DE68926041T2 - Verbesserung reproduktiver funktionen bei säugern - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft reproduktive Funktionen bei Säugetieren und genauer ein Verfahren zur Verbesserung der reproduktiven Funktionen bei Säugetieren durch Verabreichen einer Vitamin D-Verbindung, wie Vitamin D&sub3;, seiner aktiven Form 1,25- Dihydroxvvitamin D&sub3; oder anderen Verbindungen, die Vitamin D- ähnliche Aktivität zeigen.
- Obwohl Vitamin D eindeutig essentiell für die Regulation des Calcium- (Ca) und Pi-Metabolismus ist, ist dessen Rolle bei der Vermehrung kaum umrissen, insbesondere bei Säugetieren. Während der Schwangerschaft und des Säugens sind die Syntheserate und die Plasmalevel von 1,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; (1,25-(OH)&sub2;D&sub3;), der hormonell aktiven Form von Vitamin D, erhöht. Obwohl sich weibliche Ratten mit Vitamin D-Mangel vermehren können ist bekannt, daß die Abwesenheit von Vitamin D ihren Paarungserfolg und ihre Fruchtbarkeit vermindert, als auch die Wurfgröße und das neonatale Wachstum (sh. z.B. "Effect of Vitamin D deficiency on fertility and reproductive capacity in the female Rat", The Journal of Nutrition, Vol 110(8), 1980, SS. 1573 bis 1580). Somit scheint Vitamin D eine Rolle bei der weiblichen Reproduktion zu spielen. Es ist jedoch bis heute kein Versuch gemacht worden zu bestimmen, ob Vitamin D für reproduktive Funktionen des männlichen Geschlechts benötigt wird. Dies ist besonders wichtig, da der Rezeptor für 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; in männlichen Reproduktionsorganen gefunden wurde.
- Die internationale Veröffentlichung Nr. WO84-04243 offenbart Zusammensetzungen injizierbarer Mineralien für veterinärmedizinische Verwendung, die Spurenelemente, Metalle, wie Eisen, Zink oder Kupfer, Vitamin D-Verbindungen und optional Antibiotika in injizierbarer, parenteral verabreichbarer Form enthalten, wobei diese Zusammensetzungen durch Auflösen der Bestandteile in Propylenglykol erhalten werden. Von diesen Zusammensetzungen wird behauptet, daß sie verschiedene therapeutische Anwendungen besitzen und die Fruchtbarkeit bei Wiederkäuern verbessern.
- Erfindungsgemäß ist dementsprechend herausgefunden worden, daß, obwohl sich männliche Säuger mit Vitamin D-Mangel vermehren können, Vitamin D-Mangel bei männlichen Säugern ihren Paarungserfolg und ihre Fruchtbarkeit deutlich vermindern. Ferner ist herausgefunden worden, daß verminderte reproduktive Funktionen von männlichen und weiblichen Säugern dramatisch durch die Verabreichung von Vitamin D-Verbindungen, wie Vitamin D&sub3; und 1,25-(OH)&sub2;D&sub3;, als auch anderer Verbindungen mit Vitamin D ähnlicher Aktivität, verbessert werden kann.
- Die vorliegende Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Verbesserung der reproduktiven Funktionen bei einem Säuger mit den Schritten des Verabreichens einer ausreichenden Menge einer Vitamin D- Verbindung an einen Säuger, um die Fruchtßarkeit und reproduktive Kapazität des Säugers zu verbessern.
- Wie er hierin verwendet wird umfaßt der Begriff "Vitamin D- Verbindung" Verbindungen, die eine oder mehr der verschiedenen auf Vitamin D reagierenden Prozesse in Säugern, d.h. intestinale Calciumabsorption, Knochenmobilisierung, Knochenmineralisierung und Zelldifferenzierung steuern. Die durch diese Erfindung umfaßten Vitamin D-Verbindungen schließen somit Cholecalciferol und Ergocalciferol und ihre bekannten Metabolite ein, als auch die synthetischen Cholecalciferol- und Ergocalciferolanaloga, die calcemische oder Zelldifferentiations-Aktivität zeigen. Diese synthetischen Cholecalciferol- und Ergocalciferolanaloga umfassen Kategorien von Verbindungen wie die 5,6-trans-Cholecalciferole und 5,6-trans-Ergocalciferole, die Fluorinatriol- Cholecalciferole, die Seitenketten-homologierten Cholecalciferole und Seitenketten-homologierten Δ²²-Cholecalciferole, die Seitenketten-beschnittenen Cholecalciferole und die 10,19- Dihydrovitamin D-Verbindungen. Besondere Beispiele derartiger Verbindungen schließen Vitamin D-Metabolite oder Analoga ein, wie Vitamin D&sub3;, Vitamin D&sub2;, 1α-Hydroxyvitamin D&sub3;, 1α- Hydroxyvitamin D&sub2;, 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3;, 1α,25- Dihydroxyvitamin D&sub2;, 25-Hydroxyvitamin D&sub3;&sub1; 25-Hydroxyvitamin D&sub2;, 24,24-Difluoro-25-hydroxyvitamin D&sub3;, 24,24-Difluoro-1α,25- dihydroxyvitamin D&sub3;, 24-Fluoro-25-hydroxyvitamin D&sub3;, 24-Fluoro- 1α,25-dihydroxyvitamin D&sub3;, 2β-Fluoro-25-hydroxyvitamin D&sub3;, 2β- Fluoro-1α-hxdroxyvitamin D&sub3;, 2β-Fluoro-1α,25-dihyfroxyvitamin D&sub3;, 26,26,26,27,27,27-Hexafluoro-25- hydroxyvitamin D&sub3;,26,26,26,27,27,27-Hexafluoro-1α,25- dihydroxyvitamin D&sub3;, 24,25-Dihydroxyvitamin D&sub3;, 1α,24,25- Trihydroxyvitamin D3, 25,26-Dihydroxyvitamin D&sub3;, 1α,25,26- Trihydroxyvitamin D&sub3;, 23,05-Dihydroxyvitamin D&sub3;, 23,25,26- Trihydroxyvitamin D&sub3; und die entsprechenden 1α-hydroxylierten Formen, 25-Hydroxyvitamin D&sub3;-26,23-lacton und seine 1α- hydroxiliertes Derivat, Die Setenketten-Nor-, Dinor-, Trinor- und Tetranor-Analoga von 25-Hydroxyvitamin D&sub3; und von 1α,25- Dihydroxyvitamin D&sub3;, 1α-Hydroxypregnacalciferol und dessen Homo- und Dihomo-Derivaten, 1α,25-Dihydroxy-24-epi-vitamin D&sub2;, 24-Homo- 1,25-dihydroxyvitamin D&sub3;, 24-Dihomo-1,25-dihydroxyvitamin D&sub3;, 24- Trihomo-1,25-dihydroxyvitamin D&sub3; und den entsprechenden 26- oder 26,27-Homo-, Dihomo- oder Trihomo-Analoga von 1α,25- Dihydroxyvitamin D&sub3;.
- Die Vitamin D-Verbindungen oder Kombinationen davon mit anderen Vitamin D-Derivaten oder anderen therapeutischen Agenzien können leicht als sterile parenterale Lösungen durch Injektion verabreicht werden, oder durch den Verdauungskanal in Form von oralen Dosierungen, oder transdermal, oder durch Zäpfchen. Dosen von ungefähr 0,1 µg bis ungefähr 2 mg einer Vitamin D-Verbindung pro Tag per se, oder in Kombination mit anderen Vitamin D- Derivaten, für einen Zeitraum von ungefähr einer Woche bis zu ungefähr acht Monaten, wobei die Anteile von jeder der Verbindungen in der Kombination von dem besonderen behandelten Säuger abhängig ist und vom gewünschten Grad der Verbesserung, sind allgemein zur Ausführung der Erfindung wirksam. Obwohl die tatsächlich verwendete Menge der Vitamin D-Verbindung nicht kritisch ist, soll in allen Fällen ausreichend von der Verbindung zur Verbesserung der Fruchtbarkeit und reproduktiven Kapazität des Säugers verwendet werden. Mengen von über 2 mg der Vitamin D- Verbindung pro Tag, über, oder die Kombination der Verbindung mit Vitamin D-Derivaten, sind allgemein nicht zum Erzielen der gewünschten Ergebnisse notwendig und können eine ökonomisch nicht sinnvolle Praxis sein. In der Praxis wird verstanden, daß die spezifische, verabreichte Dosis in jedem gegebenen Fall gemäß den spezifischen, verabreichten Verbindungen, dem zu behandelnden Säuger, dem Zustand des Subjekts und den anderen relevanten medizinischen Tatsachen eingestellt, die die Aktivität des Medikaments oder die Reaktion des Subjekts verändern können, wie es dem Fachmann gut bekannt ist.
