JP2000514390A - 球状ヒドロキシアパタイト粒子およびその生産方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ２５０ミクロンを越えないサイズを持ち少なくとも３．００ｇ／ｃｃの密度を有する球状無孔ヒドロキシアパタイト粒子を生産する方法。この方法は唯一の添加剤としての水の存在下で少なくとも９７％の純度を持ちまた５００ｐｐｍを越えない金属不純物を有するヒドロキシアパタイト粉体供給材料を塊状化して３５０ミクロンを越えないサイズを持つヒドロキシアパタイト粒子を形成することを含む。この粒子は次いで乾燥され、次いで約１，１００℃乃至約１，２００℃の温度で焼結されて２５０ミクロンを越えずまた少なくとも３．００ｇ／ｃｃの密度を持つ形状無孔ヒドロキシアパタイト粒子を提供する。このような粒子は骨置換、移植片被覆、歯槽隆起増強・歯根抜歯部位充填・歯周骨損傷修復などの歯科適用および軟組織増強を含むさまざまな医学用途を持つ。

Description

【発明の詳細な説明】 球状ヒドロキシアパタイト粒子およびその生産方法 この発明は、ヒドロキシアパタイトおよびそのような粒子の生産に関する。よ り詳細には、この発明は、小さく、密で、かつ球状のヒドロキシアパタイト粒子 に関する。 小さな粒子サイズ（例えば５００ミクロン以下のもの）を持ち、また高い密度 （例えば３．０２ｇ／ｃｃと同じかそれ以上のもの）を持ち、かつ球状であるヒ ドロキシアパタイト粒子は様々な用途を有する。このような粒子は骨置換におけ る移植材料として、移植片の被覆材として、また歯科用途では菌槽隆起増強、歯 根抜歯部位充填および歯周骨損傷の修復に使用される。このような粒子は更に身 体にも注入される。粒子はまた分解に対し最大の抵抗を示す。 ヒドロキシアパタイト粒子あるいは顆粒を作る現在の方法は粒子サイズが大き なものでない限り高い密度あるいは球状のどちらかであり、その両方をもたない 製品を提供する。 密な微粒子あるいは粒状製品は（ｉ）ヒドロキシアパタイト濾過ケーキを乾燥 焼結し、次いで細砕して（あるいは多分中間加焼および細砕の細砕段階を伴って ）作られ、もしくは（ｉｉ）粉体を加圧焼結し次いで細砕することにより作られ る。いずれの場合でも密な形態のヒドロキシアパタイトが生産され、次いでサイ ジングスするために細砕される。細砕工程は不規則に形状化され球状でない粒子 を提供する。更にがら研磨法などの加工により粒子は研磨されるが、そのような 加工は粒 子を球状にしない。 一般に球状粒子はアグロメレーション（塊状集積）工程により粉体から作られ る。集塊粒子は次いで焼結されサイジングのため篩分けされる。しかし集塊粒子 は極めて多孔性であり、焼結工程を通じてのみ密になる。ヒドロキシアパタイト あるいは結晶構造サイズもしくは幾何学的構造にある不純物は十分な密度を持つ ヒドロキシアパタイト粒子を形成することを妨げることができる。 従来のアグロメレーション工程は結合材の使用あるいは密度を増加するための 集塊される材料の溶液の使用に依存する。このような方法はヒドロキシアパタイ トには有効ではない。結合剤はたとえ燃焼で鉱物質残渣を残さない有機結合剤が 使用されるとしても焼結工程に干渉する。ヒドロキシアパタイト溶液の形成は酸 が溶液に加えられない限り実行可能ではない。しかし酸はそれがもはやヒドロキ シアパタイトではないようにヒドロキシアパタイトの化学的性質を変化させる。 従って球状で、密なまたそのような粒子がたやすく注射できるようにする大き さを持つ無孔ヒドロキシアパタイト粒子の生産方法を提供することがこの発明の 目的である。 