DE69509671T2 - Pharmazeutische zusammensetzung mit einem schmelzbaren traegermaterial und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents
Pharmazeutische zusammensetzung mit einem schmelzbaren traegermaterial und verfahren zu seiner herstellungInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf ein Verfahren zum Herstellen von pharmazeutischen Dosierungsformen für Human- oder Veterinärverwendung, vorzugsweise Teilchen mit Langzeitwirkung, derartige Teilchen haben Durchmesser, die von 0,1 bis 3,0 mm reichen. Solche Teilchen können Analgetika enthalten, wie beispielsweise Morphin oder andere aktive Bestandteile. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Dosierungsformen, erhalten durch Verarbeiten der zuvor genannten Teilchen, wie beispielsweise Tabletten. Suppositorien oder Vaginalzäpfchen.
- In unserer anhängigen Britischen Patentanmeldung Nr. 9404928.5 beschreiben wir ein Verfahren für die Herstellung von Teilchen, vorzugsweise Teilchen mit Langzeitwirkung, welches umfaßt:
- (a) mechanisches Bearbeiten in einem Hoch-Schermischer einer Mischung von einem aus Teilchen bestehendem Arzneimittel und einem aus Teilchen bestehendem hydrophoben und/oder hydrophilen schmelzbaren Träger oder Verdünnungsmittel mit einem Schmelzpunkt von 35ºC bis 150ºC und wahlfrei einer Freigabekontrollkomponente, umfassend ein wasserlösliches schmelzbares Material oder ein aus Teilchen bestehendes, lösliches oder unlösliches organisches oder anorganisches Material, mit einer Geschwindigkeit und Energieeingabe, welches es dem Träger oder Verdünnungsmittel erlaubt, zu schmelzen oder zu erweichen, wodurch es Agglomerate bildet; und.
- (b) Aufspalten der Agglomerate unter Erhalten von Teilchen mit kontrollierter Freigabe: und wahlfrei
- (c) Fortsetzen des mechanischen Bearbeitens wahlfrei mit der Zugabe eines geringen Prozentsatzes des Trägers oder Verdünnungsmittels: und wahlfrei
- (d) Wiederholen von Stufen (c) und möglicherweise (b) ein oder mehrere Male.
- Wir haben jetzt festgestellt, daß zufriedenstellende Ergebnisse auch erhalten werden können, wenn anstelle des Klassifizierens des agglomerierten Materials in Stufe (b) das Material aus Stufe (a) in Extrudate von vorher festgelegter Größe gebildet wird, und bei bevorzugten Ausführungsformen können höhere Ausbeuten und/oder höhere Arzneimittelbeladungen und größere Einheitlichkeit der Größe als in dem früheren zuvor zuerst erwähnten Verfahren noch mit zufriedenstellenden Eigenschaften kontrollierter Freigabe erzielt werden.
- Die vorliegende Erfindung umfaßt somit in einem Aspekt ein Verfahren für die Herstellung von Teilchen, vorzugsweise Teilchen mit Langzeitwirkung, welches umfaßt:
- (a) mechanisches Bearbeiten in einem Hoch-Schermischer einer Mischung von einem aus Teilchen bestehendem Arzneimittel und einem aus Teilchen bestehendem, hydrophoben und/oder hydrophilen schmelzbaren Träger oder Verdünnungsmittel mit einem Schmelzpunkt von 3500 bis 150ºC und wahlfrei einer Freigabekontrollkomponente. umfassend ein wasserlösliches schmelzbares Material oder ein aus Teilchen bestehendes, lösliches oder unlösliches, organisches oder anorganisches Material, mit einer Geschwindigkeit und Energieeingabe, welches es dem Träger oder Verdünnungsmittel erlaubt, zu schmelzen oder zu erweichen, wodurch es Agglomerate bildet; und dann
- (b) Extrudieren des sich ergebenden Materials.
