DE69909511T2

DE69909511T2 - Vorrichtung zum abgeben von flüssigkeit und abgabemethoden

Info

Publication number: DE69909511T2
Application number: DE69909511T
Authority: DE
Inventors: C. Glenn SASAKI
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals San Diego LLC
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals San Diego LLC
Priority date: 1998-12-10
Filing date: 1999-12-10
Publication date: 2004-04-15
Anticipated expiration: 2019-12-11
Also published as: DK1137489T3; ES2284995T3; EP1137489A1; PT1137489E; ATE244604T1; US6296811B1; US20010055814A1; ES2201823T3; AU3118900A; WO2000033961A1; EP1137489B1; JP2002531259A; EP1316361A3; EP1316361B1; US20050032242A1; ATE354440T1; DE69909511D1; DE69935262D1; EP1316361A2; CA2354555C

Description

Technisches Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft die kontrollierte Abgabe kleiner Flüssigkeits- bzw. Fluidvolumina. Die Erfindung findet besonders vorteilhafte Anwendung auf automatisierte und integrierte Systeme und Verfahren zur schnellen Identifikation von Chemikalien mit biologischer Wirksamkeit in Flüssigkeitsproben, besonders bei der automatischen Durchmusterung bzw. automatischem Screening von Proben mit kleinem Volumen für neue Arzneimittel, Agrochemikalien oder Kosmetika.
Einführung
Die Abgabe kleiner Fluidvolumina ist ein wichtiger Aspekt mehrerer unterschiedlicher Technologien, von verschiedenen Druckverfahren bis zu Chemikalienscreeninggeräten für die Entdeckung von Medikamenten. Daher können Systeme und Verfahren zur kontrollierbaren und genauen Flüssigkeitsabgabe, besonders von kleinen Flüssigkeitsproben, für eine Reihe verschiedener Gebiete von Nutzen sein. Die Gebiete der Agrochemie, Pharmazie und Kosmetik weisen sämtlich Anwendungen auf, wo sehr viele Flüssigkeitsproben verarbeitet werden, die Chemikalien enthalten. In bestimmten Fällen, wie z. B. in der pharmazeutischen Industrie, die gewöhnlich eine komplizierte Flüssigkeitsverarbeitung zur Entdeckung bzw. zum Nachweis von Medikamenten erfordert, kann die Verarbeitung von Flüssigkeitsproben Durchsatzraten von etwa 10000 oder mehr Proben pro Tag erreichen.
Es sind viele verschiedene Spenderkonstruktionen verwendet worden. Bei einigen Anwendungen wird ein piezoelektrisches Betätigungselement mit einer Fluidkammer gekoppelt, die eine Tropfenausstoßdüse enthält. Wenn das piezoelektrische Material angesteuert wird, dann wird durch die Düse ein Fluidtropfen ausgestoßen. Ein derartiges System wird in US-A-4 877 745 von Hayes et al. dargestellt.
Dieses Tropfenausstoßverfahren weist jedoch verschiedene Komplikationen auf, wie z. B. die Erzeugung unerwünschter Fluidreaktionen auf die Betätigung, die einen effizienten Tropfenausstoß stören. Ein mögliches Verfahren zur Dämpfung unerwünschter Fluidreaktionen in einer piezoelektrisch komprimierten Fluidkammer erfordert das Anbringen ausgewählter Materialien innerhalb der Fluidkammer oder um ihren hinteren Abschnitt herum, um die Druckwelle in der Kammer passiv zu dämpfen oder zu schwächen. Einige dieser Verfahren werden zum Beispiel in den US-Patentschriften US-A-3 832 579 von Arndt, US-A-4 233 610 von Fischbeck et al. und US-A-4 528 579 von Brescia beschrieben. Diese passiven Systeme sind jedoch relativ teuer zu realisieren und können je nach den physikalischen Eigenschaften des abzugebenden Fluids eine wesentliche Veränderung erfordern.
Eine weitere vorgeschlagene Lösung für unerwünschte Fluidreaktionen, die in US-A-4 418 354 von Perduijn dargestellt ist, erfordert das Anbringen einer Einschnürung der Fluidströmung in einem Abschnitt der Fluidkammer hinter der Düse. Eine Spender- bzw. Abgabevorrichtung mit einer ähnlichen funktionalen Einschnürung ist im Handel von der Packard Instrument Company, Meridan, Connecticut, als Zubehör zu Multi-Probe 104 erhältlich. Das Vorhandensein der Einschnürung verursacht jedoch zusätzliche Schwierigkeiten, wie z. B. eine Behinderung des Entfernens von Feststoffteilchen, die versehentlich in die Fluidkammer gelangen können. Wenn ein Teilchen erst einmal in die Fluidkammer gelangt, kann es zwischen der engen Düse und der engen Einschnürung zurückgehalten werden und dadurch das Gerät verstopfen und die einwandfreie Funktion des Spenders beeinträchtigen.
