DE69831957T2 - Herzmuskelregenerierung unter verwendung mesenchymaler stammzellen - Google Patents
Herzmuskelregenerierung unter verwendung mesenchymaler stammzellen Download PDFInfo
- Publication number
- DE69831957T2 DE69831957T2 DE69831957T DE69831957T DE69831957T2 DE 69831957 T2 DE69831957 T2 DE 69831957T2 DE 69831957 T DE69831957 T DE 69831957T DE 69831957 T DE69831957 T DE 69831957T DE 69831957 T2 DE69831957 T2 DE 69831957T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- use according
- stem cells
- mesenchymal stem
- pharmaceutical preparation
- heart
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0652—Cells of skeletal and connective tissues; Mesenchyme
- C12N5/0662—Stem cells
- C12N5/0663—Bone marrow mesenchymal stem cells (BM-MSC)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K2035/124—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells the cells being hematopoietic, bone marrow derived or blood cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
- C12N2510/02—Cells for production
Description
- Hintergrund der Erfindung
- Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der provisorischen US-Anmeldung Serien-Nr. 60/052,910, eingereicht am 14. Juli 1997. Diese Erfindung betrifft das Ersetzen und Regenerieren von Herzgewebe und -Muskel.
- Dieses Jahr werden über 300.000 Amerikaner an kongestivem Herversagen sterben. Die Möglichkeit, einen geschwächten Herzmuskel zu kräftigen, wäre ein großer Fortschritt bei der Behandlung von Kardiomyopathie und Herzversagen. Trotz Fortschritten bei der medizinischen Therapie des Herzversagens bleibt die Mortalität aufgrund dieser Erkrankung hoch, wobei die meisten Patienten innerhalb von ein bis fünf Jahren nach der Diagnose sterben.
- Ein verbreitetes Herzleiden bei der alternden Bevölkerung ist eine fehlerhafte Funktion der Herzklappen, insbesondere der Aortenklappe. Mechanische Ersatzklappen werden in breitem Umfang verwendet, zwingen den Patienten jedoch, dauerhaft blutverdünnende Mittel zu nehmen. Herzklappen von Toten und Xenotransplantate (vom Schwein) werden ebenfalls häufig verwendet, um das eigene Gewebe eines Patienten zu ersetzen. Die Klappen werden einer Gefriertrocknung oder einer chemischen Quervernetzung, z.B. unter Verwendung von Glutaraldehyd, unterzogen, um die Collagenfasern zu stabilisieren und die Antigenität und den proteolytischen Abbau zu verringern. Jedoch bleiben diese Klappen azellulär und versagen oft nach einigen Jahren aufgrund von mechanischer Beanspruchung oder Verkalkung. Eine Ersatzklappe, die aus einem biokompatiblen Material stammt, das ein Einwachsen der geeigneten Wirtszellen und eine mit der Zeit erfolgende Gewebeerneuerung erlaubt, wäre bevorzugt.
- Mesenchymale Stammzellen (MSCs) sind Zellen, die dazu in der Lage sind, zu mehr als einem Typ der mesenchymalen Zelllabstammungslinie auszudifferenzieren. Mesenchymale Stammzellen (MSCs) sind bei Vogel- und Säugerspezies, einschließlich Maus, Ratte, Kaninchen, Hund und Mensch, identifiziert und kultiviert worden (siehe Caplan, 1991, Caplan et al. 1993 und US-Patent Nr. 5,486,359). Die Isolierung, Reinigung und Kulturvermehrung von hMSCs wird hier im Detail beschrieben.
- Zusammenfassung der Erfindung
- In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung werden mesenchymale Stammzellen (MSCs) verwendet, um gestreifte Herzmuskeln, die durch Krankheit oder durch Degeneration geschädigt wurden, zu regenerieren oder zu reparieren. Die MSCs differenzieren zu Herzmuskelzellen und integrieren sich in das gesunde Gewebe des Empfängers, um die Funktion der toten oder geschädigten Zellen zu ersetzen und dabei den Herzmuskel als Ganzes zu regenerieren. Der Herzmuskel besitzt normalerweise kein regeneratives Potential. Die MSCs werden z.B. bei der Herzmuskelregeneration für eine Reihe von Hauptindikationen verwendet: (i) ischämische Herzimplantationen, (ii) Therapie von Patienten mit kongestivem Herzversagen, (iii) eine Verhinderung weiterer Erkrankung bei Patienten, die sich einer koronararteriellen Bypass-Übertragung unterziehen, (iv) Regeneration von leitendem Gewebe, (v) Regeneration glatter Gefäßmuskeln und (vi) Regeneration von Herzklappen. Somit werden die MSCs also auch verwendet, um eine Integration in das Gewebe einer Austauschherzklappe zu vollziehen, die in einen Empfänger eingesetzt werden soll. Die MSCs, bevorzugt autologer Herkunft, besiedeln das Herzklappengewebe wieder und ermöglichen eine korrekte Funktion der Herzklappe.
- Die MSC-Herzmuskeltherapie basiert beispielsweise auf der folgenden Abfolge: Ernten von MSC enthaltendem Gewebe, Isolierung/Vermehrung von MSCs, Einsetzen in ein geschädigtes Herz (mit oder ohne eine stabilisierende Matrix und biochemische Manipulation) und in situ erfolgende Ausbildung von Myokardgewebe. Dieser Ansatz unterscheidet sich von der traditionellen Gewebeerzeugung, bei dem die Gewebe ex vivo herangezüchtet und dann in ihrer endgültig differenzierten Form implantiert werden. Biologische, bioelektrische und/oder biomechanische Trigger aus der Wirtsumgebung können ausreichend sein, oder können unter bestimmten Umständen als Teil des Therapieschemas erhöht werden, um ein vollständig integriertes und funktionales Gewebe zu etablieren.
- Dementsprechend stellt ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Produktion von Cardiomyozyten bei einem Individuum, das diese benötigt, bereit, umfassend die bei diesem Individuum erfolgende Verabreichung einer Myokard-produzierenden Menge an mesenchymalen Stammzellen. Die mesenchymalen Stammzellen, die verwendet werden, können eine homogene Zusammensetzung darstellen oder können eine gemischte Zellpopulation sein, die im Hinblick auf MSCs angereichert ist. Homogene humane mesenchymale Stammzellzusammensetzungen werden erhalten, indem man anhaftende Mark- oder Periostzellen kultiviert; die mesenchymalen Stammzellen können durch spezifische Zelloberflächenmarker, die mit singulären monoklonalen Antikörpern erkannt werden, identifiziert werden. Ein Verfahren zum Erhalt einer Zellpopulation, die im Hinblick auf mesenchymale Stammzellen angereichert ist, wird z.B. im US-Patent Nr. 5,486,359 beschrieben.
- Die Verabreichung der Zellen kann über eine Vielzahl von Prozeduren auf das Herz ausgerichtet werden. Eine lokal gebundene Verabreichung ist bevorzugt. Die mesenchymalen Stammzellen können aus einem Spektrum von Quellen stammen, einschließlich, in der Reihenfolge der Präferenz: autolog, allogen oder xenogen. Es gibt zu diesem Aspekt mehrere Ausführungsformen, einschließlich der folgenden.
- Bei einer Ausführungsform dieses Aspekts werden die MSCs als Zellsuspension in einem pharmazeutisch verträglichen flüssigen Medium zur Injektion verabreicht. Die Injektion kann bei dieser Ausführungsform lokal sein, d.h. direkt in den geschädigten Teil des Myokards oder systemisch erfolgen. Hier ist wiederum eine lokal gebundene Verabreichung bevorzugt.
- Bei einer weiteren Ausführungsform dieses Aspekts werden die MSCs in einem biokompatiblen Medium verabreicht, das in situ, an der Stelle des Myokardschadens, eine halbfeste oder feste Matrix darstellt oder ausbildet. Beispielsweise kann die Matrix (i) eine injizierbare Flüssigkeit sein, die an der Stelle des geschädigten Myokards ein halbfestes Gel aufbaut (oder hierzu polymerisiert), wie etwa Collagen und seine Derivate, Poly-Milchsäure oder Polyglykolsäure, oder (ii) eine oder mehr Schichten einer flexiblen, festen Matrix, die in ihrer endgültigen Form, wie etwa als imprägnierte faserige Matrizes, implantiert werden. Die Matrix kann z.B. Gelfoam (Upjohn, Kalamazoo, MI) sein. Die Matrix hält die MSCs an der Stelle der Verletzung in Position, d.h. erfüllt damit die Funktion eines „Gerüsts". Dies wiederum erhöht die Gelegenheit für die applizierten MSCs, zu proliferieren, sich zu differenzieren und schließlich zu voll entwickelten Cardiomyozyten zu werden. Als Ergebnis ihrer Positionierung in der Umgebung des Herzmuskels integrieren sie sich dann in den umgebenden Herzmuskel des Empfängers. Diese Ereignisse erfolgen ebenso bei der oben genannten flüssig injizierbaren Ausführungsform, jedoch kann diese Ausführungsform bevorzugt sein, wenn eine durchgreifendere Therapie angezeigt ist.
- Bei einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts sind die MSCs genetisch modifiziert oder gentechnisch behandelt, um Gene zu enthalten, die Proteine exprimieren, die wichtig sind für die Differenzierung und/oder Aufrechterhaltung der gestreiften Muskelzellen. Beispiele hierfür beinhalten Wachstumsfaktoren (TGF-β, IGF-1, FGF), myogene Faktoren (myoD, Myogenin, Myf5, MRF), Transkriptionsfaktoren (GATA-4), Zytokine (Cardiotrophin-1 ), Mitglieder der Neuregulin-Familie (Neuregulin 1, 2 und 3) und Homeoboxgene (Csx, tinman, NKx-Familie). Ebenfalls in Betracht gezogen werden Gene, die für Faktoren codieren, die die Angiogenese und erneute Gefäßversorgung stimulieren (z.B. vaskulären Endothelwachstumsfaktor (VEGF)). Sämtliche der bekannten Verfahren zur Einführung von DNA sind geeignet, jedoch sind Elektroporation, retrovirale Vektoren und Vektoren auf Basis von Adeno-assoziiertem Virus (AAV) derzeit bevorzugt.
- Somit stellt diese Erfindung im Zusammenhang mit der Ausführungsform des obigen Aspekts unter Verwendung genetisch hergestellter MSCs auch neue, genetisch hergestellte mesenchymale Stammzellen und Gewebezusammensetzungen bereit, um die oben genannten Indikationen zu behandeln. Die Zusammensetzungen können genetisch modifizierte MSCs und unmodifizierte MSCs in verschiedenen Mengenverhältnissen enthalten, um die Menge an exprimiertem exogenem Material im Verhältnis zur Gesamtzahl der zu beeinflussenden MSCs zu regulieren.
- Die Erfindung betrifft auch das Potential von MSCs unter Verwendung von in vitro-Verfahren partiell zu dem Cardiomyozyten-Phänotyp auszudifferenzieren. Diese Technik kann unter bestimmten Umständen den Umschlag der MSCs in die Herzabstammungslinie optimieren, indem man diese entsprechend im voraus geneigt macht. Dies besitzt auch das Potential, die Zeit zu verkürzen, die für eine vollständige Differenzierung benötigt wird, sobald die Zellen verabreicht worden sind.