- Die Darreichungsformen der verschiedenen Verbindungen können durch ihre Kombination mit nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Trägern hergestellt werden, wie es im Stand der Technik gut bekannt ist. Derartige Träger können entweder fest oder flüssig sein, wie z.B. Maisstärke, Lactose, Sucrose, Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl, und Propylenglykol. Wenn ein fester Träger verwendet wird kann die Darreichungsform Tabletten, Kapseln, Pulver, Pillen oder Pastillen sein. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, können weiche Gelatine-Kapseln oder Sirup oder flüssige Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen die Darreichungsforin sein. Die Darreichungsformen können auch Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Benetzungs- oder Emulsionsmittel, Lösungsvermittler etc. enthalten. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
- Die vorliegende Erfindung wird näher durch das folgende Ausführungsbeispiel beschrieben.
- Männliche und weibliche vom Alter passende Sprague-Dawley-Ratten (Harlan Sprague Dawley, Madison, WI) wurden als entwöhnte Jungtiere bezogen und in Gruppen unterteilt. Sämtliche Ratten mit Vitamin D-Mangel wurden bei einer Ausschlußdiät gehalten, die 0,47 % Ca und 0,3 % Pi enthielt. Eine Hälfte der Vitamin D- übersättigten Männchen und Weibchen wurden auf derselben Diät gehalten wie die Männchen mit Vitamin D-Mangel, erhielten aber 2 µg Vitamin D&sub3; (Cholecalciferol) in 0,1 ml Propylenglykol pro Woche durch eine einzige intraperitoneale Injektion. Die andere Hälfte der Vitamin D-übersättigten Männchen und Weibchen wurde bei einer Standart-Labor-Nagetierration (Wayne Rodent Blox, Continental Grain Co., Chicago, IL) gehalten. Sämtliche Tiere wurden bei einem Lichtzyklus von 14 Stunden Licht und 10 Stunden Dunkelheit gehalten. Das Licht in dem Vitamin D-Mangel-Raum wurde von einer Glühlampe geliefert und alle potentiellen Quellen von ultraviolettem Licht wurden eliminiert, um die Möglichkeit endogener Vitamin D-Produktion durch die Haut auszuschließen.
- Bei einem Alter von ungefähr 90 Tagen wurden die Weibchen durch tägliche Vaginalabstriche als geschlechtsreif bestätigt. Sie wurden im Alter von 90 Tagen und wieder im Alter von 170 Tagen gepaart. Die Paarungsprozedur schloß die Plazierung von 1 oder 2 Vitamin D-übersättigten Weibchen mit einem Männchen mit Vitamin D-Mangel oder einem Männchen mit Vitamin D-Übersättigung ein. Die Tiere wurden beieinander gelassen bis die Weibchen trächtig wurden, oder für einen maximalen Zeitraum von 10 Tagen. Vaginalabstriche wurden jeden Morgen genommen und bis zum Tag des Fruchtbarkeitszyklus und zur Überprüfung, ob Sperma anwesend war oder nicht gezählt. Ein spermapositiver Abstrich wurde als Beweis für eine erfolgreiche Paarung angesehen und zur Festlegung des ersten Tags der Schwangerschaft. Erfolgreich gepaarte Weibchen wurden in einzelne Aufzuchtkäfige mit festem Boden, der mit Holzspänen ausgelegt war, verlegt. Trächtige Tiere wurden täglich beobachtet und die Anzahl an Jungtieren pro Wurf bei der Geburt aufgezeichnet.
- Eine vorläufig Analyse der Daten deutete darauf hin, daß Vitamin D-Mangel bei männlichen Ratten den Paarungserfolg signifikant herabsetzte und die Fruchtbarkeit bei Vitamin D- übersättigten weiblichen Ratten. Um zu bestimmen, ob die gestörte reproduktive Funktion von männlichen Ratten mit Vitamin D-Mangel reversibel war, wurden die Männchen mit Vitamin D-Mangel in zwei Gruppen unterteilt und es wurde Vitamin D verabreicht, nachdem sie mit Vitamin D-übersättigten Weibchen gepaart worden waren. Eine Gruppe erhielt 100 ng 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; in 0,1 ml Propylenglykol pro Tag mittels einer einzigen intraperitonealen Injektion. Die andere Gruppe erhielt 2 µg Vitamin D&sub3; (Cholecalciferol) in 0,1 ml Propylenglykol pro Woche mittels einer einzigen Injektion. Der Vitamin D-Ersatz wurde für drei Wochen vor und während des zweiten Paarens mit Vitamin D-übersättigten Weibchen gegeben.
- Zufällige Blutproben wurden durch Blutentnahme am Schwanz von Tieren vor der ersten Paarung, nach der ersten Paarung (unmittelbar vor dem Vitamin D-Ersatz) und vor der zweiten Paarung (drei Wochen nach dem Beginn des Vitamin D-Ersatzes) genommen. Die Serumproben wurden auf Gesamt-Ca und -Pi untersucht. Die Ca-Konzentrationen des Serums wurden durch Vereinigen von 0,1 ml Serum mit 1,9 ml 0,1 %-iger LaCl&sub3; und Messen der Ca-Konzentration mittels Atomabsorptionsspektroskopie (Modell 403, Perkin-Elemer Corp., Norwalk, CT) bestimmt. Die Pi- Konzentrationen des Serums wurden colorimetrisch an 10 µl Serum bestimmt.
- Zur Bestätigung, daß Tiere mit Vitamin D-Mangel wirklich Mangel litten, wurden zufällige Serumproben durch Ausbluten von Männchen und Weibchen am Ende der ersten Paarung (unmittelbar vor dem Verabreichen der Vitamin D-Behandlung an die verbleibenden Tiere mit Vitamin D-Mangel) gewonnen. Diese Proben wurden auf 25- Hydroxyvitamin D&sub3; (25-OH-D&sub3;) und 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; durch eingeführte Verfahren analysiert.
- Die Daten sind als die mittlere ±-Standardabweichung vom Mittel ausgedrückt. Die statistische Signifikanz wurde durch Vergleich von Proportionen und dem "Student's two-tailed t-test" mit 95 % Vertrauens intervallen bestimmt.
- Nach einer ersten Analyse der Daten wurden keine Unterschiede in den erhaltenen Werten zwischen den Vitamin D-übersättigten Tieren, die eine Diät mit Vitamin D-Mangel erhielten und Vitamin D-Ergänzung durch intraperitoneale Injektion, und Vitamin D-übersättigten Tieren, die die Standard-Labor - Nagetierration bekamen, gefunden. Aus diesem Grund wurden sämtliche Daten der Vitamin D-übersättigten Tiere aus beiden Diätgruppen für die nachfolgende Analyse und Darstellung vereinigt.
- Die Serum-Konzentrationen von Ca und Pi der Tiere mit Vitamin D- Übersättigung und Vitamin D-Mangel sind in Tabelle 1 dargestellt. Die Ca-Konzentrationen im Serum waren bei Männchen mit Vitamin D- Mangel signifikant niedriger, aber die Pi-Serum-Konzentrationen wurden durch Vitamin D-Mangel nicht beeinflußt. Männchen mit Vitamin D-Mangel hatten vor der ersten Paarung eine signifikant geringere Ca-Serum-Konzentration (5,1 ± 0,5/100 ml) im Vergleich zu Ca-Serum-Konzentrationen bei Männchen mit Vitamin D- Übersättigung (9,9 ± 0,5 mg/100 ml). Nach der Paarung und vor der Behandlung besaßen Männchen mit Vitamin D-Mangel eine signifikant niedrigere Ca-Serum-Konzentration (7,1 ± 0,6 mg/ml) als Männchen mit Vitamin D-Übersattigung (10,0 ± 0,2 mg/ml). Bei Männchen mit Vitamin D-Mangel erhöhte sich die Ca-Serum-Konzentration im Vergleich mit den von denselben Tieren vor dem Paaren erhaltenen Werten. Bei männlichen Ratten mit Vitamin D-Mangel, die eine Behandlung mit Vitamin D&sub3; oder 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; erhielten, waren die Ca- und Pi-Konzentrationen nicht von den Werten bei männlichen Ratten mit Vitamin D-Übersättigung verschieden.