Es besteht daher ein Bedarf für effiziente Tropfenabgabegeräte, die nicht unter den oben erwähnten Nachteilen leiden.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Flüssigkeitsabgabe gemäß Anspruch 1. In einer Ausführungsform weist die Flüssigkeits- bzw. Fluidabgabevorrichtung auf: eine Fluid kammer mit einer Öffnung zum Abgeben von Tröpfchen, ein erstes Betätigungselement, das mechanisch mit der Fluidkammer gekoppelt und so konfiguriert ist, daß es das Volumen der Fluidkammer ändert, und ein zweites Betätigungselement, das mechanisch mit der Fluidkammer gekoppelt und so konfiguriert ist, daß es das Volumen der Fluidkammer ändert. Die Vorrichtung kann außerdem einen Treiber aufweisen, der so geschaltet ist, daß er das erste und das zweite Betätigungselement auslöst, um das Volumen der Fluidkammer zu ändern, wodurch eine durch das erste Betätigungselement hervorgerufene Fluidreaktion durch das zweite Betätigungselement gedämpft wird. Die Betätigungselemente können piezoelektrische Betätigungselemente aufweisen, die im wesentlichen gleichzeitig oder nacheinander ausgelöst werden.
Verfahren zur Tröpfchenabgabe können die Volumenänderung einer Flüssigkeits- bzw. Fluidkammer mit einem ersten Betätigungselement und eine Dämpfung der Fluidreaktion auf die Volumenänderung mit einem zweiten Betätigungselement aufweisen. In einer bestimmten Ausführungsform weist die Änderung die elektrische Betätigung eines ersten Stücks piezoelektrischen Materials auf, und die Dämpfung weist die elektrische Betätigung eines zweiten Stücks piezoelektrischen Materials auf .
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 zeigt ein Blockschaltbild einer erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung.
2 zeigt eine Schnittansicht einer erfindungsgemäßen zylinderförmigen Tröpfchenabgabevorrichtung.
3 zeigt eine Schnittansicht einer zylinderförmigen Tropfenabgabevorrichtung, die eine Ausführungsform der elektrischen Verbindung zwischen piezoelektrischen Betätigungselementen und einer Treiberschaltung darstellt.
4 zeigt eine graphische Darstellung einer Ausführungsform einer Spannungswellenform, die sich zur Auslösung der piezoelektrischen Betätigungselemente gemäß den 2 und 3 eignet.
5 zeigt ein Blockschaltbild, das ein Flüssigkeitsabgabesystem darstellt, in das die Abgabevorrichtungen gemäß den 2 und 3 vorteilhaft eingebaut werden können.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Nachstehend werden Ausführungsformen der Erfindung unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen beschrieben, wobei gleiche Bezugszeichen durchweg gleiche Elemente bezeichnen. Die Terminologie, die in der hier gegebenen Beschreibung verwendet wird, ist nicht auf irgendeine beschränkte oder einschränkende Weise aufzufassen, einfach weil sie in Verbindung mit einer ausführlichen Beschreibung bestimmter konkreter Ausführungsformen der Erfindung benutzt wird.
1 zeigt eine Blockschaltbild-Darstellung einer Tröpfchenabgabevorrichtung nach einer Ausführungsform der Erfindung. Die Vorrichtung weist eine Flüssigkeits- bzw. Fluidkammer 10 auf. Diese Flüssigkeitskammer 10 weist eine Öffnung (in der Figur nicht dargestellt) auf, aus der Flüssigkeit ausgestoßen wird. Die Flüssigkeitskammer ist im allgemeinen auch mit einer Lösungsmittelquelle mit großem Volumen (in der Figur nicht dargestellt) zum Nachfüllen von ausgestoßener Flüssigkeit verbunden. Die Abgabevorrichtung kann Flüssigkeit ausstoßen, die sie von dieser Flüssigkeitsquelle empfangen hat. In vielen anderen Fällen ist jedoch die aus der Düse ausgestoßene Flüssigkeit vorher durch die Düse in die Kammer 10 angesaugt und nicht von einer großvolumigen Quelle empfangen worden.
Tröpfchen werden aus der Flüssigkeitskammer abgegeben, indem das Volumen der Flüssigkeitskammer durch mechanisch mit der Flüssigkeitskammer gekoppelte Betätigungselemente verändert wird. Dies kann ausgeführt werden, indem man die Kammer komprimiert, um ein Tröpfchen herauszudrücken, und die Kammer sich dann auf ihr ursprüngliches Volumen ausdehnen läßt. Dies kann auch dadurch erfolgen, daß man die Kammer zunächst ausdehnt, um aus der großvolumigen Quelle zusätzliche Flüssigkeit anzusaugen, und die Kammer sich dann auf ihr ursprüngliches Volumen zusammenziehen läßt, um ein Tröpfchen herauszudrücken.
In vielen Konstruktionen nach dem Stand der Technik wird bei der Kompression der Kammer durch Betätigung die Flüs sigkeit nicht nur in Vorwärtsrichtung zur Düse hin gedrückt, sondern gleichzeitig auch rückwärts von der Düse weg. Diese rückwärts gerichtete Flüssigkeitreaktion behindert die Fähigkeit der zur Düse gerichteten Flüssigkeitsreaktion, die Oberflächenspannung der Flüssigkeit an der Düse zu überwinden. Das Ausstoßen von Tröpfchen kann daher ineffizient oder sogar unmöglich sein.
