DE69524152T2

DE69524152T2 - Sterile Gelzusammensetzung zur Wundbehandlung

Info

Publication number: DE69524152T2
Application number: DE69524152T
Authority: DE
Inventors: Charlotte Maria Findlay; Craig Julian Hardy
Original assignee: Johnson and Johnson Medical Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 1994-07-18
Filing date: 1995-07-17
Publication date: 2002-05-16
Anticipated expiration: 2015-07-18
Also published as: KR960003732A; DE69524152D1; EP0693292B1; EP0693292A1; BR9503349A; GB9414454D0; CA2153947A1; JPH08187280A; US5693624A; ATE209510T1; FI953453A; NO952824L; NO952824D0; ZA955607B; AU2492895A; GB2291348B; TW443932B; AU696405B2; GB2291348A; FI953453A0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft sterile Gelzusammensetzungen zur Auftragung auf die Oberfläche von Wunden, wie Decubitusgeschwüren und Verbrennungen. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zum Herstellen solcher sterilen Gelzusammensetzungen.
Wässerige Gelzusammensetzungen zur Auftragung auf die Oberfläche von Wunden zur Förderung der Heilung sind bekannt. Der Zweck der Auftragung der Gele liegt darin, eine wundfreundliche und feuchthaltende Wundkontaktschicht zwischen der Wundoberfläche und herkömmlichen Wundverbandschichten zu bilden. Dies hilft ebenfalls dabei, das Verkleben von herkömmlichen Wundverbänden, wie Bandagen oder Mullverbänden, mit der Wundoberfläche zu reduzieren. Das wässerige Gel kann ebenfalls als ein Bindemittel für pharmazeutisch aktive Agentien, wie Antiseptika oder Antibiotika, dienen.
Die US-A-4393048 beschreibt schützende Gelzusammensetzungen für Wunden, umfassend etwa 0,5 bis 3 Gewichtsprozent Alkalimetallalginat, etwa 8 bis 12 Gewichtsprozent Glycerol und etwa 82 bis 90 Gewichtsprozent Wasser. Medikamente in einer Menge von 0,01 bis 10 Gewichtsprozent können optional in den Zusammensetzungen eingeschlossen sein. Das resultierende Gel wird über die Oberfläche der Wunde aufgetragen und trocknet an Luft, um einen nicht-toxischen, flexiblen und dehnbaren Film zu bilden, der die Wunde bedeckt.
Ein Nachteil der Gelzusamensetzungen, die in der US-A-4393048 beschrieben sind, besteht darin, daß sie nicht leicht in einer sterilen Form hergestellt werden können, die für medizinische Anwendungen geeignet ist. Dies liegt daran, daß die gewöhnlichen Verfahren zur Sterilisation, nämlich Bestrahlung mit Gamma-Strahlen oder Autoklavierung, in einer Hydrolyse des Alginats und einer sich daraus ergebenden drastischen Reduktion der Gelviskosität resultieren. Dies schließt eine Sterilisation des Alginatgels, nachdem es hergestellt und in Verpackungen abgefüllt worden ist, aus. Tatsächlich wäre der einzige Weg zum Herstellen eines Alginatgels dieser Art, das steril ist, alle Inhaltsstoffe trocken zu sterilisieren und dann zu mischen und diese unter aseptischen Bedingungen zu verpacken. Dieses Herstellungsverfahren wäre unerschwinglich teuer für den Wundverbandmarkt.
Die WO84/00111 beschreibt hitzesterilisierbare, pharmazeutische Gelzusammensetzungen für die Behandlung von Verbrennungen, Schnitten, Wunden oder Abschürfungen. Die Gelzusammensetzungen umfassen ein pharmazeutisch akzeptables Glycol und ein Zellulosederivat, welches hitzesterilisierbar ist. Das bevorzugte Glycol ist Propylenglycol, bevorzugt in einer Menge von 20-30% w/v. Das bevorzugte Zellulosederivat ist Hydroxyethylzellulose, bevorzugt in einer Menge von 1-4% w/v. Die Gelzusammensetzungen enthalten optional Medikamente und/oder aufgelöste, physiologisch akzeptierbare Salze. Die Verwendung von Hydroxyethylzellulose gibt ein Gel, das hitzesterilisierbar ist. D.h., das Gel erlangt seine Konsistenz wieder und bricht nicht zu einer Flüssigkeit zusammen, wenn es in einem Autoklaven sterilisiert wird.
