KR19990082492A - 다발성 경화증 치료 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다발성 경화증 환자에 이 증상을 경감시키는 데 효과적인 양의 비타민 D 화합물을 투여하는 단계 및 증상의 완화를 관찰하는 단계를 포함하여 다발성 경화증 환자의 다발성 경화증 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

다발성 경화증 치료 방법
다발성 경화증
다발성 경화증(MS)은 만성 염증성 자기면역 반응에 의해 유발되는 중추 신경계(CNS) 수초탈락의 결과로 여겨진다[참조: Steinman,et al., Annu. Rev. Neurosci.17:247, 1993; Miller, S.D.et al., Immunol. Today15:356, 1994; Ffrench-Constant, C.,Lancet343:271-274, 1994; Brocke, S.,et al., Trends in Microbiol.2:250, 1994]. 실험적 자기면역 뇌척수염(EAE)에 걸린 동물 모델에 있어서, 마이엘린 기초 단백질(MBP)과 같은 CNS 단백질로 감염되기 쉬운 설치류 균주의 면역은 MS형 마비성 질병을 유도한다. 정상적인 백색물질이 아닌 염증을 일으킨 MS 및 EAE 손상부는 MHC 제 2류 분자형 사람 HLA-DR2(MS) 또는 뮤린 I-Au(EAE)에 의해 제공된 자기 항원에 반응하는 침윤 CD4 T-세포를 갖는다. 침윤 CD4 T 세포(Th1 세포)는 염증성 시토킨(IL-1β, IL-6 및 IL-8) 및 IL-12를 생성하는 항원 제공 세포형 마크로파지를 활성화시키는 프로-염증성 시토킨(인터류킨(IL)-2), 인터페론(IFN)-γ, 및 종양 괴사 인자(TNF)-α)을 생성한다. IL-12는 또한 IFN-γ 합성을 유도한다. 이러한 순환적인 방법으로, 만성 자기항원 유도된 면역 반응은 CNS에 대해 수초탈락을 유발시키는 것으로 여겨진다.
활성화된 Th1 세포 및 마크로파지의 이펙터 작용을 목적으로 하여 면역 매개된 CNS 손상을 제한하고자 하는 방법으로 세 가지 이상의 방법이 시도되어 왔다. 항원 비특이적 면역억제 약제 및 치료는 최근 사용되고 있으며, 대부분이 MS 치료제로서 연구중에 있는 시제로 구성된다[참조: Noseworthy, J.H. "Immunosuppressive therapy in multiple sclerosis: pros and cons, "International MS Journal1:79-89, 1994]. 예로는 선피질자극성 호르몬(adenocorticotrophic hormone), 코르티코스테로이드(corticosteroid), 프레드니손(prednisone), 메틸프레드니손(methylprednisone), 2-클로로데옥시아데노신(클라드리빈(Cladribine)), 미톡산트론(mitoxantrone), 술파살라진(sulphasalazine), 메토트렉세이트(methotrexate), 전체 림프양 자극, 및 가능하게는 인터페론-베타가 있으나, 이의 작용 메카니즘은 아직 정의되어 있지 않다. 일부 면역억제제는 성공하지 못했다. 이러한 면역억제제의 예로는 아자티오프린, 시클로포스파미드 및 시클로스포린이 있다. 이러한 방법의 한계는 비특이적 면역억제 기간 동안 감염 및 일부 세포독성 약제의 독성 부작용의 위험성이 있다는 것이다.
항원 특이적 면역억제 약제 및 치료법은 개발중에 있으며, 전망이 있는 것으로 보인다[참조: 상기 Noseworthy, J.H., 1994]. 예로는 마이엘린과 같은 CNS 항원을 투여하여 뇌염발생 T-세포에 내성을 갖게 하거나[참조: Weiner, H.L., et al., Science 259:134, 1993], 병원성 T-세포(T-세포 백신 접종) 또는 합성 T-세포 수용체 펩티드를 투여하여 병원성 T-세포의 면역 매개된 제거를 유도하거나[참조: Bourdette, D.N. et al.,J. Immunol.152:2510, 1994], CNS 항원형 마이엘린의 뇌염발생 펩티드와 관련된 관용원성 펩티드를 투여하거나[참조: Gaur, A., et al.,Science258:1491, 1992], 정맥내 면역글로불린(IVIg)를 투여하는 것이다. 이러한 방법의 한계는 자기항원 에피토프가 사람에 있어서는 대체적으로 정의되어 있지 않으며[참조: van Noort, J. M.,et al., Nature375:798, 1995], 이러한 에피토프 및 TCR 서열은 자기면역 반응이 하나의 단백질내 추가의 에피토프에 발생되거나, 추가의 단백질에 발생됨에 따라 MS 환자와 단일 MS 환자 사이에는 차이가 있을 수 있다는 것이다[참조: Lehamn, et al.,Nature358:155, 1992].
시토킨 특이적 치료법이 개발중에 있다[참조: 상기 Noseworthy, J.H., 1994]. 예로는 종양 괴사 인자(TNF), 가용성 TNF 수용체, 가용성 인터류킨-1 길항제 및 기타에 대한 항원을 중화시키는 것이다. 이 방법의 한계는 요구되는 CNS 조직 부위에 충분량의 중화제를 전달하는 문제와 장기간 시토킨 중화 활성의 면역학적 부작용에 있다.
제안된 치료에 대한 예비 조사가 레미어(Lemire) 등의 실험에 의해, 마우스에 저칼슘 규정식을 공급하고, 질병 유발 전후에 1, 25(OH)2D3를 투여하므로써 질병 발병률 및 중증도를 감소시키나 EAE는 예방하지 못한 것으로 나타났다[참조: Lemire, J.M.,et al., J. Clin. Invest.87:1103, 1991]. 이러한 실험에서, 효과가 있는 조처가 저칼슘 규정식인지 1, 25(OH)2D3치료인지 분명하지 않다.