- Die Extrusion kann so durchgeführt werden, daß sich ein stäbchenartiges Extrudat bildet, welches geschnitten oder geformt werden kann, wodurch Einheitsdosierungsformen, beispielsweise Tabletten oder Suppositorien, direkt gebildet werden.
- Vorzugsweise geschieht die Extrusion durch eine Vielfalt von Öffnungen, und das Extrudat wird in Stücke gebildet. In bevorzugteren Ausführungsformen ist die Extrusion durch eine Vielfalt kleiner Öffnungen, beispielsweise etwa 0,25 mm bis 1,5 mm, beispielsweise 0,5 mm oder 1,0 mm Durchmesser, und das Extrudat wird in kurze Längen von beispielsweise 0,5 bis 1,5 mm, beispielsweise 1,0 mm, geeigneterweise durch Schneiden, gebildet.
- Ein bevorzugtes Verfahren gemäß der Erfindung umfaßt die weiteren Stufen:
- (c) des fortgesetzten mechanischen Bearbeitens der aus dem Extrudat gebildeten Stücke, walfrei mit einer weiteren Zugabe eines geringen Prozentsatzes des Trägers oder Verdünnungsmittel; und
- (d) wahlfrei Wiederholen von Stufe (c) und möglicherweise (b) ein oder mehrere Male, beispielsweise bis zu fünfmal.
- Extrusion und Bilden in kurze Längen durch Schneiden kann unter Verwenden von beispielsweise einer Alexanderwerk-, Caleva- oder Nica-Maschine durchgeführt werden.
- Extrusionsoperationen sind in dem Formulierungsbereich gut bekannt und sind beispielsweise in Pharmaceutical Dosage Forms, Band 2, Herausgabe Liebermann und Lachmann, Marcel Dehker Inc.. New York und Basel beschrieben.
- Dieses Verfahren eignet sich dazu, eine hohe Ausbeute zu ergeben, im allgemeinen größer als 85% und vorzugsweise größer als 90%, von Teilchen in einem gewünschten Größenbereich mit einer gewünschten in vitro Freisetzungsgeschwindigkeit und Einheitlichkeit der Freisetzungsgeschwindigkeit
- Die sich ergebenden Teilchen können gesiebt werden, wodurch irgendwelches Material von Übergröße oder Untergröße eliminiert wird, dann in die gewünschten Dosierungseinheiten gebildet werden, beispielsweise durch Verkapselung in Hartgelatinekapseln, welche die geforderte Dosis der aktiven Substanz enthalten, oder durch Tablettieren, Füllen in Verpackungen oder Formen in Suppositorien. Vaginalzäpchen oder Bilden in andere geeignete Dosierungsformen.
- Das Arzneimittel kann wasserlöslich oder wasserunlöslich sein. Wasserlösliche Arzneimittel werden üblicherweise in Mengen verwendet, welche beispielsweise eine Beladung von bis zu etwa 90% G/G in den resultierenden Teilchen ergeben; wasserunlösliche Arzneimittel können in höheren Mengen verwendet werden, beispielsweise bis zu 99% GIG der sich ergebenden Teilchen; Beispiele von wasserlöslichen Arzneimitteln, welche in dem Verfahren der Erfindung verwendet werden können, sind Morphin, Hydromorphon, Diltiazem, Diamorphin und Tramadol und pharmazeutisch verträgliche Salze davon; Beispiele von wasserunlöslichen Arzneimitteln, welche in dem Verfahren der Erfindung verwendet werden können, sind Naproxen, Ibuprofen. Indomethacin und Nifedipin.
- In EP-A-204596 wird ein Verfahren offenbart, wo ein schon geschmolzener Träger mit einem aus Teilchen bestehendem aktiven Material nicht in einem Hoch-Schermischer sondern in einem Planetenmischer bei 50 Upm gemischt wird.