- Serum von Männchen mit Vitamin D-Übersättigung enthielt 9 ± 2 ng/ml 25-OH-D&sub3; und 29 ± pg/ml 1,25-(OH)&sub2;D&sub3;, während Serum von Weibchen mit Vitamin D-Übersättigung 12 ± 2 ng/ml 25-OH-D3 und 54 + 14 pg/ml 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; enthielt. Das Serum von Männchen mit Vitamin D-Mangel enthielt bedeutend geringere Level an 25-OH-D&sub3; (nicht nachweisbar) und 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; (10 ± 4 pg/ml). Bezüglich 25-OH-D&sub3; bestätigen diese Ergebnisse, daß die mit einer Diät mit Vitamin D-Mangel gefütterten Tiere tatsächliche einen Vitamin D- Mangel aufwiesen. Aufgrund der finiten Nachweisgrenzen bei dem Assay auf 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; (die untere Nachweisgrenze beträgt 10 pg/ml) ist offensichtlich, daß diese Tiere einen Vitamin D- Mangel aufwiesen.
- Die Gesamteffekte des Vitamin D-Mangels bei männlichen Ratten auf Paarung und Fruchtbarkeit sind in Tabelle 2 zusammengefaßt. Zur Quantifizierung der Fruchtbarkeit wurden zwei bekannte Verhältnisse angewendet (sh. Halloran, B.P. und H.F. DeLuca (1980) Effect of vitamin D deficiency on fertility and reproductive capacity in the female rat. J. Nutr. 110:1573-1580), d.h. das Paarungsverhältnis und das Fruchbarkeitsverhältnis. Das Paarungsverhältnis ist die Gesamtanzahl der trächtig werdenden Weibchen (spermapositive Abstriche) geteilt durch die Gesamtzahl der Tage, an denen sich die Tiere paarten (die Summe der Tiere mal der Anzahl an Tagen, an denen jedes Weibchen einem Männchen ausgesetzt war). Das Fruchtbarkeitsverhältnis ist als Gesamtzahl der trächtig werdenden Weibchen und normale, gesunde Würfe hervorbringend geteilt durch die Gesamtzahl der Tage, an denen sich die Tiere paarten. Weibchen brachten normale, gesund Würfe hervor, die keine Komplikationen während der Tragzeit und des Wurfs zeigten.
- Mit dem Paarungsverhältnis wird versucht die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Paarung zu messen und nimmt einen Fruchtbarkeitszyklus von 4 bis 5 Tagen an, wobei das theoretische Verhältnis 0,20 bis 0,25 betragen soll. Aus Tabelle 2 geht hervor, daß der beobachtete Wert für das Paarungsverhältnis von Tieren mit Vitamin D-Übersättigung 0,20 betrug, was mit dem theoretischen Wert übereinstimmte. Für Tiere mit Vitamin D-Mangel betrug das Paarungsverhältnis 0,11, was implizierte, daß die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Paarung im Zustand mit Vitamin D-Mangel ungefähr 55 % von der im Zustand mit Vitamin D- Übersättigung betrug. Die Anzahl der Männchen, die erfolgreich Weibchen besamten, betrug 73 % der Gesamtzahl der im Zustand mit Vitamin D-Mangel gepaarten Tiere. Dies war signifikant von der Anzahl der Männchen mit Vitamin D-Übersättigung verschieden, die Weibchen besamten, von denen sich 90 % der Gesamtzahl der Männchen mit Vitamin D-Übersättigung erfolgreich paarten.
- Das Fruchtbarkeitsverhältnis liefert ein Mittel zur Quantifizierung der Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Paarung und Schwangerschaft. Das Fruchtbarkeitsverhältnis wäre dem Paarungsverhältnis gleich, wenn jede Paarung in der Geburt von normalen, gesunden Würfen resultieren würde. Für Paarungen von Männchen mit Vitamin D-Übersättigung (Tabelle 2) war das Fruchtbarkeitsverhältnis etwas geringer als das Paarungsverhältnis , was andeutet, daß es einige anomale Schwangerschaften und Geburten gab. Bei Paarungen von Männchen mit Vitamin D-Mangel betrug das Fruchbarkeitsverhältnis 0,04. Dies war signifikant weniger als das Paarungsverhältnis von 0,15 von Männchen mit Vitamin D-Mangel und zeigt, daß die Wahrscheinlichkeit einer Besamung durch ein Männchen mit Vitamin D-Mangel, die zu einer Schwangerschaft führt, welche in einem normalen, gesunden Wurf resultiert, ungefähr 27 % des bei Würfen von Weibchen, die von Männchen mit Vitamin D-Übersättigung besamt wurden, beobachteten betrug. Diese Ergebnisse zeigen, daß die Gesamtfruchtbarkeit bei Weibchen mit Vitamin D-Übersättigung, die durch Männchen mit Vitamin D-Mangel besamt wurden, im Vergleich zu Weibchen mit Vitamin D-Übersättigung, die durch Männchen mit Vitamin D-Übersättigung besamt wurden, um ungefähr 73 % vermindert war.
- Normale, gesunde Würfe waren Würfe, die Weibchen geboren wurden, welche keine Komplikationen während der Schwangerschaft und der Niederkunft zeigten. Während der Schwangerschaft und der Niederkunft angetroffene Komplikationen, die in verminderter Fruchtbarkeit resultierten, schließen die Resorption von Föten und Pseudoschwangerschaft, Fehlgeburten, Mütter, die bei der Geburt sterben, und Mütter, die tote Junge gebären, ein. Die Auswirkungen des Vitamin D-Mangels auf den Prozentsatz der schwangeren Tieren, die normale, gesunde Würfe gebären sind in Tabelle 2 dargestellt. Der Prozentsatz von schwangeren Tieren, die normale, gesunde Würfe nach Besamung von Männchen mit Vitamin D-Mangel gebären, betrug 40 %. Dies war signifikant von dem Prozentsatz (76 %) normaler, gesunder Würfe aus Schwangerschaften, die aus Besamungen von Männchen mit Vitamin D- Übersättigung resultierten, verschieden.
- Die Auswirkungen der Vitamin D-Behandlung auf Paarung und Fruchtbarkeit bei männlichen Ratten mit Vitamin D-Mangel sind in Tabelle 2 zusammengefaßt. Für Paarungen vön männlichen Ratten mit Vitamin D-Übersättigung betrug das Paarungsverhältnis, 0,20 in Übereinstimmung mit dem theoretischen Wert von 0,20 bis 0,25. Für Männchen mit Vitamin D-Mangel, die Vitamin D&sub3; erhielten, betrug das Paarungsverhältnis 0,24 und für Männchen mit Vitamin D-Mangel, die 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; erhielten, betrug das Paarungsverhältnis 0,22, was beides mit dem theoretischen Wert übereinstimmte und nicht von männlichen Ratten mit Vitamin D- Übersättigung verschieden war. Die Zahl von Männchen mit Vitamin D-Übersättigung die sich erfolgreich mit Weibchen paarten betrug 87 % der Gesamtzahl der Paarungen. Männchen mit Vitamin D- Mangel, die mit Vitamin D&sub3; übersattigt wurden, waren zu 94 % bei der Paarung erfolgreich, während diejenigen, die 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; erhielten zu 100 % erfolgreich waren. Somit bestanden keine signifikanten Unterschiede bei erfolgreichen Paarungen zwischen den Männchen mit Vitamin D-Übersättigung und den Männchen mit Vitamin D-Mangel, denen zwei Formen von Vitamin D verabreicht wurden.
- Das Fruchtbarkeitsverhältnis von Männchen mit Vitamin D-Mangel, die Vitamin D&sub3; erhielten, betrug 0,12 und für Männchen mit Vitamin D-Mangel, die 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; erhielten, betrug das Fruchtbarkeitsverhältnis 0,07, wobei beide Werte nicht signifikant von dem Fruchtbarkeitsverhältnis von 0,11 von Männchen mit Vitamin D-Übersättigung verschieden waren. Das Fruchtbarkeitsverhältnis von 0,11 bei männlichen Ratten mit Vitamin D-Übersättigung war nicht wesentlich von dem Fruchtbarkeitsverhältnis von 0,15 von denselben Tieren verschieden, als sie das erste Mal gepaart wurden (Tabelle 2).