1, 25(OH) 2 D 3 및 이의 유사체
비타민 D의 1α-히드록실화된 대사산물, 매우 중요하게는 1α,25-디히드록시비타민 D3및 1α,25-디히드록시비타민 D2는 동물과 사람의 칼슘 항상성에 대해 매우 효과적인 조절제로서 공지되어 있다. 보다 최근에는 또한 세포 분화에 있어서 이들의 활성이 확인되었다. 따라서, 측쇄 구조가 다르거나, 히드록실화 패턴이 다르거나, 입체 화학적으로 다른 화합물과 같이 이러한 대사산물의 구조적 유사체를 많이 제조하여, 시험하였다. 이러한 유사체중 중요한 예로는 1α,25-디히드록시비타민 D3, 1α,25-디히드록시비타민 D2, 1α,25-디히드록시비타민 D3의 여러 측쇄 플루오르화된 유도체 및 측쇄 동족화된 유사체가 있다. 이러한 공지된 화합물중 몇몇은 생체내 또는 시험관내에서 매우 효과적인 활성을 나타내며, 유리한 활성 분포를 가져서, 신장 골이영양증, 비타민 D 관련 구루병, 골다공증, 건선 및 특정 악성 종양과 같은 여러 질병의 치료에 사용하거나, 사용하는 것으로 제안되어 왔다.
발명의 요약
본 발명은 다발성 경화증 증상을 경감시키는 데 효과적인 소정량의 비타민 D 화합물, 바람직하게는 1,25(OH)2D3또는 이의 유사체를 투여하므로써 다발성 경화증 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 다발성 경화증 환자를 선택하는 단계 및 환자에게 충분량의 비타민 D를 투여하여 다발성 경화증 증상을 경감시키도록 하는 단계를 포함한다.
이 반응의 특히 유리한 형태에 있어서, 투여되는 화합물은 1α,25-디히드록시비타민 D3(1,25(OH)2D3), 19-노르-1,25-디히드록시비타민 D2(19-노르-1,25(OH)2D2), 24-호모-22-데히드로-22E-1α,25-디히드록시비타민 D3(24-호모-22-데히드로-22E-1,
25-(OH)2D3), 1,25-디히드록시-24(E)-데히드로-24-호모-비타민 D3(1,25-(OH)2-24-
호모D3), 또는 19-노르-1,25-디히드록시-21-에피-비타민 D3(19-노르-1,25-(OH)2-21-
에피D3)중 하나이다.
본 발명의 비타민 D 화합물의 바람직한 투여량은 환자에게 허용될 수 있으며 심각한 칼슘과잉혈증을 유발시키지 않는 최대량이다. 비타민 D 화합물이 1α-히드록시 화합물이 아닌 경우, 비타민 D의 특히 유리한 일일 투여량은 160파운드의 환자에 대해 일당 5.0 내지 50㎍이다. 비타민 D 화합물이 1α-히드록시 화합물인 경우, 바람직한 투여량은 160파운드의 환자에 대해 일당 0.5 내지 10㎍이다. 환자가 칼슘을 정상적으로 섭취하는 경우, 1,25(OH)2D3의 양이 160파운드의 환자에 대해 일당 0.5 내지 0.75㎍을 초과하는 것은 바람직하지 않다. 환자가 저칼슘 식이요법을 하고 있고/있거나 밤늦게 복용하는 경우, 1,25(OH)2D3의 투여량은 보다 높아질 수 있고, 이것이 바람직할 수 있다. 본 발명의 구체예에서, 투여되는 1,25(OH)2D3의 양은 160 파운드의 환자에 대해 일당 5㎍정도로 높을 수 있다. 바람직한 투여량은 160 파운드의 환자에 대해 일당 3㎍일 것이다.
본 발명의 이점은 본 발명의 방법이 다발성 경화증의 증상을 경감시킨다는 것이다.
본 발명의 또 다른 이점은 본 발명에 따른 방법이 자기반응성 이펙터 세포를 억제한다는 것이다.
본 발명의 또 다른 이점은 본 발명에 따른 방법이 TNF-α 및 INF-α 유전자 활성화를 감소시킨다는 것이다.
본 발명의 또 다른 이점은 본 발명에 따른 방법이 형질전환 성장 인자 TGF-β유전자 발현을 증가시킨다는 것이다.
본 발명의 또 다른 이점은 본 발명에 따른 방법이 유전적으로 다발성 경화증에 걸리기 쉬운 환자에게 이 질병을 예방하기 위해 사용될 수 있다는 것이다.
본 발명의 또 다른 이점과 특징은 명세서, 청구의 범위 및 도면의 검토 후 분명하게 될 것이다.
본 발명은 다발성 경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 1,25(OH)2D3및 다른 비타민 D 유사체를 사용하는 다발성 경화증의 치료에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 적합한 비타민 D 화합물의 도표이다.
도 2는 1,25(OH)2D3또는 의사(擬似) 처리에 대한 치료후 일수에 대한 함수로서 EAE 중증도를 도시한 그래프이다.
도 3은 1,25(OH)2D3처리를 계속하거나, 1,25(OH)2D3처리를 중단하거나 의사 처리로 면역시킨 후의 일수에 대한 함수로서 EAE 중증도를 도시한 그래프이다.
1.일반론
본 발명자들은 비타민 D 화합물을 사용하는 다발성 경화증에 대한 근본적으로 상이한 치료 방법을 구상하였다.
이전의 실험[참조: Cantorna, M.T., et al.,Eur. J. Immunol.25:1673, 1995; Carman, J.A., et al.,J. Exp. Med. 175:111, 1992; Cantorna, M.T., et al.,J. Immunol.152:1515, 1994; Chun, T., et al.,J. Nutr.122:1062, 1992]에서 뿐만 아니라 레마이어와 그의 동료들의 시험[참조: Lemire, J.M., et al.,J. Cellular Biochem.49:26, 1992]에서도 비타민 D가 이펙터 단계에서 작용하여 시토킨 유전자 발현을 조절하는 것 이외에 프라이밍 단계에서 작용하여 ThO 전구체의 Th1 또는 Th2 세포로의 분화를 조절할 수 있는 지에 대한 중요한 문제를 다루지 않고 있다. 이러한 문제는 질병이 진행됨에 따라, Th1 세포 프라이밍의 진행 과정을 나타내는 자기면역 반응이 추가의 MPB 에피토프 및 추가의 단백질에 발생하기 때문에 MS 치료에 있어서 중요하다[참조: 상기 Lehmann, P.V., et al., 1992]. 본 발명자들은 비타민 D 치료가 ThO 전구체의 분화를 조절하는 능력 뿐만 아니라, Th1 세포 이펙터 기능을 조절하는 능력에 의해 염증 사이클을 제한할 수 있는 것으로 추정하고 있다.