この発明の一つの見地に従って、無孔ヒドロキシアパタイト粒子を生産するた めの方法が提供される。粒子は少なくとも３．００ｇ／ｃｃ、望ましくは少なく とも３．０１ｇ／ｃｃ、より望ましくは少なくとも３．０２ｇ／ｃｃの密度を有 し、球状であり、また一般的に２５０ミクロンを越えない大きさである。粒子は 少なくとも９７％の純度を持つヒドロキシアパタイ ト粉体から形成され、それが含む金属不純物は５００ｐｐｍを越えない量である 。一般にそのような粉体はヒドロキシアパタイトのスラリを形成するために水は 存在するが、分散剤および界面活性剤の不在下で水酸化カルシウムをリン酸と反 応させることで形成される。スラリは次いで乾燥されて少くとも９７％の純度を 持ち５００ｐｐｍを越えない量の金属不純物を含むヒドロキシアパタイト粉体を 提供する。望ましくはこのようなヒドロキシアパタイト粉体はそのアグロメレー ションに先立ち２５ミクロン以下の平均粒子サイズを持つ。 ヒドロキシアパタイト粉体は次いで望ましくはアグロメレーション工程の間に 採用される唯一の添加剤としての水と共にアグロメレーションを受ける。アグロ メレーション工程では結合剤あるいは他の有機材料は一切採用されない。アグロ メレーション工程は３５０ミクロンを一般には越えないサイズのヒドロキシアパ タイト顆粒を提供する。ヒドロキシアパタイト顆粒は乾燥され、次いで前記の望 ましいサイズおよび密度を持つ無孔球状ヒドロキシアパタイト粒子を得るために 約１，１００℃から約１，２００℃までの温度で焼結される。 ここで使用される「無孔」という用語はヒドロキシアパタイトの多孔率が５％ を越えないことを意味する。ここで使用される「球状」という用語は粒子が最大 幅の少なくとも９０％である最小幅を持つことを意味する。驚くべきことに、少 なくとも９７％の純度を持ち５００ｐｐｍを越えない金属不純物を有するヒドロ キシアパタイト粉体を誰かが集塊化するとすれば、無孔でかつ球状の望ましい密 度を持つヒドロキシアパタイト粒子 を得ることができることを出願人は発見した。 ヒドロキシアパタイト粉体は水酸化カルシウムをリン酸と反応させることで生 産される。望ましくは水酸化カルシウムは少なくとも９５％、より望ましくは少 なくとも９７％の純度を持ち、また５００ｐｐｍを越えない金属不純物を有する 。そのような反応中に、分散剤あるいは界面活性剤は反応混合物に一切加えられ ない。望ましくは反応は非金属反応容器内で行われ、それにより金属混合物との 反応による汚染を防止する。一つの実施例において、反応は再循環および混合の ための空気式隔膜ポンプを取付けたポリプロピレンタンク内で行われる。 一般に水酸化カルシウムは反応容器内で水に懸濁され、水で希釈されたリン酸 がぜん動性ポンプにより容器に加えられる。反応が一度完了すると、スラリは乾 燥前に循環される。望ましければ更に水が噴霧乾燥前に反応容器に加えられる。 噴霧乾燥は送りホースを反応器に接続することにより行われる。ホースと反応 器の間の接続部には７５ミクロンフィルターなどのフィルターが含まれる。スラ リはその技術分野に属する通常の知識を有する者に既知のいずれかの適切な噴霧 乾燥機を通じて乾燥される。噴霧乾燥に際して、ヒドロキシアパタイト粉体は、 いずれかの塊を除去するために例えば９０ミクロンスクリーンなどの適切なスク リーンを通じて篩分けされる。 生成するヒドロキシアパタイト粉体は一般に少なくとも９７％、望ましくは少 なくとも９８％、より望ましくは少なくとも９９％の純度を持つ。ヒドロキシア パタイト粉体は５００ｐｐｍを越えない、また望ましくは３５０ｐｐｍを越えな い、 更により望ましくは３００ｐｐｍを越えない金属不純物を含む。もっとも望まし くは、金属不純物は２００ｐｐｍを越えない。