- Unter den aktiven Bestandteilen, welche in dem Verfahren der Erfindung verwendet werden können, sind die folgenden:
- Dihydrocodein, Hydromorphon, Morphin, Diamorphin, Fentanyl, Alflentanil, Sufentanyl, Pentazocin, Buprenorphin, Nefopam, Dextropropoxyphen. Flupirtin, Tramadol, Oxycodon, Metamizol, Propyphenazon, Phenazon, Nifenazon, Paracetamol, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Mofebutazon, Acetylsalicylsäure, Diflunisal, Flurbiprofen, Ibuprofen, Diclofenac, Ketoprofen, Indomethacin, Naproxen, Meptazinol, Methadon, Pethidin, Hydrocodon, Meloxicam, Fenbufen, Mefaniminsäure, Piroxicam, Tenoxicam, Azapropazon, Codein.
- Pheniramin, Dimethinden, Terfenadin, Astemizol, Titroqualin, Loratadin, Doxylamin, Mequitazin, Dexchlorpheniramin, Triprolidin, Oxatomid,
- Clonidin, Moxonidin, Methyldopa, Doxazosin, Prazosin, Urapidil, Terazosin, Minoxidil, Dihydralazin, Deserpidin, Acebutalol, Alprenolol, Atenolol, Metoprolol, Bupranolol, Penbutolol, Propranolol, Esmolol, Bisoprolol, Ciliprolol, Sotalol, Metipranolol, Nadolol, Oxyprenolol, Nifedipin, Nicadipin, Verapamil, Diltiazem, Felodipin, Nimodipin, Flunarizin, Quinapril, Lisinopril, Gaptopril, Ramipril ,Fosinopril, Gilazapril, Enalapril.
- Democlocyclin, Doxycyclin, Lymecyclin, Minocyclin, Oxytetracyclin, Tetracyclin. Sulfametopyrazin. Ofloxacin, Ciproflaxacin, Aerosoxacin. Amoxycillin, Ampicillin, Becampicillin, Piperacillin, Pivampicillin, Cloxacillin, Penicillin V, Flucloxacillin, Erythromycin, Metronidazol, Clindamycin, Trimethoprim, Neomycin, Cefaclor, Cefadroxil, Cefixim, Cefpodoxim, Cefuroxin, Cephalexin, Cefradin,
- Pirbuterol, Orciprenalin, Terbutalin, Fenoterol, Clenbuterol, Salbutamol, Procaterol, Theophyllin, Cholintheophyllinat, Theophyllin-Ethylendiamin, Ketofen.
- Viquidil, Procainamid, Mexiletin, Tocainid, Propafenon, Ipratropium.
- Amantadin, Levodopa, Biperiden, Benzotropin. Bromocriptin, Procyclidin, Moclobemid, Tranylcypromid, Clomipramin, Maprotilin, Doxepin, Opipramol, Amitriptylin, Desipramin, Imipramin, Fluroxamin, Fluoxetin, Paroxetin, Trazodon, Viloxazin, Fluphenazin.
- Perphenazin, Promethazin, Thioridazin, Triflupromazin, Prothipendyl, Tiotixen, Chlorprothixen, Haloperidol, Pipamperon, Pimozid, Sulpirid, Fenethyllin, Methylphenildat, Trifluoperazin, Thioridazin, Oxazepam, Lorazepam, Bromoazepam, Alprazolam, Diazepam, Clobazam, Buspiron, Piracetam,
- Melfalan, Cyclophosphamid, Trofosfamid, Chlorambucil, Lomustin, Busulfan, Prednimustin, Fluoruracil, Methotrexat, Mercaptopurin, Thioguanin, Hydroxycarbamid, Altretamin, Procarbazin,
- Lisurid, Methysergid, Dihydroergotamin, Ergotamin, Pizotifen.
- Cimetidin, Famotidin, Ranitidin, Roxatidin, Pirenzipin, Omeprazol, Misoprostol, Proglumid, Cisaprid, Bromoprid, Metoclopramid,
- Tobutamid, Glibenclamid, Glipizid, Gliquidon, Gliborurid, Tolazamid, Acarbose und die pharmazeutisch aktiven Salze oder Ester der zuvor angegebenen und Kombinationen von zwei oder mehreren der zuvor angegebenen oder Salze oder Ester davon.
