DE69617469T2 - Behandlung von multipler sklerose - Google Patents
Behandlung von multipler skleroseInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Multipler Sklerose. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Behandlung von Multipler Sklerose mit 1,25(OH)&sub2;D&sub3; und anderen Vitamin D-Analogen.
- Man nimmt an, dass Multiple Sklerose (MS) auf eine Demyelinierung des zentralen Nervensystems (ZNS) zurückgeht, die durch eine chronische, entzündliche Autoimmunreaktion hervorgerufen wird (Übersichtsartikel von Steinman et al., Annu. Rev. Neuxosci., Bd. 17 (1993), S. 247; S. D. Miller et al., Immunol. Today, Bd. 15 (1994), S. 356; C. Ffrench- Constant, Lancet, Bd. 343 (1994), S. 271-274; S. Brocke et al., Trends in Microbiol., Bd. 2 (1994), S. 250). Im Tiermodell der experimentellen Autoimmun-Enzephalomyelitis (EAE) ruft eine Immunisierung von empfindlichen Nagetierstämmen mit CNS-Proteinen, wie dem basischen Myelin-Protein (MBP), eine MS-artige, paralytische Erkrankung hervor. Entzündete MS- und EAE-Läsionen (jedoch nicht normale weiße Substanz) weisen infiltrierende CD4 T-Zellen auf, die gegen Autoantigene reagieren, die von MHC-Klasse II-Molekülen, wie Human-HLA-DR2 (MS) oder Mäuse-I-Au (EAE) bereitgestellt werden. Die infiltrierenden CD4 T-Zellen (Th1- Zellen) erzeugen proinflammatorische Cytokine (Interleukin (IL)-2, Interferon (IFN)-γ und den Tumor-Nekrosefaktor (TNF)-α), die Antigene bereitstellende Zellen, wie Makrophagen, zur Produktion von entzündlichen Cytokinen (TL-1β, IL-6 und IL-8) und IL-12 aktivieren. Das IL-12 induziert eine weitere IFN-y-Synthese. Es wird angenommen, dass auf diesem zyklischen Wege eine chronische, durch Autoantigene angetriebene Immunreaktion einen demyelinierenden Angriff auf das ZNS hervorruft.
- Bisher wurden mindestens drei allgemeine therapeutische Möglichkeiten zur Eindämmung der immunvermittelten ZNS-Schädigung bei MS unter Zielrichtung auf die Effektorfunktionen von aktivierten Th1-Zellen und Makrophagen versuchsweise eingeschlagen. Antigen-unspezifische, immunosuppressive Arzneistoffe und Behandlungen stellen den Großteil der derzeit verwendeten und untersuchten Mittel als MS-Therapeutika dar. (Übersichtsartikel bei J. H. Noseworthy, "Immunosuppressive therapy in multiple sclerosis: pros and cons," International MS Journal, Bd. 1 (1994), S. 79-89). Beispiele hierfür sind das adrenocorticotrophe Hormon, Corticosteroide, Prednison, Methylprednison, 2-Chlordesoxyadenosin (Cladribine), Mitoxantron, Sulphasalazin, Methotrexat, eine totale Lymphoidbestrahlung und möglicherweise Interferon-beta, obgleich dessen Wirkungsmechanismus noch ermittelt werden muss. Einige Immunosuppressiva wurden erfolglos erprobt; Beispiele hierfür sind Azathioprin, Cyclophosphamid und Cyclosporin. Dieser Behandlungsmöglichkeit werden Grenzen durch die Gefahr von Infektionen während einer unspezifischen Immunosuppression und durch die toxischen Nebenwirkungen von einigen dieser cytotoxischen Arzneistoffe gesetzt.
- Antigen-spezifische, immunosuppressive Arzneistoffe und Behandlungsmöglichkeiten werden derzeit entwickelt und haben sich als vielversprechend erwiesen (J.H. Noseworthy, a.a.O., (1994)). Beispiele hierfür sind die Zufuhr von ZNS-Antigenen, wie Myelin, um eine Toleranz gegenüber enzephalitogene T-Zellen hervorzurufen (H. L. Weiner et al., Science, Bd. 259 (1993), S. 134), die Injektion von pathogenen T-Zellen (T-Zellimpfung) oder von synthetischen T-Zellen-Rezeptorpeptiden zur Herbeiführung einer immunvermittelten Beseitigung der pathogenen T-Zellen (D. N. Bourdette et al., J. Immunol., Bd. 152 (1994), S. 2510), die Injektion von tolerogenen Peptiden, die mit enzephalitogenen Peptiden von ZNS-Antigenen, wie Myelin, in Beziehung stehen (A. Gaur et al., Science, Bd. 258 (1992), S. 1491) und die Verabreichung von intravenösem Immunoglobulin (IVIg). Die Grenzen dieser Behandlungsmöglichkeit bestehen darin, dass autoantigene Epitope beim Menschen weitgehend undefiniert sind (J. M. von Noort et al., Nature, Bd. 375 (1995), S. 798) und diese Epitope und TCR-Sequenzen sich von einem MS-Patienten zum anderen und auch innerhalb eines einzelnen MS-Patienten unterscheiden können, da sich die Autoimmunreaktion auf zusätzliche Epitope innerhalb eines Proteins und auf weitere Proteine ausbreitet (Lehmann et al., Nature, Bd. 358 (1992), S. 155).
- Cytokin-spezifische Therapien befinden sich in der Entwicklung (J. H. Noseworthy, a.a.O., (1994)). Beispiele hierfür sind neutralisierende Antikörper gegen den Tumor-Nekrosefaktor (TNF), lösliche TNF-Rezeptoren, läsliche Interleukin-1-Antagonisten und andere. Die Grenzen dieser Behandlungsmöglichkeiten bestehen in der Schwierigkeit, das neutralisierende Agens in ausreichenden Mengen an den ZNS-Gewebeort, wo es benötigt wird, zu bringen, und in immunologischen Nebenwirkungen einer langzeitigen Cytokin-Neutralisationsaktivität.
