DE69935985T2

DE69935985T2 - Verfahren zur herstellung von hochreinem nicotinamid

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Publication number: DE69935985T2
Application number: DE69935985T
Authority: DE
Inventors: Martin Indianapolis GRENDZE; Susan L. Danville VORHIES
Original assignee: Vertellus Specialties Inc
Current assignee: Vertellus Specialties Inc
Priority date: 1998-07-21
Filing date: 1999-07-21
Publication date: 2008-01-10
Anticipated expiration: 2019-07-22
Also published as: JP4901002B2; US6218543B1; AU5121199A; KR20010072009A; WO2000005211A1; EP1098879B1; EP1098879A1; JP2002521365A; ATE361280T1; DE69935985D1; EP1098879A4; CN1310710A; TW539670B

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein gesehen auf die Herstellung von Nicotinamid. Spezifischer betrachtet betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren für eine wirkungsvolle, wirtschaftliche Herstellung in einem großen Maßstab von Nicotinamid mit der USP-Qualität aus rohem Nicotinamid, wobei sowohl ein Kationenaustausch als auch eine Behandlung mit einem schwach basischen Harz angewandt wird.
Als ein weiterer Hintergrund sind Nicotinamid (auch als Niacinamid und 3-Pyridincarboxamid bekannt) und Nicotinsäure (auch als Niacin und 3-Pyridincarboxylsäure bekannt), wobei die beiden allgemein als Vitamin B₃ bezeichnet werden, Vertreter des B-Vitaminkomplexes und Vorläufer der Coenzyme I und II. Als solche sind diese Verbindungen wichtige Ergänzungen für die Ernährung von Menschen und Tieren. Mit Pellegra zusammenhängende Todesfälle in den Vereinigten Staaten, die durch einen Mangel an Vitamin B₃ verursacht worden sind, sind von 7.358 im Jahre 1929 auf 70 im Jahre 1956 zurück gefallen, vorwiegend als ein Ergebnis einer gestiegenen Verfügbarkeit von Vitamin B₃. Höhere Wachstumsraten fallen bei Tieren an, denen mit Vitamin B₃ ergänzte Nahrung verabreicht wird, und in dem Fall von Wiederkäuern fällt ebenfalls eine höhere Milchproduktion an.
Im Jahre 1985 wird der U.S. Markt für Niacinamide und Niacin auf 6.700 metrische Tonnen geschätzt. Siehe Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, dritte Ausgabe, Vol. 24, Seiten 59–93 mit einer allgemeinen Diskussion über die B₃ Vitamine.
Diese Verbindungen sind durch Hydrolyse von 3-Cyanopyridin im Chargenverfahren und durch kontinuierliche Verfahren mit katalytischen bis zu stöchiometrischen Überschüssen einer Base hergestellt worden. Eine Mehrheit der Verfahren, über die berichtet worden ist, sind Chargenverfahren gewesen. Zum Beispiel ist berichtet worden, dass die Hydrolyse von 3-Cyanopyridin mit einem Überschuss an Ammoniak bei 107°C–109°C über eine Zeitdauer von 12 Stunden Mischungen von Nicotinamid und Niacin ergibt. Siehe J. Am Chem. Soc. 65 auf den Seiten 2256–7 (1943). In einer noch anderen Variation ist über die Hydrolyse von 3-Cyanopyridin mit einer polymeren Base, nämlich Dowex 1X4 (in der Hydroxidform), berichtet worden, um Nicotinamid zu ergeben. Siehe dazu die niederländische Patentanmeldung Nr.7706612-A ; die kanadische Nr. CA 90:18681 .e. Das U.S. Patent Nr. 4314064 beschreibt die kontinuierliche Hydrolyse von 3-Cyanopyridin mit 0,3 bis 3,0 Molen eines Alkalimetallhydroxids für jeweils 100 Mole von Cyanopyridin unter Drücken in dem Bereich zwischen 3 bis 20 bar und mit einem Erhitzen oder einem Abkühlen, um die vorgeschriebene Reaktionstemperatur beizubehalten. In ähnlicher Weise wird berichtet, dass 3-Cyanopyridin in einem kontinuierlichen Verfahren mit wässrigem Ammoniak unter einem molaren Verhältnis von 1:0,5 und bei einer Kontaktzeit von 40–50 Minuten bei 200°–260°C reagiert, um Nicotinamid zu ergeben. Siehe dazu Journal of Applied Chemistry der USSR (englische Übersetzung: 45:2716-2718 (1972).
Als eine Alternative zur Hydratation von Cyanopyridinen in Anwesenheit von Basen sind bakterielle und enzymatische Hydrolyseverfahren untersucht worden. Das U.S. Patent Nr. 5395758 , das an Sumitomo Chemical Company Ltd. übertragen worden ist, beschreibt die Umwandlung von 3-Cyanopyridin zu Nicotinamid unter Verwendung von kultivierten Nährlösungen einer Agrobacterium Bakterie. Das 9japanische Patent Nr. 300770000 , das an Nitto Chemical Ind. Co. Ltd. übertragen worden ist, beschreibt die Hydratation von 3-Cyanopyridin auf eine selektive Weise, um unter Verwendung der Einwirkung des Corynebacteriums oder der Nocardia Bakterien Nicotinamid zu ergeben.
Weil Nicotinamid kommerziell in einem sehr großen Maßstab erzeugt wird, ist die Zurückgewinnung des Nicotinamidproduktes, sobald dasselbe bis einmal hergestellt ist, eine kritische Komponente im Verlauf des gesamten Verfahrens. Dies gilt besonders bei der Herstellung von Nicotinamid mit USP-Qualität für den menschlichen Verbrauch, wobei das Produkt in einer in hohem Grad reinen Form zurückgewonnen werden muss, während nichtsdestoweniger die Kosten und die technischen Schwierigkeiten bei der Aufarbeitung minimiert werden müssen. Bis jetzt hat die Herstellung von Nicotinamid im kommerziellen Maßstab auf der Kristallisation desselben aus rohen Nicotinamidprodukten beruht. Obwohl bewiesen worden ist, dass die Kristallisation ein klassisches Verfahren zur wirksamen Zurückgewinnung von Nicotinamid mit USP-Qualität in einem großen Maßstab darstellt, weist dieselbe Nachteile auf. Erstens sind die Kristallisationen im Allgemeinen zeitraubend, sie implizieren den Einsatz von großen Kristallisationsbehältern und sie benötigen einen Filtrationsschritt. Zusätzlich enthält das Filtrat aus dem Filtrationsschritt häufig erhebliche Mengen an nicht zurückgewonnenem Nicotinamid. Dieses Produkt muss entweder als Abfall betrachtet und behandelt werden oder das Filtrat muss für eine nachfolgende erneute Kristallisation zurückgeführt werden, um so ein zusätzlich isoliertes Produkt zu erzeugen. Solch ein Recyclingvorgehen, wenn dasselbe mehrmals wiederholt wird, führt zu einem Ansammeln von Verunreinigungen in dem Filtrat, was ein anschließendes Recycling zunehmend schwieriger gestaltet und eventuell praktisch undurchführbar macht. Somit wird eventuell ein in hohem Grad unreines verbrauchtes Filtrat erzeugt, welches einen erheblichen Anteil an Nicotinamid enthält und welches als Abfall gelagert oder beseitigt werden muss. Diese Nachteile werden verstärkt, wenn man den Maßstab berücksichtigt, auf welchem Nicotinamid hergestellt wird. Nichtsdestoweniger bleibt die Notwendigkeit, alternative und kommerziell durchführbare Strategien für die Zurückgewinnung von Nicotinamid mit USP-Qualität zu entdecken.