본 발명자들의 실험은 다발성 경화증에 허용되는 실험 모델로서 하기와 같이 사람 질병의 재발 경감 형태에 조직병리학적 및 임상학적 유사성을 가지는 것으로 공지된 B10.PL 마우스를 사용하여 수행하였다[참조; Miller and Karpus,Immun. Today15[8]:356, 1994]. 이들 마우스는 마이엘린 기초 단백질(MBP) 주입에 반응하여 실험적 자기면역 뇌척수염(EAE)를 나타내었다. EAE는 실험에 의해 유도된 CD4+T-세포 매개된 자기면역 질병으로 CNS 마이엘린의 단백질 성분에 대해 유도된 것이다[참조: 상기 Miller, et al., 1994]. EAE는 상해를 입은 마우스 다리의 일시적인 상행성 마비증상을 특징으로 한다.
2.MS 환자의 치료
a.다발성 경화증 증상의 경감.
본 발명은 다발성 경화증 증상의 경감에 적합하다. "다발성 경화증 증상"이란 본원에서 참고문헌으로 인용되는 문헌[Treatment of Multiple Sclerosis: Trial Design, Results, and Future Perspectives, e.d. Rudick and D. Goodkin, Springer-Verlag, New York, 1992(특히 페이지 48-52에 기술된 증상)]에 기술된 바와 같은 보편적으로 관찰되는 다발성 경화증의 증상을 의미한다.
이러한 다발성 경화증 증상에는 추체 기능의 혼란, 예를 들어, 대부전마비, 편측부전마비, 단부전마비 및 사지부전마비의 발생, 및 단마비, 대마비, 사지마비 및 편측마비의 발생이 포함된다. 다발성 경화증의 증상에는 소뇌 기능에 있어서의 불안이 포함된다. 이러한 불안에는 몸과 다리의 운동 실조증을 포함하는 운동 실조증의 발생이 포함된다. 본 발명자들이 "다발성 경화증의 마비 증상"이라고 하는 경우, 본 발명자들은 이러한 추체 및 소뇌 기능에서의 이러한 혼란을 언급하는 것이다.
다발성 경화증의 증상에는 또한 안진증과 구어장애에 따른 안외 약화의 발생을 포함하는 뇌간 기능에서의 변화가 포함된다. 또한, 이러한 증상에는 접촉 또는 위치 감각의 저하와 다리 감각의 상실을 포함하는 감각 기능의 상실이 포함된다. 주저, 요의 빈삭, 장 또는 방광의 정체, 즉 실금을 포함하는 장 및 방광 기능의 혼란이 일어날 수 있다. 암점의 발생과 같은 시각 기능이 또한 다발성 경화증에 의해 영향받을 수 있다. 정신 활동의 저하 및 치매의 발생과 같은 뇌기능 퇴화도 증상의 하나이다.
본 발명은 다발성 경화증의 모든 증상 또는 어느 한 증상, 매우 특히 마비 증상의 발병을 지연시키고 중증도를 저하시키고자 하는 것이다. 질병의 중증도 및 이의 차후 경감 정도는 상기 루딕(Rudick) 및 굿킨(Goodkin)의 문헌에서 기술된 바와 같은 EDSS(Expanded Disability Status Scale)과 같은 등급 또는 재발 빈도의 감소, 지속되는 전파 시간의 증가, 또는 일련의 MRI 조사에 있어서 자기 공명 영상(MRI) 반응에서의 개선으로 측정될 수 있다.
b.치료 계획
본 발명들은 160파운드의 환자에 대해 일당 0.5 내지 50㎍의 비타민 D 화합물을 투여량 또는 "유효량"으로 제안하였다. 화합물이 1α-히드록시 화합물인 경우, 바람직한 투여량은 160 파운드의 환자의 경우, 일당 0.5 내지 10㎍이다. 바람직하게는 투여량은 일당 0.75 내지 10㎍이다. 매우 바람직하게는, 투여량은 일당 3 내지 10㎍이다. 일반적으로, 투여량은 환자에게 허용될 수 있는 비타민 D 화합물의 최대량이어야 한다. 이 투여량은 바람직하게는 일당 2회 또는 3회 치료로 나뉜다.
미국에서 정상적인 칼슘 섭취를 하는 환자에게 허용되는 1,25(OH)2D3및 19-노르-21-에피-1,25(OH)2D3의 허용되는 안전 투여량은 1,25(OH)2D3에 대해서는 일당 0.5 내지 15㎍이고, 19-노르-1,25(OH)2D2에 대해서는 일당 10 내지 20㎍이다. 따라서, 정상적인 칼슘 섭취를 하는 환자에 대한 바람직한 투여량은 투여되는 화합물에 따라 160파운드의 환자에 대해 일당 0.5 내지 0.75㎍이다.
환자가 저칼슘 식이요법으로 바꾸고, 1,25(OH)2D3(칼시트리올) 및/또는 비타민 D 화합물을 밤에 투여하는 경우, 보다 많은 1,25(OH)2D3(일당 3㎍이하)가 허용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 유리한 구체예는 심각한 칼슘과잉혈증을 일으키지 않고 환자에게 허용될 수 있는 높은 투여량으로 1,25(OH)2D3로 환자를 치료하는 것이다. 이러한 추가량의 칼시트리올 치료는 일당 3㎍ 정도 및 가능하게는 일당 10㎍으로 높을 수 있다. 따라서, 칼슘 함량이 조절되는 환자에 대해 바람직한 투여량은 상기 언급된 일당 0.75 내지 10㎍, 매우 바람직하게는 일당 3 내지 10㎍이다.
19-노르-21-1,25(OH2)D3및 24-호모-22-데히드로-22E-1α,25(OH2)D3에 대한 안전 투여량은 160파운드의 환자에 대해 일당 10 내지 20㎍이다.
이러한 비타민 D 투여량은 캡슐, 알약 또는 마름모꼴 정제로 경구적으로, 또는 주사, 스킨 패치(skin patch), 좌약으로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직한 방법이다.