- Kurze Beschreibung der Zeichnungen
- Die
1A –1C zeigen einen Herzmuskel, in den in vitro unter Verwendung einer feinen Nadel mit Farbstoff markierte MSCs injiziert wurden. Es wurden die lipophilen Farbstoffe PKH26 (Sigma Chemical) oder CM-Dil (Molecular Probes) verwendet, um die MSCs vor der Einführung in die Tiere zu markieren. Diese Farbstoffe bleiben sichtbar, wenn die Gewebestelle 1–2 Monate später geerntet wird. Wir haben auch gezeigt, dass solche Farbstoffe bei in vitro-Assays nicht störend in die Differenzierung der MSCs eingreifen.1A zeigt ein unter geringer Vergrößerung erstelltes Bild eines Rattenherzens, in das mit Farbstoff markierte Zellen injiziert wurden und bei dem später ein T-Einschnitt an dieser Stelle vorgenommen wurde. Die1A und1B zeigen die markierten MSCs in der Ventrikelwand bei Betrachtung von der Außenoberfläche.1C zeigt einen Querschnitt der Ventrikelwand, und dass die Zellen in den äußeren 1–2 mm des 3 mm dicken Herzmuskels vorhanden sind. - Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
- Die richtigen Umgebungs-Stimuli wandeln MSCs in Cardiomyozyten um. Die Differenzierung der mesenchymalen Stammzellen zur Herz-Abstammungslinie wird durch Faktoren kontrolliert, die sich in der Umgebung des Herzens befinden. Die Exposition von MSCs gegenüber einer stimulierten Herzumgebung steuert diese Zellen in Richtung Herzdifferenzierung, wie durch die Expression spezifischer Herzmuskelabstammungsmarker detektiert wurde. Örtliche chemische, elektrische und mechanische Umwelteinflüsse verändern pluripotente MSCs und transformieren Zellen, die in das Herz implantiert wurden derart, dass sie die Herzabstammungslinie einschlagen.
- Frühzeitig in der Embryonalentwicklung, nach dem Epithel-Mesenchym-Übergang, wandert das präsumtive Herzmesenchym von der linken und rechten Seite des Körpers zu der ventralen Mittellinie. Hier induziert die Interaktion mit anderen Zelltypen eine anhaltende Cardiogenese. Die in vitro-Umwandlung von MSCs zu Cardiomyozyten wird getestet durch Co-Kultur oder Fusion mit murinen embryonalen Stammzellen oder Cardiomyozyten, durch Behandlung der MSCs mit Herzzelllysaten, Inkubation mit bestimmten löslichen Wachstumsfaktoren oder durch die Exposition der MSCs gegenüber mechanischen Stimuli und elektrischer Stimulation.
- Es wird hier eine Reihe spezifischer Behandlungen offenbart, die auf MSCs anwendbar sind, um eine Expression von herzspezifischen Genen zu induzieren. Diese Bedingungen sind wirkungsvoll bei MSCs aus Ratte, Hund und Mensch. Die Behandlungen von MSCs beinhalten (1) das Co-Kultivieren von MSCs mit fetalen, neonatalen und adulten Rattenherzzellen, (2) die Verwendung chemischer Fusionsvermittler (z.B. Polyethylenglykol oder Sendaivirus) zur Erzeugung von Heterokaryons von MSCs mit fetalen, neonatalen und adulten Cardiomyozyten, (3) das Inkubieren von MSCs mit Extrakten aus Säugerherzen, einschließlich der extrazellulären Matrix und verwandter Moleküle, die sich im Herzgewebe befinden, (4) die Behandlung von MSCs mit Wachstumsfaktoren und Differenzierungsmitteln, (5) die mechanische und/oder elektrische Stimulation der MSCs und (6) die mechanische und/oder elektrische Kopplung von MSCs mit Cardiomyozyten. MSCs, die sich in Richtung Cardiomyozyten fortentwickeln, exprimieren zunächst Proteine, die sich in fetalem Herzgewebe finden, und schreiten dann zu adulten Formen fort. Die Detektion der Expression von Cardiomyozyten-spezifischen Proteinen wird unter Verwendung von Antikörpern erreicht, z.B. durch den monoklonalen Antikörper MF 20 (MF20) gegen die schwere Myosinkette, den monoklonalen Antikörper gegen die Calcium-ATPase des sarkoplasmatischen Retikulums (SERCA1) (mAb 10D1) oder gegen Gap Junctions unter Verwendung von Antikörpern gegen Connexin 43.
- Eine Herzverletzung fördert Gewebeantworten, die die Myogenese unter Verwendung implantierter MSCs verstärken. Somit werden MSCs in die Infarktzone eingeführt, um das Ausmaß der Narbenbildung zu reduzieren und die Ventrikelfunktion zu erhöhen. Dadurch wird neuer Muskel in einem infarktgeschädigten Herzmuskelsegment gebildet. Die MSCs werden direkt in den Bereich des infarktgeschädigten Gewebes infiltriert. Die Integration und nachfolgende Differenzierung dieser Zellen wird charakterisiert, wie oben beschrieben. Der Zeitablauf der Intervention wird so gestaltet, das er das klinische Szenario nachahmt, bei dem Patienten mit akutem Myokardinfarkt zunächst medizinischer erster Hilfe, dem Erhalt einer Eingangstherapie, gefolgt von Stabilisierung und dann, wenn nötig, der Intervention mit einer Myokardaustauschtherapie, unterzogen werden.
- Von den vier Herzkammern ist der linke Ventrikel primär dafür verantwortlich, das Blut unter Druck durch das körpereigene Blutkreislaufsystem zu pumpen. Er besitzt die dicksten Herzmuskelwände und ist die häufigste Stelle der Myokardverletzung, die aus kongestivem Herzversagen resultiert. Das Ausmaß des Fortgeschrittenseins oder der Schwere des kongestiven Herzversagens reicht von den Fällen, wo eine Herztransplantation angezeigt ist, sobald ein geeignetes Spenderorgan verfügbar wird, bis hin zu den Fällen, bei denen nur eine geringe oder keine dauerhafte Verletzung beobachtet wird, und bei denen die Behandlung vor allem prophylaktisch ist.
- Die Schwere des resultierenden Myokardinfarkts, d.h. der Prozentanteil der Muskelmasse des linken Ventrikels, die involviert ist, kann von etwa 5 bis zu etwa 40 Prozent reichen. Dies repräsentiert betroffene Gewebebereiche, ob nun als eine zusammenhängende Ischämie oder als Summe kleinerer ischämischer Verletzungen mit horizontalen betroffenen Bereichen von etwa 2 cm2 bis etwa 6 cm2 und einer Dicke von 1–2 mm bis 1–1,5 cm. Der Schweregrad des Infarkts wird signifikant davon beeinflusst, welche(s) Gefäß(e) beteiligt ist/sind, und wie viel Zeit vergangen ist, bis eine Intervention durch Behandlung beginnt.
- Die in Übereinstimmung mit der Erfindung verwendeten mesenchymalen Stammzellen sind, in der Reihenfolge der Präferenz, autolog, allogen oder xenogen, und die Wahl kann in hohem Maße von der Dringlichkeit der Behandlungserfordernis abhängen. Ein Patient, bei dem eine eindeutig lebensbedrohende Situation gegeben ist, kann an einer Herz-Lungen-Maschine belassen werden, während eine hinreichende Anzahl autologer MSCs kultiviert wird, oder die anfängliche Behandlung kann unter Verwendung anderer als autologer MSCs bereitgestellt werden.
- Die MSC-Therapie der Erfindung kann mittels mehrerer Verabreichungsrouten, einschließlich der folgenden, bereitgestellt werden. Zum ersten kann eine intrakardiale Muskelinjektion, die die Notwendigkeit einer offenen chirurgischen Prozedur vermeidet, verwendet werden, wenn sich die MSCs in einer injizierbaren Flüssigsuspensionspräparation befinden, oder, wenn sie sich in einem biokompatiblen Medium befinden, das in flüssiger Form injizierbar ist und an der Stelle des geschädigten Myokards halbfest wird. Es kann eine konventionelle Intrakardialspritze oder eine kontrollierbare arterioskopische Zufuhrvorrichtung verwendet werden, solange das Nadellumen oder die Bohrung von hinreichendem Durchmesser (z.B. 30 Eichmaß oder größer) ist, sodass Scherkräfte die MSCs nicht beschädigen werden. Die als injizierbare Flüssigsuspension vorliegenden MSC-Präparationen können auch intravenös verabreicht werden, entweder durch einen kontinuierlichen Tropf oder als Bolus. Bei offenen chirurgischen Prozeduren, die einen direkten physikalischen Zugang zum Herzen beinhalten, sind alle beschriebenen Formen der MSC-zuführenden Präparationen geeignete Optionen.
- Ein repräsentatives Beispiel eines Dosisbereichs ist ein Volumen von etwa 20 bis etwa 50 μl der injizierbaren Suspension mit 10 – 40 × 106 MSCs/ml. Die Konzentration der Zellen pro Volumeneinheit bleibt im wesentlich im selben Bereich, egal ob das Trägermedium nun flüssig oder fest ist. Die Menge an MSCs, die zugeführt wird, wird gewöhnlich größer sein, wenn eine feste „Pflaster"-artige Applikation während einer offenen Prozedur erfolgt, jedoch wird die nachfolgende Therapie durch Injektion so sein, wie oben beschrieben. Die Häufigkeit und Dauer der Therapie wird jedoch in Abhängigkeit vom Ausmaß (Prozentsatz) des beteiligten Gewebes variieren, wie bereits beschrieben (z.B. 5–40% der linken Ventrikelmasse).
- Im Fall einer Gewebebeteiligung im Bereich von 5–10% ist es möglich, mit nur einer einzigen Verabreichung einer Million MSCs in 20–50 μl der Injektionspräparation zu behandeln. Das Injektionsmedium kann jede pharmazeutisch verträgliche isotonische Flüssigkeit sein. Beispiele hierfür beinhalten Phosphat-gepufterte Saline (PBS), Kulturmedien, wie etwa DMEM (bevorzugt serumfrei), physiologische Saline oder 5% Dextrose in Wasser (D5W).
- Bei stärker ausgeprägten Fällen mit einem Schweregrad im Bereich von etwa 20% Gewebebeteiligung werden mehrfache Injektionen von 20–50 μl (10 – 40 × 106 MSCs/ml) ins Auge gefasst. Die nachfolgende Therapie kann zusätzliche Dosierungen beinhalten.
- In sehr ernsten Fällen, z.B. mit einem Schweregrad im Bereich von etwa 40% Gewebebeteiligung, können mehrfache gleichwertige Dosen und eine verlängerte Zeitspanne mit langfristig (bis zu mehreren Monaten) verabreichten Erhaltungsdosen zur Nachsorge zutreffend indiziert sein.
- Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, jedoch nicht eingeschränkt.