- Die Hydrolyse von Arzneimitteln bildet den häufigsten und vielleicht deshalb den wichtigsten Weg der Arzneimittelzersetzung. Analyse einer Sammlung von Stabilitätsdaten in Connors KA, Amidon GL. Stella VJ. Chemical stability of pharmaceuticals. A handbook for pharmacists, 2. Auflage New York: John Wiley & Sons, 1986, ein Standardtext, zeigt, daß über 70% der untersuchten Arzneimittel hydrolytischen Abbaureaktionen unterliegen. Von diesen können 61,4% als Reaktionen von Carbonsäurederivaten (Ester. Amide. Thiolester, Lactame, Imide), 20% von Carbonylderivaten (Imine, Oxime). 14,3% von nukleophilen Ersatzen und 4.3% von Phosphorsäurederivaten klassifiziert werden. Cephalosporine, Penicilline und Barbiturate sind besonders empfängliche Arzneimittelklassen.
- Das Verfahren der Erfindung kann vorteilhafterweise zum Herstellen von Dosisierungsformen verwendet werden, die aktive Substanzen, wie zuvor angegeben enthalten, welche in der Anwesenheit von Wasser instabil sind, beispielsweise Diamorphin. Somit können stabile Formulierungen derartiger Arzneimittel mit normalen oder kontrollierten Freigabeeigenschaften in Übereinstimmung mit der Erfindung erhalten werden. Bei einem bevorzugten Verfahren gemäß der Erfindung wird Morphinsulfat oder anderes wasserlösliches Arzneimittel, beispielsweise Tramadol, in einer Menge verwendet, welche zu Teilchen führt, die beispielsweise zwischen < 1% und 90%, insbesondere zwischen etwa 45% und etwa 85%. beispielsweise 75% GIG aktiven Bestandteil für ein Hochdosisprodukt und beispielsweise < 1 und 45% für ein Niedrigdosisprodukt enthalten.
- Bei dem Verfahren der Erfindung wird vorzugsweise das gesamte Arzneimittel in Stufe (a) hinzugegeben, zusammen mit einem Hauptteil des verwendeten hydrophoben oder hydrophilen schmelzbaren Trägers oder Verdünnungsmittels. Vorzugsweise ist die Menge des in Stufe (a) hinzugegebenen schmelzbaren Trägers oder Verdünnungsmittels zwischen beispielsweise 10% und < 99% G/G der Gesamtmenge der in dem gesamten Herstellungsverfahren hinzugegebenen Bestandteile.
- In Stufe (c) ist die Menge des wahlfreien hinzugegebenen zusätzlichen schmelzbaren Trägers oder Verdünnungsmittels vorzugsweise zwischen 5% G/G und 75% G/G der Gesamtmenge von hinzugegebenen Bestandteilen. Das zusätzliche Material kann stufenweise hinzugefügt werden.
- Stufe (a) des Verfahrens kann in herkömmlichen Hoch-Schermischern mit einem Standardinnern aus rostfreiem Stahl, beispielsweise einem Collette Vactron 75 oder äquivalentem Mischer, durchgeführt werden. Die Mischung wird verarbeitet, bis eine Bett- Temperatur oberhalb von 40ºC erzielt wird, und die sich ergebende Mischung erlangt eine zusammenhängende granuläre Struktur mit Teilchengrößen, die von etwa 1-3 mm zu feinem Pulver im Fall des nicht aggregierten ursprünglichen Materials liegen. Derartiges Material hat im Falle der im nachfolgenden beschriebenen Ausführungsformen das Aussehen von Agglomeraten, welche bei Kühlen unterhalb von 40ºC Strukturintegrität und Beständigkeit gegenüber Zerquetschen zwischen den Fingern haben. Bei dieser Stufe sind die Agglomerate von einer unregelmäßigen Größe, Form und Aussehen. Die sich ergebende Masse wird dann, wie zuvor beschrieben, extrudiert.
