TW443932B - Sterile gel compositions for wound treatment - Google Patents

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4439 3 2 經濟部中央榡準局員工消費合作.杜印製 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於供塗敷至創傷表面之無菌凝膠組成物，該 創傷例如褥瘡性潰瘍及灼傷。本發明亦關於製造此種無菌 凝膠組成物之方法。 供塗敷至創傷表面上以幫助癒合之水性凝膠組成物，係 爲已知的。塗敷此等凝膠之目的，係爲在創傷表面與習用 創傷敷料層之間形成對傷口友善及濕潤性之傷口接觸屠。 此亦有助於降低習用創傷敷料，例如繃帶或紗布，對創傷 表面之黏附。水性凝膠亦可充作藥用活性削例如防腐劑或 抗生素之媒劑。 US-A-4393048描述供創傷用之保護性凝膠組成物，其包 含約0.5至3重量％鹼金屬海藻酸鹽、约8至12重量％甘油 及約82至90重量％水。可將含量爲〇.〇1至1〇重量％之藥劑 ，視情況包含於此組成物中。將所形成之凝膠塗刷在傷口 之表面上，並在空氣中乾燥，以形成覆蓋此傷口之無毒、 柔軟性且可拉伸之薄膜。 於US-A-4393048中所述之凝膠組成物，其缺點係爲其不 易以適合醫藥應用之無菌形式製成。此係因常用殺菌方法 ，意即r -射線照射或熱壓鍋法，會造成海藻酸鹽之水解 作用，及因而造成凝膠黏度上之激烈降低。這使得海薄酸 鹽凝膠已被製成及填充在包裝中後，不考慮其殺菌作業。 事實上，製造此種無菌型式海藻酸鹽凝膠之唯一方式，是 將所有乾燥成份殺菌，然後將其在無菌狀態下混合與包裝 。此種製法對創傷敷料市場而言，是驚人地昂貴。 W0 84 / 00111描述-種可加熱殺菌之藥用凝膠組成物， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ir 443932 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 以治療灼傷、割傷、創傷或擦傷。此等凝膠組成物包含一 種藥學上可接受之二醇及一種織維素衍生物，其係爲可加 熱殺菌的。較佳二醇係爲丙二醇，較佳含量爲2〇 —3〇%w/v 。較佳纖維素衍生物爲羥乙基織維素，較佳含量爲i _ 4% ff/ v。此凝膠組成物視情況含有藥劑及/或已溶解之生理 學上可接受之鹽。羥乙基織維素之用途，係爲獲得一種可 加熱殺菌之凝膠。換言之，當此凝膠於熱壓鍋中殺菌時， 此凝膠會保持其稠度，且不會分解成液體。 於W0 84 / 00111中所述之凝膠組成物，其缺點在於該可 加熱殺菌之纖維素衍生物，於促進創傷癒合上之有效性， 本性上係低於天然生物聚合體，例如海藻酸鹽。 因此，本發明之一項目的，係爲提供一種可加熱殺菌之 海藻酸鹽凝膠，供使用於治療灼傷、割傷、創傷、潰瘍或 擦傷。 本發明係提供一種作爲創傷敷料使用之水性凝膠組成物 ，其包含2 %至10%ff/v之海藻酸鹽，及15%至40%w/v之 多羥醇，該組成物實質上爲無菌。 令人驚訝的是，已發現加入相對較大量之多羥醇（大於 15%w/v)會造成海藻酸鹽凝膠被安定化，以抵抗殺菌作用 期間之水解作用及因而造成之黏度損失。殺菌作用可藉熱 壓鍋法，使用標準條件進行。含有超過40% w/v多羥醇之 組成物，易在熱壓鍋處理時分離。此種組成物當施用至傷 口上時，亦會造成不舒適或刺傷。 海藻酸鹽可由一或多種海藻酸及其鹽所組成。較佳情況 本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I J I 1 私 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4439 3 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（3 ) 是，使用一種可溶性海藻酸鹽，以產生一種在消毒前後均 爲完全水溶性之凝膠。