- Als ein Ergebnis wird geschlossen, daß, obwohl männliche Ratten Mit Vitamin D-Mangel sich reproduzieren können, eine Untersuchung ihrer reproduktiven Funktionen gezeigt hat, daß eine Abwesenheit von Vitamin D die Fruchtbarkeit und reproduktive Kapazität herabsetzt.
- In diesem Beispiel wurden Serum-Konzentrationen von 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; bei Männchen mit Vitamin D-Mangel zu 10 ± 4 pg/ml gefunden. Obwohl dieser Wert signifikant niedriger als die Serumkonzentrationen von 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; bei Tieren mit Vitamin D- Übersattigung und den Nachweisgrenzen des 1,25-(OH)&sub2;D&sub3;-Assays war, besteht die Möglichkeit, daß diese Tiere nicht vollständig an einem Vitamin D-Mangel litten. Zu der Zeit, als Blut für die Bestimmungen des Vitamin D im Serum gezogen wurde, waren die Serum-Ca-Konzentrationen bei Männchen mit Vitamin D-Mangel von 5,1 ± 0,5 mg/100 ml vor der Paarung auf 7,1 ± 0,6 mg/100 ml gestiegen. Es ist möglich, daß dieser Anstieg aufgrund einer Kontamination durch Vitamin D erfolgte. Da Männchen mit Vitamin D-Mangel während der Paarung für bis zu 10 Tage in denselben Käfigen mit Vitamin D-übersättigten Weibchen gehalten wurden, besteht die Möglichkeit einer Übertragung von Vitamin D (z.B.Koprophagie, Pflege) Mit Serumkonzentrationen von 1,25- (OH)&sub2;D&sub3; in der Größenordnung von 10 ± 4 pg/ml, nicht nachweisbaren Konzentrationen von 25-OH-D&sub3; im Serum und Serum-Ca- Konzentrationen in der Größenordnung von 5,1 mg/100 ml ist jedoch offensichtlich, daß diese Tiere tatsächlich starken Vitamin D- Mangel zeigten.
- Die Wahrscheinlichkeit, daß ein Weibchen von einer männlichen Ratte mit Vitamin D-Mangel in einer gegebenen Zeit schwanger wurde betrug ungefähr 55 % von der, die bei männlichen Ratten mit Vitamin D-Übersättigung beobachtet wurde. Der Grund dafür war nicht offensichtlich, da die Analyse der täglich genommenen Vaginalabstriche zeigte, daß die Weibchen tatsächlich einen Zyklus in der normalen Periode von 4 bis 5 Tagen hatten. Eine Überprüfung der Paarungsdaten zeigte, daß die Zahl der Männchen mit einem Vitamin D-Mangelzustand, die Weibchen besamten, 73 % der Gesamtzahl der Männchen mit Vitamin D-Mangel waren, die sich paarten. Dies war signifikant von Vitamin D-übersättigten männlichen Ratten verschieden, bei denen 90 % der gesamten gepaarten männlichen Ratten mit Vitamin D-Übersättigung Weibchen besamten.
- Die Wahrscheinlichkeit von Besamungen von Männchen mit Vitamin D- Mangel, aus denen normale, gesunde Würfe bei Weibchen mit Vitamin D-Übersättigung hervorgingen, betrug 40 % der Gesamtzahl der Schwangerschaften. Dies war signifikant verschieden von Besamungen durch Männchen mit Vitamin D-Übersattigung, aus denen 76 % der bei Vitamin D-übersättigten Weibchen induzierten Schwangerschaften als normale, gesund Würfe hervorgingen. Der Grund für diesen Unterschied ist hauptsächliche die Entwicklung einer größeren Zahl von Komplikationen während der Schwangerschaft, die in anomalen Würfen resultierten. Es ist vorgeschlagen worden, daß die Verminderung der Fruchtbarkeit und Wurfgröße bei weiblichen Ratten mit Vitamin D-Mangel nicht direkt durch Vitamin D-Mangel beeinflußt sein kann, sondern eher eine Folge der Tatsache, daß Weibchen mit Vitamin D-Mangel von kleinerer Größe waren. In diesem Beispiel war der Erfolg von Weibchen mit Vitamin D-Übersättigung bei der Aufrechterhaltung einer erfolgreichen Schwangerschaft und erfolgreicher Niederkunft ähnliche für beides, Besamungen von Männchen mit Vitamin D-Mangel und Vitamin D-Übersattigung. Keine signifikanten Unterschiede wurden in Wurfgrößen bei beiden Gruppen von Inseminationen gefunden, obwohl eine Tendenz in Richtung von kleineren Wurfgrößen bei den von Männchen mit Vitamin D-Mangel besamten Weibchen vorhanden war. Diese Beobachtungen legen die erhöhte Wahrscheinlichkeit von Komplikationen während der Schwangerschaft und Niederkunft und die Verminderung der Wurfgröße als direkt durch den Vitamin D-Status des Männchens nahe, da die Weibchen mit Vitamin D-Übersattigung dieselben waren.
- Der wichtigste Befund ist, daß Vitamin D&sub3; in der Lage ist die reproduktive Kapazität von männlichen Ratten innerhalb von drei Wochen zu verbessern oder wiederherzustellen. Ein Vitamin D- Mangel erzeugt somit keine irresversible Sterilität, anders als ein Mangel an Vitamin A. Es ist auch interessant festzustellen, daß 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; in der Lage ist, diese reproduktiven Funktionen wiederherzustellen, was den Gedanken unterstützt, daß 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; wahrscheinlich die aktive Form von Vitamin D bei den männlichen reproduktiven Funktionen ist. Diese Ergebnisse unterstützen auch den Gedanken, daß Vitamin D direkt in diese Funktionen eingreift.
- Männliche und weibliche Sprague-Dawley-Ratten (Harlan Sprague Dawley, Madison, WI) passenden Alters wurden als entwöhnte Jungtiere bezogen und in Gruppen aufgeteilt. Weibchen mit Vitamin D-Mangel wurden in drei Gruppen aufgeteilt. Die Weibchen mit Vitamin D-Mangel der Gruppe 1 wurden auf einer Ausschlußdiät gehalten, die 0,47 % Ca und 0,3 % Pi enthielt. Die Weibchen mit Vitamin D-Mangel der Gruppe 2 wurden auf einer Diät gehalten, die 1,2 % Ca und 0,1 % Pi enthielt. Die Weibchen mit Vitamin D-Mangel der Gruppe 3 wurden bis eine Woche vor der Paarung auf einer Diät gehalten, die 0,94 % Ca und 0,3 Pi enthielt, und dann auf eine Diät umgestellt und gehalten, wie die Weibchen mit Vitamin D- Mangel der Gruppe 2. Eine Hälfte der männlichen und weiblichen Tiere mit Vitamin D-Übersättigung wurden auf derselben Diät gehalten, wie die Weibchen der Gruppe 1, erhielten aber 2 µg Vitamin D&sub3; (Cholecalciferol) pro Woche in 0,1 ml Propylenglykol in einer einzigen intraperitonealen Injektion. Die andere Hälfte der Männchen und Weibchen mit Vitamin D-Übersättigung wurden auf einer Standard-Labor-Nagetierration (Wayne Rodent Blox, Continental Grain Co., Chicago, IL) gehalten. Die Tiere waren in hängenden Drahtkäfigen untergebracht und bei einem Lichtzyklus von 14 Stunden Licht und 10 Stunden Dunkelheit gehalten. Das Licht in dem Vitamin D-Mangel-Raum wurde von Glühlampen geliefert und sämtliche potentiellen Quellen von ultraviolettem Licht wurden eliminiert, um die Möglichkeit von endogener Vitamin D- Produktion durch die Haut auszuschließen.
