, i Sobuchi Li Le etc.
  • C ⁇ C 6 lower alkanol i le, etc. means, respectively) in a group represented by or the formula:
  • R 3 is hydrogen or a lower alkyl group such as methyl or ethyl
  • R 4 is a C 6 to C 6 chain or branched lower alkyl group such as methyl or ethyl. Each means) Carboxymethyl group or formula shown:
  • the parent nucleus used in the present invention has a directly esterified carboxyl group./? — Lactam antibiotics include penicillin estenole canolebonate and cephalospori. Carboxylate esters include, for example, tobici 11 in, talampici 11 in, and pi vamp ici 11 in.
  • cefotiam hexetil cefotiam hexeti 1
  • cefetat hibokinore ceie tame t pi voxi 1
  • cefpodoximproxetinore ceipo dox i me proxetil
  • Cephalosporin antibiotics such as ceinoram (ceiteram pi voxi 1) and cefuroxime axetinole (ceiuroxime axetil).
  • oils examples include fish oil and vegetable oil derived from natural products.
  • a synthetic oil such as silicone oil may be used.
  • vegetable oils include soybean oil, linseed oil, sesame oil, corn oil, rapeseed oil, olive oil, castor oil, and fallen oil.
  • Oils, coconut oil, etc. are fish oils, such as sardine oil, salmon oil, mackerel oil, saury oil, liver oil (eg, shark, cod, bonito, squid, pulp).
  • whale oil can also be used.
  • soybean oil having the component composition described in the Japanese Pharmacopoeia is preferred.
  • phosphates include aluminum phosphate, barium phosphate (first, second and third), and calcium phosphate (first, second and third).
  • alkaline earth metal salts of phosphoric acid such as (iii) and alkali metal salts of phosphoric acid such as sodium phosphate (first, second and third).
  • the stabilized preparation of the present invention may be in the form of a paste as described above, but is preferably a powder, fine granules, granules, tablets, dragees, capsules, liquids, emulsions, etc. Used in the form of conventional pharmaceutical preparations.
  • diluents excipients
  • disintegrants eg, sucrose, lactose, starch, glucose, bran, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • Synthetic aluminum silicate etc.
  • binders for example, cellulose, methinoresenolose, hydroxypropyl propylenolose, hydroxypropyl propylmenorcerolero
  • Polypropylpyrrolidone Polyvininolepyrrolidone, Gelatin, Arabia Gum, Sodium Anoreginate, Polyethylene glycol What )
  • Coloring agents sweetening agents, lubricants (eg, magnesium stearate, etc.) and the like.
  • the stabilized preparation of the present invention when obtaining the stabilized preparation of the present invention, after mixing a phosphate having an esterified carboxyl group directly attached to the mother nucleus with a phosphate and a phosphate, The resulting mixture is kneaded with an oil and a surfactant (a paste-like preparation obtained in this way), and further a diluent (excipient) such as lactose is added. It is recommended to add powder.
  • examples of the surfactant include polyglycerin fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene sonolevitan fatty acid ester, polyethylene glycol fatty acid ester, and polyester.
  • the stabilized preparation of this invention has an esterified carboxyl group directly linked to the mother nucleus-the blending ratio of lactam antibiotics, oils and phosphates is directly linked to the mother nucleus. 5-50% (wt%, the same applies hereinafter) of lactam antibiotics, 1.5-60% of oil and 1.5 of phosphate
  • Tween 20 or Tween 80 (Polysorbet 20 or Polysodium manufactured by Kao Corporation) was used. Prescriptions using Nolevate 80)
  • the oil-containing preparation containing phosphate of the present invention is more excellent in heat stability than the oil-containing preparation containing no phosphate.
  • the stabilized preparation obtained according to the present invention can be used, for example, by directly adding it to a live feed, or by dissolving it in water in a fish feed such as a dry pellet and then mixing it. For example, it can be effectively used as a marine medicine.