- Beispiel 1
- Implantation von MSCs in den normalen Herzmuskel
- Bei der Verwendung von MSCs ist es erstrebenswert, den Zell-Zell-Kontakt für die Konversion der MSCs zu der Muskelabstammungslinie in vivo aufrecht zu erhalten. Die oben identifizierten Umgebungssignale wirken in vivo mit mechanischen und elektrischen Signalen zusammen, um zur Herzdifferenzierung zu führen.
- Primäre humane MSCs (hMSCs) werden durch direkte Injektion in Myokardgewebe thymusloser Ratten eingeführt. Die Integration der implantierten Zellen, ihre nachfolgende Differenzierung, die Ausbildung von Verbindungen zu den Herzzellen und ihr Langzeitüberleben werden durch Lichtmikroskopie, Histologie, konfokale Immunfluoreszenz-Mikroskopie, Elektronenmikroskopie und in situ-Hybridisierung charakterisiert.
- Es wird ebenfalls überprüft, ob sich die humanen MSCs in geeigneter Weise in den Herzmuskel der thymuslosen Ratten (Stamm HSD:RH-RNU/RNU), denen die notwendigen Immunantworten zur Zerstörung vieler Fremdzellen fehlen, integrieren.
- Es werden Ratten-MSCs in den Herzmuskel von Ratten transplantiert. Um die injizierten Zellen über mehrere Wochen zu analysieren und die Möglichkeit einer Abstoßung durch das Immunsystem zu minimieren, werden die MSCs aus Fisher 344-Ratten geerntet, demselben Inzuchtstamm (identischer Genotyp) wie die beabsichtigten MSC-Empfänger.
- Die MSCs können vor ihrer Einführung in den Empfänger auf eine Vielzahl von Weisen markiert werden. Dies macht es möglich, das Schicksal der MSCs zu verfolgen, wenn sie in den Wochen nach der MSC-Implantation proliferieren und differenzieren. Es werden mehrere Verfahren verwendet, um die injizierten Zellen positiv zu identifizieren: die Membranlipid-Farbstoffe PKH26 oder CM-DI I, sowie eine genetische Markierung mit Adeno-assoziiertem Virus (AAV) oder Retroviren, wie etwa dem murinen Moloney Leukämievirus, der Grünes Fluoreszenzprotein (GFP) oder Galactosidase exprimiert. Es wird außerdem PCR verwendet, um den Y-Chromosomenmarker von männlichen Zellen, die in weibliche Tiere implantiert wurden, zu detektieren. Die mit Farbstoff markierten Zellen werden problemlos detektiert und bieten das einfachste Verfahren, die injizierten Zellen direkt zu verfolgen. Dieses Verfahren ist bei Zeitspannen bis zu wenigstens 4 Wochen verlässlich. Am Tag der Einführung in die Empfängertiere werden die MSCs trypsinisiert und gemäß Herstellerempfehlung (Molecular Probes) mit CM-DI I markiert. Subkonfluente Monolayer-Kulturen von MSCs werden mit 5mM CM-DI I in serumfreiem Medium für 20 Minuten inkubiert, trypsinisiert, zweimal in einem Überschuss an farbstofffreiem Medium gewaschen und für die Injektion verwendet.
- Alternativ werden die MSCs vor den Injektionen genetisch markiert, so etwa unter Verwendung des AAV-GFP-Vektors. Diesem Vektor fehlt ein selektierbarer Marker, jedoch vermittelt er eine auf hohem Niveau stattfindende Expression der transduzierten Gene bei einer Vielzahl von postmitotischen Zelltypen und Stammzelltypen. Es wird rekombinantes AAV-GFP zu niedrigdichten Monolayern von MSCs in einem serumarmen Ansatz hinzugegeben. Nach einer vierstündigen Inkubation bei 37°C wird der Überstand entfernt und durch frisches Medium ersetzt. 96 Stunden nach der Transduktion werden die Zellen auf die Aktivität von grünem Fluoreszenzprotein (GFP) hin getestet. Typischerweise exprimieren 50% der Zellen das transduzierte Gen. Unselektierte MSCs einer klonalen Linie, isoliert durch limitierende Verdünnung, werden für die Injektion verwendet. Die Zellen werden nach der Trypsin-Behandlung gesammelt, gewaschen und in hohen Konzentrationen (10 bis 100 Millionen Zellen pro ml) für die Injektion verwendet.
- Um zu testen, ob die hMSCs in der Herzumgebung zu Cardiomyozyten werden, wurden Farbstoff-markierte oder GFP-markierte humane MSCs in die Herzen zehn Wochen alter, thymusloser Ratten injiziert. Alle Prozeduren wurden unter streng sterilen Bedingungen durchgeführt. Die Tiere wurden in ein Glasgefäß gesetzt, das einen mit Methoxyfluran-Anästhetikum getränkten Schwamm enthielt. Unter sterilen Bedingungen wurde eine anteriore Thorakotomie von 20 mm durchgeführt, und nach dem Sichtbarmachen des linken Ventrikels wurden 10 μl der Zellsuspension, enthaltend 10.000 bis 100.000 MSCs in serumfreiem Medium, mittels einer 30-Eichmaß-Spritze in die linke Ventrikelspitze injiziert. Die Prozedur wurde rasch mit endotrachealer Intubation und mechanischer Beatmungsunterstützung durchgeführt. Der Einschnitt wurde mit Nahtmaterialien verschlossen. Eine kurze Zeitspanne nach dem Verschließen des Brustraums wurde die Atmungsunterstützung normalerweise nicht mehr benötigt.
1A zeigt ein niedrig vergrößertes Bild eines Rattenherzens, dem Farbstoffmarkierte Zellen injiziert worden waren und bei dem später ein T-Einschnitt an dieser Stelle durchgeführt wurde, um die injizierten Zellen in der Ventrikelwand zu zeigen.1A ist ein großes Photo des eingeschnittenen Herzens. Die1B und1C zeigen die markierten MSCs in der Ventrikelwand.1C zeigt, dass die Zellen in den äußeren 1–2 mm des 3 mm dicken Rattenherzmuskels vorhanden waren. - Beim Töten der Tiere wird das Herz entnommen, mittels Lichtmikroskopie auf Anwesenheit vaskulärer Thrombi oder Emboli überprüft, in Paraffin eingebettet und geschnitten. Es wird die Histologie der Serienschnitte überprüft, um das Schicksal der mit Farbstoff markierten Zellen zu bestimmen. Man testet die Schnitte dann auf immunhistochemische Marker des Herzmuskels in den Bereichen der eingeführten MSCs, um zu bestimmen, ob sich die MSCs des Donors in vivo zu Cardiomyozyten differenziert haben. Man führt die Implantationschirurgie bei Tieren aus, die nach 1, 2, 4 und 6 Wochen (4 Tiere zu jedem Zeitpunkt) getötet werden sollen; dabei werden die Herzen, die Implantate erhalten haben, histologisch und immunologisch analysiert.
- Für die phänotypische Charakterisierung werden die Herzen entnommen und für die Histologie durch Immunfluoreszenzmikroskopie weiterverarbeitet. Die Differenzierung der MSCs wird bestimmt über die Immunfluoreszenzlokalisierung der schweren Kette des sarkomeren Myosins, SERCA1 und Phospholamban. Der sequenzspezifische Antikörper gegen das Gap Junction Protein Connexin 43 ist kommerziell erhältlich (Zymed) und detektiert Gap Junctions, wenn er bei Herzgewebe angewendet wird.
- Es werden außerdem MSCs in Biomatrixmaterialien implantiert, um zu bestimmen, ob eine beschleunigte Transplantation, wie etwa mit Typ I Collagen, zu beobachten sein würde. Die MSCs werden in einem kleinen Volumen rasch mit der Matrix gemischt und in die Ventrikelwand injiziert. Die Biomatrizes werden bei Konzentrationen von 0,1 mg/ml oder darüber verwendet. Beispielsweise können die Biomatrizes bei Konzentrationen von 1 bis 3 mg/ml, enthaltend 10 bis 100 Millionen Zellen/ml, verwendet werden. Das Gewebe wird dann gemäß obiger Beschreibung nach Zeitspannen von 1, 2, 4 und 6 Wochen analysiert.
- Beispiel 2
- Regeneration von Herzklappen unter Verwendung von MSCs
- Xenotransplantat- oder Homotransplantat-Herzklappen werden durch Gefriertrocknen, das zum Zelltod führt, azellulär gemacht, oder durch eine enzymatische Behandlung, gefolgt von einer Detergens-Extraktion von Zellen und Zelltrümmern. Dieser letztgenannte Ansatz wurde von Vesely und seinen Mitarbeitern an Schweineherzklappen verwendet, um diese dann mit dermalen Fibroblasten oder Aorten-Fibroblasten erneut zu besiedeln. Curtil et al., 1997, verwendeten eine gefriergetrocknete Schweineherzklappe und versuchten eine erneute Besiedlung der Herzklappe mit humanen Fibroblasten und Endothelzellen. Diese Studien waren von vorläufiger Natur und auf kurzzeitige in vitro-Studien begrenzt.
- Die azelluläre Herzklappe, die mit autologen hMSCs besiedelt werden soll, wird in einem Taumelgefäß mit in Kultur vermehrten hMSCs inkubiert, um eine Beladung der Zellen auf alle Klappenoberflächen sicherzustellen. Die Herzklappe wird dann mit den hMSCs für 1–2 Wochen kultiviert, um es den hMSCs zu ermöglichen, die Herzklappe zu infiltrieren und neu zu besiedeln. Innerhalb des Kulturgefäßes wird die Herzklappe dann an eine Pumpe angeschlossen, um die Betätigung der Herzklappensegel zu erlauben und die im Körper vorhandene Pumpbewegung zu simulieren. Die Herzklappe wird für 1–2 Wochen in dem Pumpmodus belassen, um eine zelluläre Umbildung zu erlauben, die mit den Belastungen der Pumpaktion verbunden ist. Sobald eine hinreichende zelluläre Umbildung stattgefunden hat, wird die Herzklappe in den Körper des Patienten implantiert.
- Eine weitere Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung besteht darin, die Herzklappe zuerst mit den hMSCs neu zu besiedeln und das Herzklappengewebe dann später während des Pumpstadiums mit autologen glatten Muskelzellen zu inkubieren, die aus einem Gefäßtransplantat isoliert wurden, das das Lumen der Herzklappe säumen wird.
Claims (56)
- Verwendung mesenchymaler Stammzellen für die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung für die Behandlung eines Patienten mit geschädigtem Herzmuskel zur Verbesserung der Herzfunktion.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Zubereitung dem Herzen direkt zu verabreichen ist.
- Verwendung nach Anspruch 2, wobei die pharmazeutische Zubereitung durch Injektion zu verabreichen ist.
- Verwendung nach Anspruch 3, wobei die pharmazeutische Zubereitung in einem pharmazeutisch akzeptablen, flüssigen, injizierbaren Träger zu verabreichen ist.
- Verwendung nach Anspruch 2, wobei die pharmazeutische Zubereitung während einer offenen chirurgischen Prozedur zu verabreichen ist.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Zubereitung systemisch zu verabreichen ist.