較佳情況是，此海藻酸籃係由海藻 酸鈉及/或海藻酸_所組成。此凝膠組成物較隹係包含3 %至6 % w/v海藻酸盪。此海薄酸鹽之分子量，較佳係在 50,000至500,000之範圍内。 該多羥醇較佳係包括一或多種C3 - C6二羥或三羥醇類， 更佳爲C3 - Cs二獲醇類，且最佳爲丙二醇或己二醇。其他 較佳多幾醇，包括乙二醇、丁二醇、甘油、二乙二醇、二 丙二醇、聚乙二醇及聚丙二醇。較佳情況是，此組成物含 有總计20%至35% w/v之一或多種多獲醇類。 此凝膠組成物中，海藻酸鹽與多經醇以外之全部餘額， 可包括水。但較佳情況是，此凝膠組成物亦含有0.01%至 10% w/v之一或多種藥學上活性化合物，更佳爲〇 1%至5 %w/v之此種化合物。較佳藥學上活性化合物係選自：防 腐劑，例如洗必太或磺胺嘧啶銀；抗生素，例如青擻素或 四環素；止痛藥，例如阿斯匹靈、捕熱息痛（paraceta則！ )、異丁苯丙酸（ibuprofen)或那丙新（naproxen);類固醇 類；葡萄糖胺聚糖，例如玻尿酸及其鹽，破酸軟骨素或乙 醯肝素硫酸鹽；維生素，例如維生素A與E ;止血劑；細胞 活素；抗體；酵素；炎性劑；消炎劑及生長因子。此水性 凝膠之全部水含量，較佳爲55%至79%w/v。 根據本發明之海藻酸鹽凝膠，亦可含有至高3%ff/ff，較 佳係低於2%w/w之一或多種纖維素衍生物，例如羧甲基纖 維素或羥乙基纖維素。 本紙張尺度速用中國國家標隼（CNS > A4規格（210X297公羡j~~' ~~ --- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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I I 經濟部中失標隼局員工消費合作社印裝 4439 3 2 A7 發明説明（ 此水性凝勝較佳係進一步包含〇.1%至5% w/v之已溶解 鹽。此鹽較佳係選自鈉、鉀、銨、鋅、銀及鈣之氣化物、 碘化物、硫酸鹽、磷酸鹽、溴化物、碳酸鹽、重碳酸鹽及 氳氧化物。該已溶解鹽較佳係包括氣化鈉，因已發現少量 氣化鈉存在，可顯著地影嚮殺菌作業時，於凝膠黏度上之 改變。氣化鈉含量因此提供另一項參數，使用此參數以控 制該無菌凝膠組成物之黏度。亦較佳情況是，該凝勝組成 物包含磷酸鹽或其他適當緩衝劑，以調整凝勝之邱值。 如上述，根據本發明凝膠之一項有利特徵，係爲殺菌後 ，其係保持可使用之黏度。較佳情況是，該無菌凝膠組成 物具有於20°C下之黏度範圍爲5,0〇〇-l〇〇,〇〇〇cps ,更佳爲 10,000_50,00〇cps。這允許該凝膠合理且合宜地被塗覆於 創傷位置。 本發明亦提供一種製備實質上無菌凝膠以供塗敷至灼傷 、割傷、創傷、潰瘍或擦傷上之方法，此方法包括以下步 驟：提供一種包含2 %至10% ff/v海藻酸鹽與15%至40% w/v多羥醇之水性凝膠；並將此水性凝膠殺菌。 水性凝膠之較佳組成物與成份，係與上文關於根據本發 明之滅膠組成物所述者相同。 殺菌步驟較佳係以下述方式進行，於足以獲得無菌度量 值爲F04，更佳爲F〇8，且最佳爲F12之溫度下，加熱一段 時間。此等F0值爲在特定溫度下加熱一段特定時間之累積 致死作用之標準度量。於121。(：（250下）下加熱2.45分鐘， 係相應於F012，因爲據瞭解其係在磷酸鹽緩衡劑中，於存 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

，1T 4439 3 2 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 活之肉毒桿菌胞子上達成1012倍降低。F0度量法之細節， 可參閲消毒、防腐及殺菌之原理斑實辞,第二版，由A.D.

