DE69622599T2

DE69622599T2 - Hautaufhellungszusammensetzungen

Info

Publication number: DE69622599T2
Application number: DE69622599T
Authority: DE
Inventors: Junji Kawato
Original assignee: Cincinnati Childrens Hospital Medical Center
Current assignee: Cincinnati Childrens Hospital Medical Center
Priority date: 1996-08-21
Filing date: 1996-08-21
Publication date: 2003-03-27
Anticipated expiration: 2016-08-22
Also published as: ATE220893T1; DE69622599D1; WO1998007406A1; CA2263433A1; AU7009096A; BR9612720A; US6139854A; EP0952815A1; CA2263433C; JP3464679B2; ES2180794T3; AU728163B2; JP2000502359A; CZ293703B6; EP0952815B1; CZ56299A3

Description

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Hautaufhellung. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere neuartige Zusammensetzungen, die einen Flüssigkristall umfassen, der die Eindringwirkung in die Haut für spezielle Hydrochinonderivate zur Hautaufhellung verbessert.

Hintergrund der Erfindung

Das in Formel (I) gezeigte Hydrochinon ist als Verbindung zur Hautaufhellung bekannt. Siehe die WO9523780. Formel (I)
wobei Z Sauerstoff oder Schwefel ist.
Die Kombination der speziellen Hydrochinonderivaten und Mittel zur Verbesserung des Eindringens sind in der WO9523780 offenbart.
Die WO9523780 beschreibt, dass Mittel zur Verbesserung des Eindringens in Mahjour, M., B. Mauser, Z. Rashidbaigi & M. B. Fawzi, "Effect of Egg Yolk Lecithins and Commercial Soybean Lecithins on In Vitro Skin Permeation of Drugs", Journal of Controlled Release, Vol. 14 (1990), Seiten 243-252 offenbart sind. Die Zeitschrift offenbart Lecithin als ein Mittel zur Verbesserung des Eindringens. Es gibt jedoch keine Beschreibung eines Flüssigkristalls, der spezielle Hydrochinonderivate und Lecithin, das eine Wirkung zur Verbesserung des Eindringens aufweist, umfaßt.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Zusammensetzungen für die Hautaufhellung von Säugetieren mit guter Eindringwirkung zu Verfügung zu stellen, so dass die speziellen Hydrochinonderivate, die Haut aufhellende Wirkstoffe sind, wirkungsvoll eindringen können und wirksam sind.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Hautaufhellungszusammensetzung, umfassend
(a) eine sichere und wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) [Formel (I)]:
wobei Z Sauerstoff oder Schwefel ist,
(b) ein Lösungsmittel durchschnittlicher Polarität
(c) einen mehrwertigen Alkohol
(d) einen festen Fettalkohol
(e) ein nicht-ionisches genzflächenaktives Mittel
(f) Wasser und
(g) Lecithin,
worin mindestens ein Teil der vorgenannten Komponenten (a), (b), (c), (d), (e), (f) und (g) einen Flüssigkristall bildet.

Genaue Beschreibung der Erfindung

Die Verbindung der Formel (I) weist eine gute Hautaufhellungswirkung bei Säugetieren auf, es wird jedoch erwartet, die Eindringwirkung der Verbindung der Formel (I) in die Haut von Säugetieren zu verstärken. Es wurde unerwarteterweise festgestellt, dass die diesbezügliche Zusammensetzung ein gutes Eindringen von Verbindungen der Formel (I) in die Haut von Säugetieren erreicht.
Der Begriff "topische Anwendung", wie er vorliegend verwendet wird, bedeutet das direkte Aufbringen auf oder das sich Verteilen auf der äußeren Hautschicht.
Der Begriff "Hautaufhellung", wie er vorliegend verwendet wird, bedeutet die Abnahme von Melanin in der Haut, einschließlich die insgesamte Aufhellung um einen oder mehreren Grundhauttöne, Aufhellung von hyperpigmentierten Wunden, einschließlich Alterserscheinungen, Melasma, Chloasma, Sommersprossen, Hyperpigmentierung nach Verbrennungen oder durch Sonne verursachte pigmentierte Flecken.
Der Begriff "fest", wie er vorliegend verwendet wird, bedeutet feste Form bei der Temperatur von 25ºC und "flüssig" bedeutet flüssige Form bei der Temperatur von 24ºC.
Alle vorliegend verwendeten Prozentangaben sind in Gewichtsprozent angegeben, außer wenn es anders angegeben ist.
Die typischen Beispiele der Verbindung der Formel (I) sind die folgenden:
4-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]phenol (nachfolgend THPOP genannt), 4-[(Tetrahydro-2H-thiopyran-2-yl)oxy]phenol.
Diese Verbindungen werden nach dem in der WO9523780 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Eine Hautaufhellungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfaßt vorzugsweise von ungefähr 0,001% bis ungefähr 10%, besonders bevorzugt von ungefähr 0,01% bis ungefähr 8% und noch mehr bevorzugt von ungefähr 0,1% bis ungefähr 5% und ganz besonders bevorzugt von ungefähr 0,5% bis ungefähr 3% der Verbindung mit der Formel (I) als ein Wirkstoff in einer topischen Zusammensetzung.
Die Verwendung der betreffenden Zusammensetzungen, die mehr als 3% eines Wirkstoffs umfassen, wird für die Aufhellung von hyperpigmentierten Wunden und anderen Bereichen, bei denen eine wesentliche Aufhellung gewünscht ist, erwünscht.