Es gibt ein paar Berichte in der Literatur über Versuche, bestimmte rohe Nicotinamidmedien auf anderen Wegen zu behandeln, um Nicotinamid zurückzugewinnen. Zum Beispiel beschreibt die britische Patentanmeldung 879551 das Abtrennen von Nicotinamid aus einer Lösung, die auch Ammoniumnicotinat enthält, und zwar durch ein Überleiten über eine Säule, die das Harz Amberlite IRA-400 enthält, durch ein Waschen mit Wasser und durch eine Elution mit 2 % Salpetersäure. Das Französische Patent Nr. 1335502 beschreibt die Herstellung eines geschmacklosen Nicotinamidproduktes, indem Nicotinamid in Wasser aufgelöst wird, dieses Medium dann mit einem nicht toxischen Kationenaustauscherharz vermischt wird, um das Nicotinamid auf dem Harz zu adsorbieren, woraufhin das Harz dann gewaschen und getrocknet wird. Das U.S. Patent Nr. 3143465 beschreibt die Herstellung eines Produktes von einem ähnlichen Stil durch ein Adsorbieren von Nicotinamid und von potentiell anderen Produkten auf Polystyrolharze, die P(O)OH-Gruppen enthalten.
Das japanische Patent Kokai 7218875 beschreibt das Reinigen von Nicotinamid, das Natrium- oder Kaliumnicotinat enthält, indem dasselbe durch ein stark basisches Ionenaustauscherharz hindurch geleitet wird, wie etwa durch Amberlite IRA-410 oder IRC 50. Das japanische Patent Kokai 7231983 beschreibt ein Erwärmen von 3-Cyanopyridin mit Natrium- oder Kaliumhydroxid und Wasser, um Nicotinamid herzustellen, ein Verdünnen der resultierenden Mischung mit Wasser, um die Nicotinamidkonzentration auf weniger als 25 % herab zu setzen, und dann ein Überleiten der Lösung über eine Säule mit einem stark basischen Ionenaustauscherharz. Ratajczak et al., Przem. Chem. 1981, 60 (6), 335–7 berichten über die Verwendung eines Sulfonsäure-Kationenaustauscher, Wofatit KS-10, für die Reinigung der Mutterlaugen, die sich aus der Kristallisation von Nicotinamid ergeben. Die U.S.Patente Nr.4447614 und 4447615 beschreiben ein Zurückgewinnungsverfahren für Nicotinamid, welches ein Anpassen des pH-Wertes an ein rohes Nicotinamidreaktionsgemisch umfasst, indem man Säure oder Alkali hinzufügt und das Nicotinamid aus 2-Methylpropanol-1 kristallisiert. Die Mutterlauge aus dieser Kristallisation wird zurückgeführt und sie wird von Zeit zu Zeit behandelt, entweder durch eine Destillation oder mit Hilfe eines sulfonierten Styroldivinylbenzol-Copolymers und/oder mit Hilfe eines stark basischen, quartären Styroldivinylbenzolcopolymer-Ammoniumharzes. Atsuaki et al., Kogyo Kagaku Zasshi 60, 875–9 (1957) beschreiben die Behandlung einer rohen 30 % Nicotinamidlösung mit Aktivkohle während einer Zeitdauer von drei Stunden, ein Verdünnen mit Wasser bis auf eine endgültige Konzentration von 10 %, und ein Durchleiten durch eine Doppelbettsäule, die Amberlite IRA-410 und Amberlite IRC-50 enthält, bei einer Geschwindigkeit von 1,8 cc/min. bei 15°C.
Im Lichte des oben dargelegten Hintergrunds verbleiben in dem Bereich der kommerziellen Nicotinamidherstellung Bedürfnisse bestehen nach effizienten und wirtschaftlichen Verfahren zwecks Zurückgewinnung von hochreinen Formen von Nicotinamid wie etwa von Nicotinamid mit USP-Qualität. Die vorliegende Erfindung ist auf diese Bedürfnisse ausgerichtet.
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung von Nicotinamidprodukten mit USP-Qualität, welches umfasst:
das Bereitstellen eines wässrigen Mediums, das Nicotinamid und ein Nicotinsäuresalz enthält;
das Entfernen von Kationen aus dem Medium, indem man das Medium über ein Kationenaustauscherharz leitet, um ein an Kationen abgereichertes Medium zu bilden und um in dem Medium das Nicotinsäuresalz in Nicotinsäure umzuwandeln;
das Entfernen der Nicotinsäure aus dem Medium, indem man das an Kationen abgereicherte Medium über ein schwach basisches Harz leitet; und
das Verdampfen von Wasser aus dem Medium, um ein Nicotinamid von der USP-Qualität zu erzielen
Ein Merkmal der vorliegenden Erfindung besteht in der Entdeckung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von Nicotinamid, welches relativ teure Zurückgewinnungsschritte, wie sie in den bisherigen Verfahren praktiziert worden sind, vermeidet und/oder welches eine maximale Zurückgewinnung des erzeugten Nicotinamids ermöglicht und ebenso von anderen nützlichen Substanzen wie etwa Nicotinsäure, welche als Nebenprodukte hergestellt werden. Entsprechend liefert eine bevorzugte Ausführung der vorliegenden Erfindung ein kommerzielles Verfahren zur Herstellung von Nicotinamid, welches zuerst eine Reaktion von 3-Cyanopyridin in einem wässrigen, basischen Medium bei einer Konzentration an 3-Cyanopyridin von ungefähr 20 bis ungefähr 85 Gewichtsprozent zu Nicotinamid und einem Nicotinsäuresalz umfasst. Das aus der Reaktion hervorgegangene Medium wird mit einem Kationenaustauscherharz behandelt, um Kationen zu entfernen und um dadurch das Nicotinsäuresalz in Nicotinsäure umzuwandeln, was zu einem an Kationen abgereicherten, wässrigen Medium führt, das ungefähr 20 bis ungefähr 85 Gewichtsprozent Nicotinamid und Nicotinsäure enthält. Das an Kationen abgereicherte Medium wird mit einem schwach basischen Harz behandelt, um Nicotinsäure zu entfernen, was zu einem an Nicotinsäure abgereicherten, wässrigen Medium führt, das ungefähr 20 bis ungefähr 85 Gewichtsprozent Nicotinamid enthält. Nicotinamid von der USP-Qualität wird dann durch ein Verdampfen zurückgewonnen. In dieser Art und Weise wird Nicotinamid der USP-Qualität hergestellt ohne die Notwendigkeit einer Kristallisation und Filtration, wobei die letzteren Schritte ein relativ teures und zeitraubendes Verfahren darstellen.
Eine weitere bevorzugte Ausführung der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein kommerzielles Verfahren zur Herstellung von Nicotinamid der USP-Qualität, welches einen Kristallisations- und Filtrationsschritt umfasst, eine Rückführung des resultierenden Filtrats, um das Nicotinamid in demselben zurückzugewinnen, wobei alle diese Schritte mit einer Ionenaustauschverarbeitung gekoppelt sind, um den Aufbau und das Ansammeln von Nicotinsäuresalzen in dem zurückgeführten Filtrat abzuschwächen. Das Verfahren weist die nachfolgenden Schritte auf:

(a) ein Reagieren von 3-Cyanopyridin in einer wässrigen Base bei einer Konzentration des 3-Cyanopyridins von ungefähr 20 bis ungefähr 85 Gewichtsprozent, um ein reagiertes Medium zu bilden, welches etwa 20 bis etwa 85 Gewichtsprozent Nicotinamid sowie ein Nicotinsäuresalz enthält;
(b) ein Behandeln des reagierten Mediums mit einem Kationenaustauscherharz, um Kationen zu entfernen und dadurch das Nicotinsäuresalz in Nicotinsäure umzuwandeln, was zu einem an Kationen abgereicherten, wässrigen Medium führt, das ungefähr 20 bis ungefähr 85 Gewichtsprozent Nicotinamid und Nicotinsäure enthält;
(c) ein Behandeln des an Kationen abgereicherten Mediums mit einem schwach basischen Harz, um Nicotinsäure zu entfernen, was zu einem an Nicotinsäure abgereicherten, wässrigen Medium führt, das ungefähr 20 bis ungefähr 85 Gewichtsprozent Nicotinamid enthält;
(d) ein Konzentrieren des an Nicotinsäure abgereicherten Mediums durch ein Verdampfen von Wasser unter erhitzten Bedingungen;
(e) ein Abkühlen des an Nicotinsäure abgereicherten Mediums nach dem Schritt (d), um so Nicotinamid zu kristallisieren;
(f) ein Filtrieren des Produktes aus dem Schritt e), um ein kristallines Nicotinamid zurückzugewinnen und um ein Filtrat zu bilden, das nicht zurückgewonnenes Nicotinamid enthält;
(g) ein Wiederholen der Schritte (a)–(c);
(h) ein Kombinieren des Filtrats aus Schritt (f) mit dem an Nicotinsäure abgereicherten, wässrigen Medium, das entsprechend Schritt (g) gewonnen worden ist;
(i) ein Konzentrieren des Produktes aus Schritt (h) durch Verdampfen von Wasser unter erhitzten Bedingungen;
(j) ein Abkühlen des Produkts aus Schritt (i), um so Nicotinamid zum Kristallisieren zu bringen; und
(k) ein Filtrieren des Produktes aus Schritt (j), um kristallines Nicotinamid zurückgewinnen.