Russell, W.B. Hugo及G.A.J. Ayliffe編著（Blackwell科 學出版物），第521-524頁。此加熱殺菌步驟較佳係在壓力 下，於熱壓鍋中進行。 根據本發明之方法，較佳係進一步包括在進行殺菌步骤 之前，將水性凝膠插入包裝中之步驟。此包裝較佳係爲管 子、罐子或小藥囊。此程序是有利的，因爲其使得該水性 凝膠能夠在非-無菌狀態下製造、包裝及然後殺菌，於是 對於經包裝之無菌海藻酸鹽凝膠，提供相對較低成本途徑 Ο 爲使此水性凝膠於殺菌之前易於包裝，故此水性凝膠於 殺菌前之黏度（藉紡錘黏度計於環境溫度下測定）係低於 150,000 cps，較佳係低於1〇〇,〇〇〇 cps。於殺菌後，在環 境溫度下之黏度’較佳係在70,〇〇〇_180,〇〇〇 cps之範圍内 。於熱壓锅處理時，在黏度上之改變，較佳係不超過土20 根據本發明之凝膠組成物與方法之特殊具體實施例，現 在藉下述實例進一步描述：_ 實例1 丙二醇（PG)含量對於水性海藻酸鹽凝膠之可加熱殺菌能 力之作用，係按下述進行測定。 許多水性海藻酸鹽凝膠，係根據下迷比例製成。海薄酸 -7 - 本紙張適用中國國家標準（CNS ) ( 2〗0 X 297公嫠） ^ ^1 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4439 3 2 未殺菌 黏度（CPS) 2000 2200 無菌 100 100 A7 B7 五、發明説明（6 ) 鈉01*(^31^11^1〇/6〇)具有所述之分子量於7〇,〇〇〇至 200,000之範圍内。海藻酸鉀具有分子量範圍爲300,000至 350,000。然後將各凝膠在熱壓鍋中殺菌，而得無菌度量 值F〇i2 。 於20°c下之黏度，以厘泊（cps)表示，係在消毒之前與 之後，對各凝膠進行度量。黏度度量係使用Brookfield黏 度計公司所製造之旋轉紡錘標度盤讀數機械式黏度計進行 。Brookfield纺鐘編號7，係於每分鐘1〇轉之速度下使用 。將試樣保持在一種圓柱形容器中，其直徑至少50毫米， 且保持試樣達至少70毫米之深度。 其結果如下P表示一比較實例）。 a) 4%> ff/v湛蔆酸制 PG濃度 % ff/v 10^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 5 0 5 0 5 0 1 2 2 3 3 4 oooooo 0 0 8 0 0 5 3 0 4 7 2 4 9 7 2 oooooo 3 9 7 0 0 0 -—- 11 2 6 ο 6 3 0 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) 443932 A7 B7 五、發明説明（7 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 b) 5% w/v海蔆酸勒 PG濃度 未殺菌 無菌 % w/v 黏度（CDS) 黏度（CDS) 4000 200 10^ 6000 220 15 12300 320 20 19800 490 25 16200 21400 30 5780 53000 35 1400 34000 40 50 分離 c) 6% w/v海蔆酸鈉 PG濃度 未殺菌 無菌 % w/v 黏度（CDS) 黏度（CDS) 7200 440 10^ 17600 460 15 29920 740 20 38000 2200 25 28000 27000 30 10600 104000 35 4000 139000 40 70 分離 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 443932 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（8 ) d) 3% w/v海蔆酸鉀 PG濃度 未殺菌 無菌 % w/v 黏麼（CDS) 黏廑（cps) 8400 180 10^ 12000 190 15 14000 400 20 24200 440 25 30200 700 30 44000 1100 35 35200 1760 40 12400 30000 4% w/v海蔆酸鉀 PG濃度 未殺菌 無菌 % w/v 黏麾（CDS) 黏度（CPS) 33000 900 10^ 32000 1200 15 42600 1700 20 61200 1940 25 78000 3460 30 87200 4100 35 67200 30000 40 28000 122000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 443932 A7 B7 五、發明説明（9 ) f) 5% w/v海蔆酸知 PG濃度 未殺菌 無菌 % w/v 黏度（CDS) 黏度（cps) 20 141000 5400 25 129000 7600 30 154000 36400 35 114000 172000 40 26400 126000 此等結果顯著地証實，藉由使海藻酸鹽與丙二醇之含量 達最佳化，則可產生一種海藻酸鹽凝膠，其會保持或甚至 增加其在熱壓鍋處理時之黏度。 