KR20010071964A - β-락탐 항생물질의 안정화제제 - Google Patents

β-락탐 항생물질의 안정화제제 Download PDF

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Abstract

모핵에 직결된 에스테르화 카르복시기를 갖는 β-락탐 항생물질, 오일 및 인산염을 함유하는 안정화제제.

Description

β-락탐 항생물질의 안정화제제{Stabilized preparations of β-lactam antibiotic}
β-락탐 항생물질, 특히 페니실린계 항생물질은 일반적으로 알레르기를 일으키는 성질이 있고, 비산을 방지하기 위해, 예를 들면 과립화 등의 처리가 이루어지고 있지만, 비산을 방지하기에는 충분하지 않아, 이를 위해 발명자들은 함오일(含油)제제로 하는 것을 검토하였다. 그러나, 일반적으로 모핵에 직결된 에스테르화 카르복시기를 갖는 β-락탐 항생물질은 함오일제제중에서 열에 불안정하다는 문제가 있다.
본 발명은 상기한 문제점을 해결하기 위해 이루어진 것으로서, 함오일제제중에서도 열에 안정하게 모핵에 직결된 에스테르화 카르복시기를 갖는 β-락탐 항생물질의 안정화제제를 제공하는데 있다.
본 발명은 모핵에 직결된 에스테르화 카르복시기를 갖는 β-락탐 항생물질의 안정화제제에 관한 것이다.
발명의 개시
본 발명자들은, 모핵에 직결된 에스테르화 카르복시기를 갖는 β-락탐 항생물질의 안정성 문제를 해결하기 위해, 예의 검토한 결과, 모핵에 직결된 에스테르화 카르복시기를 갖는 β-락탐 항생물질에 인산염과 오일을 혼련하면 안정성이 비약적으로 향상된다는 새로운 사실을 얻었다.
본 발명은, 모핵에 직결된 에스테르화 카르복시기를 갖는 β-락탐 항생물질에 인산염 및 오일을 혼련함으로써 이루어졌다. 이 혼련은, 예를 들면, 혼합기(kneader) 등을 이용하여 이루어지지만, 이렇게 얻어진 혼련물은 일반적으로는 페이스트상으로서 얻어지고, 이 페이스트상 그 자체로도 사용가능하지만, 바람직하게는 통상의 방법에 따라 각종 제형으로 제제화한 것이 사용된다.
본 발명에서 사용되는 모핵에 직결된 에스테르화 카르복시기를 갖는 β-락탐 항생물질로서는, 예를 들면 그 에스테르부분이, 예를 들어, 하기 일반식으로 나타내어지는 기이거나 :
(상기 식에서,
R1은 수소 또는 메틸, 에틸 등의 C1∼C6의 저급알킬기이고,
n 은 0∼3의 정수이며,
R2는 C1∼C10의 알카노일기(아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등의 C1∼C6의 저급알카노일 등)를 각각 의미함);
하기 일반식으로 나타내어지는 카르복시메틸기이거나 :
(상기 식에서,
R3은 수소 또는 메틸, 에틸 등의 저급알킬기이고,
R4는 메틸, 에틸 등의 C1∼C6의 직쇄 또는 측쇄인 저급알킬기를 각각 의미함);
또는, 하기 구조식으로 나타내어지는 기 등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 모핵에 직결된 에스테르화 카르복시기를 갖는 β-락탐 항생물질로서는, 페니실린의 카르복시산에스테르, 세팔로스포린(cephalosporin)의 카르본산에스테르를 들 수 있고, 구체적인 예로서, 토비실린(tobicillin), 타람피실린(talampicillin), 피밤피실린(pivampicillin), 바캄피실린(bacampicillin), 피브메실리남(pivmecillinam), 바크메실리남(bacmecillinam), 레남피실린(lenampi-cillin), 술탐미실린(sultamicillin) 등의 페니실린계 항생물질, 세포티암헥세틸 (cefotiam hexetil), 세페타메트피복실(cefetamet pivoxil), 세프포독심프록세틸 (cefpodoxime proxetil), 세프테람피복실(cefteram pivoxil), 세프록심악세틸 (cefuroxime axetil) 등의 세팔로스포린계 항생물질을 들 수 있다.
오일로서는, 천연물로부터 유래된 어유(魚油), 식물유 등을 들 수 있다. 또, 실리콘 오일과 같은 합성 오일이라도 된다. 구체적으로는, 식물유로서, 대두유, 아마인유, 참기름, 옥수수기름, 유채 기름, 올리브유, 피마자유, 낙화생유, 야자유 등을, 어유로서, 정어리유, 연어유, 고등어유, 꽁치유, 간유(肝油)(심해상어，대구, 가다랭이, 오징어, 방어) 등을 들 수 있고, 그 외에 경유(고래기름)(정어리고래, 흑고래, 큰고래, 길잡이고래)도 사용할 수 있다. 이들 중에서, 일본 약전에 기재된 성분 조성을 갖는 대두유가 적합하다.
또, 인산염으로서는, 인산알루미늄, 인산바륨(1급, 2급 및 3급), 인산칼슘(1급, 2급 및 3급) 등의 인산의 알칼리 토금속염, 인산나트륨(1급, 2급 및 3급) 등의 인산의 알칼리 금속염을 들 수 있지만, 이들 중, 인산칼슘, 그중에서도 인산삼칼슘은 특히 좋은 결과를 얻을 수 있다.