Lösungsmittel durchschnittlicher Polarität

Da die Verbindungen der Formel (I) Moleküle mit durchschnittlicher Polarität sind und daher weder in sehr polaren Lösungsmitteln noch in sehr unpolaren Lösungsmitteln löslich sind, ist es notwendig, um die Verbindungen der Formel (I) aufzulösen, dass sie in einem Lösungsmittel mit durchschnittlicher Polarität gelöst werden. Die Lösungsmittel mit durchschnittlicher Polarität könnten vorzugsweise Lösungsmittel sein, die ein Verhältnis von Organischem zu Anorganischem Charakter (Organischer/Anorganische Charakter) von 0,2 bis 3,6 besitzen, bevorzugter sind Lösungsmittel mit einem Verhältnis von Organischem zu Anorganischem Charakter (Organischer/Anorganischer Charakter) von 0,5 bis 3,5. Das Verhältnis von Organischem zu Anorganischem Charakter (Organischer/Anorganischer Charakter) wird in Pharmaceutical Bulletin Vol. 2, No. 2, 163 (1954) und in The Field of Chemical (Kagaku no Ryoiki) Vol. 11, No. 10, October 1957 beschrieben. Die Lösungsmittel durchschnittlicher Polarität umfassen flüssige Triglyceride, wie zum Beispiel Rizinusöl, Olivenöl und Caprin/Capryl-Triglycerid; kosmetisch verträgliches Esteröl, wie zum Beispiel Isopropylpalmitat, Oleyloleat, 2-Octyldodecylmyristat und Neopentylglycoldioctoanat (Handelsname: Cosmol 525 hergestellt von Nisshin Ölmühlen LTD.); flüssige Fettalkohole, wie zum Beispiel Oleylalkohol, Isostearylalkohol, Lanolinalkohol, Hexadecylalkohol, Octyldodecanolalkohol, Linoleylalkohol, Linolenylalkohol, Arachidylalkohol und 2-Octyldodecanol; flüssige Fettsäuren, wie zum Beispiel Oleinsäure und Isostearinsäure; Octylmethoxycinnamat; Cinoxat und 2-Ethylphexyl-p-dimethyaminobenzoat. Die folgenden nicht-ionischen grenzflächenaktiven Mittel können als Lösungsmittel durchschnittlicher Polarität verwendet werden. Auch wenn die folgenden nicht-ionischen grenzflächenaktiven Mittel als Lösungsmittel durchschnittlicher Polarität verwendet werden, sind ebenso die anderen später genannten (der Teil zur Erklärung der "nicht-ionischen grenzflächenaktiven Mittel" in dieser Patentbeschreibung) nicht-ionischen grenzflächenaktiven Mittel für die vorliegende Erfindung notwendig. Nicht-ionische grenzflächenaktive Mittel, die als Lösungsmittel durchschnittlicher Polarität dienen, umfassen die Ether von Polyoxypropylen oder Polyoxyethylen und aliphatischem Alkohol, wie zum Beispiel Polyoxypropylen-15-stearylether und Polyoxypropylenglycol-14-butylether; Polyoxypropylen- oder Polyoxyethylen-Rizinusöle oder hydrierte Rizinusöle, wie zum Beispiel Polyoxyethylen-(3)-Rizinusöl und Polyoxyethylen-(5)-Rizinusöl; Polyoxypropylen- oder Polyoxyethylen-Sorbitfettsäureester, wie zum Beispiel Polyoxyethylen-(20) Sorbitmonooleat und Sorbittrioleat; Polyoxypropylen- oder Polyoxyethylen-Sorbitfettsäureester, wie zum Beispiel Polyoxyethylen-(6)-Sorbitoltetraoleat; Polyglycerin- oder Glycerinfettsäureester, wie zum Beispiel Diglycerylmonooleat, Glyceryldioleat und Glycerylmonoisostearat; Polyoxypropylen- oder Polyoxyethylen-Gylcerinfettsäureester, wie zum Beispiel Polyoxyethylen-(5)- Glycerylmonooleat; Polyoxypropylen- oder Polyoxyethylen-alkylphenylether, wie zum Beispiel Polyoxyethylen-(2)-nonylphenylether und Polyoxyethylen-(3)- octylphenylether.
Von den Lösungsmitteln durchschnittlicher Polarität wird entweder ein flüssiges Triglycerid oder ein kosmetisch verträgliches Esteröl bevorzugt und noch mehr bevorzugt ist entweder Caprin/Capryl-Triglycerid oder Neopentylglycoldioctoanat. Die gute Eindringwirkung wird nicht schon alleine durch die Lösungsmittel durchschnittlicher Polarität sondern durch einen Flüssigkristall erreicht.
Die Menge des Lösungsmittels durchschnittlicher Polarität hängt von der Menge der Verbindungen der Formel (I) ab. Jedoch umfaßt die Hautaufhellungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung vorzugsweise von 5% bis 50% des Lösungsmittels durchschnittlicher Polarität, und bevorzugter von 10% bis 25% des Lösungsmittels durchschnittlicher Polarität.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können entweder eine oder zwei oder mehrere Arten der Lösungsmittel durchschnittlicher Polarität verwendet werden.

Mehrwertiger Alkohol

Mehrwertige Alkohole umfassen Glycerin, Diglycerin, Triglycerin, Polyglycerin, Polypropylenglycol, Polyethylenglycol, Ethylenglycol, Diethylenglycol, Triethylenglycol, Propylenglycol, Dipropylenglycol, Hexylenglycol, 1,3-Butylenglycol, 1,4-Butylenglycol, Ethylenglycolmonoalkylether, Diethylenglycolmonoalkylether, Glucose, Maltose, Saccharose, Lactose, Xylitose, Xylitol, Sorbitol, Mannitol, Maltitol, Malbit, Panthenol, Pentaerythritol und Hyaluronsäure und deren Salze.
Von den mehrwertigen Alkoholen wird Glycerin bevorzugt.
Die Hautaufhellungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfaßt vorzugsweise von 0,1% bis 10%, bevorzugter von 0,5% bis 5% des mehrwertigen Alkohols.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können entweder eine oder zwei oder mehrere Arten mehrwertiger Alkohole verwendet werden.

Fester Fettalkohol

Feste Fettalkohole umfassen Ketylalkohol, Stearylalkohol, Behenylalkohol, Myristylalkohol, Batylalkohol, Cholesterol und Phytosterol.
Von den festen Fettalkoholen wird Ketylalkohol bevorzugt.
Die Hautaufhellungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfaßt bevorzugt von 0,1% bis 10%, bevorzugter von 0,5% bis 3% des Fettalkohols.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können entweder eine oder zwei oder mehrere Arten der festen Fettalkohole verwendet werden.

Nicht-ionische grenzflächenaktive Mittel

Nicht-ionische grenzflächenaktive Mittel umfassen Polyglycerinfettsäureester, Propylenglycolfettsäureester, Glycerinfettsäureester, Sorbitfettsäureester, Zuckerfettsäureester, Polyoxyethylensorbitfettsäureester, Polyoxyethylensorbitfettsäureester, Polyethylenglycolfettsäureester, Polyoxyethylenglycerinfettsäureester, Polyoxyethylenrizinusöle, Polyoxyethylen gehärtete Rizinusöle, Polyoxyethylenalkylether, Polyoxyethylenphytosterole, Polyoxyethylen-Polyoxypropylenalkylether, Polyoxyethylenalklyphenylether, Polyoxyethylenlanoline, Polyoxyethylenlanolinalkohole, Polyoxyethylen- Bienenwachsderivate, Polyoxyethylenfettsäureamide, Polyethersiliconderivate und Polyoxyethylenfettsäureester.
Das nicht-ionische grenzflächenaktive Mittel könnte vorzugsweise eine HLB-Zahl von 10 bis 17 aufweisen und bei Raumtemperatur (15ºC) fest sein. Das bevorzugte nicht-ionische grenzflächenaktive Mittel umfaßt Polyoxyethylen-(40)-Monostearat, Polyoxyethylen-(21)-Stearylether und Decaglycerylmonostearat.
Die Hautaufhellungszusammensetzung umfaßt bevorzugt von 0,1% bis 5%, bevorzugter von 0,5% bis 2% des nicht-ionischen grenzflächenaktiven Mittels.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können entweder eine oder zwei oder mehrere Arten des nicht-ionischen grenzflächenaktiven Mittels verwendet werden.

Wasser

Die Hautaufhellungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfaßt bevorzugt von 40% bis 90%, bevorzugter von 60% bis 80% Wasser.

Lecithin

Lecithin ist ein natürliches Produkt, das aus Sojabohnen oder Eigelb gewonnen wird.
Die Hautaufhellungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfaßt bevorzugt von 0,5% bis 5%, bevorzugter von 2% bis 3% Lecithin.

