DE69708870T2

DE69708870T2 - Spärische hydroxyapatit-teilchen und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE69708870T2
Application number: DE69708870T
Authority: DE
Inventors: J. Renkema; A. Shimp
Original assignee: Osteotech Inc
Current assignee: Cam Acquisition Bv Leiden Nl
Priority date: 1996-07-10
Filing date: 1997-06-20
Publication date: 2002-06-06
Anticipated expiration: 2017-06-21
Also published as: EA199900055A1; HK1019581A1; CA2257290A1; JP2000514390A; EA001032B1; DE69708870D1; EP0910546A4; US5702677A; KR20000022475A; EP0910546B1; EP0910546A1; ES2169419T3; ATE210071T1; WO1998001388A1

Description

Diese Erfindung betrifft Hydroxylapatit-Partikel und die Herstellung solcher Partikel. Insbesondere betrifft diese Erfindung die Herstellung von kleinen, dichten und sphärischen Hydroxylapatit-Partikeln.
Hydroxylapatit-Partikel mit einer kleinen Partikelgröße (wie beispielsweise weniger als 500 um) und welche eine hohe Dichte aufweisen (wie beispielsweise größer als oder gleich 3,02 g/cm³) und die sphärisch sind, besitzen eine Vielzahl von Verwendungen. Solche Partikel können als Implantatmaterialien bei Knochenersatz, als Beschichtungen von Implantaten und bei dentalen Anwendungen, wie beispielsweise als Alveolarleistenverstärkungen, Füllungen für Wurzelextraktionsstellen, und die Wiederherstellung von periodontalen Knochenverletzungen verwendet werden. Solche Partikel können auch in den Körper injiziert werden. Die Partikel zeigen auch eine maximale Beständigkeit gegenüber Degradation.
Bestehende Verfahren zum Herstellen von Hydroxylapatit-Partikeln oder Granula liefern Produkte, die entweder hohe Dichte aufweisen oder sphärisch sind, aber nicht beides, sofern nicht die Partikelgröße groß ist.
Dichte partikuläre oder granuläre Produkte werden hergestellt durch (i) Trocknen und Sintern eines Hydroxylapatit-Filterkuchens, gefolgt von Mahlen (oder möglicherweise mit einem intermediären Kalzinier- und Mahlschritt); oder (ii) Komprimieren und Sintern von Pulver, gefolgt von Mahlen. In sämtlichen Fällen wird eine dichte Form von Hydroxylapatit hergestellt und nachfolgend auf Größe gemahlen. Das Mahlverfahren liefert Partikel, die unregelmäßig geformt sind und nicht sphärisch sind. Ein weiteres Bearbeiten, wie beispielsweise Scheuern (tumbling) kann die Partikel polieren, aber ein solches Bearbeiten macht die Partikel nicht sphärisch.
Sphärische Partikel werden im allgemeinen aus Pulvern mittels eines Agglomerationsverfahrens hergestellt. Die agglomerierten Partikel werden dann gesintert und auf Größe gesiebt. Die agglomerierten Partikel sind jedoch hoch porös und werden nur durch das Sinterverfahren dicht. Verunreinigungen in dem Hydroxylapatit oder die kristalline Größe oder die Geometrie kann einen daran hindern, Hydroxylapatit-Partikel mit einer ausreichenden Dichte zu bilden.
Herkömmliche Agglomerationsverfahren verlassen sich auf die Verwendung von Bindemitteln oder die Verwendung einer Lösung des Materials, das agglomeriert werden soll, um die Dichte zu erhöhen. Bindemittel können mit dem Sinterverfahren interferieren, sogar wenn organische Binder, welche keinen mineralischen Rückstand nach dem Brennen zurücklassen, verwendet werden. Das Bilden einer Lösung von Hydroxylapatit ist nicht machbar, sofern nicht Säure zu der Lösung zugegeben wird. Die Säure ändert jedoch die Chemie des Hydroxylapatits, so daß es nicht länger Hydroxylapatit ist.
Die US 5,034,352 offenbart ein solches herkömmliches Agglomerationsverfahren, bei dem ein Bindemittel verwendet wird. Weiterhin haben die Hydroxylapatit-Partikel gemäß diesen Entgegenhaltungen eine Porösität von 5 bis 20%. Das offenbarte Material ist von besonderer Verwendung als Implantat oder Prothesenmaterial und bevorzugt von sphäroidaler Form.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von nichtporösen Hydroxylapatit-Partikeln, die sphärisch sind, dicht sind und eine Größe aufweisen, welche es ermöglicht, solche Partikel ohne weiteres zu injizieren, bereitzustellen.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Herstellen von nichtporösen Hydroxylapatit-Partikeln bereitgestellt. Die Partikel haben eine Dichte von wenigstens 3,00 g/cm³, bevorzugt wenigstens 3,01 g/cm³, weiter bevorzugt wenigstens 3,02 g/cm³, sind sphärisch und weisen eine Größe auf, welche im allgemeinen 250 um nicht überschreiten. Die Partikel werden aus einem Hydroxylapatit-Pulver mit einer Reinheit von wenigstens 97% gebildet, und dieses enthält metallische Verunreinigungen in einer Menge, welche 500 ppm nicht überschreitet. Im allgemeinen wird ein solches Pulver durch Umsetzen von Calciumhydroxid mit Phosphorsäure in Gegenwart von Wasser, aber in der Abwesenheit von Dispersionsmitteln und oberflächenaktiven Mitteln gebildet, um eine Hydroxylapatit-Aufschlämmung zu bilden. Die Aufschlämmung wird nachfolgend getrocknet, um ein Hydroxylapatit-Pulver mit einer Reinheit von wenigstens 97% bereitzustellen und das Metallverunreinigungen in einer Menge enthält, welche 500 ppm nicht überschreitet. Bevorzugt weist ein solches Hydroxylapatit-Pulver vor dessen Agglomeration eine durchschnittliche Partikelgröße unter 25 um auf.