宥例2 下列組成物係按照實例1之程序，其中實例1之丙二醇 (PG)已被己二醇（HG)取代。其結果如下0表示比較實例）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 a) 3% w/v海蔆酸鈉 HG濃度 未殺菌 無菌 % w/v 黏廇（CDS) 黏度（CDS) 400 4 10^ 980 14 15 2900 40 20 1200 60 25 80 10000 30 20 -11 - 分離 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐） 443932 A7 B7 五、發明説明（10) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 b) 4% w/v海蔆酸鈉 HG濃度 未殺菌 無菌 % w/v 黏度（CDS) 黏廑（CDS) 2200 50 10^ 4400 104 15 9700 156 20 2900 2100 25 25 10000 30 10 分離 5% w/v海蔆酸鈉 HG濃度 未殺菌 無菌 % w/v 黏度（CDS) 黏麿（CDS) 5x 4980 190 10^ 14200 236 15 17400 360 20 6600 32000 25 300 20600 30 20 分離 6% w/v海漢酸纳 HG濃度 未殺菌 無菌 % w/v 黏度（CDS) 黏度（CDS) 9850 100 10^ 28700 100 15 30300 24400 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4439 32 A7 B7 五、發明説明（11) 20 13400 39600 25 1000 78000 30 分離 分離 此等結果証實己二醇亦可用以形成熱壓鍋-安定之海薄 酸鹽凝膠。其顯示與丙二醇相較，僅需要較少之己二醇， 即可達成相當之安定化作用。 實例3 添加0.6%w/v氯化鈉至3%海藻酸鈉凝膠中之作用，係 藉下列數據説明（x 表示比較實例）。 PG濃度 未殺菌 無菌 % w/v 黏麾（CDS) 黏廑（CDS) 2.5^ 1000 105 5.0^ 1100 145 10， 4010 135 15.0 2950 170 20.0 584 2000 25.0 44 12000 40.0 13 260 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 可見及添加0.6%w/v氣化鈉至25%w/v PG含量下之水性 海藻酸鹽凝膠中，會造成一種於熱壓鍋處理後具有實質上 增加黏度之凝膠。 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX 297公釐） 443932 A7 B7 五、發明説明（12) 實例4 一種可加熱殺菌之海藻酸鹽凝膠組成物，係按下述製成 成份 商標名 於配方中之％w/w 海藻酸納 Protanal®LF 10/60 3.00 羧曱基纖維素 Aquasorb®A250. 7.00 羥乙基纖維素 Natrosol®250HX 0.35 氣化鈉 - 0.30 丙二醇 Mono-PG USP 25.00 純水 - 70.35 將諸成份徹底混合，然後加熱殺菌至F012。所形成之透 明無菌凝膠，於21°(：下具有動態黏度爲150,000 〇口5。 上述具體實施例僅以舉例方式進行描述。於隨文所附申 請專利範圍内之許多其他具體實施例，對於熟諳此藝之讀 者而言，係爲顯而易見的。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. j η ο ...: -η··· 〇f\ A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 專利申請案第84108358號 ROC Patent Appln. No. 84108358 修正之申請專利範圍中文本-附件二 Amended Claims in Chinese - Enel. II (民國89年8月夂日/送呈) (Submitted on August >ζ , 2000) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1. 一種作為創傷敷料使用之水性凝膠組成物，其包含2%至 10%重量/體積之水溶性海藻酸鹽，及15%至40%重量/體 積之C3-C6二羥或三羥醇，該組成物實質上為無菌且已藉 由熱滅菌予以滅菌。 