- Bei einer bevorzugten Form des Verfahrens der Erfindung wird Verabeiten der extrudierten Materialien fortgeführt, bis die verwendeten hydrophoben und/oder hydrophilen schmelzbaren Träger- oder Verdünnungsmaterialien beginnen, zu erweichen oder zu schmelzen, und zusätzlicher hydrophober und/oder hydrophiler schmelzbarer Träger oder Verdünnungsmaterial wird dann hinzugegeben. Mischen wird fortgeführt, bis die Mischung in Teilchen des gewünschten vorher festgelegten Größenbereichs umgewandelt worden ist.
- Um einheitliche Energieeingabe in die Bestandteile in dem Hochgeschwindigkeitsmischer zu gewährleisten, ist es bevorzugt, mindestens Teil der Energie mithilfe von Mikrowellenenergie zu liefern.
- Energie kann auch durch andere Mittel geliefert werden, wie beispielsweise durch einen Heizmantel oder über das Mischflügelrad und Hackmesser.
- Nachdem die Teilchen gebildet worden sind, werden sie gesiebt, wodurch irgendwelches Material mit Über- oder Untergröße entfernt wird, und dann gekühlt, oder man läßt sie abkühlen.
- Die sich ergebenden Teilchen können verwendet werden. Dosierungseinheiten beispielsweise Tabletten oder Kapseln, in per se bekannten Weisen herzustellen.
- Wir haben festgestellt, daß geeignete Auswahl der Materialien, die beim Bilden der Teilchen und dem Tablettieren verwendet werden, und der Anteile, in denen sie verwendet werden, einen signifikanten Grad an Kontrolle bei den letztendlichen Auflösungs- und Freisetzungsgeschwindigkeiten der aktiven Bestandteile aus den komprimierten Tabletten ermöglicht.
- Geeignete Substanzen für Verwendung als hydrophobe Träger- oder Verdünnungsmaterialien sind natürliche oder synthetische Wachse oder Öle, beispielsweise hydriertes Pflanzenöl, hydriertes Castoröl, Bienenwachs, Carnaubawachs, mikrokristallines Wachs und Glycerolmonostearat, und sie haben geeigneterweise Schmelzpunkte von 35 bis 150ºC, vorzugsweise 45 bis 90ºC.
- Geeignete Substanzen für Verwendung als hydrophiler Träger oder Verdünnungsmittel sind Polyethylenglykole (PEGs) von verschiedenen Molekulargewichten, beispielsweise 1000 bis 20 000, vorzugsweise 4000 bis 10 000.
- Die wahlfei hinzugefügte Freigabekontrollkomponente, wenn ein wasserlösliches, schmelzbares Material, kann ein PEG von entsprechendem Molekulargewicht sein; geeignete, aus Teilchen bestehende anorganische und organische Materialien sind Dicalciumphosphat, kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid. Calciumsulfat. Talk, Lactose, Poloxamere, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose.
- Bei diesem Verfahren der Erfindung wird die Temperatur der Mischschüssel während des mechanischen Bearbeitens so gewählt, daß übermäßige Adhäsion vermieden wird, wodurch geeigneterweise Adhäsion des Materials an die Schüsselwände minimiert wird. Wir haben allgemein festgestellt, daß zum Minimieren von Adhäsion die Temperatur weder zu hoch noch zu niedrig im Hinblick auf die Schmelztemperatur des Materials sein sollte, und sie kann leicht optimiert werden, wodurch die zuvor genannten Probleme vermieden werden. Es ist beispielsweise festgestellt worden, daß in dem Verfahren, das im nachfolgenden in den Beispielen beschrieben ist, eine Schüsseltemperatur von annähernd 50-60ºC zufriedenstellend ist und Adhäsion an die Schüssel vermeidet. Es ist nicht möglich, zu verallgemeinern, was eine angemessene Temperatur oder Periode für das mechanische Bearbeiten für irgendeine bestimmte zu verarbeitende Mischung ist. Jedoch ist es in der Praxis eine Angelegenheit von einfachem Experimentieren und Beobachtungen, eine geeignete Temperatur und Verarbeitungszeit für eine bestimmte in Betracht stehende Mischung festzusetzen.