- Ineinem Alter von ungefähr 90 Tagen wurden die Weibchen durch tägliche Vaginalabstriche als geschlechtsreif bestätigt und gepaart. Diese Tiere wurden bei 90 Tagen und wieder nach 170 Tagen gepaart, nachdem Weibchen mit Vitamin D-Mangel eine Vitamin D-Behandlung erhielten. Die Paarungsprozedur umfaßte die Plazierung von einem bis drei Weibchen mit Vitamin D- Übersattigung oder Vitamin D-Mangel mit einem Männchen mit Vitamin D-Übersättigung. Die Tiere ließ man beisammen, bis die Weibchen schwanger wurden, oder für einen maximalen Zeitraum von 10 Tagen. Vaginalabstriche wurden jeden Morgen genommen und gezählt, bis zum Tag des Fruchtbarkeitszyklus und zur Feststellung ob Sperma vorhanden war oder nicht. Ein spermapositiver Abstrich wurde als Anzeichen für eine erfolgreiche Paarung angesehen und zur Festlegung des ersten Tags der Schwangerschaft verwendet. Erfolgreich gepaarte Weibchen wurden in einzelne Aufzuchtkäfige mit festem und mit Sägespäne bestreutem Boden gegeben. Schwangere Tiere wurden täglich hinsichtlich Fehlgeburten beobachtet und bei der Niederkunft wurde die Zahl der Jungen pro Wurf aufgezeichnet.
- Zur Bestimmung, ob beeinträchtigte reproduktive Funktionen bei Weibchen mit Vitamin D-Mangel reversibel sind, wurden die Weibchen mit Vitamin D-Mangel der Gruppe 1 nach erstmaliger Paarung mit einem Männchen mit Vitamin D-Übersättigung in zwei Gruppen unterteilt und ihnen wurde eine Vitamin D-Behandlung verabreicht. Eine Gruppe erhielt 100 ng 1,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; (1,25-(OH)&sub2;D&sub3;) pro Tag in 0,1 ml Propylenglykol durch intraperitoneale Injektion. Die zweite Vitamin D- Behandlungsgruppe erhielt 2 µg und Vitamin D&sub3; (Cholecalciferol) pro Woche in 0,1 ml Propylenglykol durch intraperitoneale Injektion. Die Behandlung wurde für drei Wochen vor der Paarung verabreicht und über die gesamte zweite Paarungszeit bei der Paarung mit Männchen mit Vitamin D-Übersättigung und während der Tragzeit bis zur Niederkunft.
- Zufällige Blutproben wurden durch Blutentnahme am Schwanz vor der ersten Paarung von den Tieren genommen, nach der ersten Paarung (unmittelbar vor der Vitamin D-Behandlung) und vor ihrer zweiten Paarung (drei Wochen nach dem Beginn der Verabreichung der Vitamin D-Behandlung). Die Serumproben wurden auf den Gesamtgehalt an Ca und Pi untersucht. Die Serum-Ca- Konzentrationen wurden durch Vereinigen von 0,1 ml Serum mit 1,9 ml 0,1-%iger LaCl&sub3; und Messen der Ca-Konzentration mittels Atomabsorbtionsspektroskopie (Modell 403, Perkin-Elmer Corp., Norwalk, CT) bestimmt. Die Serum-Pi-Konzentrationen wurden mit 10 µl Serum colorimetrisch bestimmt.
- Zur Bestätigung, daß Tiere mit Vitamin D-Mangel tatsächlich Vitamin D-Mangel litten, wurden zufällige Serumproben von Männchen und Weibchen durch Ausbluten nach dem Ende ihrer ersten Paarung gewonnen (unmittelbar vor dem Verabreichen von Vitamin D). Diese Proben wurden auf 25-Hydroxycholeclciferol (25-OH-D&sub3;) und 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; unter Verwendung eingeführter Methoden untersucht.
- Die Daten wurden als die mittlere ±-Standardabweichung vom Mittel ausgedrückt. Die statistische Signifikanz wurde durch einen Vergleich von Proportionen und de"Student's two-tailed t-test" mit 95 % Vertrauensintervallen bestimmt.
- Eine vorläufige Analyse der Daten zeigte keine Unterschiede zwischen Werten, die von Tieren mit Vitamin D-Übersättigung erhalten wurden, denen eine Diät mit Vitamin D-Mangel gefüttert wurde und di eine Vitamin D-Ergänzung durch intraperitoneale Injektion erhielten, und den Tieren mit Vitamin D-Übersättigung, denen die Standard-Labor-Nagetierration gefüttert wurde. Sämtliche Daten von Männchen und Weibchen mit Vitamin D- Übersättigung von beiden Diätgruppen wurden zur nachfolgenden Analyse und Darstellung vereinigt.
- Die Konzentrationen von Ca und Pi im Serum von Tieren mit Vitamin D-Übersättigung und Vitamin D-Mangel sind in Tabelle 3 angegeben. Die Weibchen mit Vitamin D-Mangel der Gruppe 1 besaßen signifikant niedrigere Serum-Konzentratiohen von Ca (4,7 ± 0,3 mg/100 ml) als Weibchen mit Vitamin D-Übersättigung (9,5 ± 0,4 mg/100 ml) vor ihrer ersten Paarung. Die Serum-Pi- Konzentrationen waren bei den Weibchen mit Vitamin D-Mangel in Gruppe 1 signifikant höher (9,6 ± 1,8 mg/100 ml), wenn sie mit den Werten bei Weibchen mit Vitamin D-Übersättigung (6,9 ± 0,6 mg/100 ml) verglichen werden. Die Serum-Ca-Konzentrationen in Gruppe 2 der Weibchen mit Vitamin D-Mangel waren vor der ersten Paarung nicht, signifikant verschieden von den Weibchen mit Vitamin D-Übersättigung, aber die Serum-Pi-Konzentration (1,4 ± 0,2 mg/bD ml) waren signifikant niedriger als die bei Vitamin D- übersättugten Weibchen (6,9 ± 0,6 mg/100 ml). Die Weibchen mit Vitamin D-Mangel der Gruppe 3 besaßen vor der ersten Paarung eine signifikant niedrigere Serum-Konzentration von Calcium (7,3 ± 0,5 mg/100 ml) als Weibchen mit Vitamin D-Übersättigung. Die Serum-Pi-Konzentrationen von den Weibchen mit Vitamin D-Mangel in Gruppe 3 waren zu diesem Zeitpunkt nicht signifikant verschieden von den Weibchen mit Vitamin D-Übersättigung. Die Serum-Ca- Konzentrationen bei den Weibchen mit Vitamin D-Mangel der Gruppe 3 waren signifikant höher als die Serum-Ca-Konzentrationen bei den Weibchen mit Vitamin D-Mangel der Gruppe 1.
- Nach der Paarung (vor der Behandlung) besaßen die Weibchen mit Vitamin D-Mangel aus der Gruppe 1 eine signifikant niedrigere Serum-Ca-Konzentrationen (5,8 ± 0,6 mg/100 ml) als Weibchen mit Vitamin D-Übersättigung (9,9 ± 0,8 mg/100 ml), aber der Serum-Pi war zu diesem Zeitpunkt nicht signifikant verschieden. Die Serum- Ca-Konzentrationen der Weibchen mit Vitamin D-Mangel in den Gruppen 2 und 3 waren zu dieser Zeit nicht signifikant verschieden von denen der Weibchen mit Vitamin D-Übersättigung. Die Serum-Pi-Konzentrationen der Weibchen mit Vitamin D-Mangel der Gruppe 2 (3,3 ± 1,5 mg/100 ml) und der Gruppe 3 (5,2 ± 2,3 mg/100 ml) waren signifikant niedriger als die Werte von Vitamin D-übersättigten Weibchen (8,6 ± 1,0) nach ihrer ersten Paarung.
- Für die weiblichen Ratten mit Vitamin D-Mangel der Gruppe 1, die eine Vitamin D&sub3;- oder 1,25-(OH)&sub2;D&sub3;-Behandlung erhielten, waren die Serum-Konzentrationen von Ca und Pi nicht von denen von Vitamin D-übersättigten weiblichen Ratten verschieden.