Das Hydroxylapatit-Pulver wird nachfolgend einer Agglomeration unterworfen, bevorzugt mit Wasser als dem einzigen Additiv, das während des Agglomerationsverfahrens verwendet wird. Keine Bindemittel oder weiteren organischen Materialien werden während des Agglomerationsverfahrens verwendet. Das Agglomerationsverfahren liefert Hydroxylapatit-Granula, welche eine Größe haben, welche im allgemeinen 350 um nicht überschreitet. Die Hydroxylapatit-Granula werden getrocknet und nachfolgend bei einer Temperatur von etwa 1.100ºC bis etwa 1.200ºC gesintert, um nichtporöse sphärische Hydroxylapatit-Partikel mit der oben erwähnten gewünschten Größe und Dichte zu erhalten.
Der Begriff "nichtporös", wie hier verwendet, bedeutet, daß die Porösität der Hydroxylapatit-Partikel 5% nicht überschreitet. Der Begriff "sphärisch", wie hier verwendet, bedeutet, daß die Partikel eine minimale Breite aufweisen, welche wenigstens 90% der maximalen Breite beträgt. Die Anmelder haben überraschenderweise gefunden, daß, wenn man Hydroxylapatit-Pulver agglomeriert, welches eine Reinheit von wenigstens 97% aufweist, und metallische Verunreinigungen aufweist, welche 500 ppm nicht überschreiten, man Hydroxylapatit-Partikel erhalten kann, welche nichtporös als auch sphärisch sind und eine gewünschte Dichte aufweisen.
Das Hydroxylapatit-Pulver wird durch Umsetzen von Calciumhydroxid mit Phosphorsäure hergestellt. Bevorzugt weist das Calciumhydroxid eine Reinheit von wenigstens 95%, weiter bevorzugt von wenigstens 97%, auf und weist metallische Verunreinigungen auf, welche 500 ppm nicht überschreiten.
Während einer solchen Umsetzung werden keine Dispersionsmittel oder oberflächenaktiven Mittel zu der Reaktionsmischung zugegeben. Bevorzugt wird die Reaktion in einem nichtmetallischen Reaktionsgefäß durchgeführt, wodurch man eine Verunreinigung der Reaktionsmischung mit Metall vermeidet. Bei einer Ausführungsform wird die Reaktion in einem Polypropylenbehälter, der mit einer luftbetriebenen Membranpumpe zur Rezirkulation und Mischung ausgestattet ist, durchgeführt.
Im allgemeinen wird das Calciumhydroxid in Wasser in dem Reaktionsgefäß suspendiert und Phosphorsäure, die in Wasser verdünnt ist, wird zu dem Gefäß mittels einer peristaltischen Pumpe zugegeben. Sobald die Umsetzung vollständig ist, läßt man die Aufschlämmung vor dem Trocknen zirkulieren.
Wenn es gewünscht ist, kann mehr Wasser zu dem Reaktionsgefäß vor dem Sprühtrocknen zugegeben werden.
Das Sprühtrocknen kann durchgeführt werden, indem man einen Zuführschlauch mit dem Reaktor verbindet. Die Verbindung zwischen dem Schlauch und dem Reaktor kann einen Filter enthalten, beispielsweise einen 75 um Filter. Die Aufschlämmung kann durch jeden geeigneten Sprühtrockner, der dem Fachmann bekannt ist, sprühgetrocknet werden. Nach Sprühtrocknen wird das Hydroxylapatit-Pulver durch ein geeignetes Sieb, beispielsweise ein 90 um Sieb, gesiebt, um jegliche Klumpen zu entfernen.
Das resultierende Hydroxylapatit-Pulver weist im allgemeinen eine Reinheit von wenigstens 97%, bevorzugt von wenigstens 98%, weiter bevorzugt von wenigstens 99%, auf. Das Hydroxylapatit-Pulver kann metallische Verunreinigungen enthalten, welche 500 ppm nicht überschreiten und bevorzugt 350 ppm nicht überschreiten und weiter bevorzugt 300 ppm nicht überschreiten. Am meisten bevorzugt überschreiten die metallischen Verunreinigungen 200 ppm nicht. Ein solches Pulver weist auch bevorzugt eine durchschnittliche Partikelgröße von unter 25 um auf.
Das Hydroxylapatit-Pulver wird nach dem Sprühtrocknen dann einer Agglomeration unterworfen. Das Hydroxylapatit-Pulver wird einem Agglomerator zugegeben und Wasser wird langsam zugegeben. Das Wasser wird mit einer Rate zugegeben, welche kein übermäßiges Klumpen verursacht oder verursacht, daß die Granula heruntergebrochen werden. Wenn das Granulationsverfahrens beendet erscheint, was visuell oder durch eine quantitative Messung, wie beispielsweise die Drehkraftleistung des Agglomeratormotors gemessen werden kann, wird das Verfahren gestoppt und das Granulat entnommen. Die Hydroxylapatit-Granula können luftgetrocknet, in einem Wärmeofen getrocknet oder in einem Fließbettgranulator getrocknet werden.