- Erste Erkenntnisse über die hier vorgeschlagene Behandlung lieferten die Experimente von Lemire et al. (J. M. Lemire et al., J. Clin. Invest., Bd. 87 (1991), S. 1103), die das Auftreten und die Schwere der Erkrankung verringern, jedoch EAE nicht verhindern konnten, indem sie Mäuse mit einer Diät mit niedrigem Calciumgehalt fütterten und vor und nach Induktion der Krankheit 1,25(OH)&sub2;D&sub3; injizierten. Bei diesen Experimenten besteht Unklarheit über die wirksame Behandlungsmaßnahme, d. h. entweder die Diät mit geringem Calciumgehalt oder die Behandlung mit 1,25(OH)&sub2;D&sub3;.
- 1,25(OH)&sub2;D&sub3; und Analoge
- Die 1α-hydroxylierten Metaboliten von Vitamin D (hauptsächlich 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; und 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub2;) sind als hochwirksame Regulatoren der Caloium-Homöostase bei Tieren und Menschen bekannt. Kürzlich wurde auch ihre Aktivität bei der Zelldifferenzierung festgestellt. In der Folge wurden zahlreiche Strukturanaloge dieser Metaboliten, z. B. Verbindungen mit unterschiedlichen Seitenkettenstrukturen, unterschiedlichen Hydroxylieruhgsmustern oder unterschiedlicher Stereochemie, hergestellt und getestet. Wichtige Beispiele für derartige Analoge sind 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3;, 1α,25- Dihydroxyvitamin D&sub2;, verschiedene seitenkettenfluorierte Derivate von 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; und Analoge mit homologer Seitenkette. Mehrere dieser bekannten Verbindungen weisen eine starke in vivo- oder in vitro- Aktivität auf und besitzen vorteilhafte Aktivitätsprofile und befinden sich daher im Einsatz bei einer Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen, wie renaler Osteodystrophie, Vitamin D resistenter Rachitis, Osteoporose, Psoriasis und bestimmten malignen Erkrankungen, oder wurden dafür vorgeschlagen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Vitamin D- Verbindung, vorzugsweise von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; oder Analogen davon, bei der Vorbeugung oder Behandlung von Multipler Sklerose.
- Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der verabreichten Verbindung um 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; (1,25(OH)&sub2;D&sub3;), 19-Nor-1,25-dihydroxyvitamin D&sub2; (19-nor-1,25-(OH)&sub2;D&sub2;), 24-Homo-22- dehydro-22E-1α,25-dihydroxyvitamin D&sub3; (24-homo-22-dehydro-22E-1,25- (OH)&sub2;D&sub3;), 1,25-Dihydroxy-24(E)-dehydro-24-homo-vitamin D&sub3; (1,25-(OH)2-24- homoD&sub3;) oder 19-Nor-1,25-dihydroxy-21-epi-vitamin D&sub3; (19-nor-1,25-(OH)&sub2;- 21-epi-D&sub3;).
- Bei einer bevorzugten Dosis der Vitamin D-Verbindung für die vorliegende Erfindung handelt es sich um die maximale Dosis, die ein Patient verträgt und die keine ernsthafte Hyperkalzämie hervorruft. Wenn es sich bei der Vitamin D-Verbindung nicht um eine 1α-Hydroxyverbindung handelt, beträgt eine besonders vorteilhafte tägliche Dosis der Vitamin D-Verbindung 5,0 bis 50 ug pro Tag pro Patient mit einem Gewicht von 160 1b (72 kg). Wenn es sich bei der Vitamin D-Verbindung um eine 1α- Hydroxyverbindung handelt, beträgt die bevorzugte Dosis 0,5 bis 10 ug pro Tag pro Patient mit einem Gewicht von 160 1b (72 kg). Wenn der Patient eine normale Calciumaufnahme aufweist, sind Dosen von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; über 0,5-0,75 ug pro Tag pro Patient mit einem Gewicht von 160 1b (72 kg) nicht bevorzugt. Wenn der Patient auf Diät mit geringem Calciumgehalt gesetzt ist und/oder er die Dosis spät am Abend einnimmt, sind höhere Dosen von 1,25(OH)&sub2;D&sub3;) möglich und bevorzugt. Bei dieser Ausführungsform der Erfindung kann 1,25(OH)&sub2;D&sub3;) in einer hohen Dosis von 5 ug pro Tag pro Patient mit einem Gewicht von 160 1b (72 kg) verabreicht werden. Eine bevorzugte Dosis beträgt 3 ug pro Tag pro Patient mit einem Gewicht von 160 1b (72 kg).
- Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass durch das Verfahren die Symptome von Multipler Sklerose vermindert werden.
- Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass das Verfahren autoreaktive Effektorzellen unterdrückt.
- Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass das Verfahren die TNF-α- und INF-α-Genaktivierung verringert.
- Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass das Verfahren die Expression des transformierenden Wachstumsfaktor-TGF-β- Gens verstärkt.
- Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass das Verfahren zur Vorbeugung gegen die Krankheit bei Patienten, bei denen eine genetische Prädisposition für Multiple Sklerose vorliegt, verwendet werden kann.
- Weitere Vorteile und Merkmale der vorliegenden Erfindung ergeben sich nach Studium der Beschreibung, der Ansprüche und der Zeichnung.
- Fig. 1 zeigt erfindungsgemäß geeignete Vitamin D-Verbindungen.
- Fig. 2 ist ein Diagramm, bei dem die Schwere von EAE als Funktion der Tage nach der Behandlung entweder mit 1,25(OH)&sub2;D&sub3; oder mit Plazebo aufgetragen ist.
- Fig. 3 ist ein Diagramm, bei dem die Schwere von EAE als Funktion der Tage nach der Immunisierung bei fortgesetzter Behandlung mit 1,25(OH)&sub2;D&sub3;, bei abgesetzter Behandlung mit 1,25(OH)&sub2;D&sub3; oder bei Behandlung mit Plazebo aufgetragen ist.
- Wir stellen einen Behandlungsweg für Multiple Sklerose unter Verwendung von Vitamin D-Verbindungen vor, der sich grundlegend von den bisherigen Wegen unterscheidet.