  • soybean oil soybean oil, manufactured by Toho Pharmaceutical Co., Ltd .; same hereafter
  • soybean oil soybean oil, manufactured by Toho Pharmaceutical Co., Ltd .; same hereafter

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Description

明 細 書
β ー ラ ク タ ム抗生物質の安定化製剤
技術分野
この発明は母核に直結のエステル化されたカルボキシ 基を有する ー ラ ク タム抗生物質の安定化製剤に関する ものであ る。
背景技術
ー ラ タ タ ム抗生物質、 と く にペニシ リ ン系抗生物質 は一般的にア レルギーを起こす性質があ り、 飛散を防ぐ ため、 例えば造粒化する こ とが行われているが、 飛散を 防 ぐには充分でな く 、 このため発明者等は含油製剤とす る こ と を検討 した。 しか し、 一般に母核に直結のエステ ル化されたカルボキ シ基を有する — ラ ク タム抗生物質 は含油製剤中で熱に不安定であ る と い う 問題がある。
この発明は上記問題点を解決するためになされたもの であ り 、 含油製剤中でも熱に安定な母核に直結のエステ ル化されたカルボキシ基を有する /? — ラ ク タム抗生物質 の安定化製剤を提供する こ と にあ る。
発明の開示
この発明者等は、 母核に直結のエステル化されたカル ボキ シ基を有する ー ラ ク タム抗生物質の安定性の問題 を解決するため、 鋭意検討の結果、 母核に直結のエステ ノレ化されたカルボキ シ基を有する — ラ ク タム抗生物質 に リ ン酸塩と油を混練する と安定性が飛躍的に向上する と い う 新知見を得た。 この発明は、 母核に直結のエステル化されたカルボキ シ基を有する /9 ー ラ ク タ ム抗生物質に リ ン酸塩および油 を混練する こ と に よ .り 行われる。 該混練は、 例えば擂か い機等を用いて行われるが、 この よ う に して得られた混 練物は一般にはペース ト状と して得られ、 このペース ト 状のま までも使用可能であ るが、 好ま し く は常法によ り 各種の剤形に製剤化した ものが使用される。
この発明で使用される母核に直結のエステル化された カルボキ シ基を有する ^ ー ラ ク タム抗生物質と しては、 た と えばそのエステル部分が、 例えば、 式 ：
Figure imgf000004_0001
(式中、 R 1 は水素またはメ チル、 ェチル等の C 〜 C 6 の低級アルキル基、 n は 0 〜 3 の整数、 R 2 は 〜 。のアルカ ノ ィ ル基 （ァセチル、 プロ ピオニル、 ブチ リ ル、 イ ソブチ リ ル等の C ！ 〜 C 6 の低級アルカノ ィル 等） をそれぞれ意味する ） で示される基あるいは式 ：
Figure imgf000004_0002
(式中、 R 3 は水素ま たはメ チル、 ェチル等の低級アル キル基、 R 4 はメ チル、 ェチル等の C , 〜 C 6 の鎖状も し く は分枝した低級アルキル基をそれぞれ意味する） で 示されるカルボキ シメ チル基あ る いは式 ：
T T I または T 1 3
o、c ^ o、c
II II
0 0
で示される基等が例示される。
こ の発明で使用される母核に直結のエステル化された カルボキ シ基を有する /? — ラ ク タム抗生物質と しては、 ぺニ シ リ ンのカノレボ ン酸エス テノレ、 セ フ ァ ロスポリ ンの カルボ ン酸エス テルが挙げられ、 具体例と して、 ト ビシ リ ( tobici 11 in), タ ラ ン ピシ リ ン (talampici 11 in), ビバ ン ピ シ リ ン （ p i vamp i c i 11 i n ) 、 バ カ ン ピシ リ ン ( bacampicilin) 、 ヒ アメ シ リ ナ ム (pivmecillinam)、 バ タ メ シ リ ナ ム （ b a c m e c i 11 i n a m ) 、 レ ナ ン ピシ リ ン ( lenampicillin) 、 スノレタ ミ シ リ ン ( sultamicillin) 等のペニ シ リ ン系抗生物質、 セ フ ォ チアムへキセチル （ cefotiam hexe t i 1 ) 、 セ フ エ タ ッ ト ヒボキ ンノレ ( ceie tame t pi voxi 1 ) 、 セ フ ポ ド キ シムプロ キセチノレ ( ceipo dox i me proxetil) 、 セ フ テ フ ム ピボキ シノレ ( ceiteram pi voxi 1 ) セ フ ロ シムア キセチノレ ( ceiuroxime axe t il ) 等のセフ ァ ロスポ リ ン系抗生物質が挙げられる。