In der Ausführungsform von 1 ist jedoch die Flüssigkeitskammer 10 mit zwei Betätigungselementen gekoppelt, die als Abgabebetätigungselement 12 und als Dämpfungsbetätigungselement 16 bezeichnet werden (wie schematisch durch die Pfeile dargestellt, die zur Flüssigkeitskammer 10 hin weisen). Diese beiden Betätigungselemente 12, 16 sorgen zusammen für eine effiziente Tröpfchenabgabe ohne die Nachteile, die mit der Abgabevorrichtung nach dem Stand der Technik verbunden sind. In bestimmten Ausführungsformen kann das Abgabebetätigungselement 12 enger als das Dämpfungsbetätigungselement 16 mit der Ausstoßdüse der Flüssigkeitskammer und daher direkter mit dem Tröpfchenausstoß verbunden sein. In diesen Ausführungsformen ist die Hauptfunktion des Dämpfungsbetätigungselements 16 die Dämpfung einer Flüssigkeitsreaktion auf die Betätigung des Abgabebetätigungselements 12. Die durch das Dämpfungsbetätigungselement 16 gedämpfte Flüssigkeitsreaktion kann vorteilhaft eine Reaktion sein, die sonst den Wirkungsgrad des Tröpfchenausstoßes vermindert. Der Fachmann wird jedoch erkennen, daß die Bezeichnungen "Abgabe" und "Dämpfung" für die beiden Betätigungselemente einander nicht ausschließen. Insbesondere wird man einsehen, daß beide Betätigungselemente 12 und 16 an der Abgabefunktion beteiligt sind und daß jedes so angesehen werden kann, daß es eine Dämpfungsfunktion bezüglich einer durch das andere Betätigungselement hervorgerufenen Flüssigkeitsreaktion ausübt. Ein nützlicher Aspekt der in 1 dargestellten Abgabevorrichtung ist jedoch, daß Flüssigkeitsreaktionen, die einen Tröpfchenausstoß hemmen, überwiegend gedämpft werden, wodurch der Wirkungsgrad des Tröpfchenausstoßes auf kostengünstige Weise, die Probleme bei der Vorrichtung nach dem Stand der Technik vermeidet, erhöht wird.
Der Fachmann wird einschätzen, daß viele verschiedene Betätigungselemente und Verfahren für die Kopplung von Betätigungselementen und Flüssigkeitskammern entwickelt worden und dem Fachmann bekannt sind. In den meisten Fällen bestehen die verwendeten Betätigungselemente aus einem piezoelektrischen Material, das sich als Reaktion auf eine angelegte Spannung ausdehnt, biegt, neigt oder auf andere Weise verformt. In einigen Fällen sind die Betätigungselemente sich durchbiegende ebene Membranen. In anderen Fällen führt das Betätigungselement eine kolbenähnliche Bewegung aus, um ein Tröpfchen auszustoßen. In weiteren Fällen bestehen die Wände der Flüssigkeitskammer selbst aus einem piezoelektrischen Material. Man wird erkennen, daß jedes einzelne Betätigungselement 12, 16 und seine Kopplung mit der Flüssigkeitskammer 10 unter Anwendung irgendeines Betätigungsverfahrens realisiert werden kann, das sich für die gewünschte Abgabe-Anwendung eignet.
Eine konkrete Ausführungsform einer Abgabevorrichtung, welche die Prinzipien nutzt, die in Bezug auf die obige 1 diskutiert wurden, ist im Schnitt in 2 dargestellt. Diese Ausführungsform weist eine im wesentlichen zylinderförmige Kapillare 20 auf, die aus einer beliebigen Anzahl geeigneter Materialien besteht, wie z. B. aus Quarz oder Glas. Die Kapillare 20 weist ein sich verjüngendes Ende 22 auf, das in einer Öffnung 24 endet, welche die Düse bildet, aus der Flüssigkeitströpfchen 26 abgegeben werden.
Die Kapillare 20 ist von zwei zylinderförmigen piezoelektrischen Betätigungselementen 28, 30 umgeben. Eines dieser Betätigungselemente 28 ist näher als das andere Betätigungselement 30 an der Öffnung 24 angeordnet. Im Betrieb kann das untere Betätigungselement 28 ausgelöst werden, um den Bereich der Kapillare 20 innerhalb des unteren Betätigungselements 28 zu komprimieren. Wenn dies eintritt, drücken Druckwellen Flüssigkeit sowohl in Richtung des Pfeils 32 nach unten zur Düse 24 hin als auch aufwärts von der Düse 24 weg und zum zweiten Betätigungselement 30 hin. Das obere Betätigungselement 30 kann gleichfalls ausgelöst werden und erzeugt Druckwellen, die Flüssigkeit in Richtung des Pfeils 36 nach unten zum ersten Betätigungselement 28 sowie in Richtung des Pfeils 38 nach oben aus dem zweiten Betätigungselement 30 herausdrücken.