Kombinationswirkstoffe

A. Sonnenschutzmittel und Sunblocker

Eine Regulierung der Dunkelfärbung der Haut, die durch Bestrahlung mit ultraviolettem Licht hervorgerufen wird, kann durch Verwendung von Kombinationen der Hautaufhellungswirkstoffe zusammen mit Sonnenschutzmittel oder Sunblocker erreicht werden. Nützliche Sunblocker enthalten zum Beispiel Zinkoxid und Titandioxid.
Ultraviolettes Licht ist eine Hauptursache für die Dunkelfärbung der Haut. Daher ist zum Zwecke der Hautaufhellung die Kombination eines Hautaufhellungsmittel mit einem UVA und/oder UVB Sonnenschutzmittel wünschenswert.
Eine große Vielfalt herkömmlicher Sonnenschutzmittel sind für die Verwendung in Kombination mit dem Hautaufhellungsmittel geeignet. Segarin, et al., in Kapitel VIII, Seiten 189 ff., in Cosmetics Science und Technology, offenbaren zahlreiche geeignete Mittel. Spezielle geeignete Sonnenschutzmittel umfassen zum Beispiel p- Aminobenzoesäure, deren Salze und deren Derivate (Ethyl-, Isobutyl-, Glycerylester; p-Dimethylaminobenzoesäure); Anthranilate (das heißt o-Aminobenzoate; Methyl-, Menthyl-, Phenyl-, Benzyl-, Phenylethyl-, Linalyl-, Terpinyl- und Cyclohexenylester); Salicylate (Amyl-, Phenyl-, Benzyl-, Menthyl-, Glyceryl- und Dipropylenglycolester); Zimtsäurederivate (Menthyl- und Benzylester, Butyl- und Cinnamoylpyruvat); Dihydroxyzimtsäurederivate (Umbelliferon, Methylumbelliferon, Methylacetoumbelliferon); Trihydroxyzimtsäurederivate (Esculetin, Methylesculetin, Daphnetin und die Glucoside, Esculin und Daphin); Kohlenwasserstoffe (Diphenylbutadien, Stilben); Dibenzalaceton und Benzalacetophenon; Naphtholsulfonat (Natriumsalze von 2- Naphthol-3,6-disulfonsäure und von 2-Naphthol-6,8-disulfonsäure); Dihydroxynaphthoesäure und deren Salze; o- und p-Hydroxybiphenyldisulfonate; Cumarinderivate (7-Hydroxy, 7-Methyl, 3-Phenyl); Diazole (2-Acetyl-3-bromindazol, Phenylbenzoxazol, Methylnaphthoxazol, verschiedene Arylbenzothiazole); Chininsalze (Bisulfat, Sulfat, Chlorid, Oleat und Tannat); Chinolinderivate (8-Hydroxychinolinsalze, 2- Phenylchinolin); Hydroxy- oder Methoxy-substituierte Benzophenone; Harn- und Vilursäuren und deren Derivate (zum Beispiel Hexaethylether); (Butylcarbotol)(6- Propylpiperonyl)ether; Hydrochinon; Benzophenon (Oxybenzol, Sulisobenzon, Dioxybenzon, Benzoresorcinol, 2,2',4,4'-Tetrahydroxybenzophenon, 2,2'-Dihydroxy- 4,4'Dimethoxybenzophenon, Octabenzon; 4-Isopropyldibenzoylmethan; Butylmethoxydibenzoylmethan; Etocrylen und 4-Isopropyl-Dibenzoylmethan.
Von diesen Verbindungen werden 2-Ethylhexyl-p-methoxycinnamat, 4,4'-t- Butylmethoxydibenzoylmethan, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, Octyldimethyl-p- aminobenzoesäure, Digalloyltrioleat, 2,2-Dihydroxy-4-methoxybenzophenon, Ethyl-4- (bis(hydroxypropyl))aminobenzoat, 2-Ethylhexyl-2-cyano-3,3-diphenylacryiat, 2- Ethylhexylsalicylat, Glyceryl-p-aminobenzoat, 3,3,5-Trimethylcyclohexylsalicylat, Methylanthranilat, p-Dimethylaminobenzoesäure oder -aminobenzoat, 2-Ethylhexyl-p- dimethylaminobenzoat, 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure, 2-(p- Dimethylaminophenyl)-5-sulfonbenzoxazolsäure und Gemische dieser Verbindungen bevorzugt.
Besonders bevorzugte Sonnenschutzmittel, die brauchbar in den für die vorliegende Erfindung brauchbaren Zusammensetzungen sind, sind 2-Ethylhexyl-p- methoxycinnamat, Butylmethoxydibenzoylmethan, 2-Hydroxy-4- methoxybenzophenon, Octyldimethyl-paminobenzoesäure und Gemische davon.
Ebenso sind in den Zusammensetzungen besonders brauchbar sind Sonnenschutzmittel, wie sie beispielsweise im U. S. Patent Nr. 4,937,370 erteilt für Sabatelli am 26. Juni 1990 und U. S. Patent Nr. 4,999,186 erteilt für Sabatelli & Spirnak am 12. März 1991 offenbart sind. Die darin offenbarten Sonnenschutzmittel haben in einem einzigen Molekül zwei verschiedene Chromophorteile, die unterschiedliche Ultraviolett- Absorptionsspektren besitzen. Einer der Chromophorteile absorbiert überwiegend im UVB-Strahlungsbereich und der andere absorbiert stark im UVA-Strahlungsbereich.
Bevorzugte Verbindungen dieser Klasse von Sonnenschutzmitteln sind 4-N,N-(2- Ethylhexyl)methylaminobenzoesäureester von 2,4-Dihydroxybenzophenon; N,N-Di- (2-Ethylhexyl)-4-aminobenzoesäureester mit 4-Hydroxydibenzoylmethan; 4-N,N-(2- Ethylhexyl)methylaminobenzoesäureester mit 4-Hydroxydibenzoylmethan; 4-N,N-(2- Ethylhexyl)methylaminobenzoesäureester von 2-Hydroxy-4-(2- hydroxyethoxy)benzophenon; 4-N,N-(2-Ethylhexyl)methylaminobenzoesäureester von 4-(2-Hydroxyethoxy)dibenzoylmethan; N,N-Di-(2-Ethylhexyl)-4-aminobenzoesäureester von 2-Hydroxy-4-(2-Hydroxyethoxy)benzophenon und N,N-Di-(2- Ethylhexyl)-4-aminobenzoesäureester von 4-(2-Hydroxyethoxy)dibenzoylmethan und Gemische davon.
Eine sichere und wirksame Menge an Sonnenschutzmittel kann in den, für die vorliegende Erfindung brauchbaren Zusammensetzungen verwendet werden. Das Sonnenschutzmittel muß mit dem Hautaufhellungsmittel verträglich sein. Die Zusammensetzung umfaßt bevorzugt von ungefähr 1% bis ungefähr 20% und bevorzugter von ungefähr 2% bis ungefähr 10% eines Sonnenschutzmittels. Die genauen Mengen können abhängig von dem gewählten Sonnenschutzmittel und dem gewünschten Sonnenschutzfaktor (SPF) unterschiedlich sein.
Ebenso kann ein Mittel zu jeder, für die vorliegende Erfindung brauchbaren Zusammensetzungen gegeben werden, um die Haltbarkeit dieser Zusammensetzungen auf der Haut zu verbessern und insbesondere, um ihre Beständigkeit gegen das Abwaschen durch Wasser oder Abreiben zu steigern. Ein bevorzugtes Mittel, das dafür nützlich ist, ist ein Copolymer von Ethylen und Acrylsäure. Zusammensetzungen, die dieses Copolymer umfassen, sind in U. S. Patent 4,663,157, Brock, erteilt am 5. Mai 1987, offenbart.