このような粉体は望ましくは更に ２５ミクロン以下の平均粒子サイズを有する。 ヒドロキシアパタイト粉体は噴霧乾燥の後、次いでアグロメレーションを受け る。ヒドロキシアパタイト粉体は集塊器に加えられ、水がゆっくり加えられる。 水は過剰の塊状化を起こさないようにあるいは顆粒が壊れることのないような連 度で加えられる。顆粒化工程が終了したと見られる時、これは視覚的に決定され るかあるいは集塊器のモーターのトルク出力などの定量測定により決定されるが 、工程は停止され顆粒は除去される。ヒドロキシアパタイト顆粒は空気乾燥され 、暖かいオーブンで乾燥され、あるいは流動床造粒器で乾燥される。 顆粒が乾燥されると、それは望ましい粒子サイズに篩分けされる。７５乃至１ ２５ミクロンの望ましい粒子サイズを持つ粒子を得るために、焼成あるいは焼結 の間の（焼結）縮みに基づいて、乾燥顆粒は９０乃至２１２ミクロンまでの大き さを持つ顆粒を得るために篩分けされることが望まれる。 顆粒は次いで望ましい粒子サイズを持つヒドロキシアパタイト粒子を得るため に焼結される。一般に、顆粒は約１，１００℃から約１，２００℃、望ましくは 約１，２００℃の温度で焼結される。顆粒は水の追加ありもしくは無しの下で空 気中あるいは不活性雰囲気の中で焼結される。 生成するヒドロキシアパタイト粒子は必ずしもそれに限定されないが、移植材 料、移植片被覆、歯槽隆起増強・下顎骨増 強・歯根抜歯部位充填および歯周骨損傷修復などの歯科用途を含む各種用途を持 つ。このようなヒドロキシアパタイト粒子は更に尿道括約筋増強材として尿失禁 の治療に使用される。またヒドロキシアパタイト粒子は軟組織空隙部の充填、軟 組織水疱の創出、一側性声帯麻痺の治療、乳房移植に使用される。 婦人の緊張性失禁、あるいは男性の前立腺切除などの尿失禁の場合、膀胱から の尿の漏れを避けるために括約筋を助けて尿道を閉鎖するように圧迫する必要が ある。 この発明のヒドロキシアパタイト粒子は尿道壁に注入され容積を加え括約筋お よびもしくは尿道への圧迫を局在化し、それによりヒドロキシアパタイト粒子の １回もしくはそれ以上の注射を通じて管腔サイズを減少させかくして婦人および 男性における不全の括約筋による緊張性失禁を減少あるいは除去する。 ヒドロキシアパタイト粒子は更に痘疹跡あるいは瘢痕などのような軟組織欠損 部を充填し滑らかにすることができる。ヒドロキシアパタイト粒子の更なる用途 はこの軟組織塊の形状を変えることによる喉頭音声発生器の心臓内注射のための ものである。この処置は望ましくは注射によるヒドロキシアパタイトの治療部位 への送達を含む。 ヒドロキシアパタイト粒子はまた乳房移植に使用することがでぎ、ポリウレタ ン、エチレンプロピレンジエンモノマー、エチレンプロピレンゴム、ポリオレフ ィンおよびシリコーン弾性体などの重合材料で作られた適切な外皮に入れること ができる。それは外皮なしでも使用することができ、何故ならばヒド ロキシアパタイト粒子は移動せず特定の区域あるいはボーラスに留まるからであ る。 ヒドロキシアパタイト粒子は患者に移植あるいは注射を通じて投与される。一 般にヒドロキシアパタイトは約５ｇから約２０ｇ、望ましくは約１０ｇから約１ ５ｇの量で投与される。投与される正確な粒子用量は患者の年令、体重、および 性、ならびに治療される欠損部のサイズおよび発病度、あるいは実施される増強 の程度などを含む各種の因子に依存する。粒子は許容生理担体と併用して注射さ れる。許容生理担体は必ずしもそれに限定されないが、グリセロールおよび多糖 セルロースゲルである。一つの実施例において、多糖セルロースゲルは水、グリ セリンおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。