Die Nettowirkung der Betätigung beider Betätigungselemente 28 und 30 ist, daß die Flüssigkeitsreaktion auf das erste Betätigungselement 28, die nach oben und von der Düse weg gerichtet ist, durch die Gegenwart der durch das zweite Betätigungselement 30 erzeugten, abwärts gerichteten Flüssigkeitsreaktion gedämpft wird. Dadurch wird der untere Abschnitt der Kapillare 20 isoliert, ein wesentlicher Flüssigkeitsstrom von der Düse weg verhindert und ermöglicht, daß das untere Betätigungselement 28 mit hohem Wirkungsgrad einen Druckimpuls im Bereich der Düse 24 erzeugt, der die Oberflächenspannung der Flüssigkeit überwinden und ein Tröpfchen 26 ausstoßen kann.
Verschiedene Vorteile der hierin beschriebenen Konstruktionen gegenüber dem Stand der Technik sind offensichtlich. Erstens braucht in der Kapillare 20 im Bereich oberhalb der Düse 24 keine Einschnürung vorhanden zu sein. Wie oben beschrieben, kann eine Einschnürung so gestaltet werden, daß sie eine Abtrennung des unteren Kapillarbereichs bewirkt, um den Wirkungsgrad des Tröpfchenausstoßes zu erhöhen, aber die Fähigkeit zum Entfernen eingeschlossener Feststoffteilchen aus dem System behindert. Ferner steigert die Einschnürung die Herstellungskosten der Kapillare. Außerdem verbessert die durch das zweite Betätigungselement 30 erzeugte "virtuelle Einschnürung" den Abgabewirkungsgrad, so daß beide Betätigungselemente 28, 30 weiter von der Düse 24 entfernt angeordnet werden können und dennoch steuerbar Flüssigkeitströpfchen ausstoßen. Das weitere Entfernen der Betätigungselemente von der Düse ist vorteilhaft, weil die Kapillare 20 beim Ansaugen und bei der Abgabe von Flüssigkeit tiefer in Probenvertiefungen hineinreichen kann.
In einer konkreten Ausführungsform weist die Kapillare 20 eine Quarzröhre mit einem Außendurchmesser von etwa 1 mm und einem Innendurchmesser von etwa 0,82 mm auf, die sich nach unten zu einer Düse mit einem Durchmesser von etwa 70 μm verjüngt. Die Betätigungselemente 28, 30 weisen etwa 12 mm lange zylinderförmige Schalen aus piezoelektrischem Material auf, wie z. B. Blei-Zirconiumtitanat (PZT), mit einem Innendurch messer von etwa 1,14 mm und einem Außendurchmesser von etwa 2,13 mm. Diese Abmessungen können natürlich in Abhängigkeit von den gewünschten Tropfenvolumina stark variieren. Die Betätigungselemente können so an der Kapillare 20 angebracht werden, daß der tiefste Punkt des unteren Betätigungselements 28 mehr als 10 mm von der Düse 24 entfernt ist . In einigen Ausführungsformen ist der tiefste Punkt des unteren Betätigungselements 28 mehr als 20 mm von der Düse 24 entfernt, wobei etwa 16 mm in einer bestimmten Ausführungsform als geeignet befunden wurden. Die Betätigungselemente 28, 30 können durch einen Abstand von etwa 0 bis 10 mm oder mehr voneinander getrennt sein. In einer Ausführungsform wurden annähernd 3 mm als geeignet befunden. Sie können auf der Kapillare 20 mit einer kleinen Menge Epoxidharzklebstoff oder einem anderen geeigneten Klebstoff fixiert werden.
Nachstehend wird unter Bezugnahme auf die 3 und 4 die Auslösung der piezoelektrischen Betätigungselemente 28, 30 beschrieben. Wie dem Fachmann bekannt, können zylinderförmige Betätigungselemente mit zwei Elektroden versehen sein, einer an der Innenfläche und einer an der Außenfläche. Das Material ist radial polarisiert, so daß durch Anlegen einer Spannung der richtigen Polarität eine radiale Ausdehnung des Materials hervorgerufen wird. Diese Ausdehnung kann benutzt werden, um eine mit Flüssigkeit gefüllte Kapillare zu komprimieren, wie z. B. in 2 dargestellt. In 3 ist ein weiterer Schnitt dargestellt, der wieder die piezoelektrischen Betätigungselemente 28, 30 zeigt, welche die Kapillare 20 umgeben.
Die Betätigungselemente 28 bzw. 30 sind mit einer äußeren Elektrode 42 bzw. 44 und einer inneren Elektrode 46 bzw. 48 versehen. Die Elektroden können günstigerweise vernickelt sein. Für einen bequemen Zugang zu den inneren Elektroden 46, 48 ist es üblich, den inneren Elektrodenbelag um ein Ende des Betätigungselements herumzuwickeln, um Elektrodenabschnitte 50, 52 bereitzustellen, die auf der Außenfläche der Betätigungselemente 28, 30 angeordnet, aber elektrisch mit den inneren Elektroden 46, 48 verbunden sind. Man wird erkennen, daß in 3 die Betätigungselemente 28, 30 und die Elektroden 42, 44, 46 und 48 der deutlichen Darstellung wegen viel dicker als in Wirklichkeit dargestellt sind.