Nachdem die Granula getrocknet sind, werden diese in die gewünschte Partikelgröße gesiebt. Basierend auf der Schrumpfung während des Brennens oder Sinterns, um Partikel mit einer gewünschten Partikelgröße von 75 bis 125 um zu erhalten, ist es erwünscht, daß die getrockneten Granula gesiebt werden, um Granula mit einer Größe von 90 bis 212 um zu erhalten.
Das Granulat wird dann gesintert, um Hydroxylapatit-Partikel mit einer gewünschten Partikelgröße zu erhalten. Im allgemeinen wird das Granulat bei einer Temperatur von etwa 1.100ºC bis etwa 1.200ºC, bevorzugt bei etwa 1.200ºC, gesintert. Das Granulat kann in der Luft oder in einer Inertatmosphäre mit oder ohne Zugabe von Wasser gesintert werden.
Die resultierenden Hydroxylapatit-Partikel weisen eine Vielzahl von Verwendungen auf, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Implantatmaterialien, Implantatbeschichtungen, dentale Anwendungen, beispielsweise Alveolarleistenverstärkungen, mandibuläre Verstärkungen, Füllungen für Wurzelextraktionsstellen und Wiederherstellung von periodontalen Knochenverletzungen. Solche Hydroxylapatit-Partikel können auch bei der Behandlung von Harninkontinenz als Harnsphinkter- Verstärkungsmaterial verwendet werden. Die Hydroxylapatit-Partikel können auch zum Füllen von Leerräumen von weichem Gewebe verwendet werden, beispielsweise zum Erzeugen von Weichgewebeblasen, für die Behandlung von einseitiger Stimmbandparalyse und für Brustimplantate.
In Fällen von Harninkontinenz, wie beispielsweise Streßinkontinenz bei Frauen, oder nach einer Prostatektomie bei Männern, ist es notwendig, die Harnröhre zu komprimieren, um den Sphinktermuskel beim Schließen zu unterstützen, um eine Leckage von Urin aus der Blase zu vermeiden.
Die Hydroxylapatit-Partikel gemäß der vorliegenden Erfindung können in die Harnröhrenwand injiziert werden, um Masse zuzugeben und um die Kompression an dem Sphinktermuskel/Harnröhre zu lokalisieren, wodurch man die Lumengröße durch eine oder mehrere Injektionen von Hydroxylapatit- Partikeln verringert und dadurch im wesentlichen die Harnstreßinkontinenz auf Grund eines inkompetenten Sphinkters bei Frauen und Männern im wesentlichen verringert oder eliminiert.
Die Hydroxylapatit-Partikel können auch beim Füllen und Glätten von Weichgewebedefekten, wie beispielsweise Pockenmalen oder Narben verwendet werden. Eine weitere Anwendung für die Hydroxylapatit-Partikel kann für Injektionen in das Band des laryngealen Stimmengenerators durch Ändern der Form der thsi Weichgewebemasse sein. Das Verfahren umfaßt die Abgabe der Hydroxylapatit-Partikel an die Behandlungsstelle, bevorzugt durch Injektion.
Die Hydroxylapatit-Partikel können auch für Brustimplantate verwendet werden und können in eine geeignete Hülle, die aus einem Polymermaterial, wie beispielsweise Polyurethanen, Ethylen-Propylendienmonomeren, Ethylen- Propylengummis, Polyolefinen und Silikonelastomeren hergestellt sind, eingeschlossen werden. Diese können auch ohne Hülle verwendet werden, weil die Hydroxylapatit-Partikel nicht wandern und in einem bestimmten Gebiet oder Bolus bleiben.
Die Hydroxylapatit-Partikel können einem Patienten mittels Implantation oder mittels Injektion verabreicht werden. Im allgemeinen werden die Hydroxylapatit- Partikel in einer Menge von etwa 5 g bis etwa 20 g, bevorzugt von etwa 10 g bis etwa 15 g, verabreicht. Die genaue Dosierung der Partikel, die verabreicht werden soll, kann von einer Vielzahl von Faktoren abhängig sein, einschließlich dem Alter, Gewicht und Geschlecht des Patienten und der Größe und Schwere des zu behandelnden Defekts oder dem Ausmaß der Vergrößerung, die bewirkt werden soll. Die Partikel können in Kombination mit einem annehmbaren physiologischen Träger injiziert werden. Annehmbare physiologische Träger umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Glycerin und Cellulosepolysaccharidgele. Bei einer Ausführungsform umfaßt das Cellulosepolysaccharidgel Wasser, Glycerin und Natriumcarboxymethylcellulose. Weitere Polysaccharide, welche in dem Gel umfaßt sein können, umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Cellulose, Agarmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, mikrokristalline Cellulose, oxidierte Cellulose und andere äquivalente Materialien.
Die Erfindung wird nun in bezug auf die nachfolgenden Beispiele beschrieben, jedoch ist nicht beabsichtigt, den Umfang der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken.