Eine weitere bevorzugte Ausführung der Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung von Nicotinamid und Nicotinsäure. Dieses Verfahren umfasst in erster Linie ein Reagieren von 3-Cyanopyridin mit einer wässrigen Base, um ein reagiertes Medium zu bilden, das Nicotinamid und ein Nicotinsäuresalz enthält. Das reagierte Medium wird mit einem Kationenaustauscherharz behandelt, um Kationen an das Harz zu binden und um dadurch das Nicotinsäuresalz in Nicotinsäure umzuwandeln, was zu einem an Kationen abgereicherten, wässrigen Medium führt, das Nicotinamid und Nicotinsäure enthält. Ein säurehaltiges Eluat wird dann über das Kationenaustauscherharz geleitet, um einen säurehaltigen Abfluss zu ergeben. Das an Kationen abgereicherte Medium wird mit einem schwach basischen Harz behandelt, um Nicotinsäure an das Harz zu binden, was zu einem an Nicotinsäure abgereicherten, wässrigen Medium führt, das Nicotinamid enthält. Ein basisches Eluat wird über das schwach basische Harz geleitet, um zu einem basischen Abfluss zu führen, der Nicotinsäuresalz enthält. Der säurehaltige Abfluss wird mit dem basischen Abfluss kombiniert, um das Nicotinsäuresalz in Nicotinsäure umzuwandeln. Auf diese Weise werden die Herstellung und die Zurückgewinnung des Hauptprodukts, des Nicotinamids, wirksam an die Herstellung und Zurückgewinnung von Nicotinsäure gekoppelt. Gleichzeitig werden die Säure des säurehaltigen Abflusses und die Basizität des basischen Abflusses wirksam neutralisiert, so wie dies auf jeden Fall für eine Beseitigung erforderlich wäre.
In ihren mehreren Ausführungen liefert die vorliegende Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Nicotinamid der USP-Qualität unter verringerten Zurückgewinnungskosten und/oder mit einem wirksameren Zurückgewinnen von Nicotinamid und von nützlichen Co-Produkten, etwa von Nicotinsäure. Die bevorzugten Verfahren verwenden effiziente und wirtschaftliche Techniken, die auf einen Kationenaustausch und auf schwach basische Harze zurückgreifen, welche entweder die Notwendigkeit von Kristallisation/Filtration, um Nicotinamid der USP-Qualität zu erzielen, vollständig aufheben können und ein wiederholtes Zurückführen von Filtrat aus dem Filtrationsschritt erleichtern können, oder welche das Filtrat des Nicotinamids zu USP-Qualitätsmaterial führen ohne die Notwendigkeit einer nachfolgenden Kristallisation. Diese und andere Merkmale und Vorteile der Erfindung werden den Experten auf diesem Gebiet offensichtlich sein bei der Durchsicht der hier vorliegenden Beschreibungen.
BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 liefert ein schematisches Diagramm eines bevorzugten Verfahrens gemäß der Erfindung zur Herstellung von Nicotinamid der USP-Qualität, bei welchem ein Aufbau eines einen dualen, kontinuierlichen Kontakt herstellenden Gerätes zum Einsatz kommt, um ein eine Verunreinigung enthaltendes Nicotinamidproduktmedium durch Kationenaustausch und mit schwach basischen Harzen zu behandeln.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGEN
Zum Zweck der Förderung eines Verständnisses der Grundsätze der vorliegenden Erfindung wird jetzt Bezug genommen auf bestimmte Ausführungen derselben und es wird dabei ein; spezifische Sprache verwendet, um dieselben zu beschreiben. Nichtsdestotrotz sei zu verstehen gegeben, dass damit keine Begrenzung des Umfanges der Erfindung beabsichtigt ist, denn solche Abänderungen, weitere Modifikationen und weitere Anwendungen der Grundsätze der Erfindung, wie sie hierin beschrieben werden, sind als von solcher Art anzusehen, wie sie normalerweise von den Experten auf dem Gebiet, auf das sich die Erfindung bezieht, ins Auge gefasst werden.

Wie oben offenbart, umfassen die Merkmale der vorliegenden Erfindung verbesserte Verfahren zur Herstellung von Nicotinamid von der "USP-Qualität", welche auf ein Nicotinamidprodukt verweist, welches den Normen für Arzneimittelprodukte entspricht, wie sie in dem Volumen XXIII der United States Pharmacopeia (1995) veröffentlicht worden sind. In dieser Hinsicht liefert die United States Pharmacopeia die folgenden Normen für ein Nicotinamidprodukt, das der USP-Qualität entspricht:

Versuch	Vorschrift
Identifizierung A-IR	Durchgang
Identifizierung B-UV (FCC)	Durchgang (0,63–0,67)
UV-Versuch (JP)	98,5 Minimum
Schmelzbereich (FCC)	128–131°C
Verlust beim Trocknen (FCC)	0,5 % Endmaximum
Verbrennungsrückstand (FCC)	0,1 % Maximum
Schwermetalle (FCC)	0,002 % Maximum
Nicotinamid durch HPLC	98,5–101,5 %

Gemäß einem Aspekt der Erfindung kann ein Nicotinamidprodukt von der USP-Qualität bei Abwesenheit einer jeglichen Kristallisation im Anschluss an die Herstellung des Nicotinamids in seiner rohen Form erzielt werden. Insbesondere kann das rohe Nicotinamid durch Reaktion von 3-Cyanopyridin, von mindestens einer Base und von Wasser gebildet werden, um ein reagiertes Medium zu liefern, das Nicotinamid enthält. Das reagierte Medium wird typischerweise auch Verunreinigungen enthalten, einschließlich Nicotinsäuresalz und/oder Nicotinsäure und/oder 3-Cyanopyridin. Die Hydrolysereaktion, zur Bildung des Nicotinamids, kann in jeder geeigneten Art und Weise ausgeführt werden, einschließlich zum Beispiel in der Chargenverfahrensweise oder in der kontinuierlichen Verfahrensweise. Geeignete Hydrolyseverfahren werden zum Beispiel in den U.S. Patenten No. 5756750 und No. 4314064 beschrieben.
Bei solchen Verfahren wird allgemein mindestens ein Mol Wasser pro Mol 3-Cyanopyridin verwendet, und in noch typischerer Weise wird mindestens ein leichter molarer Überschuss an Wasser relativ zu dem 3-Cyanopyridin verwendet. Dies kann bequem erreicht werden, indem man mit dem 3-Cyanopyridin ein wässriges Medium bis auf ein Niveau zwischen ungefähr 20 % und ungefähr 85 % Gewichtsprozent an 3-Cyanopyridin belädt. Bei bevorzugten Verfahrensformen wird das 3-Cyanopyridin bis auf ein Niveau zwischen ungefähr 30 % und ungefähr 60 % des Reaktionsmediums eingebracht. Was die Base anbetrifft, so stellen die Wahl und das Niveau des Einsatzes derselben Parameter dar, die gut innerhalb des Zuständigkeitsbereichs von jenen liegen, die Experten auf diesem Gebiet sind. Die Base kann in dem Reaktionsmedium löslich oder unlöslich sein. Zum Beispiel werden oft Ammoniak oder wasserlösliche Alkalimetallhydroxide oder Erdalkalimetallhydroxide verwendet, insbesondere Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Heterogene Basenkatalysatoren können auch verwendet werden. Zum Beispiel kann ein partikelförmiges, basisches Harz verwendet werden, etwa ein Harz, das basische Aminogruppen enthält und das in dem Reaktionsmedium aufgeschlämmt werden kann, um die Hydrolyse des 3-Cyanopyridins zu Nicotinamid zu katalysieren. Bei stärkeren Basen wie etwa bei Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid sind kleinere Mengen an Base angemessen während bei schwächeren Basen wie etwa bei Ammoniak größere Mengen an Base erforderlich sind. Die Steuerung dieser Parameter, um die gewünschten Produkte oder Produktmischungen zu erreichen, wird gut innerhalb des Zuständigkeitsbereichs eines Experten auf diesem Gebiet liegen, wobei die Lehrunterweisungen dafür hierin gegeben sind.