Ein Nachteil der Gelzusammensetzungen, die in der WO84/00111 beschrieben werden, besteht darin, daß die hitzesterilisierbaren Zellulosederivate inhärent weniger effektiv bei der Förderung der Wundheilung sind als natürliche Biopolymere, wie Alginate.
Demzufolge ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein hitzesterilisierbares Alginatgel zur Verwendung bei der Behandlung von Verbrennungen, Schnittwunden, Wunden, Geschwüren oder Abschürfungen bereitzustellen.
Die EP-A-0532275 beschreibt Gewebeverbände, die durch Gießen eines wässerigen Gels eines Polysaccharides, wie eines Alginats, Wasser und eines Feuchthaltemittels, wie Propylenglycol, auf eine Gießform gebildet werden, gefolgt vom Trocknen und Sterilisieren durch Gamma-Bestrahlung.
Die US-A-4393048 beschreibt wasserlösliche Hydrogele für die Behandlung von Wunden, umfassend Alkalimetallalginate und Glycerol.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren bereit zum Herstellen eines im wesentlichen sterilen Gels zur Verwendung als ein Wundverband, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
- Bereitstellen eines wässerigen Gels, umfassend von 2% bis 10% w/v Alginsäure oder ein Alginat, von 15% bis 40% eines oder mehrerer mehrwertiger Alkohole, und von 55% bis 83% w/v Wasser;
Einsetzen des wässerigen Gels in eine Verpackung; und
Hitzesterilisieren des verpackten wässerigen Gels, um das im wesentlichen sterile Gel zur Verwendung als ein Wundverband bereitzustellen, dadurch gekennzeichnet, daß das verpackte, sterile, wässerige Gel eine Viskosität von wenigstens 10 Ns/m² (10.000 cps) bei 20ºC aufweist.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß der Einschluß von verhältnismäßig großen Mengen an mehrwertigem Alkohol (mehr als 15% w/v) in einem Alginatgel resultiert, das gegen Hydrolyse stabilisiert ist und gegen einen sich daraus ergebenden Verlust an Viskosität während der Sterilisation. Die Sterilisation kann durchgeführt werden durch Autoklavierung unter Standardbedingungen. Zusammensetzungen, welche mehr als 40% w/v an mehrwertigem Alkohol enthalten, tendieren dazu, sich beim Autoklavieren zu separieren. Solche Zusammensetzungen können ebenfalls Beschwerden oder ein Brennen bei Auftragung auf eine Wunde verursachen.
Das Alginat kann aus einer oder mehreren Alginsäuren und deren Salzen bestehen. Bevorzugt wird ein lösliches Alginatsalz verwendet, um ein Gel zu erzeugen, das vollständig wasserlöslich sowohl vor als auch nach der Sterilisation ist. Bevorzugt besteht das Alginat aus Natriumalginat und/oder Kaliumalginat. Bevorzugt umfassen die Gelzusammensetzungen 3% bis 6% w/v des Alginats. Bevorzugt liegt das Molekulargewicht des Alginats in dem Bereich von 50.000 bis 500.000.
Der mehrwertige Alkohol umfaßt bevorzugt einen oder mehrere C&sub3;-C&sub6;-zweiwertige oder dreiwertige Alkohole, besonders bevorzugt C&sub3;-C&sub6;-zweiwertige Alkohole und höchstbevorzugt Propylenglycol oder Hexylenglycol. Andere bevorzugte mehrwertige Alkohole schließen Ethylenglycol, Butylenglycol, Glycerol, Diethylenglycol, Dipropylenglycol, Polyethylenglycol und Polyproylenglycol ein. Bevorzugt enthält die Zusammensetzung eine Gesamtmenge von 20% bis 35% w/v des einen oder der mehreren mehrwertigen Alkohole.
Die Gelzusammensetzungen können lediglich aus dem Alginat, mehrwertigen Alkohol und Wasser bestehen. Die Gelzusammensetzungen enthalten jedoch bevorzugt auch 0,01% bis 10% w/v einer oder mehrerer pharmazeutisch aktiver Verbindungen, besonders bevorzugt 0,1% bis 5% w/v solcher Verbindungen. Bevorzugte pharmazeutisch aktive Verbindungen werden ausgewählt aus: Antiseptika, wie Chlorhexidin oder Silbersulphadiazin; Antibiotika, wie Penizilline oder Tetracycline; Analgetika, wie Aspirin, Paracetamol, Ibuprofen oder Naproxen; Steroide; Glycosaminoglycane, wie Hyaluronsäure und deren Salze, Chondroitinsulfat oder Heparansulfat; Vitamine, wie Vitamine A und E; Hämostatika; Cytokine; Antikörper; Enzyme; Inflammatorika; Antiinflammatorika und Wachstumsfaktoren. Der gesamt Wassergehalt des wässerigen Gels ist bevorzugt von 55% bis 79% w/v.