Es hat sich gezeigt, daß durch gleichzeitige Auslösung beider Betätigungselemente 28, 30 die oben beschriebenen vorteilhaften Merkmale der Konfiguration mit zwei Betätigungselementen entstehen. Dementsprechend, und wie in 3 dargestellt, sind die Betätigungselemente 28, 30 parallel zu einer Treiberschaltung geschaltet. Insbesondere wird ein erster Leiter 54 an die äußere Elektrode 42 des ersten Betätigungselements 28 und an die äußere Elektrode 44 des zweiten Betätigungselements 30 angelötet. Außerdem wird ein zweiter Leiter 56 an die innere Elektrode 46 des ersten Betätigungselements 28 und die innere Elektrode 48 des zweiten Betätigungselements 30 angelötet. Die Lötverbindungen zur inneren Elektrode können vorteilhaft zu den äußeren Abschnitten 50, 52 der inneren Elektroden 46, 48 hergestellt werden. Die Leiter 54, 56 sind mit einer Treiberschaltung verbunden, die einen Spannungsimpuls an die Elektroden anlegt, um die Kapillare 20 zu komprimieren und die Tröpfchen auszustoßen, wie weiter oben in Verbindung mit 2 beschrieben.
Eine Ausführungsform einer Spannungswellenform, die zur Verwendung bei der Abgabevorrichtung gemäß den 2 und 3 als geeignet befunden wurde, ist in 4 dargestellt. Der dargestellte Impuls wird so angelegt, daß die positive Elektrode an der Innenfläche der Betätigungselemente 28, 30 und die Masseelektrode an der Außenfläche der Betätigungselemente 28, 30 liegt. Die Höhe 62 der Wellenform kann etwa 60 bis 150 V betragen, bei einer Anstiegszeit von etwa 70 Mikrosekunden oder weniger. Im allgemeinen kann bei kürzerer Anstiegszeit die Höhe 62 des Impulses verringert werden, wobei dennoch eine akzeptierbare Tröpfchenbildung erzielt wird. Die Impulsdauer 64 kann 20 oder 30 Mikrosekunden bis zu einer Millisekunde oder mehr betragen. In einer konkreten Ausführungsform sind 500 Mikrosekunden als geeignet befunden worden. Der Impuls weist vorzugsweise einen langsamen linearen Abfall von seinem Spitzenwert auf, um dazu beizutragen, einen Ausstoß mehrerer Tröpfchen bei einem einzigen Impuls zu verhindern. In einer Ausführungsform fällt die Spannung annähernd exponentiell in nerhalb etwa einer oder mehrerer Millisekunden auf nahezu null ab, wobei in einer Ausführungsform etwa 2 Millisekunden als geeignet befunden wurden. Dieser Abfall kann unter Beibehaltung des gewünschten Effekts auch in einer wesentlich kürzeren Zeit als 1 Millisekunde erfolgen.
Da Veränderungen des Materials und der Herstellung die Tröpfchengröße und den Wirkungsgrad des Ausstoßes beeinflussen, kann es vorteilhaft sein, jede Abgabevorrichtung getrennt so zu eichen, daß mit jedem Impuls für jede hergestellte Abgabevorrichtung ein bekanntes Flüssigkeitsvolumen abgegeben wird. Dies kann ausgeführt werden, indem das Tropfenvolumen als Funktion der Impulshöhe 62 gemessen und anschließend die Vorrichtung im Gebrauch mit einem Impuls der ermittelten Höhe angesteuert wird, um das gewählte Tropfenvolumen zu erzeugen.
In Milieus zur Abgabe von Reagenzien ist es beispielsweise gewöhnlich vorteilhaft, mit jedem Impuls weniger als etwa 2000 Nanoliter Flüssigkeit abzugeben. Vorzugsweise können hier beschriebene Nanoliter-Spender weniger als etwa 500 Nanoliter, stärker bevorzugt weniger als etwa 100 Nanoliter, und am stärksten bevorzugt weniger als etwa 25 Nanoliter abgeben. Vorzugsweise sind die abgegebenen Mindestvolumina 5 Nanoliter, 500 Picoliter, 100 Picoliter, 10 Picoliter. Es versteht sich, daß Spender, die solche Mindestvolumina abgeben können, auch größere Volumina abgeben können. Das mit jedem Impuls abgegebene Volumen ist weitgehend von der Impulshöhe, der Kapillargröße und der Position des Betätigungselements abhängig. Die größtem abgegebenen Volumina betragen etwa 10,0 Mikroliter, 1,0 Mikroliter und 200 Nanoliter. In der anhand der 2, 3 und 4 beschriebenen konkreten Ausführungsform mit 1 mm Außendurchmesser liegt das abgegebene Volumen typischerweise im Bereich von 50 bis 400 Picoliter. Der Arbeitszyklus kann im Bereich von 10 Impulsen pro Sekunde bis zu 1000 oder mehr Impulsen pro Sekunde liegen, in Abhängigkeit von der in 4 dargestellten Impulsdauer des Steuerimpulses. In einer konkreten Ausführungsform werden 100 Tröpfchenabgaben pro Sekunde benutzt.