- Weder unsere bisherigen Experimente (M. T. Cantorna et al., Eur. J. Immunol., Bd. 25 (1995), S. 1673; J. A. Carman et al., J. Exp. Med., Bd. 175 (1992), S. 111; M. T. Cantorna et al., J. Immunol., Bd. 152 (1994), S. 1515; T. Chun et al., J. Nutr., Bd. 122 (1992), S. 1062) noch die Experimente von Lemire und Kollegen (J. M. Lemire et al., J. Cellular Biochem., Bd. 49 (1992), S. 26) befassen sich mit der kritischen Frage, ob Vitamin D neben der Wirkung im Effektorstadium zur Regulierung der Cytokin-Gen-Expression auch bei der Priming-Stufe zur Regulierung der Differenzierung der ThO-Vorläufer in Th1- oder Th2-Zellen wirken kann. Diese Frage ist für die MS-Therapie kritisch, da mit fortschreitender Krankheit die Autoimmunreaktion sich auf zusätzliche MPB-Epitope und auf zusätzliche Proteine ausbreitet, was auf einen fortschreitenden Prozess von enzephalytischem Th1-Zell-Priming hinweist (P. V. Lehmann et al., a.a.O. (1992)). Wir vermuten, dass die Vitamin D-Behandlung einen entzündlichen Zyklus aufgrund der Fähigheit zur Regulierung der Differenzierung von ThO-Vorläufern sowie aufgrund der Fähigkeit zur Regulierung der Th1-Zell-Effektorfunktion einschränken kann. Unsere nachstehend wiedergegebenen Experimente werden mit einem anerkannten Versuchsmodell für Multiple Sklerose, nämlich B10.PL-Mäusen, durchgeführt, wobei bekannt ist, dass histopathologische und klinische Ähnlichkeiten mit der rezidivierend-remittierenden Form der humanen Krankheit bestehen (Miller und Karpus, Immun. Today, Bd. 15, Nr. 8, (1994), S. 356). Diese Mäuse entwickeln in Reaktion auf eine Injektion des basischen Myelin-Proteins (MBP) eine experimentelle Autoimmun- Enzephalomyelitis (EAE). EAE ist eine experimentell herbeigeführte, durch CD4&spplus;-T-Zellen vermittelte Autoimmunerkrankung, die gegen Proteinkomponenten von ZNS-Myelin gerichtet ist (Miller et al., a.a.O., (1994)). EAE ist durch eine vorübergehende aufsteigende Paralyse der betroffenen Mäuse-Gliedmaßen gekennzeichnet.
- Die vorliegende Erfindung eignet sich zur Verringerung der Symptome von Multipler Sklerose. Unter "Symptomen von Multipler Sklerose" verstehen wir die üblicherweise beobachteten Symptome von Multipler Sklerose, wie sie beispielsweise in "Treatment of Multiple Sclerosis: Trial Design, Results and Future Perspectives, Herausgeber Rudick und D. Goodkin, Springer-Verlag, New York, 1992, beschrieben sind, insbesondere die auf den Seiten 48-52 beschriebenen Symptome (Auf diese Druckschrift wird durch Verweis voll inhaltlich Bezug genommen.).
- Zu diesen Symptomen von Multipler Sklerose gehören Störungen von pyramidalen Funktionen, z. B. die Entwicklung von Paraparese, Hemiparese, Monoparese und Quadriparese und die Entwicklung von Monoplegie, Paraplegie, Quadriplegie und Hemiplegie. Die Symptome von Multipler Sklerose umfassen auch Störungen von zerebellaren Funktionen. Diese Störungen umfassen die Entwicklung von Ataxie, einschließlich Rumpf- und Gliedmaßen-Ataxie. Bei Bezugnahme auf "paralytische Symptome von Multipler Sklerose" beziehen wir uns auf diese Störungen bei pyramidalen und zerebellaren Funktionen.
- Die Symptome von Multipler Sklerose umfassen auch Veränderungen in Hirnstammfunktionen, einschließlich der Entwicklung von Nyst agmus und extraokularer Schwäche zusammen mit Dysarthrie. Zu weiteren Symptomen gehören ein Verlust von sensorischen Funktionen, unter Einschluß des Greif- oder Positionsgefühls und des Gefühlsverlustes in den Gliedmaßen. Es können auch Störungen in der Darm- und Blasenfunktion auftreten, wozu eine zögerliche, dringliche und verhaltende Funktion von Darm oder Blase oder eine Inkontinenz gehören. Visuelle Funktionen, z. B. eine Skotom- Entwicklung werden ebenfalls durch Multiple Sklerose beeinträchtigt. Ein weiteres Symptom sind Degenerationen von zerebralen Funktionen, unter Einschluß einer Verringerung der Geistesfunktionen und der Entwicklung von Demenz. Die vorliegende Erfindung befasst sich mit der Verzögerung des Einsetzens und mit der Verringerung der Schwere von beliebigen oder sämtlichen Symptomen von Multipler Sklerose, insbesondere der paralytischen Symptome. Die Schwere der Krankheit und ihre anschließende Linderung lässt sich anhand einer Skala, z. B. anhand der von Rudick und Goodkin (a.a.O.) beschriebenen Expanded Disability Status Scale (EDSS), anhand einer Verringerung der Frequenz von Rückfällen, anhand der Zunahme der Zeitspanne bis zu einer anhaltenden Progression oder anhand der Verbesserung des Verhaltens bei Magnetresonanzabbildung (MRI) im Fall von häufigen seriellen MRI-Untersuchungen messen.
- Wir schlagen eine Dosis oder "wirksame Menge" der Vitamin D- Verbindung von 0,5-50 ug pro Tag für einen Patienten mit einem Gewicht von 160 1b (72 kg) vor. Wenn es sich bei der Verbindung um eine 1α- Hydroxyverbindung handelt, beträgt die bevorzugte Dosis 0,5-10 ug pro Tag für einen Patienten mit 160 1b (72 kg). Vorzugsweise beträgt die Dosis 0,75-10 ug pro Tag. Insbesondere beträgt die Dosis 3-10 ug pro Tag. Im allgemeinen soll die Dosis der höchsten Menge der Vitamin D-Verbindung entsprechen, die für den Patienten verträglich ist. Die Dosis wird vorzugsweise auf zwei bis drei Behandlungen pro Tag unterteilt.
- Die anerkannte sichere Dosis von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; und 19-nor-21-epi- 1,25(OH)&sub2;D&sub3; bei Patienten mit normaler Calciumaufnahme beträgt in den Vereinigten Staaten 0,5 bis 15 ug pro Tag für 1,25(OH)&sub2;D&sub3; und 10-20 ug/Tag für 19-nor-1,25(OH)&sub2;D&sub2;. Daher beträgt die bevorzugte Dosis für Patienten mit normaler Calciumaufnahme 0,5-0,75 ug pro Tag für einen Patienten mit einem Gewicht von 160 1b (72 kg), je nach der verabreichten Verbindung.