환자가 비타민 D 치료가 환자에게 유익한 가를 평가하기 위해서는 상기(루드딕과 굿킨의 문헌) 언급된 EDSS, 재발 빈도의 감소, 지속되는 진행 시간의 증가, 일련의 MRI 조사에 있어서 자기 공명 영상(MRI) 반응에서의 개선과 같은 정량적인 방법에 의해 환자의 증상을 조사하고, 치료 전과 후의 환자 상태의 측정을 비교할 수 있다. 성공적인 치료에 있어서, 환자 상태는 개선될 것이다(즉, EDSS 측정치 또는 재발 빈도는 감소하거나 지속되는 진행 시간이 증가하거나 MRI 스캔이 병리상태가 나아진 것을 나타낼 것이다).
바람직하게는, 치료는 다발성 경화증 증상으로 의심되거나 이 증상이 관찰되는 동안 계속되어야 한다.
3.비타민 D 유사체
본 발명의 실시에 있어서 바람직한 화합물은 다발성 경화증의 환자의 증상, 특히 마비 증상을 경감시키면서 부작용을 덜 생기게 하는 1,25(OH2)D3와 거의 동일한 비타민 D 화합물을 포함한다. 바람직하게는 1α-히드록시 비타민 D 화합물이 선택될 것이다. 지원자들을 도 1에 도시된 화합물로 시험하였으며, 이들 화합물은 성공적인 것으로 입증되었다. 본 발명의 실시에 바람직한 화합물은 1,25-디히드록비타민 D3(1,25(OH)2D3), 1α-히드록시비타민 D3(1α-OH-D3), 1,25-디히드록시비타민 D2(1,25-(OH)2D2), 1α-히드록시비타민 D2(1α-OH-D2), 26,27-헥사플루오로-1,25-디히드록시비타민 D3(F6-1,25-(OH)2D3), 19-노르-1,25-디히드록시비타민 D2(19-노르-1,25-(OH)2D2), 1,25-디히드록시-24(E)-데히드로-24-호모-비타민 D3(1,25-(OH)2-24-호모D3) 및 19-노르-1,25-디히드록시-21-에피-비타민 D3(19-노르-1,25-(OH)2-21-에피-D3)이 포함된다. 1α,25 디히드록시비타민 D3트리아세테이트 및 25-아세틸-1α,25 디히드록시비타민 D3이 또한 바람직한 화합물이다.
어느 비타민 D 유사체가 본 발명에 적합한 지를 평가하기 위해서, 상기 유사체를 1,25-(OH)2D3로 단계별로 시험하고 칼슘과잉혈증을 발생시키는 투여량과 비교하여 다발성 경화증 증상을 경감시키는 데 있어서 상기 화합물의 효과적인 투여량을 측정하였다. 성공적인 화합물은 다발성 경화증에 대한 활성대 칼슘과잉혈증의 발생능에 대해 비가 높았다. 1,25(OH)2D3보다 우수하거나 동일한 상기 비는 매우 성공적인 것으로 간주된다.
본 발명에서 효과적인 것으로 여겨지는 화합물에는 하기 화합물이 포함된다:
상기 식에서,
X1및 X2는 각각 수소 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Y1및 Y2는 수소이거나, 하나는 O-아릴 또는 O-알킬이고, 나머지는 수소이고, β 배치 또는 α배치일 수 있고,
Z1및 Z2는 수소이고, 함께는 CH2이며,
R은 알킬, 히드록시알킬 또는 플루오로알킬기이거나 하기의 측쇄로 나타낼 수 있다:
여기에서,
a는 S 배치 또는 R 배치일 수 있으며,
R1은 수소, 히드록시 또는 O-아실을 나타내고,
R2및 R3는 각각 알킬, 히드록시알킬 및 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 함께는 -(CH2)m-(여기에서, m은 2 내지 5의 값을 갖는 정수이다)기를 나타내고,
R4는 수소, 히드록시, 불소, O-아실, 알킬, 히드록시알킬 및 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R5는 수소, 히드록시, 불소, 알킬, 히드록시알킬 및 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4및 R5는 함께 이중 결합 산소를 나타내며,
R6및 R7는 함께 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고,
R8은 H 또는 CH3일 수 있으며,
n은 1 내지 5의 값을 갖는 정수이고,
측쇄에서 20, 22 또는 23 위치중 어느 하나에 있는 탄소는 O, S 또는 N 원자로 치환될 수 있다.
본 명세서 및 청구범위에서, 용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 5의 알킬 라디칼의 모든 이성질형을 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 등이며, 용어 "히드록시알킬" 및 "플루오로알킬"은 각각 하나 이상의 히드록시 또는 플루오로기에 의해 치환된 상기와 같은 알킬 라디칼을 의미한다. 용어 "아실"은 포밀, 아세틸, 프로피오닐 등과 같은 탄소수 1 내지 5의 지방족 아실기 또는 벤조일, 니트로벤조일 또는 할로벤조일과 같은 방향족 아실기를 의미한다. 용어 "아릴"은 페닐-, 또는 알킬-, 니트로- 또는 할로 치환된 페닐기를 의미한다.
4.작용 메카니즘
하기 실시예에 기재된 데이타를 기초로 하여, 본 발명자들은 하기와 같이 관찰할 수 있었다: 비타민 D가 프라이밍 동안 Th1 세포 빈도를 감소시킨다(표 4의 IFN-γ 및 TNF-α 측정값에서 입증). 비타민 D는 프라이밍 동안 Th2 세포 빈도를 증가시킨다(표 4에서 IL-4 측정값에서 입증). 비타민 D는 TGF-β 합성을 증가시킨다(표 5 및 6에서 TGF-β 측정값에 의해 입증). 비타민 D는 뇌염발생 세포 이펙터 기능을 감소시킨다(도 2 및 3에서 입증).
따라서, 또 다른 구체예에서, 본 발명은 Th1 세포 빈도를 억제시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 억제는 하기 실시예에 기술된 바와 같이 측정될 수 있다.
사람 HIV 환자에 있어서, Th1 세포 빈도는 림프절 생검 및 시토킨 전사 분석에 의해 조사하였다[참조: Grazios, C., et al.,Science 265:248, 1994].