Beispiel 1

6.500 g von hochreinem kalten Hydroxid wurden in 95 Liter entmineralisiertem Wasser in einem rezirkulierenden Kunststoffbehälter suspendiert. 5.960 g von hochreiner (85%) Phosphorsäure, die auf etwa 40% mit entmineralisiertem Wasser verdünnt war, wurden über einen dreistündigen Zeitraum zu der kalten Hydroxidsuspension zugegeben. Die Zugaberate wurde dann erniedrigt, und die verbleibende Phosphorsäure (etwa 600 g) wurde über einen einstündigen Zeitraum zugegeben.
Nach 16 Stunden Mischen wurden 20 Liter entmineralisiertes Wasser zu der Aufschlämmung zugegeben, und die Reaktionsaufschlämmung wurde in drei Stunden sprühgetrocknet in einem Niro Production Minor Sprühtrockner mit einem Drehzerstäuber. Die Einlaßtemperatur betrug 200ºC, und die Auslaßtemperatur betrug etwa 80ºC. Das Hydroxylapatit-Pulver, das von dem Sprühtrockner gesammelt wurde, wurde durch ein 90 um Sieb gesiebt. Die durchschnittliche Partikelgröße betrug 16 um.
Das Hydroxylapatit-Pulver hatte eine Reinheit von wenigstens 97% und wies die folgenden metallischen Elemente in den folgenden Konzentrationen auf:

Element Konzentration/ppm

Cd < 1
Zn < 1
Al 15
Ba 0,5
Fe 17
Mn 0,5
K < 50
Mg 110
Na 80
Sr 11
Si 20
Die Granulation wurde in Ansätzen von jeweils etwa 750 g in einem Niro Pell Mix Agglomerator durchgeführt. Zu jedem Ansatz wurden 490 g Wasser langsam über eine 25-minütigen Zeitraum zugegeben, wobei die Rührflügelgeschwindigkeit regelmäßig von 175 Upm auf 650 Upm erhöht wurde. Die Granulation wurde durch Mischen der Materialien für etwa zehn weitere Minuten bei einer Rührflügelgeschwindigkeit von 750 Upm beendet.
Das Granulat wurde in einen Strea-1 Fließbett-Trockner bei etwa 80ºC getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde gesiebt, um eine Ausbeute von 27 % Partikel mit einer Größe von mehr als 212 um, wobei 61% der Partikel eine Größe von 90 um bis 212 um aufweisen und 12% der Partikel eine Größe von weniger als 90 um aufweisen, zu erhalten.
Das gesiebte Granulat wurde in einem Elektroofen bei 1.200ºC für 10 Stunden gesintert. Der Ofen war für die Atmosphäre offen und etwa 1 Liter Wasser wurde langsam einem Luftstrom zugegeben, der dem Ofen während des Sinterns zugeführt wurde. Nach dem Sintern hatte das Granulat eine Partikelgröße von 75 bis 125 um und eine Dichte zwischen 3,02 g/cm³ und 3,05 g/cm³.

Beispiel 2

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß während des Sinterns kein Wasser zugegeben wurde. Nach dem Sintern wies das Granulat eine Partikelgröße von 75 bis 125 um auf und die Dichte der Partikel war 3,02 g/cm³.

Beispiel 3

Das Verfahren war das gleiche wie das von Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß das Sintern in einem Inertofen, der konstant mit einer Mischung aus Stickstoff und Wasserstoffgas in einem Verhältnis von Stickstoff zu Wasserstoffgas von 90 : 10 und mit Wasserzugabe gespült wurde, durchgeführt wurde. Die Ergebnisse waren die gleichen wie die in Beispiel 1.

Beispiel 4

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 500 g eines Polyammoniumdispersionsmittels (Dispex) zu der Reaktionsaufschlämmung von Calciumhydroxid und Phosphorsäure zugegeben wurde, nachdem 90% der Säure zugegeben waren, und die Zugabezeit der restlichen Säure wurde nicht verringert. Die Ausbeute an Granulat (vor dem Sintern) mit einer Größe von 90 bis 212 um betrug 6%. Die Dichte des Produktes nach dem Sintern lag zwischen 3,02 g/cm³ und 3,05 g/cm³.

Beispiel 5

Das Verfahren gemäß Beispiel 4 wurde wiederholt, mit Ausnahme der Sinterbedingungen gemäß Beispiel 3. Die Granulatausbeute vor dem Sintern der Partikel mit einer Größe von 90 bis 212 um betrug 6%, und das gesinterte Produkt hatte eine Dichte von 3,02 g/cm³.

Beispiel 6

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 4,9 g (1 Gew.-Prozent) eines organischen Bindemittels (Methylcellulose) zu dem während des Granulationsverfahrens verwendeten Wasser zugegeben wurde. Die Ausbeute von Partikeln mit einer Größe von 90 bis 212 um vor dem Sintern betrug 7%. Die Dichte der Partikel nach dem Sintern war 3,08 g/cm³.

Beispiel 7

Das Verfahren gemäß Beispiel 6 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß die Sinterbedingungen gemäß Beispiel 3 verwendet wurden. Die Ausbeute der Granula vor dem Sintern mit einer Größe von 90 bis 212 um betrug 7%, und die Dichte des gesinterten Produkts war größer als 3,08 g/cm³.

Beispiel 8

Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das Sintern in Luft bei 1.200ºC ohne Wasserzugabe durchgeführt wurde. Die Ausbeute an Granula vor dem Sintern mit einer Größe von 90 bis 212 um betrug 7%, und die Dichte des gesinterten Endproduktes betrug von 3,05 bis 3,08 g/cm³.