- Wenn Patienten auf eine Diät mit geringem Calciumgehalt gesetzt werden und 1,25(OH)&sub2;D&sub3; (Calcitriol) und/oder die Vitamin D-Verbindung abends erhalten, kann sich eine höhere Verträglichkeit von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; (bis zu 3 ug pro Tag) ergeben. Daher besteht eine vorteilhafte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung in der Behandlung des Patienten mit 1,25(OH)&sub2;D&sub3; in einer möglichst hohen, für den Patienten verträglichen Dosis, ohne dass es zu einer ernsten Hyperkalzämie kommt. Diese Zusatz-Calcitriolbehandlung ermöglicht hohe Dosen von 3 ug pro Tag und möglicherweise von 10 ug pro Tag. Daher entspricht die bevorzugte Dosis für Patienten mit einem manipulierten Calciumgehalt der vorstehend angegebenen Dosis von 0,75-10 ug pro Tag und insbesondere von 3 ug pro Tag.
- Der sichere Dosisbereich für 19-nor-1,25(OH&sub2;)D&sub2; und 24-homo-22- dehydro-22E-1α,25(OH&sub2;)D&sub3; beträgt 10-20 ug pro Tag für einen Patienten von 160 1b (72 kg).
- Diese Vitamin D-Dosis kann oral in Form einer Kapsel, Pille oder Tablette oder durch Injektion, durch ein Hautpflaster oder durch ein Suppositorium verabreicht werden. Die orale Verabreichung stellt das bevorzugte Verfahren dar.
- Zur Bewertung der Tatsache, ob ein Patient gut auf die Vitamin D- Behandlung anspricht, prüft man die Symptome des Patienten in quantitativer Weise, z. B. anhand des vorerwähnten EDSS-Verfahrens (Rudick und Goodkin, a.a.O.), anhand einer Verringerung der Frequenz von Rückfällen, anhand der Zunahme der Zeitspanne bis zu einer anhaltenden Progression oder anhand der Verbesserung des Verhaltens bei Magnetresonanzabbildung (MRI) im Fall von häufigen seriellen MRI- Untersuchungen, wobei man den gemessenen Status des Patienten vor und nach der Behandlung vergleicht. Bei einer erfolgreichen Behandlung bessert sich der Zustand des Patienten (d. h. der Wert der EDSS-Messung oder die Frequenz der Rezidive nimmt ab, die Zeitspanne bis zur anhaltenden Progression verlängert sich oder die MRI-Aufnahmen zeigen eine geringere Pathologie).
- Vorzugsweise soll die Behandlung solange fortgesetzt werden, wie Symptome von Multipler Sklerose vermutet oder beobachtet werden.
- Zu bevorzugten Verbindungen für die erfindungsgemäße Praxis gehören Vitamin D-Verbindungen, die in bezug auf die Milderungen von Symptomen eines Patienten mit Multipler Sklerose, insbesondere von paralytischen Symptomen annähernd gleich wie 1,25(OH&sub2;)D&sub3; wirken, wobei sie weniger Nebenwirkungen hervorrufen. Vorzugsweise werden 1α-Hydroxyvitamin D- Verbindungen gewählt. Die Anmelderin hat die in Fig. 1 aufgeführten Verbindungen getestet und für diese Verbindungen einen Erfolg nachgewiesen. Zu bevorzugten Verbindungen für die erfindungsgemäße Praxis gehören 1,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; (1,25-(OH)&sub2;D&sub3;), 1α-Hydroxyvitamin D&sub3; (1α-OH-D&sub3;), 1,25-Dihydroxyvitamin D&sub2; (1,25-(OH)&sub2;D&sub2;), 1α-Hydroxyvitamin D&sub2; (1α-OH-D&sub2;), 26,27-Hexafluor-1,25-dihydroxyvitamin D&sub3; (F&sub6;-1,25-(OH)&sub2;D&sub3;), 19-Nor-1,25-dihydroxyvitamin D&sub2; (19-nor-1,25-(OH)&sub2;D&sub2;), 1,25-Dihydroxy- 24(E)-dehydro-24-homo-vitamin D&sub3; (1,25-(OH)2-24-homoD&sub3;) und 19-Nor-1,25- dihydroxy-21-epi-vitamin D&sub3; (19-nor-1,25-(OH)2-21-epi-D&sub3;). 1α,25- Dihydroxyvitamin D&sub3;-triacetat und 25-Acetyl-1α,25-dihydroxyvitamin D&sub3; stellen ebenfalls bevorzugte Verbindungen dar.
- Um festzustellen, ob ein in Frage kommendes Vitamin D-Analoges sich für die vorliegende Erfindung eignet, testet man das Analoge neben 1,25- (OH)&sub2;D&sub3; und bestimmt die wirksame Dosis der Verbindung in bezug auf eine Linderung der Symptome von Multipler Sklerose im Vergleich zu der Dosis, die Hyperkalzämie bewirkt. Eine erfolgreiche Verbindung weist ein hohes Verhältnis der Aktivität gegen Multiple Sklerose zur Fähigkeit zur Erzeugung von Hyperkalzämie auf. Ein Verhältnis, das besser als der Wert von 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; oder gleich hoch wie dieser ist, wird als sehr erfolgreich angesehen.