油 と しては、 天然物由来の魚油、 植物油などが上げら れる。 又、 シ リ コ ーン油のよ う な合成油でも よい。 具体 的には、 植物油と して、 大豆油、 亜麻仁油、 ゴマ油、 ト ゥモ ロ コ シ油、 ナタ ネ油、 オ リ ブ油、 ヒマシ油、 落下生 油、 ヤシ油等が、 魚油と して、 イ ワ シ油、 サケ油、 サバ 油、 サ ンマ油、 肝油 （ア イ ザメ 、 タ ラ、 カ ツォ、 スルメ イ カ、 プ リ ） 等が挙げられ、 このほか鯨油 （イ ワシ鯨、 ザ ト ウ鯨、 ナガス鯨、 ゴ ン ドウ鯨） も使用でき る。 これ らの う ち、 日本薬局方記載の成分組成を有する大豆油が 好適であ る。
ま た、 リ ン酸塩 と して は リ ン酸アル ミ ニウム、 リ ン酸 バ リ ウ ム （第一、 第二及び第三） 、 リ ン酸カルシ ウ ム (第一、 第二及び第三） 等の リ ン酸のアルカ リ 土類金属 塩、 リ ン酸ナ ト リ ウム （第一、 第二及び第三） 等の リ ン 酸のアルカ リ 金属塩が挙げられるが、 これらのう ち、 リ ン酸カルシウム、 なかでも リ ン酸三カルシウムはと く に 好結果が得られる。
こ の発明の安定化製剤は、 前記のよ う にペース ト状の も のでも よ いが、 好ま し く は散剤、 細顆粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 糖衣錠、 カプセル剤、 液剤、 乳剤などの慣用の医 薬製剤の形で用 い られる。 必要な場合、 希釈剤 （賦形 剤） ま たは崩壊剤 （た と えば庶糖、 乳糖、 澱粉、 ブ ドウ 糖、 ふすま、 デキス ト リ ン、 結晶性セルロース、 低置換 ヒ ド ロ キ シプロ ピルセルロ ース、 合成ケ ィ 酸アル ミ ニゥ ムなど ） 、 結合剤 （増粘剤） （た と えばセルロ ース、 メ チノレセノレ口 一ス、 ヒ ド ロ キ シプロ ピルセノレロ ース、 ヒ ド ロ キ シプロ ピルメ チルセノレロ ース、 ポ リ プロ ピルピロ リ ド ン 、 ポ リ ビ ニ ノレ ピ ロ リ ド ン、 ゼラ チ ン、 ア ラ ビア ゴ ム、 ァノレギ ン酸ナ ト リ ウ ム、 ポ リ エチ レ ング リ コ ールな ど ） 、 着色剤、 甘味剤、 滑沢剤 （た と えばステア リ ン酸 マグネ シウムなど ） その他を配合する こ とができ る。
ま た、 こ の発明の安定化製剤を得る場合には、 母核に 直結のエス テル化されたカルボキ シ基を有する /? 一ラタ タ ム抗生物質 と リ ン酸塩を混合 した後、 得られた混合物 に油 と界面活性剤を混練し （この よ う に して得られた も のはペース ト 状製剤） 、 これにさ らに前記乳糖のよ う な 希釈剤 （賦形剤） を加え散剤とするのが推奨される。
こ こ で、 界面活性剤と しては、 例えばポ リ グリ セ リ ン 脂肪酸エステル、 蔗糖脂肪酸エステル、 ポリ オキシェチ レ ン ソノレビタ ン脂肪酸エス テル、 ポ リ エチ レ ンダリ コ ー ル脂肪酸エス テル、 ポ リ ォ キ シエチ レ ンアルキルエーテ ル、 ポ リ オキ シエチ レ ン硬化ヒマシ油、 ソルビタ ン脂肪 酸エス テル、 ポ リ オキシエチ レ ン · ポ リ オキシプロ ピレ ンアルキルエーテル等が挙げられる。
こ の発明の安定化製剤の母核に直結のエステル化され たカルボキ シ基を有する ー ラ ク タム抗生物質、 油およ び リ ン酸塩の配合割合は、 母核に直結のエステル化され たカルボキシ基を有する /? — ラ ク タ ム抗生物質 5 〜 50% (重量％、 以下同 じ） 、 油 1.5〜 60%お よびリ ン酸塩 1.5
%以上の範囲で配合するのが適当であ る。
次にこ の発明の効果を試験例に よ り 説明する。
試験例
下記製剤を 50°C に保存 し安定性を比較した （表中数値 Initialに対する ト ビシ リ ン残存率％ ) 。 Λ 日 1 β ^ 曰
丄 ia月 丄 . b 猫月 対照製剤'1 101.2 68.1 33.2 実施例 4 99.1 92.7 88.7
* 1： 実施例 4 の処方か ら リ ン酸三カルシウムを除いた 処方
Figure imgf000008_0001
*2： 実施例 5 の処方か ら リ ン酸三カルシウムを除いた 処方
Figure imgf000008_0002
*3 ： 実施例 6 の処方か ら界面活性剤を除いた処方
*4 : 実施例 6 の処方中、 界面活性剤、 ポ リ オキシェチ レ ン硬化ヒマシ油に代えて、 ノ ニポール 100 (三洋化 成工業株式会社製ポ リ オキ シエチ レ ンノ ニルフ ヱニ ルエーテル、 以下同 じ） を使用 した処方
*5， *6 ： 実施例 6 の処方中、 界面活性剤、 ポ リ オキシェ チ レ ン硬化ヒマシ油に代えて、 Tween20または Tween 80 (花王株式会社製ポ リ ソ ルべ一 ト 20またはポリ ソ ノレべー ト 80) を使用 した処方