본 발명의 안정화제제는, 상기한 바와 같이 페이스트상일 수 있지만, 바람직하게는 산제, 미세과립제, 과립제, 정제, 당의정, 캡슐제, 액제, 유제와 같이 통용되는 의약제제의 형태로 이용된다. 필요한 경우, 희석제(부형제) 또는 붕해제(예를 들면 슈크로스, 락토스, 전분, 포도당, 밀기울, 덱스트린, 결정성 셀룰로스, 저치환 하이드록시프로필셀룰로스, 합성규산알루미늄 등), 결합제(증점제)(예를 들어,셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아고무, 알긴산나트륨, 폴리에틸렌글리콜 등), 착색제, 감미제, 활택제(예를 들면, 스테아린산마그네슘 등) 등을 배합할 수 있다.
또, 본 발명의 안정화제제를 얻는 경우에는, 모핵에 직결된 에스테르화 카르복시기를 갖는 β-락탐 항생물질과 인산염을 혼합한 후, 수득된 혼합물에 오일과 계면활성제를 혼련하고(이렇게 하여 수득된 것은 페이스트상 제제), 이것에 추가로 상기 락토스와 같은 희석제(부형제)를 가하여 산제로 하는 것이 바람직하다.
여기서, 계면활성제로서는, 예를 들면 폴리글리세린지방산에스테르, 슈크로스지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탐지방산에스테르, 폴리에틸렌글리콜지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌경화 피마자유, 소르비탐지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌·폴리옥시프로필렌알킬에테르 등을 들 수 있다.
본 발명의 안정화제제의 모핵에 직결된 에스테르화 카르복시기를 갖는 β-락탐 항생물질, 오일 및 인산염의 배합비율은, 모핵에 직결된 에스테르화 카르복시기를 갖는 β-락탐 항생물질 5∼50%(중량%, 이하 동일함), 오일 1.5∼60% 및 인산염 1.5%이상의 범위로 배합하는 것이 바람직하다.
다음에, 본 발명의 효과를 시험예에 따라 설명한다.
시험예
하기 제제를 50℃로 보존하여 안정성을 비교하였다(표에서 수치 초기에 대한 토비실린 잔존율%).
0.5개월 1개월 1.5개월
대조제제*1 101.2 68.1 33.2
실시예 4 99.1 92.7 88.7
*1 : 실시예 4의 처방으로부터 인산삼칼슘을 제외한 처방
0.5개월 1개월 1.5개월
대조제제*2 94.6 77.5 21.7
실시예 5 99.7 93.0 76.9
*2 : 실시예 5의 처방으로부터 인산삼칼슘을 제외한 처방
계면활성제 1개월
계면활성제 무첨가 제제*3 93.0
폴리옥시에틸렌노닐페닐에테르*4 99.2
실시예 6의 제제 99.1
폴리솔베이트20*5 93.5
폴리솔베이트80*6 93.9
*3 : 실시예 6의 처방으로부터 계면활성제를 제외한 처방
*4 : 실시예 6의 처방중, 계면활성제, 폴리옥시에틸렌경화 피마자유 대신에,
노니폴100(산요가세이고교가부시키가이샤제품 폴리옥시에틸렌노닐페닐에
테르, 이하 동일)을 사용한 처방
*5, *6 : 실시예 6의 처방중, 계면활성제, 폴리옥시에틸렌경화 피마자유 대
신에, Tween20 또는 Tween80(카오가부시키가이샤제품 폴리솔베이트20
또는 폴리솔베이트80)을 사용한 처방
상기한 결과로부터, 본 발명의 인산염첨가 함오일제제는, 인산염 무첨가 함오일제제에 비해 열에 대한 안정성이 우수하다는 것을 알 수 있다.
본 발명에서 수득되는 안정화제제는, 예를 들면 그대로 직접 첨가하거나, 건조된 펠렛과 같은 어류용 먹이로 물에 용해시킨 후 혼합하여 사용함으로써, 예를 들면 수산용 약품으로서 효과적으로 사용할 수 있다.
다음으로, 본 발명의 실시예를 나타낸다.
실시예 1
토비실린 34.4g에 인산삼칼슘 3.4g을 혼합한 후, 대두유(콩기름, 토호야꾸힝 가부시키가이샤제품, 이하 동일함) 10g을 가하여 혼련하여 페이스트 제제로 한다.
실시예 2
토비실린 34.4g에 인산삼칼슘 3.4g을 혼합한 후, 대구 간유(히노마루마린오일스케소우, 니혼스이산가부시키가이샤 제품, 이하 동일함) 10g을 가하여 혼련하여 페이스트 제제로 한다.
실시예 3
토비실린 34.4g에 인산삼칼슘 3.4g을 혼합한 후, 대두유 5.2g 및 계면활성제, NIKKOL HCO-60(닛꼬케미칼즈 가부시키가이샤제품 폴리옥시에틸렌경화 피마자유, 이하 동일함) 5g을 가하여 혼련하여 페이스트 제제로 한다.
실시예 4
토비실린 34.4g에 인산삼칼슘 1.7g을 혼합한 후, 대구 간유 4.3g 및 계면활성제, 노니폴100 4.3g을 가하여 혼련한 후, 55.3g의 락토스를 가하여 분말제제를 얻는다.
실시예 5
토비실린 34.4g에 인산삼칼슘 1.7g을 혼합한 후, 대두유 4.3g 및 계면활성제, 노니폴100 4.3g을 가하여 혼련한 후, 55.3g의 락토스를 가하여 분말제제를 얻는다.
실시예 6
토비실린 34.4g에 인산삼칼슘 3.4g을 혼합한 후, 대두유 5.2g 및 계면활성제, NIKKOL HCO-60 3.4g을 가하여 혼련한 후, 53.6g의 락토스를 가하여 분말제제를 얻는다.