- Die Konzentrationen von Vitamin D-Mataboliten im Serum sind in Tabelle 4 angegeben. Serum von Vitamin D-übersättigten Weibchen enthielten 12 ± 2 ng/ml an 25-OH-D&sub3; und 54 ± 14 pg/ml an 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; Das Serum von Weibchen mit Vitamin D-Mangel der Gruppe 1 enthielt nicht nachweisbare Mengen an 25-OH-D&sub3; und 10 ± 4 pg/ml 1,25-(OH)&sub2;D&sub3;. Die Serum-Konzentrationen an 25-OH-D&sub3; und an 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; waren bei den Weibchen mit Vitamin D-Mangel der Gruppen 2 und 3 nicht nachweisbar. Bezüglich 25-OH-D&sub3; bestätigen diese Ergebnisse, daß die Tiere, denen die Diät mit Vitamin D-Mangel gefüttert wurde, tatsächlich an Vitamin D-Mangel litten. Wegen den finiten Nachweisgrenzen des 1,25-(OH)&sub2;D&sub3;-Assays (die untere Nachweisgrenze beträgt 10 pg/ml) ist es unmöglich zu sagen, daß diese Tiere einen absoluten Vitamin D-Mangel aufwiesen.
- Der Gesamteffekt des Vitamin D-Mangels bei weiblichen Ratten auf Paarung und Fruchtbarkeit ist in Tabelle 5 zusammengefaßt. Zur Quantifizierung der Fruchtbarkeit wurden zwei zuvor in Beispiel 1 definierte Verhältnisse verwendet, d.h. das Paarungsverhältnis und das Fruchtbarkeitsverhältnis. Das Paarungsverhältnis versucht die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Paarung zu messen und nimmt einen Fruchtbarkeitszyklus von 4 bis 5 Tagen an, wobei der theoretische Wert 0,20 bis 0,25 sein soll. Aus Tabelle 5 ist der beobachtete Wert für das Paarungsverhältnis bei Vitamin D- übersättigten Tieren 0,20, was mit dem theoretischen Wert übereinstimmt. Bei den Weibchen mit Vitamin D-Mangel der Gruppe 1 war das Paarungsverhältnis 0,14, was eine Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Paarung in dieser Gruppe von Weibchen mit Vitamin D-Mangel von ungefähr 70 % von der von Weibchen im Vitamin D-übersättigten Zustand impliziert. Für die Weibchen mit Vitamin D-Mangel der Gruppe 2 betrug das Paarungsverhältnis 0,08, was anzeigte, daß die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Paarung in dieser Gruppe von Weibchen mit Vitamin D-Mangel ungefähr 40 % von der von Weibchen im Vitamin D-übersättigten Zustand betrug. Das Paarungsverhältnis bei den Weibchen mit Vitamin D-Mangel der Gruppe 3 war 0,11, was anzeigte, daß die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Paarung in dieser Gruppe von Weibchen mit Vitamin D-Mangel ungefähr 55 % von der von Weibchen im Vitamin D-übersättigten Zustand betrug.
- Das Fruchtbarkeitsverhältnis liefert ein Mittel zur Quantifizierung der Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Paarung und Schwangerschaft. Das Fruchtbarkeitsverhältnis wäre dem Paarungsverhältnis gleich, wenn jede Paarung in der Geburt eines normalen, gesunden Wurfs resultieren würde. Für Paarungen mit Vitamin D-übersättigten Weibchen (Tabelle 5) war das Fruchtbarkeitsverhältnis geringfügig niedriger als das Paarungsverhältnis, was anzeigt, daß es eine Anzahl anomaler Schwangerschaften und Geburten gab. Bei den Paarungen der Weibchen mit Vitamin D-Mangel aus Gruppe 1 betrug das Fruchtbarkeitsverhältnis 0,05. Dies war signifikant weniger als das Paarungsverhältnis von 0,15 von Vitamin D-übersättigten Weibchen und zeigte an, daß die Wahrscheinlichkeit, daß aus dieser Gruppe von Weibchen mit Vitamin D-Mangel eine Schwangerschaft hervorging, die in einem normalen, gesunden Wurf resultierte, ungefähr 33 % derjenigen betrug, die in Würfen von Vitamin D-übersättigten Weibchen beobachtet wurde. Bei den Weibchen mit Vitamin D-Mangel der Gruppe 2 gab es keine normalen, gesunden Würfe, was anzeigt, daß es unwahrscheinlich war, daß diese Gruppe Weibchen mit Vitamin D-Mangel normale, gesunde Würfe hervorbringen. Für die Weibchen mit Vitamin D-Mangel der Gruppe 3 betrug das Fruchtbarkeitsverhältnis 0,02. Dies war signifikant weniger als das Fruchtbarkeitsverhältnis von 0,15 von Vitamin D- übersattigten Weibchen und zeigt an, daß die Wahrscheinlichkeit, daß diese Gruppe von Weibchen mit Vitamin D-Mangel eine Schwangerschaft hervorbringt, die in einem normalen, gesunden Wurf resultiert, ungefähr 13 % von der bei Vitamin D- übersättigten Weibchen beobachteten betrug. Diese Ergebnisse zeigen, daß die Gesamtfruchtbarkeit um 67 bis 100 % vermindert war, wenn die Weibchen Vitamin D-Mangel litten, unabhängig von dem Calciumgehalt der Diät oder der Serum-Calcium-Konzentration.
- Der Effekt des Vitamin D-Mangels bei Weibchen auf die Wurfgröße ist in Tabelle 5 dargestellt. Bei den Vitamin D-übersättigten Weibchen betrug die mittlere Anzahl von Jungen pro Wurf 12,6 ± 3,3. Bei den Weibchen mit Vitamin D-Mangel der Gruppe 1 war die mittlere Wurfgröße 8,2 ± 3,0 und bei den Weibchen mit Vitamin D- Mangel der Gruppe 3 betrug die mittlere Wurfgröße 7,9 ± 4,0. Die Weibchen mit Vitamin D-Mangel der Gruppe 2 gebaren keine normalen, gesunden Würfe. Sämtliche Wurfgrößen von Weibchen mit Vitamin D-Mangel waren signifikant kleiner als Wurfgrößen von Vitamin D-übersättigten Weibchen.
- Der Effekt einer Vitamin D-Behandlung auf Paarung und Fruchtbarkeit bei den Weibchen mit Vitamin D-Mangel der Gruppe 1 ist in Tabelle 6 zusammengefaßt. Für Paarungen von Vitamin D- übersättigten weiblichen Ratten betrug das Paarungsverhältnis 0,20 in Übereinstimmung mit dem theoretischen Wert von 0,20 bis 0,25. Für Weibchen mit Vitamin D-Mangel, die Vitamin D&sub3; erhielten, betrug das Paarungsverhältnis 0,24 und für Weibchen mit Vitamin D-Mangel, die 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; erhielten, betrug das Paarungsverhältnis 0,17, was beides keinen signifikanten Unterschied zu Vitamin D-übersättigten Weibchen zeigte. Das Fruchtbarkeitsverhältnis von Weibchen, die Vitamin D&sub3; erhielten, war 0,09 und von Weibchen mit Vitamin D-Mangel, die 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; erhielten, betrug das Fruchtbarkeitsverhältnis 0,04, wobei beide Verhältnisse nicht signifikant von dem Fruchtbarkeitsverhältnis von 0,11 von Vitamin D-übersättigten Weibchen verschieden waren. Das Fruchtbarkeitsverhältnis von 0,11 bei Vitamin D-übersättigten Männchen war nicht von dem Fruchtbarkeitsverhältnis von 0,15 derselben Tiere verschieden, als diese das erste Mal gepaart wurden (Tabelle 5). Es gab keine signifikanten Unterschiede in dem Prozentsatz der schwangeren Tiere, die normale, gesunde Würfe gebaren, und den mittleren Wurfgrößen zwischen Vitamin D- übersättigten Weibchen und Weibchen mit Vitamin D-Mangel, die eine Vitamin D-Behandlung erhielten.
- Als ein Ergebnis wird geschlossen, daß, obwohl sich weibliche Ratten mit Vitamin D-Mangel reproduzieren können, eine Untersuchung ihrer reproduktiven Kapazität gezeigt hat, daß die Abwesenheit von Vitamin D ihren Paarungserfolg und ihre Fruchtbarkeit im Vergleich mit Vitamin D-übersättigten weiblichen Ratten herabsetzt. Die in diesem Beispiel angeführten Experimente demonstrieren, daß Vitamin D-Mangel bei weiblichen Ratten die Fruchtbarkeit und reproduktive Kapazität unabhängig von der Serum-Ca-Konzentration herabsetzt. Dieses Beispiel zeigt auch, daß Vitamin D&sub3; und 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; diese reproduktiven Funktionen bei Tieren mit Vitamin D-Mangel wiederherstellen kann.