- Zu Verbindungen, die erfindungsgemäß als wirksam angesehen werden, gehören:
- worin X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff und Acyl ausgewählt sind;
- Y¹ und Y² Wasserstoff bedeuten können oder einer dieser Reste O-Aryl oder O-Alkyl bedeutet, während der andere Wasserstoff bedeutet und eine β- oder α-Konfiguration besitzen kann; Z¹=Z²=H oder Z¹ und Z² zusammen CH&sub2; bilden; und
- R eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Fluoralkylgruppe bedeutet oder R die folgende Seitenkette bedeuten kann:
- worin a eine S- oder R-Konfiguration aufweisen kann und R¹ Wasserstoff, Hydroxy oder O-Acyl bedeutet, R² und R³ jeweils aus der Gruppe Alkyl, Hydroxyalkyl und Fluoralkyl ausgewählt sind oder zusammen die Gruppe -(CH&sub2;)m- bedeuten, worin m eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5 ist, R&sup4; aus der Gruppe Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, O-Acyl, Alkyl, Hydroxyalkyl und Fluoralkyl ausgewählt ist, R&sup5; aus der Gruppe Wasserstoff, Fluor, Alkyl, Hydroxyalkyl und Fluoralkyl ausgewählt ist oder R&sup4; und R&sup5; zusammen doppelt gebundenen Sauerstoff bedeuten, R&sup6; und R&sup7; zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bilden, R&sup8; H oder CH&sub3; bedeuten kann und n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 ist und wobei der Kohlenstoff an einer der Positionen 20, 22 oder 23 in der Seitenkette durch ein O-, S- oder N-Atom ersetzt sein kann. In der vorliegenden Beschreibung und in den Patentansprüchen bedeutet der Ausdruck "Alkyl" einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in sämtlichen isomeren Formen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl und dergl. Die Ausdrücke "Hydroxyalkyl" und "Fluoralkyl" beziehen sich auf einen derartigen Alkylrest, der durch ein oder mehr Hydroxy- bzw. Fluorgruppen substituiert ist. Der Ausdruck "Acyl" bedeutet eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl und dergl., oder eine aromatische Acylgruppe, wie Benzoyl, Nitrobenzoyl oder Halogenbenzoyl. Der Ausdruck "Aryl" bedeutet eine Phenylgruppe oder eine alkyl-, nitro- oder halogensubstituierte Phenylgruppe.
- Aufgrund unserer in den folgenden Beispielen vorgelegten Daten lässt sich folgendes feststellen: Vitamin D verringert die Th1-Zellfrequenz während des Priming-Vorgangs (wie durch IFN-γ- und TNF-α-Messungen in Tabelle 4 gezeigt). Vitamin D erhöht die Th2-Zellfrequenz während des Priming-vorgangs (wie durch die IFN-γ- und TNF-α-Messungen in Tabelle 4 gezeigt). Vitamin D erhöht die TGF-β-Synthese (wie durch die TGF-β- Messungen in den Tabellen 5 und 6 gezeigt). Vitamin D vermindert die enzephalitogene Zell-Effektor-Funktion (wie durch die Fig. 2 und 3 gezeigt).
- Daher besteht eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung in einem Verfahren zur Unterdrückung der Th1-Zellfrequenz. Diese Unterdrückung kann gemäß den in den nachstehenden Bespielen gemachten Angaben gemessen werden.
- Bei menschlichen HIV-Patienten wurde die Th1-Zellfrequenz durch Lymphknoten-Biopsie und Cytokin-Transkript-Analyse untersucht (C. Grazios et al., Science, Bd. 265 (1994), S. 248).
- Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung verschiedener Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung. Beispiel 3(A) zeigt, dass eine Behandlung mit 1,25(OH)&sub2;D&sub3; bei B10.PL-Mäusen nach Induktion der Krankheit die Progression von EAE verhindert. Beispiel 3(B) zeigt, dass ein Absetzen von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; bei B10.PL-Mäusen zur Wiederaufnahme der progressiven EAE führt. Beispiel 3(C) zeigt im Gegensatz zu allen anderen Studien, dass 1,25(OH)&sub2;D&sub3; und Analoge davon EAE vollständig verhindern oder das Einsetzen von EAE verzögern und dessen Schwere verringern, wenn es vor der Induktion der Krankheit verabreicht wird. Beispiel 3(E) zeigt, dass ein Mangel an Vitamin D das Einsetzen von EAE beschleunigt. Beispiel 3(E) zeigt, dass eine Diät mit geringem Calciumgehalt den Anteil an Mäusen, die EAE entwickeln, verringert. Beispiel 3(F) zeigt, dass die Behandlung mit Vitamin D in vivo die Entwicklung von MBP-reaktiven Th1- Zellen und die Cytokin-Gen-Aktivierung verringert und die Entwicklung von MBP-reaktiven Th2-Zellen und die Cytokin-Gen-Aktivierung erhöht. Die Beispiele 3(G) und 3(H) zeigen, dass eine Behandlung mit 1,25(OH)&sub2;D&sub3; in vivo und in vitro die TGF-β-Genexpression verstärkt.
- Tiere: B10.PL-Mäusezuchtpaare wurden von Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME) bezogen. Bei den nachstehend geschilderten Experimenten wurden männliche und weibliche Mäuse von gleichem Gewicht mit einem Alter von 5 bis 8 Wochen eingesetzt, die entweder mit einer Diät ohne Vitamin D (Vitamin D-Mangel) oder mit einer Diät mit normalen Konzentrationen an Vitamin D (ausreichende Vitamin D-Versorgung) versorgt wurden. Die experimentellen Diäten (S. M. Smith et al., J. Nutr., Bd 117 (1987), S. 857, modifiziert gemäß Yang et al., Arch. Biochem. Biophys., Bd. 303 (1993), S. 98-106), die kein zusätzliches Vitamin D enthielten, wurden während der Versuchsdauer alle zwei bis drei Tage hergestellt und ausgetauscht.
- Bei Experimenten, bei denen eine Diät mit geringem Calciumgeh alt eingesetzt wurde, wurde die gleiche experimentelle Diät, die kein zusätzliches Vitamin D enthielt, hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Diät-Calciumquelle (Calciumcarbonat) nicht zugesetzt wurde (0,02% Ca²&spplus;- Diät).
- Mäuse wurden in Gruppen von 8-12 Tieren eingeteilt. Eine Gruppe erhielt nur die experimentelle Diät allein und die übrigen Gruppen wurdeh mit der experimentellen Diät unter Zusatz verschiedener Konzentrationen von 1,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; (1,25(OH)&sub2;D&sub3;) oder 19-Nor-1,25- dihydroxyvitamin. D&sub2; (19-nor-1,25(OH)&sub2;D&sub2;) oder 1,25-Dihydroxy-24(E)- dehydro-24-homo-vitamin D&sub3; (1,25(OH)&sub2;-24-homoD&sub3;) oder 19-Nor-1,25- dihydroxy-21-epi-vitamin D&sub3; (19-nor-1,25(OH)&sub2;-21-epiD&sub3;) gefüttert.
- Am Ende der Experimente wurden die Mäuse getötet, gewogen und einer Blutentnahme zur Bestimmung des Calciums im Serum unterzogen.