Außer der oben beschriebenen, im wesentlichen simultanen Ansteuerung können auch alternative Ansteuerungssysteme angewandt werden. Zum Beispiel kann es wünschenswert sein, die piezoelektrischen Betätigungselemente 28, 30 unabhängig voneinander anzusteuern. Sie können zum Beispiel nacheinander angesteuert werden. In diesen Ausführungsformen kann das obere Betätigungselement 30 ein wenig vor dem unteren Betätigungselement mit Impulsen beaufschlagt werden, so daß sich die abwärts gerichteten Flüssigkeitsreaktionen addieren, um den Wirkungsgrad der Tröpfchenbildung zu erhöhen. Dies kann besonders vorteilhaft sein, wenn Flüssigkeiten mit höherer Viskosität ausgestoßen werden. Für die verschiedenen Betätigungselemente können außerdem unterschiedliche Impulsformen angewandt werden. Ferner können Konfigurationen mit drei oder mehr gleichzeitig oder nacheinander angesteuerten Betätigungselementen benutzt werden.
Wie oben erwähnt, findet die anhand der 1 bis 3 beschriebene Flüssigkeitsabgabevorrichtung besonders vorteilhafte Anwendung auf Chemikalienscreeninggeräte mit hohem Durchsatz. Ein Beispiel einer derartigen Anwendung ist in 5 dargestellt. Die oben beschriebene Abgabevorrichtung kann vorteilhaft in einen Probenverteilerbaustein in einem Chemikalienscreeninggerät eingebaut werden, das in großer Zahl Lösungen, gewöhnlich kleine Lösungsvolumina, abgeben oder ansaugen kann. In vielen Fällen nimmt der Probenverteilerbaustein große Zahlen von verschiedenen Stammlösungen von Chemikalien auf, die in wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösungsmitteln (z. B. Wasser oder Dimethylsulfoxid (DMSO)) in adressierbaren Chemikalienvertiefungen gelöst sind. Um die schnelle Übertragung dieser Stammlösungen zu erleichtern, ist es wünschenswert, daß der Probenverteilerbaustein eine Stammlösung aus einer adressierbaren Vertiefung ansaugt und die gesamte oder einen Teil dieser Lösung in eine adressierbare Probenvertiefung oder eine andere adressierbare Vertiefung abgibt. Diese Ereignisfolge läßt sich programmierbar steuern, um sicherzustellen, daß die Stammlösung aus einer vorgewählten adressierbaren Chemikalienvertiefung angesaugt und in eine vorgewählte adressierbare Probenvertiefung abgegeben wird. Ein Chemikalienscreeningsystem mit diesen Merkmalen wird in der gleichzeitig anhängigen und im gleichen Besitz befindlichen WO-A-98/52047, eingereicht am 14. Mai 1998 unter dem Titel "Systems and Methods for Rapidly Identifying Useful Chemicals in Liquid Samples" (Systeme und Verfahren zur schnellen Identifikation von verwendbaren Chemikalien in Flüssigkeitsproben) von Stylli et al. beschrieben. Dieses Screeningsystem kann vorteilhafterweise die hier beschriebene Tröpfchenabgabevorrichtung enthalten.
In einer Ausführungsform kann das System mehrere Nanoliter-Spender aufweisen, die individuell ein vorher festgesetztes Volumen abgeben können. Typischerweise werden Abgabevorrichtungen bzw. Spender in einer zweidimensionalen Matrix angeordnet, um Platten mit verschiedenen Vertiefungs- bzw. Well-Dichten (z. B. 96, 384, 864 und 3456) Zu handhaben. 5 zeigt eine 96-er Spendermatrix 70, dargestellt in Form von 8 Gruppen von je 12 Spendern, wobei jede Gruppe durch einen Buchstaben A bis H bezeichnet wird. Die Spender sind mit einer Gruppe von Zuleitungen 71 gekoppelt. Diese Kopplung kann auf beliebig viele Arten ausgeführt werden, die dem Fachmann bekannt sind oder von ihm entworfen werden können. In einer Ausführungsform ist der Abschnitt des Spenders, der die in 3 dargestellten Betätigungselemente und Leiter aufweist, in einem hohlen Kunststoffgehäuse angeordnet, das integrierte Anschlüsse für die Leiter 54, 56 und eine integrierte Edelstahlhülse aufweist, die ein Ende, das sich eng anliegend über das der Düse entgegengesetzte Ende der Kapillare 20 schiebt, und ein anderes, aus dem Kunststoffgehäuse hervorstehendes Ende aufweist. Das Gehäuse wird mit Epoxidvergußmasse gefüllt und ausgehärtet, um die Lötverbindungen zwischen den Leitern und den Anschlüssen zu fixieren und die Verbindung zwischen der Quarzkapillare und der Edelstahlröhre abzudichten. Die Zuleitungen 71 können dann über den Edelstahlröhren befestigt werden, um eine abgedichtete Flüssigkeitsverbindung zwischen jedem Spender und einer Lösungsmittelquelle bereitzustellen. Ferner können die mit dem Kunststoffgehäuse bereitgestellten Anschlüsse mit einer Treiberschaltung verbunden werden, die als Teil des Screenings vorgesehen ist, um für die elektrische Auslösung der inneren piezoelektrischen Elemente zu sorgen.