Beispiel 9

Das Verfahren von Beispiel 8 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß die Sintertemperatur 1.100ºC betrugt. Die Ausbeute an Granula vor dem Sintern mit einer Größe von 90 bis 212 um betrug 7%, und die Dichte des gesinterten Produkts war 3,08 g/cm³.

Beispiel 10

Das Verfahren gemäß Beispiel 6 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 500 g eines Polyammoniumdispersionsmittels (Dispex) zu der Reaktionsaufschlämmung zugegeben wurden, nachdem 90% der Säure zugegeben waren, und die Zugabezeit der restlichen Säure wurde nicht verringert. Die Ausbeute an Granula vor dem Sintern, welche eine Größe von 90 bis 212 um aufwiesen, war Null, und 98% des Granulats waren größer als 1 mm im Durchmesser.

Beispiel 11

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das Sintern bei 1.100ºC durchgeführt wurde. Das gesinterte Produkt hatte eine Dichte von 2,99 bis 3,02 g/cm³.

Beispiel 12

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß Calciumhydroxid geringer Reinheit und Phosphorsäure geringer Reinheit umgesetzt wurden, um ein Hydroxylapatit-Granulatprodukt zu bilden, das die folgenden metallischen Elemente in den folgenden Mengen aufwies:

Element Konzentration/ppm

Cd < 1
Zn 4
Al 360
Ba 2
Fe 195
Mn 6
K 50
Mg 4.000
Na 120
Sr 104
Si 700
Die Ausbeute der Granula vor dem Sintern mit einer Größe von 90 bis 212 um betrug 75%. Die Dichte des gesinterten Produkts war 2,96 g/cm³.

Beispiel 13

Das Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß Calciumhydroxid geringer Reinheit und Phosphorsäure geringer Reinheit umgesetzt wurden. Die Ausbeute an Granula vor dem Sintern mit einer Größe von 90 bis 212 um betrug 75%. Die Dichte des gesinterten Endpruduktes war weniger als 2,96 g/cm³.

Beispiel 14

Das Verfahren gemäß Beispiel 3 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß Calciumhydroxid geringer Reinheit und Phosphorsäure geringer Reinheit umgesetzt wurden. Die Ausbeute an Granula vor dem Sintern mit einer Größe von 90 bis 212 um betrug 75%, und die Dichte des gesinterten Endprodukts war weniger als 2,96 g/cm³.

Beispiel 15

Das Verfahren gemäß Beispiel 12 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 500 g Dispex Dispersionsmittel zu der Reaktionsaufschlämmung zugegeben wurden, nachdem 90% der Säure zugegeben waren, und die Zugabezeit der restlichen Säure wurde nicht verringert. Die Ausbeute an Granulat vor dem Sintern mit einer Größe von 90 bis 212 um war Null, wobei nahezu das gesamte Granulat größer als 1,5 mm im Durchmesser war. Die Dichte der gesinterten Partikel war weniger als 2,96 g/cm³.

Beispiel 16

Das Verfahren gemäß Beispiel 12 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 4,9 g (1 Gew.-Prozent) des Mehtylcellulosebindemittels von dem Wasser, das in dem Granulationsverfahren verwendet wird, zugegeben wurden. Die Ausbeute an Granula vor dem Sintern mit einer Größe von 90 bis 212 um betrug 1%, und die Dichte der gesinterten Partikel war weniger als 2,96 g/cm³.

Beispiel 17

Das Verfahren von Beispiel 16 wurde nachgearbeitet, mit der Ausnahme, daß das Sintern in Übereinstimmung mit dem Verfahren in Beispiel 3 durchgeführt wurde. Die Ausbeute an Granula vor dem Sintern mit einer Größe von 90 bis 212 um betrug 1%, und die Dichte des gesinterten Produkts betrug 2,99 bis 3,02 g/cm³.

Beispiel 18

Das Verfahren von Beispiel 12 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 4,9 g (1 Gew.-Prozent) an Methylcellulosebindemittel zu dem in dem Granulationsverfahren verwendeten Wasser zugegeben wurde. Die Ausbeute an Granula vor dem Sintern mit einer Größe von 90 bis 212 um war Null, wobei sämtliche Granula größer als 0,5 mm im Durchmesser waren. Die Dichte des gesinterten Produkts war weniger als 2,96 g/cm³.