Allgemein werden ungefähr 0,01 bis ungefähr 50 Äquivalente einer Base pro 100 Mol des 3-Cyanopyridins verwendet. In dieser Hinsicht wird die Anzahl von Äquivalenten der Base auf gewöhnliche Art und Weise bestimmt, wobei berücksichtigt wird, ob die Base monobasisch, dibasisch usw. ist. Somit wird die Anzahl von Äquivalenten einer Base dadurch bestimmt, dass man die Anzahl von Molen einer Base mit der Anzahl von Protonen, mit denen ein Mol dieser Basis reagieren wird, multipliziert. Bei bevorzugten Formen der Erfindung, bei denen ein Alkalimetallhydroxid als die Base eingesetzt wird, werden ungefähr 0,3 bis 5 Mole Alkalimetallhydroxid pro 100 Mole 3-Cyanopyridin verwendet, stärker bevorzugt ungefähr 0,5 bis 3,0 Mole Alkalimetallhydroxid pro 100 Mole 3-Cyanopyridin.
Bei einer praktischen Form kann das Hydrolyseverfahren in einer 1 % bis 20 % wässerigen Alkalimetallhydroxidlösung durchgeführt werden, stärker typisch ausgeprägt in einer solchen von ungefähr 1 % bis ungefähr 10 %. Das Alkalimetallhydroxid kann insgesamt zu Beginn der Reaktion oder in einzelnen Teilen im Laufe der Reaktion hinzu gegeben werden. Solche Reaktionen ergeben ein rohes Nicotinamidprodukt, das ein Alkalimetallnicotinat (z.B. Natrium- oder Kaliumnicotinat), Nicotinsäure und 3-Cyanopyridin enthält.
Die Temperatur und die Dauer der Reaktion können variieren, so lange wie die verwendeten Bedingungen ausreichend sind, um die Hydrolyse des 3-Cyanopyridins bis zu ihrer wesentlichen Vollendung zu treiben, z.B. bis zum Erzielen einer größeren Umwandlung als ungefähr 80 %, stärker bevorzugt größer als ungefähr 95 %. Die Reaktionstemperatur wird gewöhnlich in dem Bereich von etwa 100°C bis etwa 250°C liegen, typischer liegt sie in dem Bereich von etwa 120°C bis etwa 200°C. Die Reaktion kann kontinuierlich unter kontrollierten Temperatur- und Druckbedingungen ablaufen, zum Beispiel wie dies in dem U.S. Patent Nr. 4314064 beschrieben worden ist, oder unter adiabatischen Temperaturbedingungen wie dies zum Beispiel in dem U.S. Patent Nr. 5756750 beschrieben worden ist. Die Dauer der Reaktion wird mit der Temperatur, der Stärke des Basenkatalysators und anderen ähnlichen Faktoren variieren, aber sie wird typischerweise in dem Bereich von etwa 1 bis etwa 30 Minuten liegen und vorzugsweise in dem Bereich von etwa 1 bis 15 Minuten für kontinuierliche Verfahren und etwa 1 bis etwa 60 Minuten für große Chargenverfahren.
Für die bevorzugten kontinuierlichen Verfahrensweisen werden in typischer Weise hohe Herstellungsgeschwindigkeiten, Selektivitäten und Erträge erzielt. Zum Beispiel können bei einer Nicotinamidbildung durch Hydrolyse von 3-Cyanopyridin Herstellungsgeschwindigkeiten erzielt werden, die in dem Bereich von etwa 200 bis zu mehreren tausend kg pro Stunde pro Liter des Reaktorvolumens liegen, öfter ungefähr 200 bis ungefähr 1000 kg pro Stunde pro Liter und am häufigsten ungefähr 400 bis ungefähr 900 kg pro Stunde pro Liter. Angesichts des Maßstabes der kommerziellen Verfahren führt dies zu der Herstellung von mindestens ungefähr 150 kg Nicotinamid pro Stunde, typisch ist der Bereich von etwa 150 kg bis etwa 1000 kg, dies bei einem rohen Reaktionsmedium, das sich auf mindestens ungefähr 100 Liter pro Stunde beläuft, typisch ist der Bereich von etwa 100 bis etwa 1000 Liter pro Stunde. Die Erträge an Nicotinamid in den bevorzugten kontinuierlichen Verfahren liegen typischerweise in einem Bereich zwischen ungefähr 95 % bis ungefähr 99,5 %.
Die oben beschriebenen Hydrolyseverfahren führen im Allgemeinen zu reagierten Medien, die Nicotinamid und Verunreinigungen enthalten, wobei die Verunreinigungen Nicotinatsalze, Nicotinsäure und 3-Cyanopyridin darstellen. Die Nicotinatsalze liegen gewöhnlich vor in einer Größenordnung von ungefähr 0,05 Gewichtsprozent bis ungefähr 5,0 Gewichtsprozent des reagierten Mediums, die Nicotinsäure in einer Größenordnung von ungefähr 0,1 Gewichtsprozent bis ungefähr 5 Gewichtsprozent und das 3-Cyanopyridin in einer Größenordnung von ungefähr 0,05 Gewichtsprozent bis ungefähr 0,5 Gewichtsprozent. Derartige rohe Reaktionsmedien sind in den bisherigen kommerziellen Verfahren der Vergangenheit einem Konzentrieren, einer pH-Anpassung mit einer Base, einer Kristallisation und einer Filtration unterworfen worden, um Nicotinamidprodukte der USP-Qualität zu isolieren.
Ein Merkmal der vorliegenden Erfindung liegt in der Entdeckung, dass Nicotinamid der USP-Qualität kommerziell hergestellt werden kann ohne eine Kristallisation des Nicotinamids, wenn das Reaktionsrohprodukt verarbeitet und das Nicotinamid isoliert wird, so wie dies hierin beschrieben wird. Insbesondere enthält ein erfindungsgemäßes Verfahren eine Behandlung des Reaktionsrohproduktes sowohl mit einem Kationenaustauscherharz als auch mit einem schwach basischen Harz. Die Behandlung mit einem Kationenaustauscherharz entfernt auf wirksame Weise Gegenkationen von Nicotinatsalzen, z.B. Natrium-, Kalium- oder Ammoniumionen, während die Behandlung mit dem schwach basischen Harz auf wirksame Weise Nicotinationen entfernt.
Das Kationenaustauscherharz kann sowohl unter denjenigen ausgewählt werden, die im Handel erhältlich sind, als auch unter denjenigen, die durch bekannte Präparationstechniken erhältlich sind. Bevorzugte Kationenaustauscherharze weisen funktionelle Gruppen auf, die aus Sulfonsäure oder aus anderen stark säurehaltigen Funktionalitäten ausgewählt sind, die in einer vernetzten Copolymerstruktur enthalten sind. Die vernetzte Polymerstruktur ist in wünschenswerter Weise ein Copolymer von Styrol und Divinylbenzol. Illustrative, im Handel erhältliche Kationenaustauscherharze umfassen zum Beispiel Dowex Marathon C, Dowex 50WX2, Dowex 50WX4, Dowex 50WX8, Amberlite IR-122 und Amberlite 200.