- Die Serum-Konzentration von 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; bei den Weibchen mit Vitamin D-Mangel von Gruppe 1 wurde zu 10 ± 4 pg/ml gefunden, nahelegend, daß diese Tiere keinen absoluten Vitamin D-Mangel litten. Obwohl signifikant niedriger als die Serum- Konzentrationen von 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; bei Vitamin D-übersättigten Tieren, werden mit diesen Werten die Nachweisgrenzen des 1,25-(OH)&sub2;D&sub3;-Assays getestet, was es unmöglich macht zu sagen, daß diese Tiere einen absoluten Vitamin D-Mangel litten. Es ist jedoch möglich, daß die bei Tieren mit Vitamin D-Mangel gefundenen Level von 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; eine Kontamination durch Vitamin D von äußeren Quellen wiedergeben. Zu der Zeit, als Blut für die Bestimmungen des Vitamin D im Serum gezogen wurde, waren die Serum-Calcium-Konzentrationen bei Weibchen mit Vitamin D- Mangel signifikant von 4 7 ± 0,3 mg/100 ml auf 5,8 ± 0,6 mg/100 ml vor der Paarung gestiegen. Da Weibchen mit Vitamin D-Mangel in denselben Käfigen für bis zu 10 Tagen mit Vitamin D-übersättigten Männchen gehalten wurden, bestand die Möglichkeit des Transfers von Vitamin D (z.B. Koprophagie, Pflege) mit Serum-Konzentrationen von 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; in der Größenordnung von 10 ± 4 pg/ml, nicht nachweisbaren Leveln von 25-OH-D&sub3; im Serum und Serum-Calcium-Konzentrationen in der Größenordnung von 4,7 mg/100 ml, war offensichtlich, daß diese Tiere tatsächlich an Vitamin D-Mangel litten.
- Die Wahrscheinlichkeit, daß ein Weibchen im Zustand des Vitamin D-Mangels während eine gegebenen Zeit schwanger wurde (spermapositiver Abstrich) betrug ungefähr 70 % in der Gruppe 1, 45 % in der Gruppe 2 und 55 % in der Gruppe 3 der Weibchen mit Vitamin D-Mangel, wenn mit spermapositiven Abstrichen bei Vitamin D-übersättigten Weibchen verglichen. Der Grund dafür war nicht offensichtlich, aber die Analyse der täglich genommenen Vaginalabstriche zeigte, daß Vitamin D-übersättigte Weibchen einen Zyklus in der normalen 4- bis 5-tägigen Periode hatten, während Weibchen mit Vitamin D-Mangel keinen Zyklus in der normalen 4- bis 5-tagigen Periode hatten.
- Dieses Beispiel zeigte, daß weibliche Ratten mit Vitamin D-Mangel sich reproduzieren können, aber die Abwesenheit von Vitamin D die reproduktive Kapazität und die Fruchtbarkeit bei weiblichen Ratten herabsetzte. Dieses Beispiel hat auch gezeigt, daß Paarungserfolg und Fruchtbarkeit bei weiblichen Ratten gegenteilig durch Vitamin D-Mangel beeinflußt wird, unabhängig von den Serum-Calcium-Konzentrationen. Die Weibchen mit Vitamin D-Mangel der Gruppe 2 waren normocalcemisch, aber hypophosphatemisch durch das gesamte Paarungsexperiment hindurch. Diese Tiere waren eindeutig rachitisch und ihre kleine Größe kann zu dem Reproduktionsversagen beigetragen haben. Die Weibchen mit Vitamin D-Mangel der Gruppe 3 wurden normocalcemisch und normophosphatemisch gehalten, ohne rachitisch zu sein, und waren in Größe und Paarungsaktivität mit den Weibchen mit Vitamin D- Mangel der Gruppe 1 vergleichbar. Die Weibchen der Gruppe 3 konnten jedoch keine normalen reproduktiven Funktionen stützen. Diese Ergebnisse zeigen eindeutig, daß Vitamin D-Mangel mit Normocalcemie Paarungserfolg und Fruchtbarkeit beeinträchtigten, was impliziert, daß Vitamin D-Mangel per se direkt verantwortlich war und nicht Hypocalcemie.
- Die Ergebnisse zeigten, daß die Fruchtbarkeit im Vergleich zu Vitamin D-übersättigten Weibchen ungefähr um 67 % bei der Gruppe 1, 100 % bei der Gruppe 2 und 84 % bei der Gruppe 3 der Weibchen mit Vitamin D-Mangel vermindert war. Eine verminderte Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Paarung und eine erhöhte Wahrscheinlichkeit von Komplikationen während der Schwangerschaft und der Niederkunft waren mit verminderter Fruchtbarkeit verknüpft. Die Wahrscheinlichkeit, daß Weibchen mit Vitamin D- Mangel normale, gesunde Würfe großzogen, betrug von der Gesamtzahl der Schwangerschaften 33 % für Gruppe 1, 16 % für Gruppe 2 und 0 % für Gruppe 3. Dies war signifikant von den Schwangerschaften von Vitamin D-übersättigten Weibchen verschieden, die normale, gesunde Würfe bei 76 % ihrer Schwangerschaften gebaren. Der Grund für diesen Unterschied liegt hauptsächlich in der Entwicklung einer größeren Anzahl von Komplikationen während der Schwangerschaft, die in anomalen Würfen resultierten. Bei den Weibchen mit Vitamin D-Mangel, die eine erfolgreiche Schwangerschaft und Niederkunft hatten, war die Tragzeit und die Niederkunft ähnlich der bei Vitamin D- übersättigten beobachteten. Die Wurfgrößen waren jedoch eindeutig vermindert.
- Es ist vorgeschlagen worden, daß die Verminderung der Fruchtbarkeit und Wurfgröße bei weiblichen Ratten mit Vitamin D- Mangel nicht direkt durch Vitamin D-Magel beeinflußt sein kann, sondern eher ein Ergebnis aufgrund der Tatsache ist, daß Weibchen mit Vitamin D-Mangel von kleinerer Größe waren. Die Tatsache, daß eine Vitamin D-Behandlung den Prozentsatz an Schwangerschaften wiederherstellten, die mit normalen, gesunden Würfen und Wurfgrößen endeten, die nicht signifikant von denen von Vitamin D-übersättigten Weibchen unterschiedlich waren, ist jedoch eine Unterstützung eines direkten Effekts von Vitamin D auf Reproduktion und Fruchtbarkeit und der Wahrscheinlichkeit eines normalen, gesunden Wurfs. Tabelle 1: Konzentrationen von Ca und Pi im Serum von Ratten mit Vitamin D-Übersättigung undvitamin D-Mangel. Gruppe Vor der Paarung Männchen mit Vitamin D-Mangel Vitamin D-übersättigte Männchen Vitamin D-übersättigte Weibchen Nach d. Paarung/vor Ersatz-Therapie Therapie nach Replikation Vitamin D-Mangel, D&sub3;-Ersatz Vitamin D-Mangel, 1,25-Ersatz
- *gegebene Wete sind mittlere ±-Standardabweichungen; die Zahl in Klammern ist die Zahl der untersuchten Tiere
- p < 0,01 im Vergleich mit Vitamin D-übersättigten Tieren