B. Entzündungshemmende Mittel

In einer, für die vorliegende Erfindung brauchbaren Hautaufhellungszusammensetzung ist ein entzündungshemmendes Mittel als ein Wirkstoff zusammen mit dem Hautaufhellungsmittel enthalten. Die Einbeziehung eines entzündungshemmenden Mittels steigert den Nutzen der Hautaufhellung der Zusammensetzungen. Das entzündungshemmende Mittel schützt besonders in dem UVA Strahlungsbereich (obwohl es ebenso auch etwas UVB Schutz liefert). Die topische Verwendung entzündungshemmender Mittel verringert die Dunkelfärbung der Haut, die durch chronische Bestrahlung mit UV Strahlung hervorgerufen wird. (Siehe U. S. Patent 4,847,071, Bissett, Bush und Chatterjee, erteilt am 11. Juli, 1989 und U. S. Patent 4,847,069, Bissett und Chatterjee, erteilt am 11. Juli, 1989).
Eine sichere und wirksame Menge eines entzündungshemmenden Mittels kann den für die vorliegende Erfindung brauchbaren Zusammensetzungen bevorzugt von ungefähr 0,1% bis ungefähr 10% und mehr bevorzugt von ungefähr 0,5% bis ungefähr 5% der Zusammensetzung zugegeben werden. Die genaue Menge des entzündungshemmenden Mittels, die in den Zusammensetzungen verwendet werden sollte ist abhängig von dem speziellen verwendeten entzündungshemmenden Mittel, da solche Mittel in ihrer Wirksamkeit sehr stark voneinander verschieden sind.
Es können steroide entzündungshemmende Mittel, die Corticosteroide enthalten, wie zum Beispiel Hydrocortison, Hydroxyltriamincinolon, Alpha-methyldexamethason, Dexamethasonphosphat, Beclomethasondipropionat, Clobetasolvalerat, Desonid, Desoxymethason, Desoxycorticosteronacetat, Dexamethason, Dichlorison, Diflorasondiacetat, Diflucortolonvalerat, Fluadrenolon, Fluclorolonacetonid, Fludrocortison, Flumethasonpivalat, Fluosinolonacetonid, Fluocinonid, Flucortinbutylester, Fluocortolon, Flupredniden-(Fluprednyliden)acetat, Flurandrenolon, Halcinonid, Hydrocortisonacetat, Hydrocortisonbutyrat, Methylprednisolon, Triamincinolonacetonid, Cortison, Cortodoxon, Flucetonid, Fludrocortison, Difluorosondiacetat, Fluradrenolonacetonid, Medryson, Amcinafel, Amcinafid, Betamethason und die Bilanz von dessen Ester, Chlorprednison, Chlorprednisonacetat, Clocortelon, Clescinolon, Dichlorison, Difluprednat, Flucloronid, Flunisolid, Fluormethalon, Fluperolon, Fluprednisolon, Hydrocortisonvalerat, Hydrocortisoncyclopentylpropionat, Hydrocortamat, Meprednison, Paramethason, Prednisolon, Prednison, Beclomethasondipropionat, Triamcinolon und davon Mischungen verwendet werden. Hydrocortison ist das bevorzugt verwendete steroide entzündungshemmende Mittel.
Eine zweite Klasse entzündungshemmnder Mittel, die in den Zusammensetzungen brauchbar sind, umfassen nicht-steroide entzündungshemmende Mittel. Die Vielzahl von Verbindungen, die diese Gruppe umfaßt, sind dem Fachmann gut bekannt. Für eine genaue Darstellung der chemischen Struktur, Synthese, Nebenwirkungen, etc. von nicht-steroiden entzündungshemmenden Mitteln kann auf Standardtexte, einschließlich Anti-inflammatory and Anti-Rheumatic Druas, K. D. Rainsford, Vol. I-III, CRC Press, Boca Raton (1985) und Anti-inflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology, 1, R. A. Scherrer et al., Academic Press, New York (1974) zurückgegriffen werden.
Spezielle nicht-steroide entzündungshemmende Mittel, die in der Zusammensetzung von Nutzen sind, umfassen:
1) Oxicame, wie zum Beispiel Piroxicam, Isoxicam, Sudoxicam und CP- 14,304;
2) Salicylate, wie zum Beispiel Aspirin, Disalcid, Benorylat, Trilisat, Safapryn, Solprin, Diflunisal und Fendosal;
3) Essigsäurederivate, wie zum Beispiel Diclofenac, Fenclofenac, Indomethacin, Sulindac, Tolmetin, Isoxepac, Furofenac, Tiopinac, Zidometacin, Acematacin, Fentiazac, Zomepiract, Clidanac, Oxepinac und Felbinac;
4) Fenamate, wie zum Beispiel Mefenamic, Meclofenamic, Flufenamic, Niflumic und Tolfenamicsäuren;
5) Propionsäurederivate, wie zum Beispiel Ibuprofen, Naproxen, Benoxaprofen, Flurbiprofen, Ketoprofen, Fenoprofen, Fenbufen, Indoprofen, Pirprofen, Carprofen, Oxaprozin, Pranoprofen, Miroprofen, Tioxaprofen, Suprofen, Alminoprofen und Tiaprofen und
6) Pyrazole, wie zum Beispiel Phenybutazon, Oxyphenbutazon, Feprazon, Azapropazon und Trimethazon.
Ebenso können Mischungen von diesen nicht-steroiden entzündungshemmenden Mitteln, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester dieser Mittel verwendet werden. Beispielsweise ist Etofenamat, ein Flufensäureamidderivat für die topische Anwendung besonders nützlich. Von den nicht-steroiden entzündungshemmenden Mitteln werden Ibuprofen, Naproxen, Flufensäureamid, Mefensäureamid Meclofensäureamid Piroxicam und Felbinac bevorzugt; Ibuprofen, Naproxen und Flufensäureamid werden besonders bevorzugt.
Eine andere Klasse entzündungshemmender Mittel, die in den Zusammensetzungen brauchbar sind, sind die im U. S. Patent Nr. 4,708966, Looman et al., erteilt am 24. November 1987, offenbarten entzündungshemmenden Mittel. Dieses Patent offenbart eine Klasse nicht-steroider entzündungshemmender Verbindungen, die speziell substituierte Phenylverbindungen, hauptsächlich substituierte 2,6,-Di-tert- Butylphenolderivate, umfassen. Zum Beispiel sind Verbindungen, die aus 4-(4'- Pentin-3'-on)-2,6-di-t-butylphenol; 4-(5'-Hexinoyl)-2,6-di-t-butylphenol; 4-((S)-(-)-3'- Methyl-5'-hexinoyl)-2,6-di-t-butylphenol; 4-((R)-(+)-3'-Methyl-5'-hexinoyl)-2,6-di-t- butylphenol und 4-(3',3'-Dimethoxypropionyl)-2,6-di-t-butylphenol ausgewählt sind, in den Verfahren der vorliegenden Erfindung besonders nützlich; besonders bevorzugt ist 4-(5'-Hexinoyl)-2,6-di-t-butylphenol.
Eine weitere Klasse entzündungshemmender Mittel, die in den Zusammensetzungen brauchbar sind, sind im U. S. Patent Nr. 4,912,248, Mueller, erteilt am 27. März 1990 offenbart. Dieses Patent offenbart Verbindungen und diastereomere Mischungen spezieller 2-Naphtyl enthaltender Esterverbindungen, hauptsächlich Naproxenester und Naproxolesterverbindungen, die zwei oder mehr chirale Zentren besitzen. Zum Beispiel sind Verbindungen, die aus (S)-Naproxen-(S)-2-butylester, (S)-Naproxen- (R)-2-butylester, (S)-Naproxol-(R)-2-methylbutyrat, (S)-Naproxol-(S)-2-methylbutyrat, diastereomere Mischungen von (S)-Naproxen-(S)-2-butylester und (S)-Naproxen-(R)- 2-butylester und diastereomere Mischungen von (S)-Naproxol-(R)-2-methylbutyrat und (S)-Naproxol-(S)-2-methylbutyrat ausgewählt sind, in der vorliegenden Erfindung brauchbar.
Schließlich sind sogenannte "natürliche" entzündungshemmende Mittel in den Verfahren der vorliegenden Erfindung brauchbar. Zum Beispiel kann Candelillawachs, alpha-Bisabolol, Aloe Vera, Manjistha (Extrahiert von Pflanzen der Gattung Rubia, insbesonders Rubia Cordifolia) und Guggal (extrahiert von Pflanzen der Gattung Commiphora, insbesonders Commiphora Mukul) verwendet werden.
Eine andere bevorzugte Zusammensetzung, die in der vorliegenden Erfindung brauchbar ist, umfaßt ein Hautaufhellungsmittel, ein Sonnenschutzmittel und ein entzündungshemmendes Mittel, die alle zusammen in den vorliegend für jede der einzelnen Komponenten offenbarten Mengen der Hautaufhellung dienen.