Das schwach basische Harz kann auf ähnliche Weise unter denjenigen ausgewählt werden, die im Handel erhältlich sind, oder unter denjenigen, die durch bekannte Präparationstechniken erhältlich sind. Die bevorzugten, schwach basischen Harze werden Aminogruppen, die in einer vernetzten Polymerstruktur enthalten sind, in einer basischen Form enthalten. In dieser Hinsicht hat man herausgefunden, dass stark basische Harze, insbesondere diejenigen die quartäre Ammoniumfunktionen enthalten, dazu neigen, die Hydrolyse des Nicotinamidproduktes zu Nicotinsäure auf nachteilige Weise zu katalysieren. Somit wird in der vorliegenden Erfindung ein schwach basisches Harz eingesetzt werden, welches das Auftreten einer solchen Hydrolyse in jedem erheblichen Ausmaß vermeidet. Die Aminogruppen dieser schwach basischen Harze sind vorzugsweise aliphatische Aminogruppen, beispielsweise solche, die zum Beispiel Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppen enthalten, besonders solche bei welchen die Alkylgruppen von 1 bis ungefähr 5 Kohlenstoffatome enthalten. Somit werden illustrative Aminogruppen Dimethylamino-, Methylethylamino-, Diethylamino-, Dipropylamino-, Dibutylaminogruppen usw. enthalten. Die vernetzte Polymerstruktur des Harzes ist in vorteilhafter Weise ein Copolymer von Styrol und Divinylbenzol. Geeignete im Handel erhältliche, schwach basische Harze, die im Rahmen der Erfindung verwendet werden können, umfassen Amberlyst A21, Dowex Marathon C, Dowex WGR-2, Amberlite IRA-93 und Amberlite IRA-68.
Die Behandlung über die Harze wird in wünschenswerter Weise auf eine kontinuierliche Art und Weise in einer einen Kontakt herstellenden Geräteeinheit durchgeführt, welche ausgerüstet ist, um die Lösungen mit einer Geschwindigkeit von mindestens etwa 6,8 × 10^–5 m/s (0,1 Gallone pro Minute pro Quadratfuß) zu behandeln, die typischerweise im Allgemeinen in den Bereich von etwa 6,8 × 10^–4 m/s (1 Gallone pro Minute pro Quadratfuß) bis etwa 6,8 × 10^–3 m/s (10 Gallonen pro Minute pro Quadratfuß) fällt. Lineare Fließgeschwindigkeiten von etwa 6,8 × 10^–4 m/s (1 Gallone pro Minute pro Quadratfuß) bis etwa 2,72 × 10^–3 m/s (4 Gallonen pro Minute pro Quadratfuß) werden bevorzugt.
Bevorzugte Verfahren der Erfindung zur Isolation von Nicotinamid der USP Qualität werden unter Verwendung von einem oder von mehreren einen Kontakt herstellenden Geräten im Herstellungsmaßstab durchgeführt, einschließlich einer Vielzahl von Harzsäulen und von Mitteln zum Überleiten der Ströme, die behandelt werden sollen, sowie der durch die Säulen fließenden Eluatströme. Ein solcher Apparat, der stärker bevorzugt wird, ist ein einen kontinuierlichen Kontakt herstellendes Gerät ("CCA"). Zum Beispiel umfassen kontinuierliche, einen Kontakt herstellende Geräte, welche im Rahmen der Erfindung nützlich sind, diejenigen wie etwa die ISEP oder CSEP Continuous Contactors, welche bei Advanced Separations Technology, Inc. (AST, Inc.), Lakeland, Florida, erhältlich sind, und welche auch allgemein beschrieben worden sind in den U.S. Patenten Nr. 4764276 , ausgegeben am 16. August 1988, 4808317 , ausgegeben am 28. Februar 1989 und 4522726 , ausgegeben am 11. Juni 1985. Eine kurze Beschreibung eines solchen CCA-Gerätes, wie es in diesen Patenten beschrieben wurde, soll hier weiter unten bekannt gemacht werden. Für weitere Einzelheiten, wie der Auslegung und dem Betrieb der CCA-Geräte, die für den Gebrauch im Rahmen der Erfindung geeignet sind, kann Bezug genommen werden sowohl auf die verfügbare Literatur von AST, Inc. einschließlich "The ISEP^TM Principle Of Continuous Adsorption" als auch auf die oben zitierten U.S. Patente.
Das bevorzugte CCA-Gerät für die Verwendung im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird ein einen Kontakt Flüssigkeit-Feststoff herstellendes Gerät sein, welches eine Vielzahl von Kammern umfasst, welche so angepasst sind, dass sie ein Ionenaustauscherharz aufnehmen, und welche zusammengenommen oder getrennt eine Kontaktzone für das Verfahren der Erfindung liefern können. Die Kammern verfügen jeweils über Einlass- und Auslassöffnungen und sie sind montiert im Hinblick auf eine Drehung um eine zentrale Achse, um auf diese Weise die Kammern an Beladungs- und Entladungsöffnungen vorbei zu bewegen, die mit den Einlass- und Auslassöffnungen zusammenarbeiten. Insbesondere wird Flüssigkeit individuell zu Einlassöffnungen oben an der Spitze dieser Kammern durch Rohre zugeführt, die mit einer Ventilanordnung über den Kammern verbunden sind, wobei diese Ventilanordnung eine Vielzahl von Zuführungsöffnungen liefert, die mit den Einlassöffnungen der Kammern zusammenarbeiten, wenn sie weiterbewegt werden. In ähnlicher Weise verbinden Rohe die Auslassöffnung an dem unteren Ende einer jeden Kammer mit einer Ventilanordnung unter den Kammern, welche Entladungsöffnungen liefert, die mit den Auslassöffnungen der Kammern zusammenarbeiten, wenn die Kammern weiterbewegt werden. Die Ventilanordnungen umfassen bewegliche Platten mit Schlitzen, welche die Einlassöffnungen überdecken oder freigeben, wenn die Platten sich mit dem Karussell drehen. Indem man die Größe der Schlitze in der Platte und die lokale Anordnung der Schlitze verändert, können der Zufluss von den Zuführungsrohren in die Kammer und der Abfluss von der Kammer zu den Ausflussrohren in einer vorherbestimmten Art und Weise gesteuert werden. Die Bewegung der einen Platte über die andere hinweg kann kontinuierlich sein oder sie kann als eine indexierte Bewegung erfolgen. Die Zeit, während welcher eine Flüssigkeit in die Kammern hinein und aus den Kammern heraus fließen wird, ist eine Funktion der Drehgeschwindigkeit der Kammern um die zentrale Achse herum.
Zwei solche CCA-Geräte werden vorzugsweise bei der Verarbeitung gemäß der Erfindung verwendet. Ein erstes solches Gerät wird mit dem Kationenaustauscherharz und ein zweites mit dem schwach basischen Harz beladen und das Reaktionsrohprodukt wird von dem einen zu dem anderen geführt im Hinblick auf eine aufeinander folgende Behandlung über den Harzen. Der Zuführungsstrom wird vorzugsweise für eine gleichzeitige Zuführung durch eine Mehrzahl von Harzsäulen geteilt, zum Beispiel für fünf Säulen, und dann wird er für die Zufuhr zu der benachbarten, Kontakt herstellenden Einheit rekombiniert. Auf diese Weise können große Volumina des Reaktionsrohproduktes in einem kommerziellen Maßstab relativ schnell verarbeitet werden, während nichtsdestoweniger ein wirksames Entfernen von Natrium- und Nicotinationen erreicht wird.