Das Alginatgel kann ebenfalls bis zu 3% w/w, bevorzugt weniger als 2% w/w, eines oder mehrerer Zellulosederivate, wie Carboxymethylzellulose oder Hydroxyethylzellulose, enthalten.
Das wässerige Gel umfaßt bevorzugt weiter von 0,1% bis 5% w/v an gelösten Salzen. Die Salze werden bevorzugt ausgewählt aus den Chloriden, Iodiden, Sulfaten, Phosphaten, Bromiden, Carbonaten, Bicarbonaten und Hydroxiden von Natrium, Kalium, Ammonium, Zink, Silber und Calcium. Die gelösten Salze umfassen bevorzugt Natriumchlorid, da es gefunden worden ist, daß die Gegenwart von kleinen Mengen Natriumchlorid den Wechsel der Viskosität des Gels beim Sterilisieren beträchtlich beeinflusst. Der Natriumchloridgehalt stellt somit einen weiteren Parameter bereit, mit dem die Viskosität der sterilen Gelzusammensetzungen zu kontrollieren ist. Ebenfalls bevorzugt umfassen die Gelzusammensetzungen Phosphatsalze oder andere geeignete Puffer, um den pH-Wert des Gels zu regulieren.
Wie oben erwähnt, behalten die Gele gemäß der vorliegenden Erfindung eine geeignete Viskosität von wenigstens 10 Ns/m² (10.000 cps) bei 20ºC nach der Sterilisation.
Bevorzugt wird der Schritt des Sterilisierens durchgeführt durch Erwärmen auf eine Temperatur und für eine Zeit, ausreichend, um ein Sterilitätsmaß von FO&sub4; zu ergeben, besonders bevorzugt FO&sub8; und höchst bevorzugt FO&sub1;&sub2;. Diese FO-Werte sind Standardmessungen des kumulativen lethalen Effekts eines Erwärmens auf eine bestimmte Temperatur für eine bestimmte Zeit. Ein Erwärmen auf 121ºC (250ºF) für 2,45 Minuten entspricht FO&sub1;&sub2;, da es verstanden wird, eine 10¹² - fache Reduktion an lebenden CL. Botulinum-Keimen in Phosphatpuffer zu erzielen. Details der FO-Bestimmung können gefunden werden in Principles and Practice of Disinfection, Preservation and Sterilization,&supmin; 2nd edition, edited by A. D. Russel, W. B. Hugo und C. A. J. Ayliffe (Blackwell Scientific Publications), Seiten 521-524. Bevorzugt wird der Schritt des Hitzesterilisierens unter Druck in einem Autoklaven durchgeführt.
Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt weiter den Schritt eines Einsetzens des wässerigen Gels in eine Verpackung vor Durchführung des Schritts des Sterilisierens.
Bevorzugt ist die Verpackung eine Tube, eine Dose oder ein Päckchen. Diese Vorgehensweise ist vorteilhaft, da sie es den wässerigen Gelen ermöglicht, unter nicht sterilen Bedingungen hergestellt und verpackt werden zu können und dann sterilisiert zu werden, wodurch ein verhältnismäßig kostengünstiger Weg zu verpackten sterilen Alginatgelen bereitgestellt wird.
Um eine einfache Verpackung der wässerigen Gele vor einer Sterilisation zu ermöglichen, ist es für die Viskosität des wässerigen Gels bevorzugt, (wie bestimmt durch ein Spindelviskometer bei Umgebungstemperatur) vor Sterilisation weniger als 150.000 cps, bevorzugt weniger als 100 Ns/m² (100.000 cps) zu sein. Nach der Sterilisation liegt die Viskosität bei Umgebungstemperatur bevorzugt in dem Bereich von 70 bis 180 Ns/m² (70.000-180.000 cps). Bevorzugt ist die Veränderung der Viskosität beim Autoklavieren nicht mehr als ±20%.
Spezifische Ausführungsformen der Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung werden nun weiter in und durch die folgenden Beispiele beschrieben werden:

Beispiel 1

Die Wirkung eines Propylengtycolgehalts (PG) auf die Hitzesterilisierbarkeit von wässerigen Alginatgelen wird wie folgt bestimmt.
Ein Anzahl von wässerigen Alginatgelen wird hergestellt gemäß den folgenden Verhältnissen. Das Natriumalginat (Protanal® LF 10/60) weist ein angegebenes Molekulargewicht in dem Bereich von 70.000 bis 200.000 auf. Das Kaliumalginat weist ein Molekulargewicht in einem Bereich von 300.000 bis 350.000 auf. Jedes Gel wird dann sterilisiert in einem Autoklaven, um ein Sterilitätsmaß von FO&sub1;&sub2;, zu ergeben.
Die Viskosität in Centipoise (cps) bei 20ºC wird vor und nach der Sterilisation für jedes der Gele bestimmt (1cps = 0,001 Ns/m²). Die Viskositätsmessungen werden durchgeführt mit einem mechanischen Viskometer mit einer rotierenden Spindel und einer Skalenablesung, hergestellt von Brookfield Viscometers Ltd. Eine Brookfield-Spindel Nr. 7 wird verwendet bei einer Geschwindigkeit von 10 Umdrehungen pro Minute. Die Probe wird in einem zylindrischen Behälter gehalten, der wenigstens 50 mm im Durchmesser ist und die Probe in einer Tiefe von wenigstens 70 mm hält.
Die Ergebnisse sind wie folgt (* bezeichnet ein Vergleichsbeispiel). a) 4% w/v Natriumalginat b) 5% w/v Natriumalginat c) 6% w/v Natriumalginat d) 3% w/v Kaliumalginat e) 4% w/v Kaliumalginat f) 5% w/v Kaliumalginat
Diese Ergebnisse zeigen klar, daß durch Optimierung der Gehalte von Alginat und Propylenglycol es möglich ist, ein Alginatgel herzustellen, welches seine Viskosität beim Autoklavieren aufrecht erhält oder sogar steigert.

Beispiel 2

Der Vorgehensweise von Beispiel 1 wird gefolgt für die folgenden Zusammensetzungen, in welchen das Propylenglycol (PG) von Beispiel 1 durch Hexylenglycol (HG) ersetzt worden ist. Die Ergebnisse sind wie folgt (* bezeichnet ein Vergleichsbeispiel). 1 cps = 0,001 Ns/m². a) 3% w/v Natriumalginat b) 4% w/v Natriumalginat c) 5% w/v Natriumalginat d) 6% w/v Natriumalginat
Die Ergebnisse zeigen, daß Hexylenglycol ebenfalls verwendet werden kann, um in Autoklaven stabile Alginatgele zu bilden. Es erscheint, daß weniger Hexylenglycol als Propylenglycol notwendig ist, um gleiche Stabilisierungen zu erreichen.