C. Antioxidantien/Radikalfänger

In einer bevorzugten Hautaufhellungszusammensetzung, die in der vorliegenden Erfindung brauchbar ist, ist ein Antioxidans/Radikalfänger als Wirkstoff zusammen mit dem Hautaufhellungsmittel enthalten. Das Einbeziehen eines Antioxidans/Radikalfängers verbessert die Hautaufhellungsvorteile der Zusammensetzung.
Eine sichere und wirksame Menge eines Antioxidans/Radikalfängers kann zu den Zusammensetzungen, die in der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, zugegeben werden, vorzugsweise von ungefähr 0,1% bis ungefähr 10%, bevorzugter von ungefähr 1% bis ungefähr 5% der Zusammensetzung.
Es können Antioxidantien/Radikalfänger, wie zum Beispiel Ascorbinsäure (Vitamin C) und ihre Salze, Tocopherol (VitaminE), Tocopherolsorbat, andere Tocopherolester, butylierte Hydroxybenzoesäuren und ihre Salze, 6-Hydroxy-2,5,7,8- Tetramethylchrom-2-carbonsäure (kommerziell unter dem Handelsnamen Trolox erhältlich), Gallsäure und ihre Ester, besonders Propylgallat, Harnsäure und ihre Salze und Alkylester, Sorbinsäure und ihre Salze, die Ascorbylester von Fettsäuren, Amine (zum Beispiel N,N-Diethylhydroxylamin, Aminoguanidin), Sulfhydrylverbindungen (zum Beispiel Glutathion) und Dihydroxyfumarsäure und ihre Salze verwendet werden.
In einer bevorzugten Zusammensetzung, die in der vorliegenden Erfindung brauchbar ist, umfassen die Zusammensetzungen eine, zwei beliebige oder alle drei der Komponenten, die ein Sonnenschutzmittel, ein entzündungshemmendes Mittel, und/oder ein Antioxidans/Radikalfänger sind, die als Wirkstoffe zusammen mit dem Hautaufhellungsmittel enthalten sind. Das Einbeziehen von zwei oder allen drei dieser Mittel zusammen mit dem Hautaufhellungsmittel verbessert die Hautaufhellungsvorteile der Zusammensetzung.

D. Chelatbildner

In einer bevorzugten Zusammensetzung, die in der vorliegenden Erfindung brauchbar ist, ist ein Chelatbildner als Wirkstoff zusammen mit dem Hautaufhellungsmittel enthalten. Der Begriff "Chelatbildner", wie er vorliegend verwendet wird, bedeutet einen Wirkstoff, der unter Komplexbildung Metallionen aus einem System entfernen kann, so dass das Metallion sich nicht mehr einfach an chemischen Reaktionen beteiligen oder diese katalysieren kann. Das Einbeziehen eines Chelatbildners verbessert die Hautaufhellungsvorteile der Zusammensetzung.
Eine sichere und wirksame Menge eines Chelatbildners kann zu den Zusammensetzungen, die in der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, vorzugsweise von ungefähr 0,1% bis ungefähr 10%, bevorzugter von ungefähr 1% bis ungefähr 5% der Zusammensetzung zugegeben werden. Chelatbildner, die in den Zusammensetzungen brauchbar sind, sind in der U. S. Patentanmeldung Seriennr. 619,805, Bissett, Bush & Chatterjee, angemeldet am 27. November 1990 (die eine continuation Anmeldung der U. S. Patentanmeldung Seriennr. 251,910, angemeldet am 4. Oktober 1988 ist); in der U. S. Patentanmeldung Seriennr. 514,892, Bush & Bissett, angemeldet am 26. April 1990 und in der U. S. Patentanmeldung Seriennr. 657,847, Bush, Bissett & Chatterjee, angemeldet am 25. Februar 1991 offenbart. Bevorzugte Chelatbildner, die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung von Nutzen sind, sind Furildioxim und dessen Derivate.
In einer bevorzugten Zusammensetzung, die in der vorliegenden Erfindung brauchbar ist, umfassen die Zusammensetzungen eine, zwei beliebige, drei beliebige oder alle vier der Komponenten, die ein Sonnenschutzmittel, ein entzündungshemmendes Mittel, ein Antioxidant/Radikalfänger, und/oder ein Chelatbildner sind, die als Wirkstoffe zusammen mit dem Hautaufhellungsmittel enthalten sind. Das Einbeziehen von zwei, drei oder allen vier dieser Mittel zusammen mit dem Hautaufhellungsmittel verbessert die Hautaufhellungsvorteile der Zusammensetzung.

E. Retinoide

In einer bevorzugten Zusammensetzung, die in der vorliegenden Erfindung brauchbar ist, ist ein Retinoid, vorzugsweise eine Retinolsäure als eine aktiver Wirkstoff zusammen mit dem Hautaufhellungsmittel enthalten. Das Einbeziehen eines Retinoids verbessert die Hautaufhellungsvorteile der Zusammensetzung. Eine sichere und wirksame Menge eines Retinoids kann zu den Zusammensetzungen, die in der vorliegenden Erfindung von Nutzen sind, vorzugsweise von ungefähr 0,001% bis ungefähr 2%, bevorzugter von ungefähr 0,01% bis ungefähr 1% der Zusammensetzung zugegeben werden. Der Begriff "Retinoid", wie er vorliegend verwendet wird, umfaßt alle natürlichen und/oder synthetischen Analoga von Vitamin A oder Retinolähnlichen Verbindungen, die die biologische Wirksamkeit von Vitamin A in der Haut besitzen, sowie die geometrischen Isomere und Stereoisomere dieser Verbindungen, wie zum Beispiel all-trans Retinolsäure und 13-cis-Retinolsäure.
In einer bevorzugten Zusammensetzung, die in der vorliegenden Erfindung brauchbar ist, umfassen die Zusammensetzungen eine, zwei beliebige, drei beliebige, vier beliebige oder alle fünf der Komponenten, die ein Sonnenschutzmittel, ein entzündungshemmendes Mittel, ein Antioxidant/Radikalfänger, ein Chelatbildner und/oder ein Retinoid sind, die als Wirkstoffe zusammen mit dem Hautaufhellungsmittel enthalten sind. Das Einbeziehen von zwei, drei, vier oder allen fünf dieser Mittel zusammen mit dem Hautaufhellungsmittel verbessert die Hautaufhellungsvorteile der Zusammensetzung.