- Um Tabletten in Übereinstimmung mit der Erfindung herzustellen, können Teilchen, die, wie zuvor beschrieben, hergestellt worden sind, mit dem (den) gewünschten Träger(n), falls irgendwelche, unter Verwenden herkömmlicher Verfahren, beispielsweise unter Verwenden eines Y-Cone oder Trichter-Mischers gemischt oder vermischt werden, und die sich ergebendende Mischung gemäß herkömmlichem Tablettierungsverfahren unter Verwenden eines Tablettierungswerkzeuges von geeigneter Größe komprimiert werden. Tabletten können unter Verwenden herkömmlicher Tablettierungsmaschinen hergestellt werden, und wurden in den im nachfolgenden beschriebenen Ausführungsformen auf einzelner Standardloch-F3-Manesty- Maschine oder rotierender Kilian RLE15 Tablettenmaschine hergestellt.
- Allgemein gesprochen finden wir, daß sogar mit hoch wasserlöslichen aktiven Agenzien, wie beispielsweise Salzen von Morphin oder Tramadol, durch Kompression gebildete Tabletten gemäß Standardverfahren sehr geringe in vitro Freigabegeschwindigkeiten des aktiven Bestandteils ergeben, beispielsweise entsprechend Freigabe über eine Periode größer als 24 Stunden, sage mehr als 36. Wir haben festgestellt, daß das in vitro Freigabeprofil in einer Anzahl von Wegen eingestellt werden kann. Beispielsweise wird im Falle von wasserlöslichen Arzneimitteln eine höhere Beladung des Arzneimittels mit erhöhten Freigabegeschwindigkeiten verbunden sein; die Verwendung von größeren Mengen des wasserlöslichen schmelzbaren Materials in den Teilchen oder oberflächenaktivem Mittel in der Tablettierungsformulierung wird auch mit einer höheren Freigabegeschwindigkeit des aktiven Bestandteils verbunden sein. Somit ist es durch Kontrollieren der relativen Mengen dieser Bestandteile möglich, das Freigabeprofil des aktiven Bestandteils einzustellen, ob dieser wasserlöslich oder wasserunlöslich ist.
- Damit die Erfindung gut verstanden wird, sind die folgenden Beispiele nur mittels Veranschaulichungsweg gegeben.
- 700 g von fein gepulvertem Morphinsulfat und 220 g von fein gepulvertem hydriertem Pflanzenöl wurden in die Schüssel eines Collette Vactron Mischers von 10 l Kapazität (oder Äquivalent), ausgerüstet mit variablen Geschwindigkeitsmisch- und Granulierschaufeln, gebracht. Die Bestandteile wurden bei etwa 425 Upm mit der Manteltemperatur bei 55ºC bis 65º gemischt, bis die Schüsselinhalte agglomeriert waren.
- Die Masse wird durch 1 mm Löcher eines Alexanderwerk- Extruders, ausgerüstet mit einem Schneideblatt, so angeordnet, daß das Extrudat in Stücke von annähernd 1,0 mm Länge geschnitten wird, extrudiert.
- Die kurzen Längen von Extrudat werden gesammelt und zurück zu der warmen Schüssel des Mischers gebracht, und Betrieb der Mischung wird wieder aufgenommen. Nachdem die Extrudate allgemein gerundet werden, werden weitere 80 g von fein verteiltem hydriertem Pflanzenöl zu der Schüssel gegeben, und Mischen wird 3 Minuten lang fortgesetzt, wenn die Extrudate allgemein sphärisch sind.