실시예
1. 일반론
본 실시예들은 본 발명의 몇개의 구체예를 입증하기 위한 것이다. 실시예 3(A)는 질병 유도 후 1,25(OH)2D3치료가 B10.PL 마우스의 EAE의 진행을 억제함을 입증하는 것이다. 실시예 3(B)는 1,25(OH)2D3의 제거가 B10.PL 마우스의 진행성 EAE의 재개를 초래함을 입증하는 것이다. 실시예 3(C)는 다른 조사와는 달리, 1,25(OH)2D3및 이의 유사체가 EAE를 완전히 예방하거나 질병 유도전에 투여되는 경우 EAE의 발병을 지연시키고 중증도를 감소시킴을 입증하는 것이다. 실시예 3(D)는 비타민 D 결핍이 EAE 발병 개시일을 촉진시킴을 입증하는 것이며, 실시예 3(E)는 저칼슘 식이요법이 EAE가 발생하는 마우스의 비율을 감소시킴을 입증하는 것이다. 실시예 3(F)는 생체내 비타민 D 치료가 MBP 반응성 Th1 세포 성장 및 시토킨 유전자 활성화를 감소시키며, MBP 반응성 Th2 세포 성장 및 시토킨 유전자 활성화를 증가시킴을 입증하는 것이다. 실시예 3(G) 및 3(H)는 생체내 및 생체외 1,25(OH)2D3치료가 TGF-β 유전자 발현을 증가시킴을 입증하는 것이다.
2.물질 및 방법
동물. B10.PL 암수 쌍들의 마우스를 잭슨 래보러토리스(Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME)로부터 입수하였다. 이 실험은 5 내지 8주된 체중이 유사하고, 비타민 D가 결여된(비타민 D 결핍) 규정식으로 사육되거나 정상 수준의 비타민 D(비타민 D 충분)를 가지는 규정식으로 사육된 암수 마우스를 사용하였다. 추가의 비타민 D를 전혀 함유하지 않는 실험용 규정식(Yang, et al.,Arch. Biochem. Biophys. 303:98-106, 1993에 의해 변형된 Smith, S.M., et al.,J. Nutr.117:857, 1987)은 시험 기간 동안 만들어 매 2 내지 3일째에 교체하였다.
저칼슘 규정식을 사용하는 실험을 위한, 추가의 비타민 D를 전혀 함유하지 않는 동일한 실험용 규정식은 칼슘(탄산칼슘)의 규정식 공급원을 첨가하지 않고(0.02% Ca2+규정식) 만들었다.
마우스를 8 내지 12 마우스 군으로 나누고, 한 군에는 실험용 규정식만으로 공급하고, 다른 군들은 실험용 규정식에 다양한 농도의 1,25-디히드록시비타민 D3(1,25(OH)2D3), 19-노르-1,25-디히드록시비타민 D2(19-노르-1,25(OH)2D2), 1,25-디히드록시-24(E)-데히드로-24-호모-비타민 D3(1,25-(OH)2-24-호모D3), 또는 19-노르-1,25-디히드록시-21-에피-비타민 D3(19-노르-1,25-(OH)2-21-에피D3)를 첨가하여 공급하였다.
실험 종료시, 마우스를 절명시켜, 체중을 재고, 혈청 칼슘 분석을 위해 혈액을 채취하였다.
시약. 마이엘린 기초 단백질(MBP)를 데이블러(Deibler) 등의 문헌의 절차에 따라 기니아 피그 척수로부터 단리시켰다[참조: Deibler, G.E., et al.,Prep. Biochem.2:139,1972]. MBP를 동결 건조시키고 -20℃에서 저장하였다. 면역시키기 위해 MBP를 8㎎/㎖의 농도로 0.1M 아세트산중에 용해시켰다. 백일해 독소를 LIST 바이오로지칼 레보러토리스(LIST Biological Laboratories, Campbell, CA)사로부터 입수하여 살균된 염수에 재현탁시켰다. MBP를 동일 부피의 미코박테리움 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) H37 Ra(4㎎/㎖)를 함유하는 순수한 프로인트 애쥬번트(CFA)(complete Freund's adjuvant)중에 에멀션화시켰다.
EAE 유도. 에테르 마취된 마우스를 CFA중에 에멀션화된 0.1 ㎖의 MBP(400㎍/마우스)로 피하 면역시켰다. 면역일로부터 이틀 후, 마우스에 추가로 200ng 백일해 독소를 복강내 주사하였다. 이러한 면역 원안은 실험적 자기면역 뇌척수염(EAE) 또는 사람 다발성 경화증과 같은 질병 유발을 초래하였다.
질병 중증도. 마우스를 표준 등급 시스템을 사용하여 마우스의 EAE에 대해 매일 등급을 매겼다[참조: Clayton, J.P., et al.,J. Exp. Med.169:1681, 1989]. 등급은 다음과 같다: 0 - 마비 없음. 1 - 꼬리에 기운이 없음/동작이 느림/눈이 멍함, 2 - 부분적인 뒷부분 마비 또는 사지 약화, 3 - 몸을 뒤집기 어려움, 심한 사지 약화 또는 약간의 마비, 4 - 심한 전체 마비, 5 - 빈사/사망.
비타민 D 치료. 실시예 3(A) 및 3(B)에서, 치료는 질병 유발 후에 한다. 12 마리의 연령과 성을 맞춘 B10.PL 마우스 두 군을 상기 언급된 바와 같이 CFA 중에서 MBP로 면역시켰다. 각각의 마우스가 1 이상의 EAE 증상을 나타내는 경우, 이들에 에탄올 중에 용해된 1,25(OH)2D3300ng를 함유하는 주사액을 복강내 주사하거나 동일량의 에탄올을 의사 주사하였다. 1,25(OH)2D3치료 기간에, 규정식은 추가의 비타민 D가 제공되지 않은 실험용 규정식이나 마우스당 1,25(OH)2D320ng/일을 함유하는 규정식으로 바꾸었다. 모든 마우스는 면역 후 10일째에 EAE 증상을 나타냈다. 면역 후 18일 째에 1,25(OH)2D3를 1,25(OH)2D3로 치료받고 있는 마우스 절반의 규정식에서 제거하였다.