- &spplus;p < 0,01 im Vergleich zu Männchen mit Vitamin D-Mangel vor der Paarung Tabelle 2: Effekte von Vitamin D-Mangel auf Paarung und Fruchtbarkeit bei männlichen Ratten vor der Behandlung nach der Behandlung Vitamin D-übersättigt Vitamin D-Mangel Vitamin D Zahl gepaarter Tiere (Männchen/Weibchen) Gesamtzahl Tage gepaarter Tierec Zahl d. Tiere, die schwanger wurdenD PaarungsverhältnisE FruchtbarkeitsverhältnisF % schwangerer Tiere, die normale Würfe gebaren Mittlere Wurfgröße % aktive MännchenH AMännchen mit Vitamin D-Mangel, die Vitamin D&sub3;-Behandlung (Cholecalciferol) erhielten. BMännchen mit Vitamin D-Mangel, die 1,25-(OH)&sub2;D&sub3;-Behandlung erhielten. CGesamtzahl Tage gepaarter Tiere = Tiere * Zahl der Paarungstage. DSpermapositive Abstriche. EPaarungsverhältnis = Zahl schwangerer Tiere/Gesamtzahl Tage gepaarter Tiere. FFruchtbarkeitsverhältbis = Zahl der schwangeren Tiere, die normale, gesunde Würfe gebaren/Gesamtzahl Tage gepaarter Tiere. GP < 0,01 im Vergleich zu Vitamin D-übersättigten Tieren. H% der gesamten gepaarten Männchen, die erfolgreich Weibchen besamten. Ip < 0,05 im Vergleich zu Vitamin D-übersättigtenännchen. Tabelle 3: Konzentrationen von Ca und Pi im Serum von Ratten mit Vitamin D-Mangel und Vitamin D Übersättigung Gruppe vor der Paarung Weibchen m. Vitamin D-Mangel Gruppe Vitamin D-übersättigte Weibchen Vitamin D-übersättigte Männchen Nach Paarung/vor Behandlung nach dem Ersatz Weibchen m. Vitamin D-Mangel, D&sub3;-Ersatz Weibchen m. Vitamin D-Mangel, 1,25-Ersatz
- *gegebene Wete sind mittlere ±-Standardabweichungen; die Zahl in Klammern ist die Zahl der untersuchten Tiere
- p < 0,01 im Vergleich mit Vitamin D-übersättigten Weibchen
- &spplus;p < 0,01 im Vergleich zu Weibchen der Gruppe 1 mit Vitamin D-Mangel vor der Paarung Tabelle 4: Serum-Konzentrationen von 25-OH-D&sub3; und 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; bei Ratten mit Vitamin D-Mangel und Vitamin D-Übersättigung. Gruppe Weibchen m. Vitamin D-Mangel Gruppe Vitamin D-übersättigte Weibchen
- *gegeben Werte sind mittlere ±-Standardabweichungen
- &spplus;Zahl in Klammern ist die Zahl der untersuchten Tiere
- nicht nachweisbar, < 5 ng/ml
- nicht nachweisbar, < 10 pg/ml
- &spplus;&spplus;p < 0,01 im Vergleich zu Vitamin D-übersättigten Tieren Tabelle 5: Eftekt von Vitamin D-Mangel bei weiblichen Ratten auf Paarung und Fruchtbarkeit Vitamin D-übersättigt Vitamin D-Mangel Gruppe Gesamtzahl gepaarter Tiere (männl./weibl.) Gesamtzahl Tage gepaarter Tiere¹ Zahl d. Tiere, die schwanger wurden² Paarungsverhältnis³ Fruchtbarkeits-verhältnis&sup4; % schwangerer Tiere, die normale Würfe gebaren&sup5; Mittlere Wurfgröße
- ¹gesamtzahl Tage d. Tiere = Σ Tiere * Zahl d. Paarungstage
- ²spermaposituve Abstriche
- ³paarungsverhältnis = Zahl d. schwangeren Tiere/Gesamtzahl Tage d. Tiere
- &sup4;Fruchtbarkeitsverhältnis = Zahl d. schwangeren Tiere, die normale Würfe gebaren/ Gesamtzahl Tage d. Tiere
- ap < 0,05 im Vergleich zu Vitamin D-Übersättigten Weibchen
- bp 0,01 im Vergleich zu Vitamin D-Übersättigten Weibchen
- cein Weibchen gebar ein totes Junges Tabelle 6: Effect der Vitamin D-Behandlung auf Paarung und Fruchtbarkeit bei weiblichen Ratten mit Vitamin D-Mangel Vitamin D-Mangel Vitamin D-übersättigt Vitamin D&sub3; Zahl gepaarter Tiere (männl./weibl.) Gesamtzahl Tage gepaarter Tiere&spplus; Zahl d. Tiere, die schwanger wurden&spplus; Paarungsverhältnis&spplus; Fruchtbarkeitsverhältnis&spplus; % schwangerer Tiere, die normale, gesunde Würfe gebaren Mittlere Wurfgröße
- *Weibchen mit Vitamin D-Mangel, die eine Vitamin D&sub3;-Ersatz-Behandlung erhielten
- Weibchen mit Vitamin D-Mangel, die eine 1,25-(OH)&sub2;D&sub3;-Ersatz- Behandlung erhielten
- &spplus;siehe Tabelle 5
Claims (8)
1. Verwendung einer Vitamin D-Verbindung, die eine oder mehrere der Vitamin D
empfindlichen Vorgänge bei Säugetieren steuert, bei der Herstellung einer Zusammensetzung
zur Verbesserung der Fruchtbarkeit und Vermehrungskapazität eines männlichen Säugetiers,
wobei die Zusammensetzung eine zur Verbesserung der Fruchtbarkeit und
Vermehrungskapazität ausreichende Menge der Verbindung enthält.
2. Verwendung einer Vitamin D-Verbindung, die eine oder mehrere der Vitamin D
empfindlichen Vorgänge bei Säugetieren steuert, bei der Herstellung einer Zusammensetzung
zur Verbesserung der Fruchtbarkeit und Vermehrungskapazität eines männlichen Säugetiers
mit veminderter Fruchtbarkeit, wobei die Zusammensetzung eine zur Verbesserung der
Fruchtbarkeit und Vermehrungskapazität ausreichende Menge der Verbindung enthält.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Vitamin D-Verbindung Vitamin D&sub3;,
Vitamin D&sub2;, 1α-Hydroxyvitamin D&sub3;, 1α-Hydroxyvitamin D&sub2;, 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3;,
1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub2;, 25-Hydroxyvitamin D&sub3;, 25-Hydroxyvitamin D&sub2;, 24,24-Difluoro-
25-hydroxyvitamin D&sub3;, 24,24-Difluoro-1α,25-dihydroxyvitamin D&sub3;, 24-Fluoro-25-
hydroxyvitamin D&sub3;, 24-Fluoro-1α,25-dihydroxyvitamin D&sub3;, 2β-Fluoro-25-
hydroxyvitamin D&sub3;, 2β-Fluoro-1-hydroxyvitamin D&sub2;, 2β-Fluoro-1α,25-dihydroxyvitamin D&sub3;,
26,26,26,27,27,27-Hexafluoro-25-hydroxyvitamin D&sub3;, 26,26,26,27,27,27-Hexafluoro-1α,25-
dihydroxyvitamin D&sub3;, 24,25-Dihydroxyvitamin D&sub3;, 1α,24,25-Tilhydroxyvitamin D&sub3;, 25,26-
Dihydroxyvitamin D&sub3;, 1α,25,26-Tnhydroxyvitamin D&sub3;, 23,25-Dihydroxyvitamin D&sub3;,
23,25,26-Trihydroxyvitamin D&sub3;, oder die entsprechenden 1α-hydroxylierten Formen, 25-
Hydroxyvitamin D&sub3;-26,23-lacton oder dessen 1α-hydroxiliertes Derivat, oder das
Seitenketten-Nor-, Dinor-, Trinor- oder Tetranor-analoge von 25-Hydroxyvitamin D&sub3; oder
von 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3;, 1α-Hydroxypregnacalciferol, oder sein Homo- oder
Dihomo-Derivat, 1α,25-Dihydroxy-24-epi-vitamin D&sub2;, 24-Homo-1,25-dihydroxyvitamin D&sub3;,
24-Dihomo-1,25-dihydroxyvitamin D&sub3;, 24-Trihomo-1,25dihydroxyvitamin D&sub3;, oder die
entsprechenden 26- oder 26,27-Homo- Dihomo- oder Trihomo-Analogen von 1α,25-
Dihydroxyvitamin
D&sub3; ist.
4. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die verwendete Vitamin D-Verbindung
Vitamin D&sub3; oder 1,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; ist.
5. Verwendung gemaß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Vitamin D-Verbindung in
einer Menge von 0,1 µg bis 2 mg pro Tag verabreicht wird.
6. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Vitamin D-Verbindung
dem Säugetier für 1 Woche bis 8 Monate täglich verabreicht wird.
7. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Zusammensetzung oral
verabreicht wird und die Vitamin D-Verbindung in einem flüssigenvehikel vorliegt, das über
die Nahrung aufgenommen werden kann und für das Saugetier nicht toxisch ist.
8. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem die Vitamin D-Verbindung
mit einem nicht toxischen, pharinazeutisch verträglichen Träger formuliert ist.
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