- Verwendung nach Anspruch 6, wobei die pharmazeutische Zubereitung intravenös zu verabreichen ist.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei die mesenchymalen Stammzellen autolog für den behandelten Patienten sind.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei die mesenchymalen Stammzellen allogen für den behandelten Patienten sind.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei die mesenchymalen Stammzellen humane mesenchymale Stammzellen sind.
- Verwendung nach Anspruch 10, wobei die mesenchymalen Stammzellen humane allogene mesenchymale Stammzellen sind.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Behandlung des Patienten die Pumpleistung des Herzens des Patienten verbessert.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei wenigstens ein Teil der mesenchymalen Stammzellen modifiziert worden ist, um exogenes genetisches Material zu enthalten.
- Verwendung nach Anspruch 13, wobei das exogene genetische Material für ein Expressionsprodukt codiert, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wachstumsfaktoren, myogenen Faktoren, Transkriptionsfaktoren, Zytokinen, Homeoboxgenen, Angiogenese-stimulierenden Faktoren und Faktoren, die die Revaskularisierung verstärken.
- Verwendung mesenchymaler Stammzellen für die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung der Ischämie bei einem Patienten.
- Verwendung nach Anspruch 15, wobei die pharmazeutische Zubereitung dem Herzen direkt zu verabreichen ist.
- Verwendung nach Anspruch 16, wobei die pharmazeutische Zubereitung durch Injektion zu verabreichen ist.
- Verwendung nach Anspruch 17, wobei die pharmazeutische Zubereitung in einem pharmazeutisch akzeptablen, flüssigen, injizierbaren Träger zu verabreichen ist.
- Verwendung nach Anspruch 16, wobei die pharmazeutische Zubereitung während einer offenen chirurgischen Prozedur zu verabreichen ist.
- Verwendung nach Anspruch 15, wobei die pharmazeutische Zubereitung systemisch zu verabreichen ist.
- Verwendung nach Anspruch 20, wobei die pharmazeutische Zubereitung intravenös zu verabreichen ist.
- Verwendung nach Anspruch 15, wobei die mesenchymalen Stammzellen autolog für den behandelten Patienten sind.
- Verwendung nach Anspruch 15, wobei die mesenchymalen Stammzellen allogen für den behandelten Patienten sind.
- Verwendung nach Anspruch 15, wobei die mesenchymalen Stammzellen humane mesenchymale Stammzellen sind.
- Verwendung nach Anspruch 24, wobei die mesenchymalen Stammzellen humane allogene mesenchymale Stammzellen sind. 26 Verwendung nach Anspruch 15, wobei wenigstens ein Teil der mesenchymalen Stammzellen modifiziert worden ist, um exogenes genetisches Material zu enthalten.
- Verwendung nach Anspruch 26, wobei das exogene genetische Material für ein Expressionsprodukt codiert, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wachstumsfaktoren, myogenen Faktoren, Transkriptionsfaktoren, Zytokinen, Homeoboxgenen, Angiogenese-stimulierenden Faktoren und Faktoren, die die Revaskularisierung verstärken.
- Verwendung mesenchymaler Stammzellen für die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung eines Patienten mit kongestiver Herzschwäche.
- Verwendung nach Anspruch 28, wobei die pharmazeutische Zubereitung dem Herzen direkt zu verabreichen ist.
- Verwendung nach Anspruch 29, wobei die pharmazeutische Zubereitung durch Injektion zu verabreichen ist.
- Verwendung nach Anspruch 30, wobei die pharmazeutische Zubereitung in einem pharmazeutisch akzeptablen, flüssigen, injizierbaren Träger zu verabreichen ist.
- Verwendung nach Anspruch 29, wobei die pharmazeutische Zubereitung während einer offenen chirurgischen Prozedur zu verabreichen ist.
- Verwendung nach Anspruch 28, wobei die pharmazeutische Zubereitung systemisch zu verabreichen ist.
- Verwendung nach Anspruch 33, wobei die pharmazeutische Zubereitung intravenös zu verabreichen ist.
- Verwendung nach Anspruch 28, wobei die mesenchymalen Stammzellen autolog für den behandelten Patienten sind.
- Verwendung nach Anspruch 28, wobei die mesenchymalen Stammzellen allogen für den behandelten Patienten sind.
- Verwendung nach Anspruch 28, wobei die mesenchymalen Stammzellen humane mesenchymale Stammzellen sind.
- Verwendung nach Anspruch 37, wobei die mesenchymalen Stammzellen humane allogene mesenchymale Stammzellen sind.
- Verwendung nach Anspruch 28, wobei wenigstens ein Teil der mesenchymalen Stammzellen modifiziert worden ist, um exogenes genetisches Material zu enthalten.
- Verwendung nach Anspruch 39, wobei das exogene genetische Material für ein Expressionsprodukt codiert, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wachstumsfaktoren, myogenen Faktoren, Transkriptionsfaktoren, Zytokinen, Homeoboxgenen, Angiogenese-stimulierenden Faktoren und Faktoren, die die Revaskularisierung verstärken.
- Verwendung von autologen oder allogenen mesenchymalen Stammzellen für die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Erzeugung von Herzmuskelzellen im Herzen eines Individuums, das dies benötigt.
- Verwendung nach Anspruch 41, wobei die pharmazeutische Zubereitung einem Individuum zu verabreichen ist, um den Herzmuskel, der durch Erkrankung geschädigt worden ist, zu regenerieren oder zu reparieren.
- Verwendung nach Anspruch 42, wobei die pharmazeutische Zubereitung einem Individuum zu verabreichen ist, das einen Myocardinfarkt erlitten hat.
- Verwendung nach Anspruch 42, wobei die pharmazeutische Zubereitung dem Herzen direkt zu verabreichen ist.
- Verwendung nach Anspruch 42, wobei die pharmazeutische Zubereitung systemisch zu verabreichen ist.
- Verwendung nach Anspruch 45, wobei die pharmazeutische Zubereitung durch Injektion zu verabreichen ist.
- Verwendung nach Anspruch 42, wobei die mesenchymalen Stammzellen human sind.
- Verwendung nach Anspruch 47, wobei die pharmazeutische Zubereitung einem Individuum zu verabreichen ist, das einen Myocardinfarkt erlitten hat.
- Verwendung nach Anspruch 48, wobei die pharmazeutische Zubereitung dem Herzen direkt zu verabreichen ist.
- Verwendung nach Anspruch 48, wobei die pharmazeutische Zubereitung systemisch zu verabreichen ist.
- Verwendung von autologen oder allogenen mesenchymalen Stammzellen für die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Reduzierung der Narbenbildung bei infarktgeschädigtem Herzgewebe.
- Verwendung nach Anspruch 51, wobei die pharmazeutische Zubereitung systemisch zu verabreichen ist.
- Verwendung nach Anspruch 52, wobei die pharmazeutische Zubereitung durch Injektion zu verabreichen ist.
- Verwendung nach Anspruch 51, wobei die mesenchymalen Stammzellen human sind.
- Verwendung nach Anspruch 54, wobei die pharmazeutische Zubereitung dem Herzen direkt zu verabreichen ist.
- Verwendung nach Anspruch 54, wobei die pharmazeutische Zubereitung systemisch zu verabreichen ist.
- Verwendung nach Anspruch 56, wobei die pharmazeutische Zubereitung durch Injektion zu verabreichen ist.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US5291097P | 1997-07-14 | 1997-07-14 | |
US52910P | 1997-07-14 | ||
PCT/US1998/014520 WO1999003973A1 (en) | 1997-07-14 | 1998-07-14 | Cardiac muscle regeneration using mesenchymal stem cells |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69831957D1 DE69831957D1 (de) | 2006-03-02 |
DE69831957T2 true DE69831957T2 (de) | 2006-07-27 |
DE69831957T3 DE69831957T3 (de) | 2009-07-23 |
Family
ID=21980718
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69831957T Expired - Lifetime DE69831957T3 (de) | 1997-07-14 | 1998-07-14 | Herzmuskelregenerierung unter verwendung mesenchymaler stammzellen |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6387369B1 (de) |
EP (1) | EP1007631B2 (de) |
JP (1) | JP4562816B2 (de) |
AT (1) | ATE307195T1 (de) |
AU (1) | AU8401498A (de) |
CA (1) | CA2296704C (de) |
DE (1) | DE69831957T3 (de) |
DK (1) | DK1007631T4 (de) |
ES (1) | ES2251773T5 (de) |
WO (1) | WO1999003973A1 (de) |
Families Citing this family (264)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6974571B2 (en) * | 1995-03-28 | 2005-12-13 | Thomas Jefferson University | Isolated stromal cells and methods of using the same |
US7514074B2 (en) | 1997-07-14 | 2009-04-07 | Osiris Therapeutics, Inc. | Cardiac muscle regeneration using mesenchymal stem cells |
US20030103951A1 (en) * | 1997-07-14 | 2003-06-05 | Osiris Therapeutics, Inc. | Cardiac muscle regeneration using mesenchymal stem cells |
CA2323073C (en) * | 1998-03-13 | 2010-06-22 | Osiris Therapeutics, Inc. | Uses for human non-autologous mesenchymal stem cells |
EP1894997A1 (de) * | 1998-07-31 | 2008-03-05 | Genzyme Corporation | Verbesserung der Herzfunktion mittels Transplantation mesenchymaler Stammzellen |
DE69937888T2 (de) * | 1998-07-31 | 2009-01-02 | Genzyme Corp., Cambridge | Verfahren zur Herstellung mesenchymaler Stammzellen |
AU6056299A (en) * | 1998-09-21 | 2000-04-10 | Musc Foundation For Research Development | Non-hematopoietic cells, including cardiomyocytes and skeletal muscle cells, derived from hematopoietic stem cells and methods of making and using them |
US7410798B2 (en) | 2001-01-10 | 2008-08-12 | Geron Corporation | Culture system for rapid expansion of human embryonic stem cells |
US6667176B1 (en) | 2000-01-11 | 2003-12-23 | Geron Corporation | cDNA libraries reflecting gene expression during growth and differentiation of human pluripotent stem cells |
US20030082152A1 (en) | 1999-03-10 | 2003-05-01 | Hedrick Marc H. | Adipose-derived stem cells and lattices |
US6777231B1 (en) | 1999-03-10 | 2004-08-17 | The Regents Of The University Of California | Adipose-derived stem cells and lattices |
US6635249B1 (en) | 1999-04-23 | 2003-10-21 | Cenes Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating congestive heart failure |
AUPQ147799A0 (en) | 1999-07-07 | 1999-07-29 | Medvet Science Pty. Ltd. | Mesenchymal precursor cell |
US7670628B2 (en) * | 1999-07-07 | 2010-03-02 | Angioblast Systems, Inc. | Mesenchymal precursor cell |