ゲルに含まれる他 の多糖類は必ずしもそれに限定されないが、セルロース、メチルセルロース寒天 、ヒドロキシメチルセルロース、エチルセルロース、微晶質セルロース、酸化セ ルロース、および他の等価材料を含む。 この発明はここで下記の実施例と関連して説明されるであろう。しかしこの発 明の範囲はこれにより限定されることを意図するものではない。 実施例１ ６，５００グラムの高純度水酸化カルシウムが再循環プラスチックタンク内で ９５リットルの水に懸濁された。脱塩水で約４０％に希釈された５，９６０グラ ムの高純度（８５％）リン酸が３時間以上の期間にわたり水酸化カルシウム懸濁 液に加えた。追加の速度は次いでおそくされ、残りの（約６００グラム の）リン酸が１時間にわたり加えられた。 １６時間混合後、２０リットルの脱塩水がスラリに加えられ、反応スラリは回 転噴霧器を持つナイロ・プロダクションマイナー噴霧乾燥器内で３時間噴霧乾燥 された。入口温度は２００℃で出口温度は約８０℃であった。噴霧乾燥機から収 集されたヒドロキシアパタイト粉体は９０ミクロン篩で篩分けされた。平均粒子 サイズは１６ミクロンであった。 ヒドロキシアパタイト粉体は少なくとも９７％の純度であり、下記の濃度で下 記の金属元素を有していた。 元素 濃度．ｐｐｍ Ｃｄ ＜１ Ｚｎ ＜１ Ａｌ １５ Ｂａ ０．５ Ｆｅ １７ Ｍｎ ０．５ Ｋ ＜５０ Ｍｇ １１０ Ｎａ ８０ Ｓｒ １１ Ｓｉ ２０ 造粒はナイロ・ペル・ミクスアグロメレーターでそれぞれ約７５０グラムのバ ッチで行われた。混合インペラ速度が周期的に１７５ｒｐｍから６５０ｒｐｍに 増加されたので、各バッチに対し４９０グラムの水が、約２５分間にわたりゆっ く加えら れた。造粒は７５０ｒｐｍのインペラ速度で約１０分間更に材料を混合して完成 された。粒子はストリー−１流動床乾燥器で約８０℃で乾燥された。乾燥粒子は 篩分けされ２１２ミクロン以上のサイズの粒子２７％、９０ミクロンから２１２ ミクロンのサイズの粒子６１％、および９０ミクロン以下のサイズの粒子１２％ を得た。 篩分け粒子は電気炉で１，２００℃で１０時間焼結された。炉は空気に対して 開かれ約１リットルの水がゆっくり空気流に加えられそれは焼結の間炉に供給さ れた。焼結の後粒子は７５乃至１２５ミクロンの粒子サイズを持ち、密度は３． ０２ｇ／ｃｃおよび３．０５ｇ／ｃｃの間にあった。 実施例２ 実施例１の手順が繰返されたが水は焼結中に加えられなかった。焼結後、顆粒 は７５乃至１２５ミクロンの粒子サイズを持ち、粒子の密度は３．０２ｇ／ｃｃ であった。 実施例３ 手順は実施例１の手順と同じであったが、焼結が窒素対水素ガスの比率が９０ ：１０の割合の窒素および水素ガスの混合物で水を追加してしばしば洗浄される 不活性炉で行われた。その結果は実施例１と同一であった。 実施例４ 実施例１の手順が繰り返されたが、更に５００グラムのポリアンモニウム分散 剤（ディスペックス）が、９０％のリン酸が加えられた後の水酸化カルシウムと リン酸の反応スラリに加えられ、最終酸追加時間は減らされなかった。９０乃至 ２１２ミ クロンのサイズを持つ（焼結前の）顆粒の産出量は６％であった。焼結後の製品 の密度は３．０２ｇ／ｃｃと３．０５ｇ／ｃｃの間にあった。 実施例５ 実施例４の手順が繰返されたが、焼結条件は実施例３で行われた。９０乃至２ １２ミクロンのサイズを持つ粒子の焼結前の顆粒収率は６％であり、焼結製品は ３．０２ｇ／ｃｃの密度あった。実施例６ 実施例１の手順が繰返されたが、４．９グラム（重量で１％）の有機結合剤（ メチルセルロース）が造粒工程で使用された水に加えられた。