이러한 원안으로 마우스를 세 그룹으로 나누었다. 제 1 그룹의 마우스는 의사 처리하고, 비타민 D가 결여된 규정식을 계속하였다. 제 2 그룹의 마우스는 8 내지 12 일 동안 1,25(OH)2D3로 처리한 후, 비타민 D 결여된 규정식으로 처리하였다. 제 3 그룹의 마우스는 1,25(OH)2D3로 처리하고, 나머지 연구를 위해 마우스당 20ng/일의 1,25(OH)2D3를 함유하는 규정식으로 유지하였다.
실시예 3(C)에서, 비타민 D 치료는 질병이 유발하기 전날에 제공하였다. 질병이 유발하여, 상기 기술된 치료된 군과 대조군을 분석하였다.
3.결과
A.1,25(OH) 2 D 3 는 B10.PL 마우스에서 EAE 진행을 예방한다.
개개의 마우스가 1 이상의 EAE 증상을 나타내는 경우, 이들에 에탄올 중에 용해된 1,25(OH)2D3300ng를 함유하는 주사액을 복강내 주사하거나(●) 동일량의 에탄올을 의사 주사(○)하였다.
1,25(OH)2D3치료 기간에, 규정식은 추가의 비타민 D를 전혀 함유하지 않는 실험용 규정식이나 마우스당 1,25(OH)2D320ng/일을 제공하는 규정식으로 바꾸었다. 도 2는 이러한 실험 결과를 도식화한 것이며, 1,25(OH)2D3가 B10.PL 마우스의 EAE의 진행을 억제함을 입증하고 있다. 1,25(OH)2D3로 처리된 마우스는 의사 처리된 동물보다 EAE 중증도가 덜한 것으로 나타났음을 유의해야 한다.
B.1,25(OH) 2 D 3 를 제거한 결과 B10.PL 마우스의 EAE 증상은 증가하였다.
도 2의 마우스를 새로운 세 그룹으로 나누었다. 제 1 그룹의 마우스는 의사 처리하고, 비타민 D가 결여된 규정식을 계속하였다(○). 제 2 그룹의 마우스는 8 내지 12 일 동안 1,25(OH)2D3로 처리한 후, 비타민 D 결여된 규정식으로 처리하였다(▽). 제 3 그룹의 마우스는 1,25(OH)2D3로 처리하고, 나머지 연구를 위해 마우스당 20ng/일의 1,25(OH)2D3를 함유하는 규정식으로 유지하였다(●). 이전의 1,25(OH)2D3로 처리된 마우스의 규정식으로부터 1,25(OH)2D3를 제거한 결과, 1,25(OH)2D3를 계속 공급한 대조군과 비교하여 EAE 증상이 증가하였다. 도 3은 이러한 실험을 결과를 도식화한 것이며, 1,25(OH)2D3의 제거가 B10.PL 마우스의 EAE 증상을 증가시키는 결과를 나타냄을 입증하고 있다.
C.1,25(OH) 2 D 3 및 이들의 유사체는 EAE 발병을 지연시키거나 완전히 예방하고, EAE의 중증도를 감소시킨다.
본 발명자들은 비타민 D의 수준이 정상(비타민 D 충분)인 B10.PL 마우스를 추가량의 비타민 D를 전혀 함유하지 않거나 표 1에 도시된 1,25(OH)2D3또는 이들의 유사체를 함유하는 규정식으로 바꾸어, EAE의 발병과 증증도에 대한 1,25(OH)2D3및 이들의 유사체의 효과를 조사하였다. 실험적 자기면역 뇌척수염(EAE)이 유도되기 전날에 규정식을 바꾸었다.
마우스는 상기와 같이 MBP로 면역시키고, 질병 발병, 중증도, 체중 및 혈청 Ca를 분석하였다. 1,25-히드록시 비타민 D3및 이들의 유사체는 다른 연구와는 달리 EAE를 완전히 예방하거나 EAE의 발병을 지연시키고, 중증도를 감소시켰다. 표 1은 이러한 실험 결과를 표식화한 것이다.
규정식 발병일 최대 중증도 발병률(#마비된 수/#시험된 수 말기 체중(g) 말기 혈청 Ca(㎎%)
A첨가되는 비타민 D 없음1,25-(OH)2D320ng/일1,25-(OH)2D3100ng/일 18±8없음없음 4.000 11/110/90/9 20.4±3.119.1±4.814.3±1.7 8.1±0.610.9±0.811.6±0.5
B첨가되는 비타민 D 없음19-노르 1,25-(OH)2D2100ng/일 20±1032±4 3.52.0 11/118/11 22.2±3.520.0±3.6 8.3±0.510.2±0.7
C첨가되는 비타민 D 없음19-노르 1,25-(OH)2D2200ng/일19-노르 1,25-(OH)2D2400ng/일1,25-(OH)2-24-호모-22-데 히드로-22E-D3180ng/일1,25-(OH)2-24-호모-22-데 히드로-22E-D3360ng/일 26±9없음없음31±11없음 3.5001.00 11/110/90/114/110/11 22.7±3.415.7±2.013.5±1.021.2±5.716.8±4.2 8.5±0.214.4±1.714.1±2.511.1±0.712.8±1.1
D첨가되는 비타민 D 없음19-노르-1,25-(OH)2-21-에 피-D320ng/일 16±7없음 3.50 8/80/9 21.6±3.314.3±1.9 10.1±0.617.3±2.9
EAE 등급 시스템: 0 = 정상, 1 = 꼬리에 기운이 없음, 2 = 걸음이 힘든 마비증상, 3 = 뒷다리 마비, 4 = 사지 마비, 5 = 사망.
표 1(A)는 1,25(OH)2D320ng/일 또는 100ng/일이 투여된 마우스에는 거의 18일째에 EAE 증상이 발생된 대조군 마우스와 비교하여 EAE 증상이 발생되지 않음을 입증하고 있다.
표 1(B)는 19-노르-1,25(OH)2D3로 처리된 마우스에는 대조군 마우스에 비해 낮은 중증도로 후에 EAE가 발병하였음을 입증하고 있다.
표 1(C)는 200ng/일 및 400ng/일의 19-노르-1,25(OH)2-D2로 처리된 마우스에는 EAE가 전혀 발병하지 않았음을 입증하고 있다. 1,25(OH)2-24-호모-22-디히드로-22E-D3로 처리된 마우스는 31일 째에 최대 중증도가 단지 1인 EAE로 발병하였고, 이는 27일 째에 최대 중증도가 3.5인 대조군 마우스와 비교된다.