Andere optionale Komponenten

Andere optionale Komponenten umfassen Verdickungsmittel, wie zum Beispiel Carboxyvinylpolymer, Konservierungsmittel, flüssige und pastose Pigmente, Astringente, pH-Puffer, Parfume, Infrarot-Schutzmittel, amphotere und feste amorphe Lipide, Vitamine, Nährstoffe und Hautkonditioniermittel.
Nützliche Hautkonditioniermittel sind beta-Glycyrrhetinsäure und ihre Derivate, Pflanzenextrakte, Alantoin, Collagen und Extrakte und behandelte Elastinfasern.
Die topischen Zusammensetzungen, die in der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, können zu einem emulsionsartigem Produkt verarbeitet werden. Sie enthalten milchige Lotionen, Cremes und Salben.
Das emulsionsartige Produkt umfaßt einen Flüssigkristall, der die Verbindung der Formel (I) umfaßt, ein Lösungsmittel durchschnittlicher Polarität, einen mehrwertigen Alkohol, einen Fettalkohol, ein nicht-ionisches grenzflächenaktives Mittel, Wasser und Lecithin.
Emulsionen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten im allgemeinen ein kosmetisch verträgliches wässriges organisches Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol, Isopropanol, Sorbitolester und davon Mischungen und ein Lipid oder ein Öl. Lipide oder Öle können von Tieren, Pflanzen oder Petroleum gewonnen werden und können natürlich oder synthetisch (das heißt von Menschen geschaffen) sein.
Die Emulsion kann ebenfalls ein schaumhemmendes Mittel enthalten, um die Schaumbildung bei Anwendung auf der Haut möglichst gering zu halten. Schaumhemmende Mittel beinhalten Silikone mit hohem Molekulargewicht und andere aus dem Stand der Technik gut bekannte Materialien für diese Verwendung.
Die Emulsionen umfassen vorzugsweise ein Silikon zur Vermittelung eines bevorzugten Hautgefühls. Im Allgemeinen besitzen solche Silikone ein niedriges Molekulargewicht. Solche geeigneten Silikone beinhalten Cyclomethicone, Dimethicone und Mischungen, wie zum Beispiel das Dow Corning 200 Fluid (besonders 10 cs) und das Dow Corning Q2-1401. Solche Silikone sind handelsüblich bei Dow Corning Corp. aus Midland, MI beziehbar.
Die Hautaufhellungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann einen kosmetisch verträglichen Weichmacher umfassen. Der Begriff "Weichmacher", wie er vorliegend verwendet wird, bezieht sich auf ein Material, das zur Vorbeugung oder Linderung von Trockenheit sowie auch zum Schutz der Haut verwendet wird. Eine große Vielfalt geeigneter Weichmacher sind bekannt und können dazu verwendet werden. Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2. Ausgabe, Band 1, Seiten 32-43 (1972) enthält zahlreiche Beispiele von Materialien, die als Weichmacher geeignet sind. Die Hautaufhellungskosmetik der vorliegenden Erfindung umfaßt typischerweise von ungefähr 5% bis ungefähr 50%, vorzugsweise von ungefähr 10% bis ungefähr 25% Weichmacher.

Verfahren zur Hautaufhellung bei Säugetieren

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls Verfahren zur Hautaufhellung bei Säugetieren, die die topische Anwendung der Hautaufhellungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfaßt. Die Wirkstoffmenge und Häufigkeit der Anwendung wird abhängig von der im Subjekt schon vorhandenen Hautfarbe, der Geschwindigkeit einer weiteren Dunkelfärbung der Haut und dem Grad der gewünschten Aufhellung sehr unterschiedlich sein.
Eine sichere und wirksame Menge des Hautaufhellungsmittels in einer topischen Zusammensetzung wird im allgemeinen von ungefähr 1 g bis ungefähr 10 g pro cm² Haut pro Anwendung, vorzugsweise von ungefähr 2 g bis ungefähr 8 g/cm² Haut pro Anwendung, bevorzugter von ungefähr 3 g bis ungefähr 7 g/cm² Haut und ebenfalls bevorzugt von ungefähr 4 g bis ungefähr 5 g/cm² Haut angewandt. Bevorzugt bewegen sich die Anwendungen in einem Bereich von ungefähr vier mal am Tag bis ungefähr zwei mal pro Woche, bevorzugter von ungefähr drei mal am Tag bis ungefähr einmal jeden zweiten Tag und noch bevorzugter von ungefähr einmal am Tag bis ungefähr zweimal am Tag. Bei niederen Tieren ist eine Anwendung für mindestens fünf Tage erforderlich, um eine Hautaufhellungswirkung zu sehen. Bei Menschen ist eine Anwendung für mindestens einen Monat erforderlich, um eine Wirkung zu sehen. Nachdem eine Aufhellung erreicht ist, kann die Häufigkeit und Dosierung auf ein Niveau zur Erhaltung nach Wunsch verringert werden. Solch ein Erhaltungsniveau schwankt in Abhängigkeit von dem Individuum, aber liegt vorzugsweise im Bereich von ungefähr 1/10 bis ungefähr 1/2, bevorzugter von ungefähr 1/5 bis ungefähr 1/3 der ursprünglichen dem Bedarf entsprechenden Dosierung und/oder Frequenz.
Ein bevorzugtes Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Hautaufhellung bei Säugetieren erfordert das Anwenden der Hautaufhellungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die weiterhin eine sichere und wirksame Menge von einem oder mehreren Mitteln, die ein Sonnenschutzmittel, ein entzündungshemmendes Mittel, ein Antioxidans/Radikalfänger, ein Chelatbildner und/oder ein Retinoid sind, umfaßt. Die Sonnenschutzmittel wird vorzugsweise in einer Menge von 0,01 mg bis ungefähr 0,1 mg pro cm² Haut angewandt. Das entzündungshemmenden Mittel wird vorzugsweise in einer Menge von ungefähr 0,005 mg bis ungefähr 0,5 mg, bevorzugter von ungefähr 0,01 mg bis ungefähr 0,1 mg pro cm² Haut angewandt. Das Antioxidans/Radikalfänger wird vorzugsweise in einer Menge von ungefähr 0,01 mg bis ungefähr 1,0 mg, bevorzugter von ungefähr 0,05 mg bis ungefähr 0,5 mg pro cm² Haut angewandt. Der Chelatbildner wird vorzugsweise in einer Menge von ungefähr 0,001 mg bis ungefähr 1,0 mg, bevorzugter von ungefähr 0,01 mg bis ungefähr 0,5 mg und noch bevorzugter von ungefähr 0,05 mg bis ungefähr 0,1 mg pro cm² Haut angewandt. Das Retinoid wird bevorzugt in einer Menge von ungefähr 0,001 mg bis ungefähr 0,5 mg pro cm² Haut, bevorzugter von ungefähr 0,005 mg bis ungefähr 0,1 mg pro cm² Haut angewandt. Das Hautaufhellungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von ungefähr 0,001 mg bis ungefähr 2 mg pro cm² Haut pro Anwendung, bevorzugter von ungefähr 0,01 mg bis ungefähr 1 mg pro cm² Haut pro Anwendung angewandt.

Verfahren zur Herstellung einer Hautaufhellungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung

Zum Beispiel kann eine Hautaufhellungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die einen Flüssigkristall umfaßt, durch folgende Schritte hergestellt werden (i) Mischen einer sicheren und wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) mit einem Lösungsmittel durchschnittlicher Polarität, einem Fettalkohol, einem nichtionischen grenzflächenaktiven Mittel und Lecithin bei einer Temperatur von 60ºC bis 100ºC, zur Herstellung von Mischung 1 und (ii) Mischen eines mehrwertigen Alkohols und Wasser mit der Mischung 1, während die Temperatur auf 45ºC bis 100ºC gehalten wird.
Die durch die Schritte (i) und (ii) erhaltene Mischung wird normalerweise auf Raumtemperatur abgekühlt.
Die andere Komponente kann in der üblichen Weise gemischt werden, jedoch können im allgemeinen öllösliche Komponenten in dem vorstehenden Schritt (i) zugegeben werden und wasserlösliche Komponenten können in dem vorstehenden Schritt (ii) zugegeben werden.
Der Flüssigkristall kann durch Beobachten der Form des Flüssigkristalls mit einem Polarisationsmikroskop nachgewiesen werden.

Beispiele

Die folgenden Beispiele beschreiben und zeigen weiter Ausführungsformen, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegen.

Testbeispiel 1

Verfahren zur Herstellung einer Kontrollzusammensetzung

THPOP wird in Polypropylenglycol(14)butylether aufgelöst (THPOP Phase-1). Getrennt werden Polyoxyethylen(21)stearylalkohol, Polyoxyethylen(2)stearylalkohol, Ketylalkohol, Stearylalkohol, Cyclomethicon und Ascorbylpalmitat bei 70ºC aufgelöst und gut gerührt. Dazu wird die THPOP-Phase-1 zugegeben und kontinuierlich gemischt. (THPOP Phase-2).
In einem anderen Behälter werden alle anderen, als die vorstehend genannten Bestandteile bei 70ºC aufgelöst (Wasser-Phase). Die THPOP Phase-2 und die Wasser-Phase werden gut gemischt und erkalten gelassen, um eine Öl-in Wasser- Emulsion (o/w Emulsion) zu erhalten. Die Kontrollkomponenten sind in Tabelle 1 gezeigt.