In einer am stärksten bevorzugten Ausführung wird das Reaktionsrohprodukt nacheinander über einen Kationenaustauscher, eine schwache Base, einen Kationenaustauscher und dann über ein schwach basisches Harz geleitet, gefolgt von einer Verdampfung, dies zwecks Herzustellung eines Niacinamidproduktes der USP-Qualität. Unter Verwendung von zwei Kontakt herstellenden Einheiten, wie sie in der 1 illustriert sind, kann dies erreicht werden, indem man das reagierte Medium und die zwischendurch behandelten Medien bin und her zwischen den zwei kontinuierlichen, Kontakt herstellenden Geräten leitet. Die 1 ist ein schematisches Diagramm, das die Leitung und das Fließmuster eines dualen CCA-Aufbaus darstellt. In 1 stellt die obere Blockreihe, welche die Elemente C1 bis C5 umfasst, ein erstes CCA dar, das mit dem Kationenaustauscherharz beladen ist, und die untere Blockreihe, welche die Elemente A1 bis A5 enthält, stellt ein zweites CCA dar, das mit schwach basischem Harz beladen ist. Der Zuführungsstrom von rohem Amid wird stromabwärts durch das Harzbett C1 geleitet, welches eine einzelne Harzsäule oder einen Harzbehälter darstellen könnte, aber vorzugsweise stellt dasselbe eine Mehrzahl von Behältern mit Harz dar. Nach dem Verlassen von C1 wird der erste-Kationbehandelte Strom, der an Kationen abgereichert ist, zu dem Harzbett A1 des zweiten CCA geleitet. Das Harzbett A1 kann auch ein einzelner Harzbehälter sein, aber vorzugsweise besteht es aus mehreren Behältern, durch welche der Strom nach oben, bzw. stromaufwärts, oder nach unten, bzw. stromabwärts, geleitet wird, wünschenswert ist die stromaufwärts verlaufende Richtung. Das erste-basisch-behandelte-Medium, das A1 verlässt und das jetzt an Nicotinationen abgereichert ist, wird zurück zu der ersten CCA-Einheit transportiert, wo es wieder durch ein ähnliches Harzbett C2 geleitet wird, das sich aus einem oder aus mehreren mit Harz gefüllten Behältern zusammensetzt. Nach dem Verlassen von C2 wird der zweite-Kation-behandelte Strom, der jetzt noch weiter an Kationen abgereichert ist, zu dem zweiten CCA geleitet. Dort wird der Strom durch das Harzbett A2 geleitet, das sich aus einem oder aus mehreren mit Harz gefüllten Behältern zusammensetzt. Das Harzbett A2 vervollständigt die Harzreinigung des Produktes, das dann einfach verdampft werden kann, zum Zurückgewinnen von Nicotinamid der USP-Qualität. In diesem illustrierten System können die Ströme nach unten oder nach oben durch die Betten transportiert werden.
Die nach unten, d.h. stromabwärts gerichtete Verarbeitung wird für das Kationenaustauscherharz in diesem Aufbau bevorzugt, wohingegen der Fluss nach oben für das schwach basische Harz bevorzugt wird.
Wie gezeigt werden nach einer aufeinander folgenden Behandlung des ersten-Base-behandelten Stromes und dann des Reaktionsrohproduktes auf deren Bearbeitungsweg, die Harzbetten mit Kationenaustausch mit entionisiertem Wasser gewaschen, z.B. bei C5, mit einer starken Säurelösung wie etwa Schwefelsäure gestrippt, z.B. bei C4, und dann wieder mit entionisiertem Wasser gewaschen. Der aus der ersten Wäsche resultierende Strom wird etwas restliches Nicotinamid enthalten und er wird mit dem Amidzuführungsstrom zu dem System kombiniert. Der resultierende Strom von dem Säurestrippen, der das Salz des Kations und Säure enthält, zum Beispiel Natriumsulfat, wird kombiniert mit dem Strom von der zweiten Wasserwäsche, um einen sauren Salzstrom zu bilden.
In der zweiten CCA-Einheit wird nach einem aufeinander folgenden Behandeln des zweiten-Kation-behandelten Stromes und dann des ersten-Kation-behandelten Stromes das schwach basische Harz mit entionisiertem Wasser gewaschen, z.B. bei A5. Der Ausgangsstrom von der ersten Wasserwäsche wird dem rohen Nicotinamidzuführungsstrom zugeführt und mit demselben kombiniert. Nach der ersten Wäsche wird das schwach basische Harzbett mit einer basischen Lösung gestrippt, zum Beispiel mit Natriumhydroxid, um die Nicotinationen zu entfernen. Der Aus- bzw. Abgangsstrom von diesem Strippvorgang wird auf diese Weise ein Nicotinatsalz enthalten, etwa Natriumnicotinat. Dieser Ausgangsstrom wird mit dem Ausgangsstrom aus einer nachfolgenden Wäsche mit entionisiertem Wasser kombiniert, z.B. bei A3, um einen Nicotinatsalzstrom (z.B. Natriumnicotinatstrom) zu bilden.
Entsprechend einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung kann der basische Nicotinatsalzstrom mit dem säurehaltigen Salzstrom kombiniert werden, um das Natriumnicotinat in Nicotinsäure umzuwandeln. Eine zusätzliche Menge einer starken Säure kann hinzugefügt werden, wenn es notwendig ist, um ein Fällen von Nicotinsäure aus diesem kombinierten Medium zu erleichtern. Auf diese Weise wird die Wirtschaftlichkeit des Gesamtverfahrens verbessert, da das Verfahren sowohl Nicotinamid als auch Nicotinsäure produziert, wobei die letztere auch einen wertvollen Lebensmittelzusatzstoff darstellt.
Während der Verarbeitung über dem Harz werden das rohe Nicotinamid und die zwischendurch bearbeiteten Ströme auf einer Temperatur gehalten, die ein Ausfällen des Nicotinamids und irgendwelcher Nicotinsäure in dem Medium verhindert. Typischerweise wird die Stromtemperatur bei einer Temperatur von über etwa 35°C und gewöhnlich in dem Bereich von etwa 35°C bis 100°C gehalten, stärker bevorzugt man den Bereich von etwa 40°C bis auf etwa 80°C.
Die Verarbeitung, so wie sie oben beschrieben worden ist, kann nicht nur dazu verwendet werden, um Nicotinamid von der USP-Qualität effizient und wirtschaftlich unmittelbar aus einem rohen Nicotinamidreaktionsmedium zu isolieren, sondern auch aus anderen rohen Nicotinamidmedien. Zum Beispiel wird bei einigen Verfahren Nicotinamid aus einem rohen Reaktionsmedium durch solche Verfahren zurückgewonnen, welche ein Abkühlen implizieren, um eine Kristallisation des Nicotinamids und eine nachfolgende Filtration zu veranlassen Das Filtrat aus diesem Schritt enthält häufig erhebliche Mengen an nicht zurückgeführtem Nicotinamid (zum Beispiel etwa 20 Gewichtsprozent bis zu etwa 80 Gewichtsprozent) zusammen mit Natriumnicotinat (ungefähr 0,1 Gewichtsprozent bis zu 5 Gewichtsprozent), Nicotinsäure (ungefähr 1 Gewichtsprozent bis zu 15 Gewichtsprozent) und 3- Cyanopyridin (ungefähr 0,05 Gewichtsprozent bis zu 1 Gewichtsprozent). Solche Filtratmedien können gemäß der Erfindung ebenfalls behandelt werden, um ein in hohem Grad gereinigtes Nicotinamidprodukt (z.B. USP-Qualität) zu isolieren, und zwar ohne die Notwendigkeit eines weiteren Kristallisationsschrittes.
In noch einem weiteren Beispiel wird eine Harzreinigung in Verbindung mit einer Kristallisation/Filtration verwendet, um Nicotinamid der USP-Qualität zurückzugewinnen. In diesem Verfahren wird die Harzreinigung so angewendet, wie dies oben beschrieben worden ist, und zwar vor der Kristallisation, um die Anreicherung von Verunreinigungen, insbesondere von Nicotinatsalzen und von Nicotinsäure in dem Filtrat auf wirksame Weise zu minimieren, während dasselbe wiederholt zurückgeführt wird, um eine größere Menge an nicht zurückgewonnenem Nicotinamid zu isolieren. Die Anreicherung an Nicotinsäure kann besonders problematisch sein. Dieselbe ist in Wasser weniger löslich als Nicotinamid und neigt somit dazu, zuerst aus einer wässrigen Lösung zu kristallisieren. Dies wiederum führt zu einer Keimbildung bei der Kristallisation des Nicotinamids auf eine Art, welche die Größe der Nicotinamidkristalle dramatisch verringert. Die kleinen Nicotinamidkristalle werden weniger vorteilhaft gehandhabt und verwendet als größere, und somit ist die Vermeidung ihres Auftretens wünschenswert. Darüber hinaus kann die Verwendung der oben beschriebenen Harzreinigung mit einem Nicotinamidreaktionsrohprodukt vor dem Kristallisationsschritt die Notwendigkeit beseitigen oder mindestens verringern, den pH-Wert des Rohproduktes mit einer Base anzupassen, womit dieser komplizierte und kostenträchtige Verfahrensschritt aus dem Herstellungsverfahren entfernt oder minimiert wird. Stärker bevorzugte Verfahren kommen somit dort vor, wo die Harzreinigung angewendet wird und wo keine den pH-Wert anpassende Base vor einem Schritt zur Kristallisation/Filtration hinzugefügt wird, um Nicotinamid von der USP-Qualität zu erzielen.