표 1(C)는 200ng/일로 1,25(OH)2-24-호모-22-디히드로-22E-D3로 처리된 마우스에는 EAE 증상이 전혀 나타나지 않았음을 입증하고 있다.
표 1(D)는 19-노르 1,25(OH)2-21-에피-D3로 처리된 마우스에는 EAE 증상이 전혀 발생하지 않았음을 나타낸다.
D.비타민 D 결핍은 EAE 발병일을 앞당긴다.
수태한 암컷에 비타민 D 결핍 규정식을 하도록 한 후, 새끼에게도 이 규정식을 유지시키므로써 비타민 D 결핍된 B10.PL 마우스가 되었다. EAE는 5주된 비타민 D 결핍되거나 비타민 D 충분한 B10.PL 마우스에서 유발하였다. 이 마우스로 질병 발병, 중증도, 체중 및 혈청 Ca를 위해 분석하였다. 비타민 D 결핍은 비타민 D 충분한 대조군과 비교하여 EAE 발병일을 앞당겼다. 이러한 시험 결과가 하기 표 2에 표식화되어 있다.
마우스 발병일 최대 중증도 발병률 말기 체중(g) 혈청 Ca Ca(㎎%)
비타민 D 충분비타민 D 결여 20±1012±4 3.53.0 11/118/8 22.2±3.517.3±4.2 8.3±0.54.7±0.1
EAE 등급 시스템: 0 = 정상, 1 = 꼬리에 기운이 없음, 2 = 걸음이 힘든 마비증상, 3 = 뒷다리 마비, 4 = 사지 마비, 5 = 사망.
표 2는 비타민 D 결핍된 마우스가 비타민 D 충분한 마우스보다 거의 8일 먼저 EAE 증상 발병이 발생함을 입증하고 있다.
E.저칼슘 규정식은 EAE가 발병하는 마우스의 비율을 감소시킨다.
비타민 D 수준이 정상적인(비타민 D 충분한) 마우스를 정상적인 칼슘 규정식(1.2%)으로 유지하거나 실험적 자기면역 뇌척수염(EAE)의 유발 전날에 저칼슘 규정식(0.02%)으로 바꾸었다. 이러한 실험의 결과가 하기 표 3에 표식화되어 있다. 표 3에서 입증되는 바와 같이, 규정식에서 사용할 수 있는 칼슘양의 변화는 EAE가 발병되는 마우스의 비율을 감소시켰다.
생체내 처리 발병률
정상적인 칼슘 규정식저칼슘 규정식 41/416/13
상기 결과는 저혈청 칼슘이 부갑상선 분비를 자극하고, 차례로 외인성 1,25-(OH)2D3수준을 증가시키는 것으로 해석된다. 실질적인 보호작용은 1,25-(OH)2D3수준의 증가가 원인이 된다.
따라서, 정상적으로 먹이가 공급된 마우스에게는 저칼슘 규정식이 유리하며, 상기 레마이어 등의 결과를 전적으로 설명할 수 있을 것이다.
F.생체내 비타민 D 치료는 MBP 반응성 Th1 세포 성장 및/또는 시토킨 유전자 활성화를 감소시킨다.
마우스에 프로인트 순수 애쥬번트중의 마이엘린 기초 단백질로 프라이밍된 날로부터 10일 후 세포 수집한 날까지 에틸알콜중의 1,25-(OH)2D3또는 에틸알콜을 이틀에 한번 주사하였다. 림프절 세포를 수집하고, 정량적 경합 PCR에 의한 시토킨 전사 분석 전에 MBP로 시험관내에서 5일 동안 재자극하였다. 이 결과는 하기 표 4에 표식화되어 있다.
표 4에서 데이타는 1,25-(OH)2D3가, 인터류킨(IL)-2, 인터페론-감마(IFN-γ), 종양 괴사 인자-알파(TNF-α)를 생성하는 자기반응 Th1 세포의 생성을 억제하므로써 EAE를 억제함을 나타내고 있다. IFN-γ 및 TNF-α는 EAE의 발병에 중추가 되는 것으로 밝혀진 염증 매개체이다. 이 데이타는 또한 1,25-(OH)2D3가 인터류킨(IL)-4를 만드는 MBP 반응성 세포의 포지티브 조절제임을 나타내고 있다. IL-4는 IL-2, IFN-γ 및 TNF-α를 만드는 Th1 세포의 네가티브 조절제이다.
생체내 처리 10,000 G3PDH 전사당 시토킨 전사
에틸알콜 단독에틸알콜중의 1,25-(OH)2D3 IL-21.70.7 IFN-γ0.340.22 TNF-α509331 IL-40.03.5
G.생체내 비타민 D는 TGF-β 유전자 발현을 증가시킨다.
비타민 D 수준이 정상인(비타민 D 충분) 마우스를 추가의 비타민 D를 전혀 제공하지 않거나 20ng/일/마우스의 1,25-(OH)2D3를 제공하는 규정식으로 바꾸었다. 규정식은 EAE가 유도되기 전날에 바꾸었다. 림프절 세포를 면역 7일 및 14일 째에 수집하고, RNA를 수집하고, 시포킨 전사를 경합 PCR에 의해 정량화하였다. 시토킨 전사는 시험관내 재자극의 부재하에 측정하였다(표 4와 비교). 표 5는 이러한 데이타를 표식화한 것이다. 표 5에서의 데이타는 1,25-(OH)2D3가 면역후 14일 째에 TGF-β 합성을 증가시킴을 나타내고 있다(TGF-β는 Th1 세포 및 EAE의 네가티브 조절제이다).
생체내 처리 면역후의일수 1000 G3PDH 전사당 시토킨 전사
TGF-β IL-2 IFN-γ TNF-α IL-4
에틸알콜 단독에틸알콜중의1,25-(OH)2D3 714714 7.63.80.160.9 20.665.95.2131.9 15.419.20.00.2 0.50.90.00.9 0.20.00.20.0
H.시험관내 비타민 D는 TGF-β 유전자 발현 1을 증가시킨다.