Claims (12)

  1. 오일 및 인산염을 함유하는 것을 특징으로 하는 모핵에 직결된 에스테르화 카르복시기를 갖는 β-락탐 항생물질의 안정화제.
  2. 모핵에 직결된 에스테르화 카르복시기를 갖는 β-락탐 항생물질, 오일 및 인산염을 함유하는 것을 특징으로 하는 안정화제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 모핵에 직결된 에스테르화 카르복시기를 갖는 β-락탐 항생물질이, 모핵에 직결된 에스테르화 카르복시기를 갖는 페니실린계 항생물질인 안정화제.
  4. 제 2 항에 있어서, 모핵에 직결된 에스테르화 카르복시기를 갖는 β-락탐 항생물질이, 모핵에 직결된 에스테르화 카르복시기를 갖는 페니실린계 항생물질인 안정화제제.
  5. 제 3 항에 있어서, 모핵에 직결된 에스테르화 카르복시기를 갖는 페니실린계 항생물질이 토비실린인 안정화제.
  6. 제 4 항에 있어서, 모핵에 직결된 에스테르화 카르복시기를 갖는 페니실린계항생물질이 토비실린인 안정화제제.
  7. 제 1 항, 제 3 항 또는 제 5 항에 있어서, 오일이 대두유인 안정화제.
  8. 제 2 항, 제 4 항 또는 제 6 항에 있어서, 오일이 대두유인 안정화제제.
  9. 제 1 항, 제 3 항 또는 제 5 항에 있어서, 인산염이 인산의 알칼리 토금속류염인 안정화제.
  10. 제 2 항, 제 4 항 또는 제 6 항에 있어서, 인산염이 인산의 알칼리 토금속류염인 안정화제제.
  11. 토비실린, 대두유 및 인산삼칼슘을 함유하는 안정화제제.
  12. 토비실린, 대두유, 인산삼칼슘, 폴리옥시에틸렌경화 피마자유 및 락토스를 함유하는 것을 특징으로 하는 안정화된 분말제제.
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