Die Spender empfangen Lösungsmittel wie z. B. Wasser oder DMSO aus einem belüfteten Vorratsbehälter 72. Der belüf tete Vorratsbehälter weist einen Füllstandsfühler 74 auf. Das Lösungsmittel in dem Vorratsbehälter 72 wird auf einem Füllstand von etwa 12 bis 25 mm unter der Düsenhöhe der Spender in der Matrix 70 gehalten. Dadurch wird ein leichter Unterdruck in der Kapillare aufrechterhalten, woraus sich ein vorteilhaft leicht einwärts gerichteter Meniskus in dem Lösungsmittel an der Düse jedes Spenders ergibt.
Der Füllstand in dem belüfteten Vorratsbehälter 72 wird durch regelmäßiges Nachfüllen aus einem großen Lösungsmittelbehälter 76 gehalten, der beispielsweise durch eine auf 34,473 kPa (5 psi) geregelte Druckluftquelle 78 unter Druck gesetzt wird. Wenn der Füllstandsfühler 74 einen zu niedrigen Lösungsmittelspiegel in dem belüfteten Vorratsbehälter 72 erfaßt, leitet ein Ventil 80 einen Teil des unter Druck stehenden Lösungsmittels dem belüfteten Vorratsbehälter 72 zu.
Jeder Spender in einer Zwölfergruppe ist über seine zugehörige Zuleitung 71 mit einem Weg bzw. Kanal eines im Handel erhältlichen Abgabeventils 82 verbunden. Dieses Ventil 82 weist einen gewählten Auslaß 83 und einen gemeinsamen Auslaß 84 auf. Das Ventil 82 ist so konfiguriert, daß es eine Flüssigkeitsverbindung zwischen dem gewählten Auslaß 83 und einem vom Anwender gewählten Kanal herstellt, während es alle anderen Kanäle mit dem gemeinsamen Auslaß 84 verbindet. In 5 wird der Kanal 85"gewählt", und die übrigen Kanäle werden mit dem "gemeinsamen" Auslaß verbunden. Der gemeinsame Auslaß 84 des Abgabeventils 82 ist über ein zweites Ventil 86 mit dem belüfteten Lösungsmittelbehälter 72 verbunden. In dieser Ausführungsform werden die 96-er Spender in der Matrix 70 von 8 getrennten 16-Wege-Abgabeventilen gespeist, wobei jedes Abgabeventil mit 12 Spendern gekoppelt ist. Die Kanäle bzw. Wege 13–16 der Abgabeventile 82 in dieser Ausführungsform sind verschlossen. Der gemeinsame Auslaß jedes der 8 Abgabeventile ist mit einem der Kanäle des zweiten 10-Wege-Ventils 86 verbunden. Der gewählte Auslaß jedes der acht Abgabeventile ist mit einem Druckfühler 87 und mit entsprechenden Unterdruckvorrichtungen 88 verbunden. Die acht Unterdruckvorrichtungen können vorteilhafterweise Spritzenpumpen aufweisen.
Wie oben erwähnt, saugt die Vorrichtung vorzugsweise ein Reagens nach oben in die Kapillaren an und gibt das Reagens aus den Kapillaren ab. Das Ansaugen von 96 Proben kann ausgeführt werden, indem zunächst bei jedem Abgabeventil 82 der Kanal 1 gewählt wird. Mit den in die gewünschten Probenvertiefungen eingebrachten Abgabespitzen wird mit Hilfe der acht Spritzenpumpen 88 ein Flüssigkeitsvolumen in die acht Kapillaren angesaugt, die mit einem Kanal 1 jedes Abgabeventils verbunden sind. Der Auslaß jeder Spritzenpumpe 88 wird dann zu einem Abfallbehälter 90 umgeschaltet, und das beim Ansaugen in die Spritzenpumpen 88 aufgenommene Lösungsmittel wird dort deponiert.
Als nächstes wird bei jedem Abgabeventil 82 der Kanal 2 gewählt. Während die Abgabespitzen noch in den gewünschten Probenvertiefungen angeordnet sind, wird mit Hilfe der Spritzenpumpen 88 ein Flüssigkeitsvolumen in die nächsten acht Kapillaren angesaugt, und das beim Ansaugen durch die Spritzenpumpen 88 aufgenommene Lösungsmittel wird in einen Abfallbehälter 90 ausgestoßen. Dieser Vorgang wird für die Kanäle 3– 12 der Abgabeventile wiederholt.
Zur Abgabe der 96 angesaugten Proben werden die Abgabeventile 82 so eingestellt, daß der Kanal 13 gewählt wird. Dadurch werden alle 12 Kanäle 1–12 mit dem belüfteten Vorratsbehälter 72 verbunden. Nachdem der Druck in den Kapillaren auf diese Weise auf den Druck in dem belüfteten Vorratsbehälter 72 abgeglichen ist, werden die Betätigungselemente mit Impulsen beaufschlagt, wie oben beschrieben, und 96 Flüssigkeitsvolumina werden gleichzeitig abgegeben.