비타민 D 결핍 마우스로부터 증식성 점착성 복막 삼출 세포(본래는 마크로파지)를 1,25-(OH)2D3의 존재 또는 부재하에 시험관내에서 지다당류로 처리하였다. 이 데이타를 하기 표 6에 표식화하였다. 시험관내 비타민 D 첨가는 TGF-β 전사의 3배 증가를 유발하였다. 이러한 데이타는 표 5의 정보를 지지한다.
생체내 처리 1000 G3PDH 전사당 TGF-β 전사
에틸알콜 단독에틸알콜중의 1,25-(OH)2D3 24.698.6

Claims (20)

  1. 다발성 경화증 환자에 이 증상을 경감시키는 데 효과적인 양의 비타민 D 화합물을 투여하는 단계 및 증상의 경감을 관찰하는 단계를 포함하여, 다발성 경화증 환자의 다발성 경화증 증상을 치료하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 증상이 마비 증상임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 비타민 D 화합물이 1α-히드록시 화합물임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 화합물이 1,25(OH)2D3임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 투여되는 비타민 D 유사체의 양이 160 파운드의 환자에 대해 일당 0.5 내지 50㎍임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 3 항에 있어서, 투여되는 비타민 D 유사체의 양이 160 파운드의 환자에 대해 일당 0.5 내지 0.75㎍임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 3 항에 있어서, 투여되는 비타민 D 유사체의 양이 160 파운드의 환자에 대해 일당 3.0 내지 10㎍임을 특징으로 하는 방법.
  8. 다발성 경화증 환자에게 유효량의 하기 화합물을 투여하는 단계를 포함하여 다발성 경화증 환자의 다발성 경화증 증상을 치료하는 방법:
    상기 식에서,
    X1및 X2는 각각 수소 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Y1및 Y2는 수소이거나, 하나는 O-아릴 또는 O-알킬이고, 나머지는 수소이고, β 배치 또는 α배치일 수 있고,
    Z1및 Z2는 수소이고, 함께는 CH2이며,
    R은 알킬, 히드록시알킬 또는 플루오로알킬기이거나 하기의 측쇄로 나타낼 수 있다:
    여기에서,
    a는 S 배치 또는 R 배치일 수 있으며,
    R1은 수소, 히드록시 또는 O-아실을 나타내고,
    R2및 R3는 각각 알킬, 히드록시알킬 및 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 함께는 -(CH2)m-(여기에서, m은 2 내지 5의 값을 갖는 정수이다)기를 나타내고,
    R4는 수소, 히드록시, 불소, O-아실, 알킬, 히드록시알킬 및 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R5는 수소, 히드록시, 불소, 알킬, 히드록시알킬 및 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R4및 R5는 함께 이중 결합 산소를 나타내며,
    R6및 R7는 함께 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고,
    R8은 H 또는 CH3일 수 있으며,
    n은 1 내지 5의 값을 갖는 정수이고,
    측쇄에서 20, 22 또는 23 위치중 어느 하나에 있는 탄소는 O, S 또는 N 원자로 치환될 수 있다.
  9. 제 8 항에 있어서, 증상이 마비 증상임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 8 항에 있어서, 화합물이 1,25-디히드록시비타민 D3, 19-노르-1,25-디히드록시비타민 D2, 19-노르-21-에피-1,25-디히드록시비타민 D3, 1,25-디히드록시-24-호모-22-데히드로-22E-비타민 D3및 19-노르-1,25-디히드록시-24-호모-22-데히드로-22E-비타민 D3로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 8 항에 있어서, 투여되는 화합물의 양이 160 파운드의 환자에 대해 일당 0.5 내지 50㎍임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 8 항에 있어서, 투여되는 화합물의 양이 160 파운드의 환자에 대해 일당 0.5 내지 0.75㎍임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 8 항에 있어서, 투여되는 화합물의 양이 160 파운드의 환자에 대해 일당 3.0 내지 10㎍임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 8 항에 있어서, 투여가 경구적으로 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 8 항에 있어서, 환자가 저칼슘 식이요법 중임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 8 항에 있어서, 투여가 밤에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  17. 다발성 경화증이 의심되는 환자에 이 증상을 예방하는 데 효과적인 양의 비타민 D를 투여하는 단계 및 증상의 경감을 관찰하는 단계를 포함하여, 다발성 경화증이 의심되는 환자의 다발성 경화증 증상을 예방하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 화합물이 1,25(OH)2D3임을 특징으로 하는 방법.
  19. 다발성 경화증이 의심되는 환자에게 유효량의 하기 화합물을 투여하는 단계를 포함하여 다발성 경화증이 의심되는 환자의 다발성 경화증 증상을 치료하는 방법:
    상기 식에서,
    X1및 X2는 각각 수소 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Y1및 Y2는 수소이거나, 하나는 O-아릴 또는 O-알킬이고, 나머지는 수소이고, β 배치 또는 α배치일 수 있고,
    Z1및 Z2는 수소이고, 함께는 CH2이며,
    R은 알킬, 히드록시알킬 또는 플루오로알킬기이거나 하기의 측쇄로 나타낼 수 있다:
    여기에서,
    a는 S 배치 또는 R 배치일 수 있으며,
    R1은 수소, 히드록시 또는 O-아실을 나타내고,
    R2및 R3는 각각 알킬, 히드록시알킬 및 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 함께는 -(CH2)m-(여기에서, m은 2 내지 5의 값을 갖는 정수이다)기를 나타내고,
    R4는 수소, 히드록시, 불소, O-아실, 알킬, 히드록시알킬 및 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R5는 수소, 히드록시, 불소, 알킬, 히드록시알킬 및 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R4및 R5는 함께 이중 결합 산소를 나타내며,
    R6및 R7는 함께 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고,
    R8은 H 또는 CH3일 수 있으며,
    n은 1 내지 5의 값을 갖는 정수이고,
    측쇄에서 20, 22 또는 23 위치중 어느 하나에 있는 탄소는 O, S 또는 N 원자로 치환될 수 있다.
  20. 제 19 항에 있어서, 화합물이 1,25-디히드록시비타민 D3, 19-노르-1,25-디히드록시비타민 D2, 19-노르-21-에피-1,25-디히드록시비타민 D3, 1,25-디히드록시-24-호모-22-데히드로-22E-비타민 D3및 19-노르-1,25-디히드록시-24-호모-22-데히드로-22E-비타민 D3로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
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