Beispiel 3

Die Wirkung eines Zusatzes von 0,6% w/v Natriumchlorid zu einem 3% Natriumalginatgel wird veranschaulicht durch die folgenden Daten (* bezeichnet ein Vergleichsbeispiel). 1 cps = 0,001 Ns/m².
Es kann erkannt werden, daß der Zusatz von 0,6% w/v Natriumchlorid zu dem wässerigen Alginatgel bei 25% w/v PG-Gehalt in einem Gel mit einer wesentlich gesteigerten Viskosität nach der Autoklavierung resultiert.

Beispiel 4

Eine hitzesterilisierbare Alginatgelzusammensetzung wird hergestellt wie folgt:
Die Komponenten werden gründlich gemischt und dann auf FO&sub1;&sub2; hitzesterilisiert. Das resultierende klare, stabile Gel weist eine dynamische Viskosität bei 21ºC von 150 Ns/m² (150.000 cps) auf.
Obige Ausführungsformen sind beispielhaft beschrieben worden. Viele andere Ausführungsformen, welche in den Umfang der angefügten Ansprüche fallen, werden dem fachmännischen Leser offensichtlich sein.

Claims

1. Verfahren zum Herstellen eines im wesentlichen sterilen Gels zur Verwendung als ein Wundverband, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt;

- Bereitstellen eines wässrigen Gels, umfassend von 2% bis 10% w/v Alginsäure oder ein Alginat, von 15% bis 40% eines oder mehrerer, mehrwertiger Alkohole, und von 55% bis 83% w/v Wasser;

- Einsetzen des wässrigen Gels in eine Verpackung; ; und

- Hitzesterilisieren des verpackten wässrigen Gels, um das im wesentlichen sterile Gel zur Verwendung als ein Wundverband bereitzustellen, dadurch gekennzeichnet, daß

das verpackte, sterile, wässrige Gel eine Viskosität von wenigstens 10 Ns/m² (10.000 cps) bei 20ºC aufweist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wässrige Gel von 3% bis 6% w/v des Alginats umfaßt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Alginat ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Natriumalginat und Kaliumalginat.

4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das wässrige Gel 20% bis 35% w/v des mehrwertigen Alkohols enthält.

5. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der mehrwertige Alkohol einen oder mehrere C&sub3;-C&sub6; zweiwertige Alkohol(e) umfaßt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der C&sub3;-C&sub6;-zweiwertige Alkohol Propylenglycol oder Hexylenglycol umfaßt.

7. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wassergehalt des wässrigen Gels von 55% bis 79% w/v beträgt.

8. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wässrige Gel weiter von 0,01% bis 10% w/v pharmazeutisch aktive Verbindungen umfaßt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das wässrige Gel von 0,1% bis 5% w/v pharmazeutisch aktive Verbindungen umfaßt.

10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutisch aktiven Verbindungen ein Antiseptikun, ein Antibiotikum, ein Analgetikum, ein Glycosaminoglycan, ein Vitamin, einen Antikörper, ein Enzym, ein Haemistatikum, ein Cytokin, ein Inflammatorikum, ein Antiinflammatorikum, ein Steroid oder einen Wachstumsfaktor umfassen.

11. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wässrige Gel weiter von 0,1% bis 5% an gelösten Salzen umfaßt.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die gelösten Salze Natriumchlorid oder Phosphatsalze umfassen.

13. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Schritt des Hitzesterilisierens ausgeführt wird durch Erwärmen auf eine Temperatur und für eine Zeit, ausreichend, um ein Sterilitätsmaß von FO&sub4; zu ergeben.

14. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Schritt des Hitzesterilisierens ausgeführt wird unter Druck in einem Autoklaven.

15. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verpackung eine Tube, eine Dose oder ein Päckchen ist.