US8062675B2 (en) | 1999-07-07 | 2011-11-22 | Angioblast Systems, Inc. | Mesenchymal precursor cell |
AU2003901668A0 (en) * | 2003-03-28 | 2003-05-01 | Medvet Science Pty. Ltd. | Non-haemopoietic precursor cells |
US20050158289A1 (en) * | 1999-07-07 | 2005-07-21 | Simmons Paul J. | Mesenchymal precursor cell and use thereof in the repair of bone defects and fractures in mammals |
US8147824B2 (en) * | 1999-08-05 | 2012-04-03 | Athersys, Inc. | Immunomodulatory properties of multipotent adult progenitor cells and uses thereof |
US8075881B2 (en) * | 1999-08-05 | 2011-12-13 | Regents Of The University Of Minnesota | Use of multipotent adult stem cells in treatment of myocardial infarction and congestive heart failure |
US8252280B1 (en) | 1999-08-05 | 2012-08-28 | Regents Of The University Of Minnesota | MAPC generation of muscle |
US7015037B1 (en) * | 1999-08-05 | 2006-03-21 | Regents Of The University Of Minnesota | Multiponent adult stem cells and methods for isolation |
ATE426016T1 (de) * | 1999-09-24 | 2009-04-15 | Cybios Llc | Pluripotent embryonale stammzellen-ahnliche zellen, zusammensetzungen und ihre vervendungen |
WO2001022978A2 (en) * | 1999-09-30 | 2001-04-05 | Mcgill University | Autologous marrow stem cell (msc) transplantation for myocardial regeneration |
AU784618B2 (en) * | 1999-12-28 | 2006-05-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Cells capable of differentiating into heart muscle cells |
US7166280B2 (en) * | 2000-04-06 | 2007-01-23 | Franco Wayne P | Combination growth factor therapy and cell therapy for treatment of acute and chronic heart disease |
US20100303769A1 (en) * | 2000-04-06 | 2010-12-02 | Franco Wayne P | Combination growth factor therapy and cell therapy for treatment of acute and chronic heart disease |
AU2001284695A1 (en) * | 2000-07-31 | 2002-02-13 | New York Medical College | Methods and compositions for the repair and/or regeneration of damaged myocardium |
US20110091428A1 (en) * | 2000-07-31 | 2011-04-21 | New York Medical College | Compositions of adult organ stem cells and uses thereof |
US7862810B2 (en) * | 2000-07-31 | 2011-01-04 | New York Medical College | Methods and compositions for the repair and/or regeneration of damaged myocardium |
US7214371B1 (en) | 2000-09-01 | 2007-05-08 | Ben-Gurion University Of The Negev Research & Development Authority | Tissue engineered biografts for repair of damaged myocardium |
US7560280B2 (en) * | 2000-11-03 | 2009-07-14 | Kourion Therapeutics Gmbh | Human cord blood derived unrestricted somatic stem cells (USSC) |
DE10056465A1 (de) * | 2000-11-14 | 2002-07-18 | Rosemarie Daig | Zellkonstrukte erhältlich aus mesenchymalen Stammzellen und davon ableitbaren Zellen und ihre Verwendung |
EP2206772A3 (de) | 2000-12-06 | 2010-08-04 | Robert J. Hariri | Verfahren zum Sammeln von Plazentastammzellen |
US7311905B2 (en) * | 2002-02-13 | 2007-12-25 | Anthrogenesis Corporation | Embryonic-like stem cells derived from post-partum mammalian placenta, and uses and methods of treatment using said cells |
WO2002064157A2 (en) * | 2001-01-23 | 2002-08-22 | Boston Scientific Corporation | Localized myocardial injection method for treating ischemic myocardium |
CA2438153C (en) * | 2001-02-14 | 2015-06-02 | Anthrogenesis Corporation | Post-partum mammalian placenta, its use and placental stem cells therefrom |
ES2444548T3 (es) | 2001-02-14 | 2014-02-25 | Anthrogenesis Corporation | Renovación y repoblación de tejidos y órganos cadavéricos descelularizados por células madre |
WO2002084281A1 (en) | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Anterogen Co., Ltd. | Encapsulated cell indicator system |
US7732199B2 (en) | 2001-07-12 | 2010-06-08 | Geron Corporation | Process for making transplantable cardiomyocytes from human embryonic stem cells |
JP2004535199A (ja) * | 2001-07-12 | 2004-11-25 | ジェロン コーポレイション | ヒト多能性幹細胞から産生される心筋細胞系譜の細胞 |
ITRM20010550A1 (it) * | 2001-09-11 | 2003-03-11 | Giulio Cossu | Metodo per indurre il differenziamento di cellule endoteliali in cardiomiociti. |
CA2465672A1 (en) | 2001-09-19 | 2003-03-27 | Henry Ford Health System | Cardiac transplantation of stem cells for the treatment of heart failure |
US20030082153A1 (en) | 2001-10-22 | 2003-05-01 | The Government Of The United States Of America | Stem cells that transform to beating cardiomyocytes |
JP2005527482A (ja) * | 2001-11-08 | 2005-09-15 | ザ レジェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ カリフォルニア サン ディエゴ | 心臓伝導障害の矯正のための方法および組成物 |
WO2003053346A2 (en) | 2001-12-07 | 2003-07-03 | Macropore Biosurgery, Inc. | Systems and methods for treating patients with processed lipoaspirate cells |
US9597395B2 (en) * | 2001-12-07 | 2017-03-21 | Cytori Therapeutics, Inc. | Methods of using adipose tissue-derived cells in the treatment of cardiovascular conditions |
US7595043B2 (en) * | 2001-12-07 | 2009-09-29 | Cytori Therapeutics, Inc. | Method for processing and using adipose-derived stem cells |
US8404229B2 (en) | 2001-12-07 | 2013-03-26 | Cytori Therapeutics, Inc. | Methods of using adipose derived stem cells to treat acute tubular necrosis |
US7514075B2 (en) | 2001-12-07 | 2009-04-07 | Cytori Therapeutics, Inc. | Systems and methods for separating and concentrating adipose derived stem cells from tissue |
US7585670B2 (en) | 2001-12-07 | 2009-09-08 | Cytori Therapeutics, Inc. | Automated methods for isolating and using clinically safe adipose derived regenerative cells |
US7771716B2 (en) | 2001-12-07 | 2010-08-10 | Cytori Therapeutics, Inc. | Methods of using regenerative cells in the treatment of musculoskeletal disorders |
US20050048035A1 (en) | 2001-12-07 | 2005-03-03 | Fraser John K. | Methods of using regenerative cells in the treatment of stroke and related diseases and disorders |
US7651684B2 (en) | 2001-12-07 | 2010-01-26 | Cytori Therapeutics, Inc. | Methods of using adipose tissue-derived cells in augmenting autologous fat transfer |
US20050095228A1 (en) * | 2001-12-07 | 2005-05-05 | Fraser John K. | Methods of using regenerative cells in the treatment of peripheral vascular disease and related disorders |
WO2003059375A1 (fr) * | 2002-01-17 | 2003-07-24 | Cardio Incorporated | Therapie complexe pour la regeneration des tissus |
US20080032401A1 (en) | 2005-12-29 | 2008-02-07 | James Edinger | Placental stem cell populations |
EP1487463A2 (de) * | 2002-03-02 | 2004-12-22 | Board Of Regents The University Of Texas System | Lokale produktion und/oder abgabe von anti-krebsmitteln durch vorläufer von stromazellen |
AU2003228808A1 (en) | 2002-05-02 | 2003-11-17 | Regents Of The University Of Minnesota | Fibrin-based biomatrix |
US20060002898A1 (en) * | 2002-05-08 | 2006-01-05 | Lee Randall J | Methods and compositions for correction of cardiac conduction disturbances |
US20040067221A1 (en) * | 2002-05-22 | 2004-04-08 | Medtronic, Inc. | Cell delivery fluid for prevention of cell settling in delivery system |
AU2003259152A1 (en) * | 2002-07-23 | 2004-02-09 | Boston Scientific Limited | Cell therapy for regeneration |
US20050271639A1 (en) * | 2002-08-22 | 2005-12-08 | Penn Marc S | Genetically engineered cells for therapeutic applications |
AR047712A1 (es) * | 2002-09-07 | 2006-02-15 | Royal Veterinary College | Metodo de tratamiento de una lesion de tejido esqueletico blando natural administrando una composicion de celulas madre mesenquimatosas |
WO2004044142A2 (en) * | 2002-11-05 | 2004-05-27 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Mesenchymal stem cells and methods of use thereof |
AU2003296338A1 (en) * | 2002-12-05 | 2004-06-30 | Case Western Reserve University | Cell-based therapies for ischemia |
US7470538B2 (en) * | 2002-12-05 | 2008-12-30 | Case Western Reserve University | Cell-based therapies for ischemia |
US20050002914A1 (en) * | 2003-01-15 | 2005-01-06 | Rosen Michael R. | Mesenchymal stem cells as a vehicle for ion channel transfer in syncytial structures |
US7794702B2 (en) * | 2003-01-15 | 2010-09-14 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Mesenchymal stem cells as a vehicle for ion channel transfer in syncytial structures |
US20040197310A1 (en) * | 2003-02-12 | 2004-10-07 | Sanberg Paul R. | Compositions and methods for using umbilical cord progenitor cells in the treatment of myocardial infarction |
AU2011253681B2 (en) * | 2003-03-28 | 2014-04-10 | Mesoblast, Inc. | Perivascular mesenchymal precursor cell induced blood vessel formation |
ATE482725T1 (de) * | 2003-04-01 | 2010-10-15 | Us Dept Of Veteran S Affaires | Auf stammzellen, vorläuferzellen oder targetzellen basierende behandlung von multiorganversagen. |
US20040213770A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-10-28 | Endobionics, Inc. | Methods and systems for treating ischemic cardiac and other tissues |
AU2004247157A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-23 | Regents Of The University Of Minnesota | Directing cells to target tissues or organs |
US8367410B2 (en) * | 2003-06-20 | 2013-02-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Application of electrical stimulation for functional tissue engineering in vitro and in vivo |
DE602004026445D1 (de) * | 2003-06-25 | 2010-05-20 | Ottawa Health Research Inst | Verwendung von cardiotrophin zur modulation der stammzellenproliferation |
US8790637B2 (en) | 2003-06-27 | 2014-07-29 | DePuy Synthes Products, LLC | Repair and regeneration of ocular tissue using postpartum-derived cells |
US9572840B2 (en) | 2003-06-27 | 2017-02-21 | DePuy Synthes Products, Inc. | Regeneration and repair of neural tissue using postpartum-derived cells |
ES2597837T3 (es) | 2003-06-27 | 2017-01-23 | DePuy Synthes Products, Inc. | Células posparto derivadas de tejido de la placenta, y métodos de fabricación y utilización de los mismos |
US9592258B2 (en) | 2003-06-27 | 2017-03-14 | DePuy Synthes Products, Inc. | Treatment of neurological injury by administration of human umbilical cord tissue-derived cells |