上記の結果か ら、 この発明の リ ン酸塩添加含油製剤は リ ン酸塩無添加の含油製剤に比べて熱安定性に優れてい る こ とがわかる。
この発明で得られる安定化製剤は、 例えば生餌に直接 添加 し、 あ る いは ドラ イ ペレ ッ ト のよ う な魚類用餌料に 水に溶解 した後混合 して使用する こ と によ り、 例えば水 産薬と して効果的に使用でき る。
次にこの発明の実施例を示す。
実施例 1
ト ビシ リ ン 34.4g に リ ン酸三カノレシゥム 3.4 g を混合 後、 大豆油 （ ダイ ズ油、 東豊薬品株式会社製、 以下同 じ） 10g を加えて混練し、 ペース ト 製剤とする。
実施例 2
ト ビシ リ ン 34.4 g に リ ン酸三カルシウム 3.4 g を混合 後、 タ ラ肝油 （ ヒノ マルマ リ ンオイ ルスケソゥ、 日本水 産株式会社製、 以下同 じ） 10 g を加えて混練し、 ペース ト 製剤とする。
実施例 3
ト ビシ リ ン 34, 4g に リ ン酸三カノレシゥム 3.4g を混合 後、 大豆油 5.2 g 及び界面活性剤、 NIKKOL HC0-60 ( 日 光ケ ミ カルズ株式会社製ポ リ オキシエチレン硬化ヒマシ 油、 以下同 じ） 5 g を加えて混練 し、 ペース ト製剤とす る。
実施例 4
ト ビシ リ ン 34.4 g に リ ン酸三カノレシゥム 1.7 g を混合 後、 タ ラ 肝油 4.3 g 及び界面活性剤、 ノ ニポール 100 4.3 g を加えて混練後、 55.3 g の乳糖を加え粉末製剤を 得る。
実施例 5
ト ビ シ リ ン 34.4 g に リ ン酸三カルシウム 1.7g を混合 後、 大豆油 4.3 g 及び界面活性剤、 ノ ニポール 100 4.3 g を加 え て混練後、 55.3 g の乳糖を加え粉末製剤を得 る。
実施例 6
ト ビシ リ ン 34.4 g に リ ン酸三カルシウム 3.4 g を混合 後、 大豆油 5.2 g及び界面活性剤、 NIKKOL HC0-60 3.4 g を加 え て混練後、 53.6 g の乳糖を加え粉末製剤を得 る。

Claims

請求の範囲
1 . 油お よび リ ン酸塩を含有する こ と を特徴とする母核 に直結のエス テル化されたカルボキ シ基を有する 一 ラ ク タム抗生物質の安定化剤。
2 . 母核に直結のエス テル化されたカルボキシ基を有す る ー ラ タ タム抗生物質、 油お よび リ ン酸塩を含有す る こ と を特徴とする安定化製剤。
3 . 母核に直結のエス テル化されたカルボキシ基を有す る /? ー ラ ク タ ム抗生物質が母核に直結のエステル化さ れたカルボキ シ基を有するペニ シ リ ン系抗生物質であ る請求の範囲 1 の安定化剤。
4 . 母核に直結のエス テル化されたカルボキシ基を有す る /? — ラ ク タ ム抗生物質が母核に直結のエステル化さ れたカルボキ シ基を有するぺニシ リ ン系抗生物質であ る請求の範囲 2 の安定化製剤。
5 . 母核に直結のエス テル化されたカルボキシ基を有す るぺニシ リ ン系抗生物質が ト ビシ リ ンである請求の範 囲 3 の安定化剤。
6 . 母核に直結のエス テル化されたカルボキシ基を有す るペニ シ リ ン系抗生物質が ト ビシ リ ンである請求の範 囲 4 の安定化製剤。
7 . 油が大豆油であ る請求の範囲 1 、 3 または 5 の安定 化剤。
8 . 油が大豆油であ る請求の範囲 2 、 4 また 6 の安定化 製剤。
9 . リ ン酸塩がリ ン酸のアルカ リ 土類金属塩である請求 の範囲 1 、 3 または 5 の安定化剤。
10. リ ン酸塩が リ ン酸のアルカ リ 土類金属塩である請求 の範囲 2 、 4 ま たは 6 の安定化製剤。
1 1. ト ビシ リ ン、 大豆油お よび リ ン酸三カルシウムを含 有する安定化製剤。
1 2. ト ビシ リ ン、 大豆油、 リ ン酸三カルシウム、 ポ リ オ キシエチ レ ン硬化ヒマシ油お よび乳糖を含有するこ と を特徴とする安定化された粉末製剤。
PCT/JP1999/003233 1998-08-04 1999-06-16 Preparations stabilisees de beta-lactamine WO2000007628A1 (fr)

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DE69938184T DE69938184T2 (de) 1998-08-04 1999-06-16 Stabilisierte ölige zubereitung von tobicillin (beta-lactam-antibiotika)
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