- Reagenzien: Basisches Myelin-Protein (MBP) wurde aus Rückenmark von Meerschweinchen gemäß dem Verfahren von Deibler et al. (G. E. Deibler et al., Prep. Biochem. Bd. 2 (1972), S. 139) isoliert. MBP wurde lyophilisiert und bei -20ºC gelagert. Für Immunisierungen wurde MBP in 0,1 M Essigsäure in einer Konzentration von 8 mg/ml gelöst. Pertussis- Toxin wurde von LIST Biological Laboratories (Campbell, CA) bezogen und in steriler Kochsalzlösung resuspendiert. MBP wurde in einem gleichen Volumen an kompletten Freund-Adjuvans (CFA) mit einem Gehalt an Mycobacterium tuberculosis H37 Ra (4 mg/ml) emulgiert.
- EAE-Induktion: Mit Ether betäubte Mäuse wurden subkutan mit 0,1 ml MBP (400 ug/Maus), das in CFA emulgiert war, immunisiert. Am Tag der Immunisierung und zwei Tage später erhielten die Mäuse zusätzliche intraperitoneale Injektionen von 200 ng Pertussis-Toxin. Dieses Immunisierungsverfahren führte zur Induktion von experimenteller Autoimmun-Enzephalomyelitis (EAE), einer Erkrankung, die der Multiplen Sklerose beim Menschen entspricht.
- Schwere der Krankheit: Die Mäuse wurden täglich unter Heranziehung eines Standardbewertungssystems für EAE bei Mäusen bewertet (J. P. Clayton et al., J. Exp. Med., Bd. 169 (1989), S. 1681). Die Bewertung erfolgte folgendermaßen: 0: keine Paralyse; 1: schlaffer Schwanz/langsam/trübe Augen; 2: partielle hintere Paralyse oder Gliedmaßenschwäche; 3: Schwierigkeiten beim Umdrehen, schwere Gliedmaßenschwäche oder milde Paralyse; 4: schwere bis vollständige Paralyse; 5: moribund/tot.
- Vitamin D-Behandlung: In den Beispielen 3(A) und 3(B) erfolgte die Behandlung nach Induktion der Krankheit. Zwei Gruppen von 12 in bezug auf Alter und Geschlecht zusammenpassenden B10.PL-Mäusen wurden mit MBP in CFA auf die vorstehend beschriebene Weise immunisiert. Wenn einzelne Mäuse EAE-Symptome von 1 oder mehr zeigten, erhielten sie eine intraperitoneale Injektion mit einem Gehalt an 300 ng 1,25(OH)&sub2;D&sub3;, das in Ethanol gelöst war, oder eine Plazebo-Injektion mit einer äquivalenten Menge an Ethanol. Zum Zeitpunkt der Behandlung mit 1,25(OH)&sub2;D&sub3; wurde die Diät ferner auf die experimentelle Diät umgestellt, die kein zusätzliches Vitamin D zur Verfügung stellte, oder auf eine Diät, die 20 ng/Tag pro Maus 1,25(OH)&sub2;D&sub3; enthielt. Sämtliche Mäuse zeigten Symptome von EAE am zehnten Tag nach der Immunisierung. Am achtzehnten Tag nach der Immunisierung wurde 1,25(OH)&sub2;D&sub3; bei der Hälfte der Mäuse, die mit 1,25(OH)&sub2;D&sub3; behandelt wurden, weggelassen.
- Dieses Verfahren ergab drei Gruppen von Mäusen. Die erste Gruppe von Mäusen erhielt eine Plazebobehandlung und eine Diät ohne Vitamin D. Die zweite Gruppe von Mäusen wurde 8-12 Tage mit 1,25(OH)&sub2;D&sub3; behandelt und sodann auf eine Diät ohne Vitamin D gesetzt. Die dritte Gruppe von Mäusen wurde mit 1,25(OH)&sub2;D&sub3; behandelt und für die restliche Untersuchungsdauer auf eine Diät mit einem Gehalt an 20 ng/Tag 1,25(OH)&sub2;D&sub3; pro Maus gesetzt.
- In Beispiel 3(C) erfolgte die Vitamin D-Behandlung einen Tag vor Induktion der Krankheit. Sodann wurde die Krankheit bei den Behandlungs- und Kontrollgruppen auf die vorstehend beschriebene Weise induziert und analysiert.
- Wenn einzelne Mäuse EAE-Symptome von 1 oder mehr zeigten, erhielten sie eine intraperitoneale Injektion mit einem Gehalt an 300 ng 1,25(OH)&sub2;D&sub3;, das in Ethanol gelöst war ( ) oder eine Plazebo-injektion mit einer äquivalenten Menge an Ethanol (o)
- Zum Zeitpunkt der Behandlung wurde ferner die Diät auf die experimentelle Diät ohne zusätzliches Vitamin D oder auf eine Diät, die 20 ng/Tag 1,25(OH)&sub2;D&sub3; pro Maus lieferte, umgestellt. In Fig. 2 sind die Ergebnisse dieses Experiments graphisch dargestellt. Es zeigt sich, dass 1,25(OH)&sub2;D&sub3; die Progression von EAE bei B10.PL-Mäusen verhindert. Es iSt darauf hinzuweisen, dass die Mäuse, die mit 1,25(OH)&sub2;D&sub3; behandelt worden waren, einen geringeren Schweregrad von EAE zeigten als die mit Plazebo behandelten Tiere.
- Die Mäuse von Fig. 2 wurden in drei neue Gruppen eingeteilt. Die erste Gruppe von Mäusen erhielt eine Plazebo-Behandlung und wurde auf eine Diät ohne Vitamin D (o) gesetzt. Die zweite Gruppe von Mäusen wurde 8-12 Tage mit 1,25(OH)&sub2;D&sub3; behandelt und sodann auf eine Diät ohne Vitamin D gesetzt ( ). Die dritte Gruppe von Mäusen wurde mit 1,25(OH)&sub2;D&sub3; behandelt und für den Rest der Untersuchung auf eine Diät gesetzt, die 20 ng/Tag pro Maus lieferte ( ). Das Weglassen von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; aus der Diät von vorher mit 1,25(OH)&sub2;D&sub3; behandelten Mäusen führte zu verstärkten EAE- Symptomen im Vergleich zu Kontrolltieren, die weiterhin mit 1,25(OH)&sub2;D&sub3; gefüttert wurden. In Fig. 3 sind die Ergebnisse dieses Experiments graphisch dargestellt. Es zeigt sich, dass das Weglassen von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; zu verstärkten EAE-Symptomen bei B10.PL-Mäusen führt.