2. 根據申請專利範圍第1項之水性凝膠組成物，其中該組 成物包含3%至6%重量/體積之海藻酸鹽。 3. 根據申請專利範圍第1項之水性凝膠組成物，其中該組 成物含有20%至35%重量/體積之(：3-(：6二羥或三羥醇。 4. 根據申請專利範圍第3項之水性凝膠，其中該（：3-(：6二羥 醇類係選自包括丙二醇與己二醇。 5. 根據申請專利範圍第1項之水性凝膠，其中水含量係自 55%至83%重量/體積。 6. 根據申請專利範圍第1項之水性凝膠，其進一步包含 0.01%至10%重量/重量之藥學活性化合物。 7. 根據申請專利範圍第6項之水性凝膠，包含0.1%至5% 重量/重量之藥學活性化合物。 8. 根據申請專利範圍第6項之水性凝膠，其中該藥學上活 性化合物係包括防腐劑、抗生素、止痛藥、葡萄糖胺聚 糖、維生素、抗體、酵素、止血劑、細胞活素、炎性劑、 15 84249-claim/ Wendy (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----r---訂------- _ 線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ j Jf·' c A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 消炎劑、類固醇或生長因子。 9. 根據申請專利範圍第1項之水性凝膠，其進一步包含 0.1%至5%重量/體積之已溶解鹽。 10. 根據申請專利範圍第9項之水性凝膠，其中該已溶解鹽 係包括氣化鈉或磷酸鹽。 11. —種製備作為創傷敷料使用之實質上無菌凝膠之方法， 此方法包括以下步驟： 提供一種包含2%至10%重量/體積海藻酸鹽與15%至40% 重量/體積之C3-C6二羥或三羥醇的水性凝膠；及 、 將此水性凝膠熱滅菌。 12. 根據申請專利範圍第11項之方法，其中進行該殺菌步驟 之方式，係在足以獲得無菌度量值為F04之溫度與時間 下加熱。 13. 根據申請專利範圍第12項之方法，其中該加熱殺菌之步 驟，係於壓力下，在熱壓鍋中進行。 14. 根據申請專利範圍第11項之方法，其中該海藻酸鹽包含 海藥酸納或海講酸卸。 15. 根據申請專利範圍第11項之方法，其進一步包括在滅菌 步驟之前，將該水性凝膠插入包裝中之步驟。 16. 根據申請專利範圍第15項之方法，其中該包裝為管、罐 或袋。 17. 根據申請專利範圍第11項之方法，其中該多羥醇包含丙 二醇或己二醇。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) -----r I--訂------ -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 j η ο ...: -η··· 〇f\ A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 專利申請案第84108358號 ROC Patent Appln. No. 84108358 修正之申請專利範圍中文本-附件二 Amended Claims in Chinese - Enel. II (民國89年8月夂日/送呈) (Submitted on August >ζ , 2000) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1. 一種作為創傷敷料使用之水性凝膠組成物，其包含2%至 10%重量/體積之水溶性海藻酸鹽，及15%至40%重量/體 積之C3-C6二羥或三羥醇，該組成物實質上為無菌且已藉 由熱滅菌予以滅菌。 2. 根據申請專利範圍第1項之水性凝膠組成物，其中該組 成物包含3%至6%重量/體積之海藻酸鹽。 3. 根據申請專利範圍第1項之水性凝膠組成物，其中該組 成物含有20%至35%重量/體積之(：3-(：6二羥或三羥醇。 4. 根據申請專利範圍第3項之水性凝膠，其中該（：3-(：6二羥 醇類係選自包括丙二醇與己二醇。 5. 根據申請專利範圍第1項之水性凝膠，其中水含量係自 55%至83%重量/體積。 6. 根據申請專利範圍第1項之水性凝膠，其進一步包含 0.01%至10%重量/重量之藥學活性化合物。 7. 根據申請專利範圍第6項之水性凝膠，包含0.1%至5% 重量/重量之藥學活性化合物。 8. 根據申請專利範圍第6項之水性凝膠，其中該藥學上活 性化合物係包括防腐劑、抗生素、止痛藥、葡萄糖胺聚 糖、維生素、抗體、酵素、止血劑、細胞活素、炎性劑、 15 84249-claim/ Wendy (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----r---訂------- _ 線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）