Nicotinamidprodukte, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt und durch Verdampfen isoliert worden sind, können in herkömmlicher Weise als Lebensmittelzusatzstoffe verwendet werden. Die bevorzugten Verfahren werden so ausgeführt, dass Nicotinamid von hoher Reinheit erzielt wird, z.B. ein Reinheitsgrad von 99,5 % oder größer, und am stärksten bevorzugt werden sie so ausgeführt, dass sie Nicotinamid von der USP-Qualität zu ergeben.
Zum Zweck der Förderung eines noch weiterreichenden Verständnisses der vorliegenden Erfindung und ihrer bevorzugten Merkmale und Ausführungen werden die folgenden Beispiele geliefert. Es wird jedoch verstanden werden, dass diese Beispiele illustrativer und nicht begrenzender Natur sind.
BEISPIEL 1

Nach diesem Beispiel wird ein Nicotinamidprodukt mit der USP-Qualität aus einem rohen Nicotinamidproduktmedium zurückgewonnen. Das Rohprodukt enthält 39,7 % Nicotinamid, 2,15 % Natriumnicotinat und 0,14 % 3-Cyanopyridin. Diese und alle anderen in diesem Beispiel angegebenen Prozentsätze sind Gewichtsprozente, es sei denn man gibt etwas anderes an. Der gesamte Natriumgehalt des Mediums beträgt 0,38 %. Bezogen auf eine trockene Basis enthält das rohe Reaktionsprodukt 93,7 % Nicotinamid, 5,07 % Natriumnicotinat, 0,33 % 3-Cyanopyridin und 0,9 % Gesamtnatrium. Kationen und schwach basische Harze werden in dem Zurückgewinnungsverfahren eingesetzt. Das Kationenaustauscherharz ist Dowex Marathon C, ein sulfoniertes Copolymer aus Styrol und Divinylbenzol (Gelform). Das schwach basische Harz ist Dowex Marathon WBA, ein mit Dimethylamin funktionalisiertes chlormethyliertes Copolymer von Styrol und Divinylbenzol (makroporöse Form mit einer monodispersen Größenverteilung). Nach dem Waschen mit entionisiertem Wasser werden diese Harze in Säulen geladen, von denen eine jede einen inneren Durchmesser von 15 mm und eine Höhe von 30 cm aufweist, was etwa einen 3,8 cm (1,5 Zoll) großen Kopfraum oben an der Spitze der Säulen übrig lässt. Das Reaktionsrohprodukt wird dann nacheinander über dem Kationenaustauscherharz (bei 28 ml/min), dem schwach basischen Harz (bei 20 ml/min), dem Kationenaustauscherharz (28 ml/min) und dem schwach basischen Harz (20 ml/min) behandelt. Das Kationenaustauscherharz wird regeneriert nachdem jeweils 10 Bettvolumina des Reaktionsrohproduktes durchgelaufen sind, und zwar über einen Zyklus, der eine Wasserwäsche (20 ml/min, 1,25 Bettvolumen), ein Strippen mit 12 % Schwefelsäure (7 ml/min, 1 Bettvolumen) und eine weitere Wasserwäsche (20 ml/min, 1,25 Bettvolumen) umfasst. Das schwach basische Harz wird nach jeweils fünf Bettvolumina des Reaktionsrohproduktes regeneriert, und zwar über einen Zyklus, der eine Wasserwäsche (20 ml/min, 1,6 Bettvolumen), ein Strippen mit 4 % Natriumhydroxid (20 ml/min, 1 Bettvolumen) und eine weitere Wasserwäsche (2,6 Bettvolumen) umfasst. Die Zufuhren werden nach dem ersten Durchgang durch den Kationenaustausch und durch die schwache Base und nach dem zweiten Durchgang durch den Kationenaustausch und durch die schwache Base mittels HPLC analysiert. Typische Ergebnisse aus solchen Experimenten sind in der unten stehenden Tabelle 1 im oberen Abschnitt dargestellt. Der untere Abschnitt der Tabelle 1 gibt eine typische Produktanalyse auf einer wasserfreien Basis an. Die äußerste rechte Säule der Tabelle 1 gibt die Ergebnisse der Analyse des Produktes nach der Zurückgewinnung durch Verdampfen (keine durchgeführte Kristallisation) wieder. Wie man sehen kann, vermindert diese Verarbeitung das 0,9 % anfängliche Natrium auf ein nicht nachweisbares Niveau, und das anfängliche Nicotinat auf 0,13 % (als Nicotinsäure), bezogen auf eine trockene Basis, was ein Nicotinamid der USP-Qualität liefert. TABELLE 1

Komponente	Zuführung	Kation Durchgang 1	Base Durchgang 1	Kation Durchgang 2	Base Durchgang 2	Trocken-Produkt
Amid	39,7	37,4	30,2	28,8	20,8	100,8
Nicotinat	2,2	2,1	0,5	0,9	0,04	0,13
3-CyP	0,14	0,12	0,1	0,06	0,06	0
Natrium	0,4	0,05	0,03	0	0	0
Trockengewicht
Amid	93,7	94,4	97,1	96,2	99,5
Nicotinat	5,1	5,2	1,7	3,0	0,2
3-CyP	0,3	0,3	0,2	0,2	0,3
Natrium	0,9	0,1	0,1	0	0

Obwohl die Erfindung oben in ihren Einzelheiten unter Bezugnahme auf ihre spezifischen Ausführungen beschrieben worden ist, wird es verstanden werden, dass Modifikationen und Änderungen in den offenbarten Ausführungen von jenen vorgenommen werden können, die auf diesem Gebiet praktisch tätig sind, ohne dass dabei von dem Geist und von dem Umfang der Erfindung abgewichen wird. Es ist beabsichtigt, dass alle solche Modifikationen und Änderungen mit abgedeckt sein sollen. Darüber hinaus sind alle hierin zitierten Veröffentlichungen ein Indikator für den Stand des Wissens auf diesem Gebiet und sie sind hierdurch durch die Bezugnahme auf sie in ihrer Ganzheit mit einbezogen und zwar so, als ob eine jede einzeln durch ihre Referenz mit einbezogen und vollständig bekannt gemacht worden wäre.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Nicotinamidprodukten der USP-Qualität, so wie sie in dem „United States Pharmacopeia Volume XXIII(1995)" definiert worden sind, welches umfasst: das Bereitstellen eines wässrigen Mediums, das Nicotinamid und ein Nicotinsäuresalz enthält; das Entfernen von Kationen aus dem Medium, indem man das Medium über ein Kationenaustauscherharz leitet, um ein an Kationen abgereichertes Medium zu bilden und um in dem Medium das Nicotinsäuresalz in Nicotinsäure umzuwandeln; das Entfernen der Nicotinsäure aus dem Medium, indem man das an Kationen abgereicherte Medium über ein schwach basisches Harz leitet; und das Verdampfen von Wasser aus dem Medium, um ein Nicotinamid von der USP-Qualität zu erzielen.
Verfahren gemäß Anspruch 1, bei welchem der Schritt des Überleitens in einem einen kontinuierlichen Kontakt herstellenden Gerät durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 2, bei welchem das schwach basische Harz aliphatische Aminogruppen aufweist.
Verfahren gemäß Anspruch 3, bei welchem das wässrige Medium ein Filtrat aus einer Nicotinamidkristallisation und einer Filtration aufweist.
Verfahren gemäß Anspruch 3, bei welchem das wässrige Medium ein rohes Reaktionsmedium aufweist, welches durch Hydrolysieren von 3-Cyanopyridin zu Nicotinamid in Anwesenheit von Wasser und einer Base gewonnen wird.