焼結前９０乃至２ １２ミクロンのサイズを持つ粒子の収率は７％であった。焼結後の粒子密度は３ ．０８ｇ／ｃｃであった。 実施例７ 実施例６の手順が繰返されたが、焼結条件は実施例３が採用された。９０乃至 ２１２ミクロンのサイズを持つ焼結前顆粒の収率は７％であり、焼結製品の密度 は３．０８ｇ／ｃｃより大きかった。 実施例８ 実施例６の手順が繰返されたが、焼結は水の追加なしで１，２００℃で大気中 で行われた。９０乃至２１２ミクロンのサイズを持つ焼結前顆粒の収率は７％で あり、最終焼結製品の密度は３．０５から３．０８ｇ／ｃｃであった。 実施例９ 実施例８の手順が繰返されたが、焼結温度は１，１００℃であった。９０乃至 ２１２ミクロンのサイズを持つ焼結前顆粒の収率は７％であり、焼結製品の密度 は３．０８ｇ／ｃｃであった。 実施例１０ 実施例６の手順が繰返されたが、５００グラムのポリアンモニウム分散剤（デ ィスペックス）が９０％の酸が追加された後に反応スラリに加えられ、また最終 酸追加時間は減少されなかった。９０乃至２１２ミクロンのサイズを持つ焼結前 顆粒の収率はゼロであり、また９８％の顆粒が１mm径以上であった。 実施例１１ 実施例１の手順が繰返されたが、焼結は１，１００℃で行われた。焼結製品は ２．９９から３．０２ｇ／ｃｃの密度を有していた。 実施例１２ 実施例１の手順が繰返されたが、低純度水酸化ナトリウムおよび低純度リン酸 が反応し、下記の量で下記の金属元素を持つヒドロキシアパタイト顆粒製品を形 成した。 元素 濃度．ｐｐｍ Ｃｄ ＜１ Ｚｎ ４ Ａｌ ３６０ Ｂａ ２ Ｆｅ １９５ Ｍｎ ６ Ｋ ５０ Ｍｇ ４，０００ Ｎａ １２０ Ｓｒ １０４ Ｓｉ ７００ ９０乃至２１２ミクロンのサイズを持つ焼結前顆粒の収率は７５％であった。 焼結製品の密度は２．９６ｇ／ｃｃであった。 実施例１３ 実施例２の手順が繰返されたが、低純度の水酸化カルシウムおよび低純度のリ ン酸が反応させられた。９０乃至２１２ミクロンのサイズを持つ焼結前顆粒の収 率は７５％であった。最終焼結製品の密度は２．９６ｇ／ｃｃ以下であった。 実施例１４ 実施例３の手順が繰返されたが、低純度の水酸化カルシウムおよび低純度のリ ン酸が反応させられた。９０乃至２１２ミクロンのサイズを持つ焼結前顆粒の収 率は７５％であり、最終焼結製品の密度は２．９６ｇ／ｃｃ以下であった。 実施例１５ 実施例１２の手順が繰返されたが、５００グラムのディスペックス分散剤が９ ０％の酸が追加された後に反応スラリに加えられ、また最終酸追加時間は減少さ れなかった。９０乃至２１２ミクロンのサイズを持つ焼結前顆粒の収率はゼロで あり、殆どすべての粒子は１．５mm径以上であった。焼結粒子の密度は２．９６ ｇ／ｃｃ以下であった。実施例１６ 実施例１２の手順が繰返されたが、４．９グラム（重量で１％）のメチルセル ロース結合剤が、造粒工程に使用される水の前に追加された。９０乃至２１２ミ クロンのサイズを持つ焼結前顆粒の収率は１％であり、焼結粒子の密度は２．９ ６ｇ／ｃｃ以下であった。 実施例１７ 実施例１６の手順が続けられたが、焼結は実施例３の手順に従って行われた。 ９０乃至２１２ミクロンのサイズを持つ焼結前顆粒の収率は１％であり、また焼 結製晶の密度は２．９９乃至３．０２ｇ／ｃｃであった。 実施例１８ 実施例１２の手順が繰返されたが、４．９グラム（重量で１％）のメチルセル ロース結合剤が造粒工程で使用される水に加えられた。９０乃至２１２ミクロン のサイズを持つ焼結前顆粒の収率はゼロであり、またすべての顆粒は０．５mm径 以上であった。焼結製品の密度は２．９６ｇ／ｃｃ以下であった。 実施例１９ 実施例４の手順が繰返されたが、焼結は水の追加なしで空気中で行われた。