Beispiel 19

Das Verfahren von Beispiel 4 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das Sintern in Luft ohne Wasserzugabe durchgeführt wurde. Die Ausbeute an Granula vor dem Sintern mit einer Größe von 90 bis 212 um betrug 6%. Die Dichte des gesinterten Produkts betrug von 2,99 bis 3,02 g/cm³.

Beispiel 20

Das Verfahren gemäß Beispiel 19 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das Sintern bei 1.100ºC durchgeführt wurde. Die Ausbeute an Granula vor dem Sintern mit einer Größe von 90 bis 212 um betrug 6%. Die Dichte des gesinterten Produkts war 2,96 g/cm³.
Es soll jedoch verstanden werden, daß der Umfang der vorliegenden Erfindung nicht auf die vorstehend beschriebenen spezifischen Ausführungsformen zu beschränken ist. Die Erfindung kann anders als bevorzugt beschrieben innerhalb des Umfangs der beigefügten Ansprüche durchgeführt werden.

Claims

1. Verfahren zum Herstellen von sphärischen, nichtporösen Hydroxylapatit- Partikeln mit einer Größe, welche 250 Mikrometer nicht überschreitet, und mit einer Dichte von wenigstens 3,00 g/cm³, das umfaßt:

Agglomerieren in der Gegenwart von Wasser als dem einzigen Additiv eines Hydroxylapatit-Ausgangspulvers mit einer Reinheit von wenigstens 97% und mit metallischen Verunreinigungen, welche 500 ppm nicht überschreiten, um Hydroxylapatit-Partikel mit einer Größe, welche 350 um nicht überschreitet, zu bilden,

Trocknen der Hydroxylapatit-Partikel, und

Sintern der Hydroxylapatit-Partikel bei einer Temperatur von etwa 1.100ºC bis etwa 1.200ºC, um sphärische, nichtporöse Hydroxylapatit-Partikel mit einer Größe, welche 250 um nicht überschreitet, und mit einer Dichte von wenigstens 3,00 g/cm³ bereitzustellen.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Hydroxylapatit-Pulver eine Reinheit von wenigstens etwa 98% aufweist.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Hydroxylapatit-Pulver metallische Verunreinigungen aufweist, die 350 ppm nicht überschreiten.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei das Hydroxylapatit-Pulver metallische Verunreinigungen aufweist, die 300 ppm nicht überschreiten.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die sphärischen, nichtporösen Hydroxylapatit-Partikel eine Größe von etwa 75 um bis etwa 125 um aufweisen.

6. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die sphärischen Hydroxylapatit- Partikel bei einer Temperatur von etwa 1.200ºC gesintert werden.

7. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Hydroxylapatit-Ausgangspulver vor der Agglomeration eine durchschnittliche Partikelgröße von unter 25 um aufweist.

8. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die sphärischen, nichtporösen Hydroxylapatit-Partikel eine Dichte von wenigstens 3,02 g/cm³ aufweisen.

9. Hydroxylapatitpartikel, hergestellt gemäß dem Verfahren von Anspruch 1.

10. Verfahren zum Herstellen von sphärischen, nichtporösen Hydroxylapatit- Partikeln mit einer Größe, welche 250 um nicht überschreitet, und mit einer Dichte von wenigstens 3,00 g/cm³, das umfaßt:

Umsetzen von Calciumhydroxid, das eine Reinheit von wenigstens 95% aufweist und das metallische Verunreinigungen, welche 500 ppm nicht überschreiten, aufweist, mit Phosphorsäure in Abwesenheit von Dispersionsmitteln oder oberflächenaktiven Mitteln, um ein Hydroxylapatit- Ausgangspulver mit einer Reinheit von wenigstens 97% und mit metallischen Verunreinigungen, welche 500 ppm nicht überschreiten, bereitzustellen,

Agglomerieren des Hydroxylapatit-Ausgangspulvers in der Gegenwart von Wasser als dem einzigen Additiv, um Hydroxylapatit-Partikel mit einer Größe, die 350 um nicht überschreitet, zu bilden,

Trocknen der Hydroxylapatit-Partikel, und

Sintern des Hydroxylapatits bei einer Temperatur von etwa 1.100ºC bis etwa 1.200ºC, um sphärische, nichtporöse Hydroxylapatit-Partikel mit einer Größe, welche 250 Mikrometer nicht überschreitet, und mit einer Dichte von wenigstens 3,00 g/cm³ bereitzustellen.