- Wir prüften die Wirkung von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; und Analogen davon auf das Einsetzen und die Schwere von EAE durch Umstellen von B10.PL-Mäusen mit normalen Vitamin D-Werten (ausreichende Menge an Vitamin D) auf eine Diät ohne zusätzliches Vitamin D oder auf in Tabelle 1 aufgeführte Mengen an 1,25(OH)&sub2;D&sub3; oder Analogen davon. Die Diät wurde am Tag vor der Induktion der experimentellen Autoimmun-Enzephalomyelitis (EAE) umgestellt.
- Die Mäuse wurden auf die vorstehend angegebene Weise mit MBP immunisiert und einer Analyse in bezug auf das Einsetzen der Krankheit, der Schwere der Krankheit, des Gewichts und des Serum-Ca-Spiegels unterzogen. 1,25-Dihydroxyvitamin-D&sub3; und Analoge davon verhinderten im Gegensatz zu beliebigen anderen Untersuchungen EAE vollständig oder verzögerten das Einsetzen von EAE und verminderten deren Schweregrad. In Tabelle 1 sind die Ergebnisse dieses Experiments tabellarisch dargestellt. Tabelle 1
- EAE-Bewertungssystem: 0=normal; 1 =schlaffer Schwanz; 2=Paraparese mit schwerfälligem Gang; 3=Paralyse der hinteren Gliedmaßen; 4=Paralyse der hinteren und vorderen Gliedmaßen; 5=Tod
- Tabelle 1(A) zeigt, dass Mäuse, die 20 ng/Tag oder 100 ng/Tag 1,25(OH)&sub2;D&sub3; erhielten, keine EAE-Symptome entwickelten, verglichen mit Kontrollmäusen, die nach etwa 18 Tagen EAE-Symptome entwickelten.
- Tabelle 1(B) zeigt, dass mit 19-nor-1,25(OH)&sub2;D&sub2; behandelte Mäuse im Vergleich zu Kontrollmäusen EAE später entwickelten und einen geringeren Schweregrad aufwiesen.
- Tabelle 1(C) zeigt, dass mit 19-nor-1,25(OH)&sub2;D&sub2; in Dosen von 200 ng/Tag und 400 ng/Tag behandelte Mäuse nie EAE entwickelten. Mit 1,25(OH)&sub2;-24-homo-22-dehydro-22E-D&sub3; behandelte Mäuse entwickelten EAE mit einer maximalen Schwere von nur 1 nach 31 Tagen, verglichen mit einer maximalen Schwere von 3,5 nach 27 Tagen bei den Kontrollmäusen.
- Tabelle 1(C) zeigt, dass mit 1,25(OH)&sub2;-24-homo-22-dehydro-22E-D&sub3; in einer Dosis von 200 ng/Tag behandelte Mäuse nie EAE-Symptome entwickelten.
- Tabelle 1(D) zeigt, dass mit 19-nor-1,25(OH)&sub2;-21-epi-D&sub3; behandelte Mäuse nie EAE-Symptome entwickelten.
- B10.PL-Mäuse mit einem Mangel an Vitamin D wurden vorbereitet, indem trächtige Tiere auf eine D-Mangeldiät gesetzt wurden und anschließend ihre Jungtiere mit dieser Diät gehalten wurden. EAE wurde bei den 5 Woche
- n alten B10.PL-Mäusen mit Vitamin D-Mangel oder mit ausreichender Vitamin D-Versorgung induziert. Die Mäuse wurden in bezug auf das Einsetzen der Krankheit, die Schwere der Krankheit, das Gewicht und den Serum-Ca-Spiegel analysiert. Ein Vitamin D-Mangel führte den Tag des Einsetzens von EAE im Vergleich zu Kontrolltieren mit ausreichender Vitamin D-Versorgung schneller herbei. Die Ergebnisse dieses Experiments sind in der nachstehenden Tabelle 2 zusammengestellt. Tabelle 2
- EAE-Bewertungssystem: 0=normal; 1 =schlaffer Schwanz; 2=Paraparese mit schwerfälligem Gang; 3=Paralyse der hinteren Gliedmaßen; 4=Paralyse der hinteren und vorderen Gliedmaßen; 5=Tod
- Tabelle 2 zeigt, dass Mäuse mit Vitamin D-Mangel die EAE-Symptome etwa 8 Tage früher entwickeln als Mäuse mit ausreichender Vitamin D- Versorgung.
- Mäuse mit normalen Vitamin D-Spiegeln (ausreichende Vitamin D- Versorgung) wurden auf eine normalen Calcium-Diät (1,2%) gesetzt oder am Tag vor der Induktion der experimentellen Autoimmun-Enzephalomyelitis (EAE) auf eine Diät mit geringem Calciumgehalt (0,02%) umgestellt. Bei den Mäusen wurde ein Vergleich bezüglich des Tages des Einsetzens der Krankheit durchgeführt. Die Ergebnisse dieses Experiments sind in Tabelle 3 zusammengestellt. Wie Tabelle 3 zeigt, verringerte eine Veränderung der Menge des in der Diät verfügbaren Calciums den Anteil an Mäusen, die EAE entwickelten.
- Normale Calcium-Diät 41/41
- Diät mit geringem Calciumgehalt 6/13
- Wir interpretieren dieses Ergebnis dahingehend, dass ein geringer Calciumspiegel im Serum die Parathyroid-Sekretion stimuliert, was wiederum die endogenen Spiegel an 1,25(OH)&sub2;D&sub3; erhöht. Der tatsächliche Schutz wird durch die erhöhten 1,25(OH)&sub2;D&sub3;-Spiegel hervorgerufen.
- Somit ist bei normal gefütterten Mäusen eine Diät mit geringem Calciumgehalt günstig und kann vollständig für die Ergebnisse von Lemire et al. (a.a.O.) verantwortlich gemacht werden.
- Mäuse erhielten jeden zweiten Tag Injektionen von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; in EtOH und von EtOH beginnend mit dem Tag der Verabreichung von basischem Myelin-Protein in komplettem Freund-Adjuvans bis zum Tag def Zellernte, die 10 Tage später erfolgte. Lymphknotenzellen wurden gewonnen und fünf Tage in vitro mit MBP restimuliert, wonach eine Cytokin-Transkript- Analyse durch einen quantitativen, kompetitiven PCR-Test durchgeführt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengestellt.