- Die sphärischen Teilchen werden aus der Schüssel entfernt, abkühlen gelassen und dann unter Isolieren der Siebfraktion 0,5 bis 2,0 mm gesiebt.
- Die Freigabegeschwindigkeiten der gesiebten Teilchen werden dann mithilfe des modifizierten Ph. Eur. Basket Verfahrens bei 100 Upm in 900 ml wäßrigem Puffer (pH 6,5), welcher 0.05% G/G Polysorbat 80 enthält, bei 37ºC untersucht, und die Ergebnisse sind im nachfolgenden gegeben.
- Stunden nach Testbeginn % freigesetztes Morphinsulfat
- 1 6
- 2 11
- 4 21
- 8 37
- 12 48
- 16 57
- 24 67
- 30 72
Claims (12)
1. Verfahren für die Herstellung von Teilchen, vorzugsweise von Teilchen mit
Langzeitwirkung, welches aufweist:
(a) mechanisches Bearbeiten in einem Hoch-Schermischer einer Mischung von einem
aus Teilchen bestehendem Arzneimittel und einem aus Teilchen bestehendem hydrophoben
und/oder hydrophilen schmelzbaren Träger oder Verdünnungsmittel mit einem Schmelzpunkt von
35ºC bis 150ºC und wahlfrei einer Freigabekontrollkomponente, aufweisend ein
wasserlösliches schmelzbares Material oder ein aus Teilchen bestehendes lösliches oder
unlösliches organisches oder anorganisches Material mit einer Geschwindigkeit und
Energieeingabe, welches es dem Träger oder Verdünnungsmittel erlaubt, zu schmelzen oder
zu erweichen, wodurch es Agglomerate bildet; und
(b) Extrudieren des sich ergebenden Materials.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei in Stufe (b) das sich ergebende Material aus Stufe
(a) durch eine Vielzahl von Öffnungen extrudiert und dann in Stücke gebildet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, welches ferner aufweist:
(c) Fortsetzen des mechanischen Bearbeitens der Extrudatstücke wahlfrei mit der
Zugabe eines geringen Prozentsatzes des Trägers oder Verdünnungsmittels: und wahlfrei
(d) Wiederholen von Stufen (c) und möglicherweise (b) ein oder mehrere Male.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei während des mechanischen Bearbeitens
Wärme mittels Mikrowellenstrahlung darauf geliefert wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei nur Teil des Erhitzens durch Mikrowellenstrahlung
geliefert wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Arzneimittel Morphin.
Tramadol, Hydromorphon, Oxycodon. Diamorphin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz
von einem dieser ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der (die) hydrophobe(n)
schmelzbare(n) Träger oder Verdünnungsmittel ein Wachs ist, beispielsweise ausgewählt aus
hydriertem Pflanzenöl, hydriertem Castoröl, Bienenwachs. Carnaubawachs, mikrokristallinem
Wachs und Glycerolmonostearat.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das hydrophile schmelzbare
Material, welches wahlfrei in der Mischung in Stufe (a) eingeschlossen ist, PEG mit einem
Molekulargewicht von 1000 bis 20000 oder ein Poloxamer ist.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 8, wobei der schmelzbare Träger oder
Verdünnungsmittel stufenweise während des mechanischen Bearbeitens während Stufe (c)
hinzugefügt wird.
10. Feste Dosierungsform, erhältlich durch Komprimieren von Teilchen, erhalten mithilfe
des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 9, welche wahlfrei herkömmliche
tablettierende Arzneimittelträger enthält.
11. Kapsel für orales Dosieren, enthaltend Teilchen, erhalten durch das Verfahren nach
einem der Ansprüche 1 bis 9 und wahlfrei enthaltend herkömmliche verkapselnde
Arzneimittelträger.
12. Feste Dosierungsform nach Anspruch 10 oder 11, wobei der aktive Bestandteil in
Wasser instabil ist.
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