US20050013870A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-01-20 | Toby Freyman | Decellularized extracellular matrix of conditioned body tissues and uses thereof |
ITRM20030376A1 (it) | 2003-07-31 | 2005-02-01 | Univ Roma | Procedimento per l'isolamento e l'espansione di cellule staminali cardiache da biopsia. |
CA2443423A1 (en) * | 2003-09-30 | 2005-03-30 | Darren H. Freed | Use of cardiotrophon-1 to promote wound healing and counteract overt fibrosis |
WO2005042723A2 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-12 | Caritas St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. | Novel multipotent stem cells and use thereof |
US7968126B2 (en) * | 2003-12-24 | 2011-06-28 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Creation of a biological atrioventricular bypass to compensate for atrioventricular block |
US7840263B2 (en) * | 2004-02-27 | 2010-11-23 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Method and apparatus for device controlled gene expression |
US7452718B2 (en) * | 2004-03-26 | 2008-11-18 | Geron Corporation | Direct differentiation method for making cardiomyocytes from human embryonic stem cells |
US20050214938A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-09-29 | Gold Joseph D | Cardiac bodies: clusters of spontaneously contracting cells for regenerating cardiac function |
DE602005017877D1 (de) * | 2004-03-30 | 2010-01-07 | Boston Scient Ltd | Restenose-therapie mit mesenchym-stammzellen |
WO2005099758A2 (en) * | 2004-04-17 | 2005-10-27 | The Board Of Trustees The Leland Standford Junior University | Injectable bioartificial tissue matrix |
WO2005113749A2 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Becton, Dickinson And Company | Stem cell populations and methods of use |
US20050277124A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-15 | White Steven M | Cardiac conduction system cells and uses thereof |
WO2006002152A1 (en) * | 2004-06-21 | 2006-01-05 | The Cleveland Clinic Foundation | Ccr ligands for stem cell homing |
JP2008506416A (ja) * | 2004-07-19 | 2008-03-06 | ザ・トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク | 遺伝子組み換えされた細胞が合胞体の機能を変える効果を監視するための分析システム |
EP2269461B1 (de) | 2004-07-30 | 2017-03-22 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Behandlung von kardiovaskulärem Gewebe |
US7828711B2 (en) * | 2004-08-16 | 2010-11-09 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Method and apparatus for modulating cellular growth and regeneration using ventricular assist device |
US8513011B2 (en) * | 2004-08-26 | 2013-08-20 | Biotech Research Ventures Pte Limited | Methods and compositions for culturing cardiomyocyte-like cells |
US20060051328A1 (en) * | 2004-09-07 | 2006-03-09 | Johnson Lanny L | Mobilization of cells via physical means |
US7785582B2 (en) * | 2004-09-07 | 2010-08-31 | Johnson Lanny L | Use of synovium and omentum for tissue engineering |
US8182806B2 (en) * | 2004-09-07 | 2012-05-22 | Johnson Lanny L | Synovial villi for use with tissue engineering |
KR20160028498A (ko) * | 2004-09-24 | 2016-03-11 | 메소블라스트, 아이엔씨. | 간엽 전구세포의 증식 및/또는 생존성 증강 방법 |
EP1805297A4 (de) * | 2004-09-30 | 2008-05-21 | Univ Columbia | Verwendung menschlicher stammzellen und/oder von diesen produzierten faktoren zur förderung von herzreparatur bei erwachsenen säugern mittels herzmuskelzellenteilung |
US20070072294A1 (en) * | 2004-09-30 | 2007-03-29 | Doronin Sergey V | Use of human stem cells and/or factors they produce to promote adult mammalian cardiac repair through cardiomyocyte cell division |
US20060234375A1 (en) * | 2004-09-30 | 2006-10-19 | Doronin Sergey V | Use of human stem cells and/or factors they produce to promote adult mammalian cardiac repair through cardiomyocyte cell division |
JP5202953B2 (ja) * | 2004-11-08 | 2013-06-05 | ザ ジョンズ ホプキンス ユニバーシティー | 心臓幹細胞 |
US11660317B2 (en) | 2004-11-08 | 2023-05-30 | The Johns Hopkins University | Compositions comprising cardiosphere-derived cells for use in cell therapy |
US7981065B2 (en) | 2004-12-20 | 2011-07-19 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Lead electrode incorporating extracellular matrix |
US8060219B2 (en) | 2004-12-20 | 2011-11-15 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Epicardial patch including isolated extracellular matrix with pacing electrodes |
GB0428328D0 (en) * | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
CA2512667A1 (en) * | 2005-01-07 | 2006-07-07 | Takahiro Ochiya | Human hepatocyte-like cells and uses thereof |
US20060180187A1 (en) * | 2005-02-14 | 2006-08-17 | Squeegit, Inc. | Window cleaning apparatus |
US20060263338A1 (en) * | 2005-03-04 | 2006-11-23 | Jacoby Douglas B | Catheter-based delivery of Skeletal Myoblasts to the Myocardium of Damaged Hearts |
WO2006102643A2 (en) * | 2005-03-24 | 2006-09-28 | Caritas St. Elizabeth Medical Center Boston, Inc. | Stably transformed bone marrow-derived cells and uses thereof |
CN103356706B (zh) | 2005-03-31 | 2016-01-20 | 斯丹姆涅恩有限公司 | 促进无疤愈合或改善皮肤外观的美容制剂 |
EP1880002A4 (de) * | 2005-05-10 | 2009-03-11 | Us Health | Therapie von nierenkrankheiten und mehrfachem organversagen mit mesenchymalen stammzellen und durch mesenchymale stammzellen konditionierte medien |
CN101443023A (zh) * | 2005-05-25 | 2009-05-27 | 再生医疗技术公司 | 使用脂肪组织来源的细胞治疗心血管病症的方法 |
KR101529317B1 (ko) | 2005-06-22 | 2015-06-16 | 아스테리아스 바이오세라퓨틱스, 인크. | 영장류 다능성 줄기 세포의 심근세포 계통 세포로의 분화 |
US8568761B2 (en) * | 2005-07-15 | 2013-10-29 | Cormatrix Cardiovascular, Inc. | Compositions for regenerating defective or absent myocardium |
US7531355B2 (en) | 2005-07-29 | 2009-05-12 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for smooth muscle reconstruction |
US8518349B2 (en) | 2005-09-12 | 2013-08-27 | Lanny Johnson | Use of autologous sediment from fluid aspirates as vehicles for drug delivery |
US7927630B2 (en) * | 2005-09-12 | 2011-04-19 | Johnson Lanny L | Use of autologous sediment from fluid aspirates as vehicles for drug delivery |
DK3031909T3 (da) | 2005-10-13 | 2021-11-22 | Celularity Inc | Immuno modulering ved brug af placentastamceller |
US20090155220A1 (en) * | 2005-10-20 | 2009-06-18 | Caritas St. Elizabeth's Medical Center Of Boston | Use of Bone-Marrow Derived Stem Cells to Treat Ischemia |
EP2267114B1 (de) * | 2005-10-28 | 2014-03-12 | Universität Zürich | Herstellung künstlicher gewebe aus homogenen populationen isolierter nicht-embryoblastischer foetaler zellen |
US7713232B2 (en) | 2005-11-04 | 2010-05-11 | Medrad, Inc. | System for washing and processing of cells for delivery thereof to tissue |
US8182444B2 (en) * | 2005-11-04 | 2012-05-22 | Medrad, Inc. | Delivery of agents such as cells to tissue |
US11000546B2 (en) | 2005-11-09 | 2021-05-11 | Athersys, Inc. | Immunomodulatory properties of MAPCs and uses thereof |
US10117900B2 (en) | 2005-11-09 | 2018-11-06 | Athersys, Inc. | MAPC treatment of brain injuries and diseases |
WO2007070870A1 (en) | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Ethicon, Inc. | Compositions and methods for inhibiting adverse immune response in histocompatibility-mismatched transplantation |
US7534607B1 (en) | 2005-12-27 | 2009-05-19 | Industrial Technology Research Institute | Method of producing cardiomyocytes from mesenchymal stem cells |
US9125906B2 (en) | 2005-12-28 | 2015-09-08 | DePuy Synthes Products, Inc. | Treatment of peripheral vascular disease using umbilical cord tissue-derived cells |
JP2009521930A (ja) | 2005-12-29 | 2009-06-11 | アントフロゲネシス コーポレーション | 胎盤幹細胞及び第2供給源由来幹細胞の共存培養 |
NZ744465A (en) | 2006-01-23 | 2023-04-28 | Abt Holding Co | Mapc therapeutics without adjunctive immunosuppressive treatment |
US20070178137A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-02 | Toby Freyman | Local control of inflammation |
US8071380B2 (en) * | 2006-02-16 | 2011-12-06 | Fondazione Centro San Raffaele Del Monte Tabor | Skeletal muscle periangioblasts and cardiac mesangioblasts, method for isolation and uses thereof |
ITPA20060008A1 (it) * | 2006-03-14 | 2007-09-15 | Luciano Ciuro | Sistema per impianto di cellule staminali intracardiaco secondo metodo ciuro; pseudonimo del sistema "spyder". |
US20070253937A1 (en) * | 2006-04-26 | 2007-11-01 | Young-Sup Yoon | Novel multipotent stem cells and use thereof |
WO2007139551A1 (en) * | 2006-05-30 | 2007-12-06 | Cytori Therapeutics, Inc. | Systems and methods for manipulation of regenerative cells from adipose tissue |
US20130122108A1 (en) * | 2006-06-06 | 2013-05-16 | Robert G Matheny | Compositions for Regenerating Defective or Absent Myocardium |
CA2654716A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-21 | Anthrogenesis Corporation | Placental niche and use thereof to culture stem cells |
US20070293893A1 (en) * | 2006-06-14 | 2007-12-20 | Craig Stolen | Method and apparatus for preconditioning of cells |
US9765298B2 (en) | 2006-07-24 | 2017-09-19 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for providing cardiac cells |
WO2008013863A2 (en) * | 2006-07-26 | 2008-01-31 | Cytori Therapeutics, Inc. | Generation of adipose tissue and adipocytes |
US7993918B2 (en) * | 2006-08-04 | 2011-08-09 | Anthrogenesis Corporation | Tumor suppression using placental stem cells |
US20090035286A1 (en) * | 2006-08-08 | 2009-02-05 | Minguell Jose J | Intracoronary, intracardiac, or intravenous infusion of a mixture of autologous bone marrow derived mononuclear cells and autologous bone marrow derived mesenchymal stem cells for utilization and rescue of infarcted myocardium |
US20080038229A1 (en) * | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Minguell Jose J | Intracoronary injection of a mixture of autologous bone marrow derived mononuclear cells and autologous bone marrow derived mesenchymal stem cells for utilization and rescue of infarcted myocardium |
US20110044950A1 (en) * | 2006-08-08 | 2011-02-24 | Minguell Jose J | Infusion of a Mixture of Autologous Bone Marrow-Derived Mononuclear Cells and Autologous or Allogeneic Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells for Treating Myocardial and/or Cardiovascular Disorders |