Verfahren gemäß Anspruch 5, bei welchem das wässrige Medium 0,05 bis 5 Gewichtsprozent Nicotinsäuresalz aufweist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, bei welchem das Bereitstellen eines wässrigen Mediums, das Nicotinamid und ein Nicotinsäuresalz aufweist, ein Reagieren von 3-Cyanopyridin mit Wasser in Anwesenheit einer Base bei einer 3-Cyanopyridinkonzentration von 20 bis 85 Gewichtsprozent umfasst, um ein reagiertes Medium zu bilden, welches 20 bis 85 Gewichtsprozent Nicotinamid enthält, sowie das Nicotinsäuresalz; das an Kationen abgereicherte wässrige Medium 20 bis 85 Gewichtsprozent Nicotinamid und Nicotinsäure aufweist; und das Entfernen der Nicotinsäure aus dem Medium zu einem an Nicotinsäure abgereicherten, wässrigen Medium führt, welches 20 bis 85 Gewichtsprozent Nicotinamid enthält.
Verfahren gemäß Anspruch 7, bei welchem das wässrige, basische Medium das 3-Cyanopyridin in einer Konzentration von 30 bis 60 Gewichtsprozent enthält.
Verfahren gemäß Anspruch 8, bei welchem das Nicotinsäuresalz in dem reagierten Medium in einer Konzentration von 0,05 bis 5 Gewichtsprozent vorhanden ist.
Verfahren gemäß Anspruch 9, bei welchem die Schritte des Überleiten in einem einen kontinuierlichen Kontakt herstellenden Gerät durchgeführt werden.
Verfahren gemäß Anspruch 9, bei welchem das Verdampfen das Überleiten des an Nicotinsäure abgereicherten, wässrigen Mediums über einen Fallfilmverdampfer umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 7, welches auch umfasst: ein Bereitstellen einer Schmelze aus dem Nicotinamid der USP-Qualität; ein Herbeiführen einer Verfestigung der Schmelze zu einer Masse; und ein Reduzieren der Masse zu einem partikelförmigen Nicotinamidprodukt.
Verfahren gemäß Anspruch 12, bei welchem das Herbeiführen ein Beschichten der Schmelze auf eine gekühlte Oberfläche umfasst, um eine verfestigte Lage aus im Wesentlichen reinem Nicotinamid zu bilden, und das Reduzieren eine Schuppenbildung der verfestigten Lage umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 7, bei welchem das Verdampfen von Wasser aus dem Medium zwecks Erzielen eines Nicotinamids von der USP-Qualität, ein Konzentrieren des an Nicotinsäure abgereicherten Mediums umfasst durch Verdampfen von Wasser unter erhitzten Bedingungen; und ferner umfasst: (a) ein Abkühlen des konzentrierten, an Nicotinsäure abgereicherten Mediums, um Nicotinamid zu kristallisieren; (b) ein Filtrieren des Produktes aus Schritt (a), um ein kristallines Nicotinamid zurückgewinnen und um ein Filtrat zu bilden, welches nicht zurückgewonnenes Nicotinamid enthält; (c) ein Herstellen eines zusätzlichen an Nicotinsäure abgereicherten, wässrigen Mediums, wie unter Anspruch 7 beansprucht wird. (d) ein Kombinieren des Filtrats aus Schritt (b) mit dem an Nicotinsäure abgereicherten, wässrigen Medium, das entsprechend Schritt (c) gewonnen worden ist; (e) ein Konzentrieren des Produktes aus Schritt (d) durch Verdampfen von Wasser unter erhitzten Bedingungen; (f) ein Abkühlen des Produktes aus Schritt (e), um Nicotinamid zu Kristallisieren; und (g) ein Filtrieren des Produktes aus Schritt (f), um kristallines Nicotinamid zurückgewinnen.
Verfahren gemäß Anspruch 14, bei welchem die Schritte des Überleiten mit einem einen kontinuierlichen Kontakt herstellenden Gerät durchgeführt werden.
Verfahren gemäß Anspruch 15, bei welchem das reagierte Medium mindestens 0,05 Gewichtsprozent Nicotinsäuresalz aufweist.
Verfahren gemäß Anspruch 16, bei welchem das reagierte Medium von etwa 0,05 bis zu etwa 5 Gewichtsprozent Nicotinsäuresalz aufweist.
Verfahren gemäß Anspruch 16, bei welchem die wässrige Base ein wässriges Erdalkalimetallhydroxid oder ein wässriges Alkalimetallhydroxid ist.
Verfahren gemäß Anspruch 18, bei welchem die wässrige Base ein wässriges Natriumhydroxid ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, bei welchem das Bereitstellen eines wässrigen Mediums, das Nicotinamid und ein Nicotinsäuresalz enthält, ein Reagieren von 3-Cyanopyridin mit Wasser in einer wässrigen Base umfasst; und ferner umfasst: (a) ein Überleiten eines sauren Abflusses über das Kationenaustauscherharz nachdem die Kationenbindung zu einem sauren Abfluss geführt hat. (b) ein Überleiten eines basischen Abflusses über das schwach basische Harz nachdem die Anionenbindung zu einem basischen Abfluss geführt hat, das ein Nicotinsäuresalz enthält; und (c) ein Kombinieren des sauren Abflusses aus Schritt (a) mit dem basischen Abfluss aus Schritt (b), um das Nicotinsäuresalz in Nicotinsäure umzuwandeln.
Verfahren gemäß Anspruch 20, bei welchem der saure Abfluss eine wässrige, starke Säure ist.
Verfahren gemäß Anspruch 21, bei welchem der saure Abfluss eine wässrige Salzsäure oder eine wässrige Schwefelsäure ist.
Verfahren gemäß Anspruch 21, bei welchem der basische Abfluss ein wässriges Alkalimetallhydroxid oder ein wässriges Erdalkalimetallhydroxid ist.
Verfahren gemäß Anspruch 23, bei welchem der basische Abfluss ein wässriges Natriumhydroxid ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, bei welchem das Bereitstellen eines wässrigen Mediums, das Nicotinamid und ein Nicotinsäuresalz enthält, ein Bereitstellen eines rohen Nicotinamidmediums umfasst, welches 20 % bis 85 % wässriges Nicotinamid, 0,05 % bis 5 % Nicotinatsalz und 0,1 % bis 5 % Nicotinsäure enthält; das Entfernen von Kationen aus dem Medium durch Überleiten des Mediums über ein Kationenaustauscherharz, zwecks Bilden eines an Kationen abgereicherten Mediums, ein Behandeln des Mediums bei einer Temperatur von 35°C bis 100°C mit einem Kationenaustauscherharz umfasst, um zu einem an Kationen abgereicherten Medium zu führen, welches 30 % bis 60 % Nicotinamid enthält; und das Entfernen der Nicotinsäure aus dem Medium durch Überleiten des an Kationen abgereicherten Mediums über ein schwach basisches Harz, ein Behandeln des an Kationen abgereicherten Mediums bei einer Temperatur von 35°C bis 100°C mit einem schwach basischen Harz umfasst, um zu einem an Nicotinationen abgereicherten, wässrigen Medium zu führen, das 30 % bis 60 % Nicotinamid enthält.
Verfahren gemäß Anspruch 25, bei welchem das isolierte Nicotinamid ein Nicotinamid von USP-Qualität ist.
Verfahren gemäß Anspruch 7, bei welchem das Verdampfen von Wasser aus dem Medium zwecks Erzielen eines Nicotinamids der USP-Qualität ein Konzentrieren des an Nicotinsäure abgereicherten Mediums durch Verdampfen von Wasser unter erhitzten Bedingungen umfasst; und ferner ein Abkühlen des konzentrierten, an Nicotinsäure abgereicherten Mediums zwecks Kristallisieren des Nicotinamids umfasst; und wobei alle Schritte außer dem des Bereitstellens eines wässrigen Mediums, das Nicotinamid und ein Nicotinsäuresalz enthält, ohne Zugabe irgendeiner Base für eine pH-Anpassung durchgeführt werden.