Verfahren zur Herstellung der Testzusammensetzung Nr. 1

THPOP Capryl/Caprin-Triglycerid (Migyol 812), Ketylalkohol, Polyoxyethylen(40)monostearat und Lecithin werden zusammengemischt und auf 70ºC erwärmt. Dann wird dazu entionisiertes Wasser und Glycerin unter Rühren zugegeben und die Mischung emulgiert. Dann wird die emulgierte Mischung unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt, unter Bildung einer Emulsion mit einem Flüssigkristall. Die Emulsion mit dem Flüssigkristall und allen anderen als den vorstehenden Bestandteilen werden zusammengemischt unter Bildung der Zusammensetzung Nr. 1. Die Komponenten der Zusammensetzung Nr. 1 sind in Tabelle 2 gezeigt.

Verfahren zur Herstellung der Testzusammensetzung Nr. 2

THPOP, Neopentylglycoldioctoanat (Cosmol 525), Ketylalkohol, Polyoxyethylen(40)monostearat und Lecithin werden zusammengemischt und auf 70ºC erwärmt. Dann wird dazu entionisiertes Wasser und Glycerin unter Rühren zugegeben und die Mischung emulgiert. Dann wird die emulgiert Mischung unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt, unter Bildung einer Emulsion mit einem Flüssigkristall. Die Emulsion mit dem Flüssigkristall und allen anderen als den vorstehenden Bestandteilen werden zusammengemischt unter Bildung der Zusammensetzung Nr. 2. Die Komponenten der Zusammensetzung Nr. 2 sind in Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 1

Kontrolle (Öl in Wasser Emulsion)

Komponente Menge (Gewichts%)
Entionisiertes Wasser 75,70
Salzsäure 1 N 2,30
Triethanolamin 1,40
Mg-Ascorbinphosphat 0,10
Natriummetahydrogensulfit 0,05
Dinatrium EDTA 0,05
Polyoxyethylen(21)stearylalkohol(21) 2,00
Polyoxyethylen(2)stearylalkohol(2) 1,00
Polypropylenglycol(14)Butylether 7,50
Ketylalkohol 3,00
Stearylalkohol 1,50
Cyclomethicon 1,00
Ascorbylpalmitat 0,10
THPOP 3,00
Butylenglycol 1,00
Glydant Plus 0,30
("Glydant Plus" ist Dimethylol-5,5-Dimethylhydantoin (und) Iodopropynylbutylcarbamat)

Tabelle 2

Zusammensetzung Nr. 1

Komponente Menge (Gewichts%)
Lecithin 3,00
Polyoxyethylen(40)monostearat (Myrj 52) 1,00
Ketylalkohol 1,00
Capryl/Caprin-Triglycerid 15,00
(Migyol 812)
D-delta Tocopherol 0,10
Glycerin 5,00
Propylparaben 0,10
Methylparaben 0,20
THPOP 3,00
Entionisiertes Wasser 69,13
Natriummetahydrogensulfit 0,08
Natriumsulfit 0,20
Natriumhydroxid 0,59
Carboxyvinylpolymer (Carbopol 980) 1,00
Benzylalkohol 0,60

Tabelle 3

Zusammensetzung Nr. 2

Komponente Menge (Gewichts%)
Lecithin 3,00
Polyoxyethylen(40)monostearat (Myrj 52) 1,00
Ketylalkohol 1,00
Neopentylglycoldioctoanat 21,00
(Cosmol 525)
D-delta Tocopherol 0,10
Glycerin 5,00
Propylparaben 0,10
Methylparaben 0,20
TH POP 3,00
Entionisiertes Wasser 63,13
Natriummetahydrogensulfit 0,08
Natriumsulfit 0,20
Natriumhydroxid 0,59
Carboxyvinylpolymer (Carbopol 980) 1,00
Benzylalkohol 0,60

Testverfahren

(1) Vorrichtung

Es wird eine nicht-ummantelte Diffusionszelle verwendet. Die Querschnittsfläche zur Durchdringung beträgt 0,79 cm². Dieser Aufbau wird von E. W. Merritt und E. R. Cooper, J. Controlled Release, 1(2), 161-162 beschrieben. Für diese Untersuchung werden niedrig sitzende Glasöffnungen, die ein Verdampfen der Lösungsmenge erlauben, verwendet.
Die Diffusionszellen werden auf einer Körpertemperatur von 37ºC in Aluminiumblöcken, die sich auf einem Heizrührer-Modul befinden (Peirce Chemical Co.), gehalten.
Jeder Aluminiumblock hat Platz für sechs Zellen. Das Modul regelt die Temperatur und stellt den Rührermotor für die Diffusionszellen zur Verfügung.

(2) Pufferlösung

Die physiologische Salzlösung, die bei dieser Herstellung verwendet wird, ist Dulbeco's Phosphat-gepufferte Salzlösung ohne Calciumchlorid und Natriumhydrogencarbonat (nachstehend "Pbs" genannt), die von Wako Pure Chemical Industries LTD. CAM7276 bezogen wird. Pbs wird mit destilliertem Wasser nach der mitgelieferten Anweisung wiederhergestellt und 0,002% (s/v) Natriumazid (Wako Pure Chemical Industries LTD, KCE 6293) wird zur Verzögerung des mikrobiologischen Wachstums zugegeben. Die Pbs-Lösung wird in einem Wasserbad während des gesamten Experiments bei 37ºC gehalten, um die Lösung zu entgasen. Ebenfalls ist Evakuieren der Lösung mit einem Entlüftungsapparat, unter Rühren für 15 Minuten zulässig.

(3) Zugeschnittene Haut menschlicher Leichen

Von Ohio Valley Skin und Tissue Center (Shriners Burn Institute, Cincinnati, OH) kann gefrorene zugeschnittene menschliche Haut bis zu einer Dicke von 0,25 mm (nach Waschen und Haare schneiden) bezogen werden. Die Haut wird in einer Lösung eines Breitband-Antibiotikums für 24 Stunden gebadet, mit einer 10%igen Glycerollösung behandelt, in Gaze eingeschlagen und in eine versiegelte sterile Folie verpackt. Die Haut wird mit einem Skalpell (Keisei Medical Industrial Co., Griff #4, blade #21) in ~1,2 · 1,2 cm² geschnitten. Die Rezeptorkammern der mit der Pbs- Lösung (4-5 ml) gefüllten Glasdiffusionszellen werden in den Aluminiumblöcken auf 37ºC gehalten. Die Quadrate werden horizontal auf den Zellen angebracht, wobei das Stratum Corneum der Donorkammer zugewandt ist und die Dermis in Kontakt mit der Rezeptorkammer ist. Nicht verschlossene Glasenden werden auf die Zellen gesetzt und darauf festgeklemmt. Die Aluminiumblöcke werden in die Module zurückgesetzt und Mikrorührstäbe in die Rezeptorkammern der Zellen gegeben, um während des Verlaufs des Experiments kontinuierlich zu rühren.