- Die Daten von Tabelle 4 lassen darauf schließen, dass 1,25(OH)&sub2;D&sub3; EAE unterdrückt, indem es die Bildung von autoreaktiven Th1-Zellen unterdrückt, die Interleukin (IL)-2, Interferon-gamma (IFN-γ) und den Tumor-Nekrosefaktor-alpha (TNF-α) erzeugen. IFN-γ und TNF-α sind Entzündungsvermittler, für die von anderen Autoren gezeigt wurde, dass sie eine zentrale Rolle bei der Entwicklung von EAE spielen. Die Daten lassen ferner darauf schließen, dass 1,25(OH)&sub2;D&sub3; einen positiven Regulator für mit MBP reaktive Zellen, die mit Interleukin (IL)-4 bilden, darstellt. IL-4 ist ein negativer Regulator von Th1-Zellen, die IL-2, IFN-γ und TNF-α erzeugen. Tabelle 4
- Mäuse mit normalen Vitamin D-Spiegeln (ausreichende Vitamin D- Versorgung) wurden auf eine Diät, die kein zusätzliches Vitamin D bereitstellte, oder auf eine Diät mit 20 ng/Tag/Maus 1,25(OH)&sub2;D&sub3; umgestellt. Die Umstellung der Diät erfolgte am Tag vor Induktion von EAE. Lymphknotenzellen wurden am siebten und vierzehnten Tag nach der Immunisierung gewonnen. RNA wurde gewonnen und Cytokin-Transkripte wurden durch kompetitive PCR-Technik quantitativ bestimmt. Die Cytokin- Transkripte wurden bei fehlender in vitro-Restimulation gemessen (verglichen zu Tabelle 4). In Tabelle 5 sind diese Daten zusammengestellt. Die Daten in Tabelle 5 lassen darauf schließen, dass 1,25(OH)&sub2;D&sub3; die TGF-β-Synthese am vierzehnten Tag nach der Immunisierung verstärkt. (TGF-β ist ein negativer Regulator von Th1-Zellen und EAE.) Tabelle 5
- An Kunststoff haftende, peritoneale Exsudatzellen (primäre Makrophagen) von Mäusen mit Vitamin D-Mangel wurden in vitro in Gegenwart oder Abwesenheit von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; mit Lipopolysacchariden behandelt. Die Daten sind in der nachstehenden Tabelle 6 zusammengestellt. Die in vitro- Zugabe von Vitamin D induzierte einen 3-fachen Anstieg der Anzahl an TGF- β-Transkripten. Diese Daten stützen die in Tabelle 5 gegebenen Informationen.
- nur EtOH 24,6
- 1,25(OH)&sub2;D&sub3; in EtOH 98,6
Claims (12)
1. Verwendung einer Vitamin D-Verbindung als einzig aktives Agens
bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der
Vorbeugung oder Behandlung von Multipler Sklerose.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Arzneimittel zur
Verwendung bei der Behandlung von paralytischen Symptomen
bestimmt ist.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Vitamin D-
Verbindung eine 1α-Hydroxy-Vitamin D-Verbindung ist.
4. Verwendung gemäß Anspruch 3, bei der die 1α-Hydroxy Vitamin D-
Verbindung die folgende Formei (I) hat
worin X¹ und X² jeweils unabhängig Wasserstoff oder Acyl sind;
worin Y¹ und Y² entweder beide Wasserstoff sind oder einer ist
Wasserstoff und der andere is O-Aryl oder O-Alkyl und eine β oder α-
Konfiguration besitzen kann; Z¹=Z²=H oder Z¹ und Z² zusammen
=OH&sub2; bilden; und
R eine Alkyl, Hydroxyalkyl oder Fluoralkylgruppe ist oder die
folgende Seitenkette:
worin (a) eine S- oder R-Konfiguration aufweisen kann, R¹
Wasserstoff, Hydroxy oder O-Acyl ist, R² und R³ jeweils unabhängig
Alkyl, Hydroxyalkyl und Fluoralkyl sind oder, wenn
zusammengenommen, die Gruppe -(CH&sub2;)m- repräsentieren, worin m
eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 5 ist, R&sup4; Wasserstoff,
Hydroxy, Fluor, O-Acyl, Alkyl, Hydroxyalkyl oder Fluoralkyl ist, R&sup5;
Wasserstoff ist, Hydroxy, Fluor, Alkyl, Hydroxalkyl oder Fluoralkyl
oder R&sup4; und R&sup5; zusammengenommen doppelt gebundenen
Sauerstoff repräsentieren, R&sup6; und R&sup7; zusammengenommen eine
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bilden, R&sup8; Wasserstoff ist
oder CH&sub3;, und n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5, und
wobei das Kohlenstoff an einer der Positionen 20, 22 oder 23 in der
Seitenkette durch ein O-, S- oder N-Atom ersetzt sein kann.
5. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei die Verbindung der Formel
(I) 1,25-Dihydroxyvitamin D&sub3;, 19-nor-1,25-Dihydroxyvitamin D&sub2;, 19-
nor-21-epi-1,25-Dihydroxyvitamin D&sub3;, 1,25-Dihydroxy-24-homo-22-
dehydro-22E-Vitamin D&sub3; oder 19-nor-1,25-Dihydroxy-24-homo-22-
dehydro-22E-Vitamin D&sub3; ist.
6. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die 1α-Hydroxyverbindung
1,25(OH)&sub2;D&sub3; ist.
7. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Arzneimittel zur
Verwendung zur Verabreichung von 0,5 bis 50 um Vitamin D-
Verbindung pro Tag pro 160 Pfund-(72 kg) Patienten bestimmt ist.
8. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei das Arzneimittel zur
Verwendung bei der Verabreichung von 0,5 bis 0,75 ug Vitamin D-
Verbindung pro Tag pro 160 Pfund-(72 kg) Patienten bestimmt ist.
9. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei das Arzneimittel zur
Verwendung bei der Verabreichung von 3,0 bis 10 ug Vitamin D-
Verbindung pro Tag pro 160 Pfund-(72 kg) Patienten bestimmt ist.
10. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
das Arzneimittel zur oralen Verabreichung geeignet ist.
11. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
das Arzneimittel zur Verabreichung an einen Patienten auf Diät mit
niedrigem Calciumgehalt geeignet ist.
12. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
das Arzneimittel zur nächtlichen Verabreichung geeignet ist.
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