９ ０乃至２１２ミクロンのサイズを持つ焼結前顆粒の収率は６％であった。焼結製 品の密度は２．９９乃至３．０２ｇ／ｃｃであった。 実施例２０ 実施例１９の手順が繰返されたが、焼結は１，１００℃で行われた。９０乃至 ２１２ミクロンのサイズを持つ焼結前顆粒の 収率は６％であった。焼結製品の密度は２．９６ｇ／ｃｃであった。 しかしこの発明の範囲は前記の特異的実施例に限定されるべきでないことは理 解されねばならない。この発明は特に記載されたもの以外に実施することができ 、しかも下記の請求範囲内にあり得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．２５０ミクロンを越えないサイズを持ち少なくとも３．００ｇ／ｃｃの密度 を有する球状無孔ヒドロキシアパタイト粒子を生産する一つの方法であって、 少なくとも９７％の純度を持ちまた５００ｐｐｍを越えない金属不純物を有す るヒドロキシアパタイト粉体供給材料を唯一の添加剤としての水の存在下で塊状 化して３５０ミクロンを越えないサイズを持つヒドロキシアパタイト粒子を形成 し、 前記ヒドロキシアパタイト粒子を乾燥し、また 前記ヒドロキシアパタイト粒子を約１，１００℃乃至約１，２００℃の温度で 焼結して２５０ミクロンを越えないサイズを持ち少なくとも３．００ｇ／ｃｃの 密度を有する球状無孔ヒドロキシアパタイトを提供する、 ことを含む方法。 ２．請求の範囲第１項記載の方法であって、ここで前記ヒドロキシアパタイト粉 体が少なくとも約９８％の純度を持つことを特徴とする方法。 ３．請求の範囲第１項記載の方法であって、ここで前記ヒドロキシアパタイト粉 体が３５０ｐｐｍを越えない金属不純物を持つことを特徴とする方法。 ４．請求の範囲第３項記載の方法であって、ここで前記ヒドロキシアパタイト粉 体が３００ｐｐｍを越えない金属不純物を持つことを特徴とする方法。 ５．請求の範囲第１項記載の方法であって、ここで前記球状無孔ヒドロキシアパ タイト粒子が約７５ミクロン乃至約１２５ミ クロンのサイズを持つことを特徴とする方法。 ６．請求の範囲第１項記載の方法であって、ここで前記球状ヒドロキシアパタイ ト粒子が約１，２００℃の温度で焼結されることを特徴とする方法。 ７．請求の範囲第１項記載の方法であって、ここで前記ヒドロキシアパタイト粉 体供給材料がアグロメレーションの前に２５ミクロン以下の平均粒子サイズを持 つことを特徴とする方法。 ８．請求の範囲第１項記載の方法であって、ここで前記球状無孔ヒドロキシアパ タイト粒子が少なくとも３．０２ｇ／ｃｃの密度を持つことを特徴とする方法。 ９．請求の範囲第１項記載の方法に従って生産されるヒドロキシアパタイト粒子 。 １０．２５０ミクロンを越えないサイズを持ち少なくとも３．００ｇ／ｃｃの密 度を有する球状無孔ヒドロキシアパタイト粒子を生産する一つの方法であって、 少なくとも９５％の純度を持ちまた５００ｐｐｍを越えない金属不純物を有す る水酸化カルシウムをリン酸と共に合散剤あるいは界面活性剤の不在化で反応さ せ、少なくとも９７％の純度を持ちまた５０ｐｐｍを越えない金属不純物を有す るヒドロキシアパタイト粉体供給材料を提供し、 前記ヒドロキシアパタイト供給材料を唯一の添加剤としての水の存在下で塊状 化して３５０ミクロンを越えないサイズを持つヒドロキシアパタイト粒子を形成 し、 前記ヒドロキシアパタイト粒子を乾燥し、また 前記ヒドロキシアパタイトを約１，１００℃乃至約１，２０ ０℃の温度で焼結して２５０ミクロンを越えないサイズを持ちまた少なくとも３ ．００ｇ／ｃｃの密度を有する球状無孔ヒドロキシアパタイト粒子を提供する ことを含む方法。