(4) Experimentelle Methoden

Die Haut wird über Nacht oder für mindestens 16 Stunden equilibriert, wobei die Dermis in Kontakt mit der Pbs-Lösung und das Stratum Corneum der Luft ausgesetzt ist. Ein grundlegendes Computerprogramm wird dafür verwendet, den Bearbeitungsgruppen zu Zufallszahlen zuzuordnen und jede Diffusionszelle wird dementsprechend bezeichnet. Nach dem Equilibrieren und gerade vor dem Dosieren wird die Lösung in der Rezeptorkammer verworfen und mit einer frischen Pbs-Lösung wiederaufgefüllt. Dieses Verfahren setzt sich aus dem Ausleeren der Lösung in der Rezeptorkammer, Spülen mit 2-3 ml frischer Pbs-Lösung und Wiederauffüllen mit frischer Pbs-Lösung zusammen. Bei dem Ausleeren der Lösung wird ein verkleideter Greifer, der einen Magnet enthält, eingesetzt, um zu vermeiden, dass der Mikrorührstab herausfällt. Luftblasen, die sich auf der Hautoberfläche gesammelt haben werden durch ein angewinkeltes Halten der Glaszelle und leichtes Klopfen entfernt. Die Temperatur der Lösung in der Rezeptorkammer wird mit Hilfe eines SATO PAC-9400 Thermoelektrischen Thermometers während des Verlaufs des Experiments unregelmäßig beobachtet und falls notwendig angepasst.

(5) Dosierung und Probennahmeverfahren

Test- und Kontrollzusammensetzungen werden auf das Stratum Corneum (Donorkammer) mit einer Pipette dosiert. Wird ein kleines Materialvolumen dosiert, so wird mit der Pipettenspitze das Material gleichmäßig auf der Haut verteilt. Zum Verschließen wird ein kleines Stück Parafilm sofort nach dem Dosieren über der Glasöffnung angebracht. Rezeptorkammernproben werden normalerweise 6 bis 24 Stunden nach der Dosierung gesammelt. Das Probennehmen setzt sich aus dem Ausleeren der Lösung aus der Rezeptorkammer in ein Glasfläschchen, Spülen mit 2-3 ml Pbs- Lösung und Zugeben der Waschflüssigkeit zu dem Glasfläschchen und dann Auffüllen mit frischer Pbs-Lösung zusammen. Leere Proben (nur Pbs-Lösung) werden nach jeder Sammelperiode beschafft und für die Hintergrundbestimmung verwendet. Leere Dosierungslösungsaliquoten werden in Scintillationsglasfläschchen zur HPLC- Analyse eingewogen, um die bei jeder Zelle angewandte mittlere Dosierung zu berechnen. Ebenso werden Aliquoten von einer aus Testmaterial hergestellten Lösung und Ethanol der HPLC-Analyse unterzogen, um die Ergebnisse zu normieren und einen Umrechnungsfaktor für die Datenauswertung zu ermitteln.

(6) Reinigungsverfahren

Am Ende des Experiments werden die Zellen auseinandergenommen und in einer starken Reinigungslösung gewaschen (Alconox), mit destilliertem Wasser gewaschen und an Luft getrocknet. Die Haut wird eine Folie gewickelt und vor der Beseitigung durch Veraschung mit destilliertem Wasser gewaschen. Falls keine Verbrennungsanlage vorhanden ist, kann zum Auflösen der Haut ein konzentriertes H&sub2;SO&sub4;- Bad verwendet werden. Die Rührstäbe werden gespült und über Nacht in ein Becherglas mit Ethanol gelegt. Die Klammern werden mit destilliertem Wasser gespült und vereinzelt in einer Alconox-Lösung gewaschen.

(7) HPLC-Analyse

Die Eindringproben und Aliquoten der Dosierungs- und Standardlösungen werden dann bezüglich THPOP% mittels HPLC (Hochleistungs-Flüssig-Chromatographie Shimazu LC-9A mit JSPHERE ODS M80 Säule) analysiert.
Der Eindringwert wurde nach der folgenden Gleichung berechnet.
Eindringwert (%) = Eingedrungene THPOP-Menge zu jedem Zeitpunkt (mg)/THPOP-Menge in verwendeter Zusammensetzung (mg) · 100
Das Testergebnis ist in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4
Wie in der vorstehenden Tabelle 4 gezeigt ist, kann ein besonders guter Verstärkungsfaktor mit der Zusammensetzung Nr. 1 und der Zusammensetzung Nr. 2 der vorliegenden Erfindung erreicht werden.

Claims

1. Hautaufhellungszusammensetzung, umfassend

(a) eine sichere und wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I)

[Formel (I)]:

worin Z Sauerstoff oder Schwefel ist,

(b) ein Lösungsmittel durchschnittlicher Polarität

(c) einen mehrwertigen Alkohol

(d) einen festen Fettalkohol

(e) ein nicht-ionisches grenzflächenaktives Mittel

(f) Wasser, und

(g) Lecithin,

worin mindestens ein Teil der vorgenannten Komponenten (a), (b), (c), (d), (e), (f) und (g) einen Flüssigkristall bildet.

2. Hautaufhellungszusammensetzung, umfassend, bezogen auf das Gewicht der gesamten Zusammensetzung,

(a) 0,001-10% einer Verbindung der Formel (I)

[Formel (I)]:

worin Z Sauerstoff oder Schwefel ist,

(b) 5-50% eines Lösungsmittels durchschnittlicher Polarität

(c) 0,1-10% eines mehrwertigen Alkohols

(d) 0,1-10% eines festen Fettalkohols

(e) 0,1-5% eines nicht-ionischen, grenzflächenaktiven Mittels

(f) 40-90% Wasser und

(g) 0,5-5% Lecithin,

3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin Z Sauerstoff ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin Z Schwefel ist.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin die Verbindung der Formel (I) in dem Lösungsmittel durchschnittlicher Polarität gelöst ist.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Lösungsmittel durchschnittlicher Polarität ein Verhältnis von Organischem und Anorganischem von 0,2 bis 3,6 aufweist.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Lösungsmittel durchschnittlicher Polarität ein flüssiges Triglycerid ist.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Lösungsmittel durchschnittlicher Polarität ein kosmetisch verträgliches Esteröl ist.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Lösungsmittel durchschnittlicher Polarität Caprin/Capryl-Triglycerid ist.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Lösungsmittel durchschnittlicher Polarität Neopentylglycoldioctoanat ist.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei der mehrwertige Alkohol Glycerin ist.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei der feste Fettalkohol Cetylalkohol ist.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das nicht-ionische grenzflächenaktive Mittel eine HLB von 2 bis 20 aufweist.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das nicht-ionische grenzflächenaktive Mittel Polyoxyethylen(40)monostearat ist.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die Zusammensetzung eine topische Zusammensetzung ist.

16. Emulsionszusammensetzung, welche den Flüssigkristall nach Anspruch 2 umfaßt.

17. Cremezusammensetzung, welche den Flüssigkristall nach Anspruch 2 umfaßt.

18. Verfahren zur Hautaufhellung in Säugern, welches die topische Anwendung der Hautaufhellungszusammensetzung nach Anspruch 1 umfaßt.

19. Verfahren zur Herstellung einer Hautaufhellungszusammensetzung, umfassend einen Flüssigkristall, welches die Schritte umfaßt (i) Mischen, bezogen auf das Gewicht der gesamten Zusammensetzung, (a) 0,001-10% einer Verbindung der Formel (I)

[Formel (I)]:

worin Z Sauerstoff oder Schwefel ist,

(b) 5-50% eines Lösungsmittels durchschnittlicher Polarität

(c) 0,1-10% eines festen Fettalkohols

(d) 0,1-5% eines nicht-ionischen, grenzflächenaktiven Mittels

(e) 0,5-5% Lecithin und

bei der Temperatur von 60ºC bis 100ºC zum Erhalten eines Gemisches und

(ii) Mischen von

(f) 0,1-10% eines mehrwertigen Alkohols und

(g) 40-90% Wasser,

bezogen auf das Gewicht der gesamten Zusammensetzung, mit dem Gemisch I unter Beibehalten der Temperatur von 45ºC bis 100ºC.