Durch Abdichten und Unterdrucksetzen des belüfteten Vorratsbehälters 72 kann ein Vorwärtsspülvorgang ausgeführt werden. Die Druckbeaufschlagung kann durch Belüften des Lösungsmittelbehälters 72 über ein Ventil 92 erfolgen, das sowohl mit der umgebenden Atmosphäre als auch mit der 34,473 kPa- (5 psi-) Druckluftquelle 78 verbunden wird. Wenn während dieses Vorwärtsspülvorgangs alle Abgabeventile 82 so konfiguriert sind, daß der Kanal 13 ausgewählt wird, dann werden alle 96 Spender mit dem zuvor belüfteten (aber nicht unter Druck gesetzten) Lösungsmittelbehälter 72 verbunden. Ein umgekehrter Spülvorgang kann ausgeführt werden, indem das oben beschriebene Ansaugverfahren so oft wie gewünscht wiederholt wird.
Die vorstehende Beschreibung berichtet ausführlich über bestimmte Ausführungsformen der Erfindung. Man wird jedoch erkennen, daß ungeachtet der Ausführlichkeit der vorstehenden Beschreibung die Erfindung auf viele Arten praktisch umgesetzt werden kann. Wie gleichfalls oben festgestellt, ist zu beachten, daß die Verwendung einer bestimmten Terminologie bei der Beschreibung bestimmter Merkmale oder Aspekte der Erfindung nicht bedeuten soll, daß die Terminologie hier so umformuliert wird, daß sie auf irgendwelche konkreten Eigenschaften der Merkmale oder Aspekte der Erfindung zu beschränken ist, mit denen diese Terminologie verbunden ist. Der Umfang der Erfindung ist daher entsprechend den beigefügten Patentansprüchen aufzufassen.

Claims

Vorrichtung zum Abgeben von Flüssigkeitströpfchen, die aufweist: eine Flüssigkeitskammer (10), die eine darin angebrachte Öffnung zur Tröpfchenabgabe und in der Kapillare im Bereich oberhalb der Düse (24) keine permanente Einschnürung aufweist, die das Ausspülen von Feststoffteilchen aus der Flüssigkeitskammer beeinträchtigt; ein erstes Betätigungselement (28), das mechanisch mit der Flüssigkeitskammer gekoppelt und so konfiguriert ist, daß es deren Volumen verändert; ein zweites Betätigungselement (30), das mechanisch mit der Flüssigkeitskammer gekoppelt und so konfiguriert ist, daß es deren Volumen verändert, wobei das zweite Betätigungselement weiter von der Öffnung entfernt ist als das erste Betätigungselement; und einen zum Betätigen der ersten und zweiten Betätigungselemente geschalteten Treiber, dadurch gekennzeichnet, daß der Treiber so konfiguriert ist, daß die ersten und zweiten Betätigungselemente mit gleichzeitigen und identischen Spannungsimpulsen betätigt werden, um Flüssigkeitströpfchen aus der Flüssigkeitskammer abzugeben.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die ersten und zweiten Betätigungselemente (28, 30) piezoelektrisches Material aufweisen.
Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei die ersten und zweiten Betätigungselemente (28, 30) im wesentlichen zylinderförmige piezoelektrische Betätigungselemente aufweisen, welche die Flüssigkeitskammer im wesentlichen umschließen.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Flüssigkeitskammer eine Quarzkapillare aufweist.
Chemikalienscreeningvorrichtung, die aufweist: ein Array von Reagenzienspendern, die zur Abgabe von Reagenzien in ein Array von Aufnahmen in einer Mehrfachaufnahmeplatte konfiguriert sind, wobei jeder der Reagenzienspender eine Abgabevorrichtung nach Anspruch 1 aufweist; wobei die Vorrichtung ferner mindestens eine im wesentlichen zylinderförmige Kapillare (20) mit einer Düse (24) an einem Ende der Kapillare aufweist; dadurch gekennzeichnet, daß die Kapillare von mindestens zwei im wesentlichen zylinderförmigen piezoelektrischen Wandlern (28, 30) umgeben ist, um das Reagens durch die Düse aus der Kapillare auszustoßen, wobei die Wandler alle in einem Abstand von mindestens etwa 10 mm von der Düse angeordnet sind.
Screeningvorrichtung nach Anspruch 5, die zusätzlich mehrere Unterdruckvorrichtungen (88) in Flüssigkeitsverbindung mit den mehreren Kapillaren aufweist, um ein Reagens durch die Düsen in die Kapillaren anzusaugen.
Screeningvorrichtung nach Anspruch 6, wobei die Unterdruckvorrichtungen Spritzenpumpen aufweisen.
Screeningvorrichtung nach Anspruch 5, die zusätzlich eine Spannungsquelle zum Ansteuern der Wandler aufweist, wobei die Spannungsquelle parallel zu den Wandlern geschaltet ist und die Wandler gleichzeitig mit der gleichen Spannungswellenform ansteuert.