US20080089874A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-04-17 | The Regents Of The University Of California | Directed differentiation and maturation of stem cell-derived cardiomyocytes |
US20080086111A1 (en) * | 2006-10-09 | 2008-04-10 | Medrad, Inc. | Fluid delivery systems and volume metering in cell delivery |
US20100166714A1 (en) * | 2006-11-02 | 2010-07-01 | The General Hospital Corporation | Cardiovascular stem cells, methods for stem cell isolation, and uses thereof |
WO2008054825A2 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-08 | Aastrom Biosciences, Inc. | Mixed cell populations for tissue repair and separation technique for cell processing |
CN101573442A (zh) * | 2006-11-09 | 2009-11-04 | J·大卫格莱斯顿学会 | 诱导心肌细胞形成的方法 |
EP2518140A1 (de) * | 2006-11-09 | 2012-10-31 | The Johns Hopkins University | Dedifferenzierung der Kardiomyozyten erwachsener Säugetiere in Herzstammzellen |
WO2008085229A2 (en) * | 2006-11-15 | 2008-07-17 | Arteriocyte Inc. | Cell-based therapies for treating liver disease |
AU2007321928A1 (en) * | 2006-11-24 | 2008-05-29 | Regents Of The University Of Minnesota | Endodermal progenitor cells |
CN103356710A (zh) | 2007-02-12 | 2013-10-23 | 人类起源公司 | 利用胎盘干细胞治疗炎性疾病 |
EP2137300B1 (de) | 2007-04-26 | 2011-10-26 | Ramot at Tel-Aviv University Ltd. | Pluripotente autologe Stammzellen aus der mündlichen oder gastrointestinalen Schleimhaut |
TWM322542U (en) * | 2007-05-23 | 2007-11-21 | Universal Scient Ind Co Ltd | Testing machine |
US20080300642A1 (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-04 | Japan As Represented By President Of National Cardiovascular Center | Regeneration treatment apparatus, operating method thereof, and regeneration treatment method |
CA2699642A1 (en) | 2007-09-12 | 2009-03-19 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for improving the functional efficacy of stem cell-derived cardiomyocytes |
NZ599825A (en) | 2007-09-28 | 2014-10-31 | Anthrogenesis Corp | Tumor suppression using human placental perfusate and human placenta-derived intermediate natural killer cells |
US9962409B2 (en) * | 2007-10-01 | 2018-05-08 | Vestion, Inc. | Therapy using cardiac stem cells and mesenchymal stem cells |
WO2009046346A2 (en) | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Medistem Laboratories, Inc. | Stem cell therapy for weight loss |
US8465733B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-06-18 | Jcr Pharmaceuticals Co., Ltd. | Pharmaceutical composition containing human mesenchymal stem cell |
WO2009062143A2 (en) | 2007-11-09 | 2009-05-14 | New York Medical College | Methods and compositions for the repair and/or regeneration of damaged myocardium using cytokines and variants thereof |
WO2009073616A2 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-11 | New York Medical College | Compositions comprising vascular and myocyte progenitor cells and methods of their use |
CA2743701A1 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-11 | New York Medical College | Compositions comprising hdac inhibitors and methods of their use in restoring stem cell function and preventing heart failure |
US8512696B2 (en) * | 2007-11-30 | 2013-08-20 | Autologous, Llc | Methods of isolating non-senescent cardiac stem cells and uses thereof |
EP2229177A1 (de) * | 2007-11-30 | 2010-09-22 | New York Medical College | Verfahren zur isolierung von nicht-alternden kardialen stammzellen und ihre verwendungen |
CA2743682A1 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-11 | New York Medical College | Methods of reducing transplant rejection and cardiac allograft vasculopathy by implanting autologous stem cells |
CA2709398C (en) | 2007-12-14 | 2017-11-07 | The Cleveland Clinic Foundation | Use of stromal cell-derived factor 1 for promoting wound healing |
US20110110897A1 (en) * | 2008-01-11 | 2011-05-12 | Schwarz Richard P | Adult Human Cardiac-Derived Progenitor Cells |
CA2712891A1 (en) | 2008-01-30 | 2009-08-06 | Corning Incorporated | Synthetic surfaces for culturing stem cell derived cardiomyocytes |
JP2011514169A (ja) | 2008-03-17 | 2011-05-06 | エージェンシー フォー サイエンス,テクノロジー アンド リサーチ | 幹細胞培養のためのマイクロキャリア |
US8828720B2 (en) * | 2008-03-17 | 2014-09-09 | Agency For Science, Technology And Research | Microcarriers for stem cell culture |
US20110143433A1 (en) * | 2008-03-17 | 2011-06-16 | Agency For Science, Technology And Research | Microcarriers for Stem Cell Culture |
US9458431B2 (en) | 2008-03-17 | 2016-10-04 | Agency For Science, Technology And Research | Microcarriers for stem cell culture |
US8691569B2 (en) * | 2008-03-17 | 2014-04-08 | Agency For Science, Technology And Research | Microcarriers for stem cell culture |
WO2009145761A1 (en) * | 2008-05-27 | 2009-12-03 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for using cells to treat heart tissue |
US10035834B2 (en) * | 2008-06-18 | 2018-07-31 | The Texas A&M University System | Mesenchymal stem cells, compositions, and methods for treatment of cardiac tissue damage |
HUE038785T2 (hu) * | 2008-07-29 | 2018-11-28 | Hebei Yiling Medicine Res Institute Co Ltd | Hagyományos kínai gyógyszerkészítmény szív- és érrendszeri betegségek kezelésére |
NZ602248A (en) * | 2008-08-14 | 2014-03-28 | Osiris Therapeutics Inc | Purified mesenchymal stem cell compositions and methods of purifying mesenchymal stem cell compositions |
WO2010021993A1 (en) * | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Cytori Therapeutics, Inc. | Methods of using adipose tissue-derived cells in the treatment of the lymphatic system and malignant disease |
NZ601497A (en) | 2008-08-20 | 2014-03-28 | Anthrogenesis Corp | Improved cell composition and methods of making the same |
AU2009283217B2 (en) | 2008-08-20 | 2015-09-17 | Celularity Inc. | Treatment of stroke using isolated placental cells |
CA2734446C (en) | 2008-08-22 | 2017-06-20 | Anthrogenesis Corporation | Methods and compositions for treatment of bone defects with placental cell populations |
EP2367932B1 (de) | 2008-11-19 | 2019-06-12 | Celularity, Inc. | Aus fruchtwasser stammende adhärente zellen |
US8309343B2 (en) | 2008-12-01 | 2012-11-13 | Baxter International Inc. | Apparatus and method for processing biological material |
EP2379088B1 (de) | 2008-12-19 | 2018-02-28 | DePuy Synthes Products, Inc. | Behandlung von lungen und pulmonalen erkrankungen und störungen |
US10179900B2 (en) | 2008-12-19 | 2019-01-15 | DePuy Synthes Products, Inc. | Conditioned media and methods of making a conditioned media |
EP2403430A4 (de) * | 2009-03-02 | 2013-12-18 | Childrens Mercy Hospital | Gewebegezüchtete menschliche pulmonalpklappen mit bioreaktorbasierten beschleunigten beiimpfungsstrategien mit zyklischem druck und verfahren zur beurteilung des entzündungspotenzials putativer gerüste für gewebegezüchtete herzklappen |
CN102428172A (zh) | 2009-03-20 | 2012-04-25 | 新加坡科技研究局 | 多潜能和多能细胞在微载体上的培养 |
JP5908394B2 (ja) | 2009-03-26 | 2016-04-26 | デピュイ・シンセス・プロダクツ・インコーポレイテッド | アルツハイマー病の療法としてのヒト臍帯組織細胞 |
US9301975B2 (en) | 2009-05-01 | 2016-04-05 | Biocardia, Inc. | Method of preparing autologous cells and method of use for therapy |
AU2010242780B2 (en) | 2009-05-01 | 2016-04-21 | Puregraft Llc | Systems, methods and compositions for optimizing tissue and cell enriched grafts |
EP2258833B1 (de) | 2009-05-29 | 2014-03-12 | Virga Jesse Hospital | Isolierung einer neuen Herzstammzellenpopulation |
DK2456853T3 (da) * | 2009-07-21 | 2021-02-01 | Abt Holding Co | Anvendelse af stamceller til reduktion af leukocyt-ekstravasation |
CA2776882A1 (en) * | 2009-10-06 | 2011-04-14 | The Cohen Mcniece Foundation | Preparation and use of stromal cells for treatment of cardiac diseases |
US10016460B2 (en) | 2009-11-27 | 2018-07-10 | Stephen Anthony Livesey | Method of inducing cellular growth and materials for use therewith |
CN102725399B (zh) | 2009-12-18 | 2015-03-11 | 上海赛傲生物技术有限公司 | 制备多能干细胞的材料和方法 |
EP3284818B1 (de) | 2010-01-26 | 2022-03-09 | Celularity Inc. | Behandlung von knochenbedingten karzinomen mit plazentastammzellen |
PT2556145T (pt) | 2010-04-07 | 2016-10-25 | Anthrogenesis Corp | Angiogénese usando células estaminais placentárias |
AU2011237743A1 (en) | 2010-04-08 | 2012-11-01 | Anthrogenesis Corporation | Treatment of sarcoidosis using placental stem cells |
US9249392B2 (en) | 2010-04-30 | 2016-02-02 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods and compositions for maintaining genomic stability in cultured stem cells |
US9845457B2 (en) | 2010-04-30 | 2017-12-19 | Cedars-Sinai Medical Center | Maintenance of genomic stability in cultured stem cells |
SG10201503700WA (en) | 2010-05-12 | 2015-06-29 | Abt Holding Co | Modulation of splenocytes in cell therapy |
CN107760648A (zh) | 2010-07-13 | 2018-03-06 | 人类起源公司 | 产生自然杀伤细胞的方法、由此获得的细胞群体及其用途 |
US9677042B2 (en) | 2010-10-08 | 2017-06-13 | Terumo Bct, Inc. | Customizable methods and systems of growing and harvesting cells in a hollow fiber bioreactor system |
AR093183A1 (es) | 2010-12-31 | 2015-05-27 | Anthrogenesis Corp | Aumento de la potencia de celulas madre de placenta usando moleculas de arn moduladoras |
CA2826433C (en) | 2011-02-14 | 2022-05-31 | Brenda S. Morse | Micronized placental tissue compositions and methods of making and using the same |
WO2012166844A2 (en) | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Anthrogenesis Corporation | Treatment of pain using placental stem cells |
US9925221B2 (en) | 2011-09-09 | 2018-03-27 | Celularity, Inc. | Treatment of amyotrophic lateral sclerosis using placental stem cells |
EP2780020A4 (de) * | 2011-11-14 | 2016-03-02 | Regenerative Sciences Llc | Hängende teilchenabgabesysteme und verfahren dafür |
JP6301263B2 (ja) | 2011-12-23 | 2018-03-28 | デピュイ・シンセス・プロダクツ・インコーポレイテッド | ヒト臍帯組織由来細胞の検出 |
EP2832850B1 (de) | 2012-03-29 | 2017-09-06 | JCR Pharmaceuticals Co., Ltd. | Verfahren zur herstellung pluripotenter stammzellen aus zahnzellstoff |
EP2861238A4 (de) | 2012-06-05 | 2016-03-16 | Capricor Inc | Optimierte verfahren zur erzeugung von herzstammzellen aus herzgewebe und deren verwendung in der herztherapie |
JP6746313B2 (ja) | 2012-08-01 | 2020-08-26 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション | プロスタサイクリン処理された内皮前駆細胞による肺動脈性高血圧症の処置 |
CN111803523A (zh) | 2012-08-01 | 2020-10-23 | 联合治疗公司 | 利用间充质干细胞的肺动脉高血压的治疗 |
US9828603B2 (en) | 2012-08-13 | 2017-11-28 | Cedars Sinai Medical Center | Exosomes and micro-ribonucleic acids for tissue regeneration |
US8904664B2 (en) | 2012-08-15 | 2014-12-09 | Mimedx Group, Inc. | Dehydration device and methods for drying biological materials |
US9943551B2 (en) | 2012-08-15 | 2018-04-17 | Mimedx Group, Inc. | Tissue grafts composed of micronized placental tissue and methods of making and using the same |
WO2014028657A1 (en) | 2012-08-15 | 2014-02-20 | Mimedx Group, Inc | Reinforced placental tissue grafts and methods of making and using the same |
WO2014027474A1 (ja) * | 2012-08-17 | 2014-02-20 | 株式会社Clio | 心筋梗塞の修復再生を誘導する多能性幹細胞 |
US20140065110A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | The Regents Of The University Of California | Genetically modified msc and therapeutic methods |
US9663564B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-30 | The Regents Of The University Of California | Vectors and methods to treat ischemia |
US9180145B2 (en) | 2012-10-12 | 2015-11-10 | Mimedx Group, Inc. | Compositions and methods for recruiting and localizing stem cells |
US8946163B2 (en) | 2012-11-19 | 2015-02-03 | Mimedx Group, Inc. | Cross-linked collagen comprising metallic anticancer agents |
ES2824165T3 (es) | 2012-11-30 | 2021-05-11 | Vestion Inc | Células madre cardíacas y métodos de identificación y uso de las mismas |
EP2943069B1 (de) | 2013-01-09 | 2018-08-15 | United Therapeutics Corporation | Behandlung von vaskulopathie mit prostacyclin und mesenchymalen stammzellen |
US10206977B1 (en) | 2013-01-18 | 2019-02-19 | Mimedx Group, Inc. | Isolated placental stem cell recruiting factors |
WO2014113733A1 (en) * | 2013-01-18 | 2014-07-24 | Mimedx Group, Inc. | Methods for treating cardiac conditions |
CN115282165A (zh) | 2013-02-05 | 2022-11-04 | 细胞结构公司 | 来自胎盘的自然杀伤细胞 |
EP3613847A1 (de) | 2013-03-13 | 2020-02-26 | The University of Queensland | Verfahren zur isolierung von zellen zur therapie und prophylaxe |
US10029030B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-07-24 | Mimedx Group, Inc. | Molded placental tissue compositions and methods of making and using the same |
SG11201508403XA (en) | 2013-04-12 | 2015-11-27 | Saverio Lafrancesca | Improving organs for transplantation |
JPWO2014189071A1 (ja) * | 2013-05-22 | 2017-02-23 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター | 移植用幹細胞及びその製造方法 |
US10786536B2 (en) | 2013-10-29 | 2020-09-29 | Vestion, Inc. | Cardiac neural crest cells and methods of use thereof |
EP3068867B1 (de) | 2013-11-16 | 2018-04-18 | Terumo BCT, Inc. | Zellenexpansion in einem bioreaktor |
US10087436B2 (en) | 2014-02-06 | 2018-10-02 | The Regents Of The University Of California | Electrophysiologically mature cardiomyocytes and methods for making same |
WO2015140005A1 (en) | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Ifom Fondazione Istituto Firc Di Oncologia Molecolare | Method of generation of pluripotent cells |
JP6783143B2 (ja) | 2014-03-25 | 2020-11-11 | テルモ ビーシーティー、インコーポレーテッド | 培地の受動的補充 |
US11058106B2 (en) | 2014-05-12 | 2021-07-13 | Roosterbio, Inc. | Ready-to-print cells and integrated devices |
WO2016015007A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Recellerate, Inc. | Methods of treating exercise-induced pulmonary hemorrhage |
WO2016033385A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Mimedx Group, Inc. | Collagen reinforced tissue grafts |
WO2016049421A1 (en) | 2014-09-26 | 2016-03-31 | Terumo Bct, Inc. | Scheduled feed |
CA2962444C (en) | 2014-10-03 | 2023-09-05 | Cedars-Sinai Medical Center | Cardiosphere-derived cells and exosomes secreted by such cells in the treatment of muscular dystrophy |
CA2971512A1 (en) * | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Mesoblast International Sarl | Method for treating heart failure |
WO2017004592A1 (en) | 2015-07-02 | 2017-01-05 | Terumo Bct, Inc. | Cell growth with mechanical stimuli |
US11253551B2 (en) | 2016-01-11 | 2022-02-22 | Cedars-Sinai Medical Center | Cardiosphere-derived cells and exosomes secreted by such cells in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction |
WO2017210652A1 (en) | 2016-06-03 | 2017-12-07 | Cedars-Sinai Medical Center | Cdc-derived exosomes for treatment of ventricular tachyarrythmias |
US11685883B2 (en) | 2016-06-07 | 2023-06-27 | Terumo Bct, Inc. | Methods and systems for coating a cell growth surface |
US11104874B2 (en) | 2016-06-07 | 2021-08-31 | Terumo Bct, Inc. | Coating a bioreactor |
WO2018057542A1 (en) | 2016-09-20 | 2018-03-29 | Cedars-Sinai Medical Center | Cardiosphere-derived cells and their extracellular vesicles to retard or reverse aging and age-related disorders |
ES2927406T3 (es) | 2016-10-24 | 2022-11-04 | United Therapeutics Corp | Potenciación de las propiedades inmunomoduladoras de las MSC mediante treprostinil |
EP3543331A4 (de) | 2016-11-15 | 2020-07-01 | Kaneka Corporation | Zellpopulation mit mesenchymalen stammzellen aus fetalen anhängseln, verfahren zur herstellung davon und medizinische zusammensetzung |
JP7393945B2 (ja) | 2017-03-31 | 2023-12-07 | テルモ ビーシーティー、インコーポレーテッド | 細胞増殖 |
US11624046B2 (en) | 2017-03-31 | 2023-04-11 | Terumo Bct, Inc. | Cell expansion |
CA3059910A1 (en) | 2017-04-19 | 2018-10-25 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods and compositions for treating skeletal muscular dystrophy |
WO2019079195A1 (en) | 2017-10-16 | 2019-04-25 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | GENETICALLY MODIFIED MESENCHYMAL STEM CELLS FOR USE IN CARDIOVASCULAR PROSTHESES |
US11660355B2 (en) | 2017-12-20 | 2023-05-30 | Cedars-Sinai Medical Center | Engineered extracellular vesicles for enhanced tissue delivery |
EP3750987A4 (de) | 2017-12-28 | 2021-11-10 | Kaneka Corporation | Zellpopulation mit adhäsiven stammzellen, herstellungsverfahren dafür und pharmazeutische zusammensetzung |
MX2021001029A (es) | 2018-07-31 | 2021-04-19 | Japan Chem Res | Metodo para producir celulas derivadas de pulpa dental. |
AU2019335614A1 (en) * | 2018-09-06 | 2021-04-08 | Technion Research And Development Foundation Limited | Tissue repair by activated cells |
EP3984596A4 (de) | 2019-06-14 | 2023-06-21 | Kaneka Corporation | Zellpopulation mit mesenchymalen zellen, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung und verfahren zu ihrer herstellung |
WO2021153719A1 (ja) | 2020-01-30 | 2021-08-05 | Jcrファーマ株式会社 | 歯髄由来細胞を含む医薬組成物 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5226914A (en) | 1990-11-16 | 1993-07-13 | Caplan Arnold I | Method for treating connective tissue disorders |
US5591625A (en) | 1993-11-24 | 1997-01-07 | Case Western Reserve University | Transduced mesenchymal stem cells |
AU706026B2 (en) * | 1995-06-06 | 1999-06-10 | Case Western Reserve University | Myogenic differentiation of human mesenchymal stem cells |
WO1997008947A1 (fr) * | 1995-09-08 | 1997-03-13 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Transformant |
US6099832A (en) | 1997-05-28 | 2000-08-08 | Genzyme Corporation | Transplants for myocardial scars |
-
1998
- 1998-07-14 DK DK98934507T patent/DK1007631T4/da active
- 1998-07-14 CA CA2296704A patent/CA2296704C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-14 WO PCT/US1998/014520 patent/WO1999003973A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-14 DE DE69831957T patent/DE69831957T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-14 ES ES98934507T patent/ES2251773T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-14 EP EP98934507A patent/EP1007631B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-14 AT AT98934507T patent/ATE307195T1/de active
- 1998-07-14 AU AU84014/98A patent/AU8401498A/en not_active Abandoned
- 1998-07-14 JP JP50760299A patent/JP4562816B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-14 US US09/446,952 patent/US6387369B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2251773T3 (es) | 2006-05-01 |
JP4562816B2 (ja) | 2010-10-13 |
DK1007631T4 (da) | 2009-04-27 |
DE69831957T3 (de) | 2009-07-23 |
DK1007631T3 (da) | 2006-03-06 |
EP1007631B1 (de) | 2005-10-19 |
AU8401498A (en) | 1999-02-10 |
ATE307195T1 (de) | 2005-11-15 |
EP1007631A4 (de) | 2003-05-21 |
CA2296704C (en) | 2010-10-19 |
JP2002511094A (ja) | 2002-04-09 |
US6387369B1 (en) | 2002-05-14 |
DE69831957D1 (de) | 2006-03-02 |
CA2296704A1 (en) | 1999-01-28 |
ES2251773T5 (es) | 2009-05-12 |
WO1999003973A1 (en) | 1999-01-28 |
EP1007631A1 (de) | 2000-06-14 |
EP1007631B2 (de) | 2009-02-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69831957T2 (de) | Herzmuskelregenerierung unter verwendung mesenchymaler stammzellen | |
US7892829B2 (en) | Cardiac muscle regeneration using mesenchymal stem cells | |
US20070003530A1 (en) | Cardiac muscle regeneration using mesenchymal stem cells | |
DE69937888T2 (de) | Verfahren zur Herstellung mesenchymaler Stammzellen | |
DE60035035T2 (de) | Injektion von autologem knochenmark in den herzmuskel | |
CN108472319A (zh) | 用于治疗心脏病的移植材料 | |
KR20030089514A (ko) | 인캡슐화된 세포 인디케이터 시스템 | |
EP2475766B1 (de) | Spontan kontrahierende fischzellaggregate, deren verwendung und verfahren zu deren erzeugung | |
DE102007034679A1 (de) | Materialzusammensetzungen, welche aus exokrinem Drüsengewebe erhaltene adulte Stammzellen enthalten, insbesondere zur Verwendung in der Regenerationsmedizin, z.B. zur Wiederherstellung von verletztem oder geschädigtem Myokardgewebe |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8363 | Opposition against the patent | ||
8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Representative=s name: DR. VOLKER VOSSIUS, CORINNA VOSSIUS, TILMAN VOSSIU |
|
8366 | Restricted maintained after opposition proceedings |