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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren und ein System zur
Herstellung eines länglichen Arzneimittelformkörpers, insbesondere
eines länglichen
Arzneimittelformkörpers
mit ausreichender Festigkeit zum parenteralen Injizieren durch die
Haut des Patienten ohne die Verwendung einer Nadel oder einer Kanüle.
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Hintergrund
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Einige
Arzneimittel werden entweder aufgrund des Wunsches nach einer schnellen
Wirkung oder wegen der Zerstörung
im Magen vor dem Stattfinden jeglicher Wirkung des Arzneimittels
aufgrund der Natur des Arzneimittels parenteral verabreicht.
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Die
weitaus am breitesten verwendeten Verfahren zur parenteralen Injektion
von Arzneimitteln erfolgt durch Injektion einer wässrigen
Lösung
unter Verwendung einer Injektionsspritze. Die Verwendung von wässrigen
Lösungen
ist mit einer Anzahl an inhärenten
Problemen verbunden. Zum Injizieren eines vorgegebenen Volumens
eines Arzneimittels müssen auch
ein viel größeres Volumen
an Wasser und verschiedene Zusätze
injiziert werden, was zur Injektion eines großen Volumens führt. Insbesondere
wird bei der Muskelinjektion der mit der Injektion verbundene Schmerz
primär
durch das injizierte Volumen und nicht durch die Durchdringung der
Haut verursacht. Jegliche Volumenreduktion würde folglich zu einer Schmerzreduktion
für den
Patienten führen.
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Die
Injektion von Arzneimitteln als Feststoffteilchen wie Pulverinjektion
und Injektion von Arzneimittelformulierungen in Form von Nadeln,
die später mit
größerer Genauigkeit
als die Pulver verabreichbar sind, wurde auf dem Fachgebiet erörtert.
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WO
96/08289 (Société de conseils
de recherches et d'application
scientifiques S.A.) offenbart ein Medikament in Form eines Endes
eines Zahnstochers. Seine Ausmaße
liegen im Längenbereich
von 1 mm bis 3 cm. Das Medikament weist eine Bruchfestigkeit von
8 Millipoise auf und ist so beschrieben, dass es unter Verwendung
von herkömmlichen
Techniken wie Kompression, Thermofusion oder Extrusion hergestellt
wird, ohne irgendeine der Techniken speziell zu erörtern.
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Makronadeln
zur Injektion sind ebenso in WO 96/03978 (Quadrant Holdings Cambridge
Ltd.) offenbart. Diese Nadeln weisen die Maße 0,1 bis 4 mm im Durchmesser
und 1 bis 30 mm in der Länge auf.
Die Nadeln umfassen ein Glasvehikulum und eine wirksame Menge mindestens
einer Gast-Substanz und werden durch Extrusion hergestellt.
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Zum
Erhalt einer zufriedenstellenden parenteralen Feststoffdosisinjektion
muss die zu injizierende Arzneimittelformulierung zur Vermeidung
von Injektionsschmerz und zum Erzielen einer gewünschten Auflösungsgeschwindigkeit
ein kleines Volumen aufweisen. Ebenso sollte die Arzneimittelformulierung
eine gut definierte Festigkeit aufweisen, um die Durchdringung der
Haut des Patienten, bei welchem es sich um ein Tier oder einen Menschen
handeln kann, zu ermöglichen.
Weiterhin sollte die Arzneimittelformulierung bei Umgebungstemperatur
in Bezug sowohl auf die Festigkeit und die Struktur der Arzneimittelformulierung
als auch auf die biologische Aktivität der Arzneimittelformulierung
lang anhaltend stabil sein. Die vorbestimmte Festigkeit kann unter
Verwendung eines Trägers
zusätzlich
zu dem zu verabreichenden Arzneimittel bereitgestellt werden. Ein zum
Bereitstellen der notwendigen Festigkeit verwendeter Träger sollte
Verbindungen umfassen, die Gewebe-kompatibel und in der Pharmakopoe
enthalten sind.
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EP 935 958 ,
US 5,422,160 und WO 95/17153 offenbaren
die Herstellung von Weichgelatinekapseln in einer Rotierenden Düse. Die
Kapseln werden nicht durch Komprimieren eines Granulats zu einer
Arzneimittelformulierung hergestellt und sind zur parenteralen Injektion
nicht geeignet.
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Die
Komprimierung eines aus Wirkstoffen und gegebenenfalls Vehikulumsubstanzen
bestehenden Granulats ist aus dem Tablettenpressverfahren bekannt,
durch welches das Granulat in einen Hohlraum gemessen wird und anschließend durch
Einführen
eines Kolbens in den Hohlraum komprimiert wird. Tabletten werden
meistens in Form von Zylindern mit verglichen mit dem Durchmesser
des Zylinders relativ kurzer Länge
gepresst. Die Festigkeit der Tablette ist im Hinblick auf ihre Funktionalität nicht entscheidend,
da die Tablette häufig
geschluckt wird, um von Körperflüssigkeiten
und Enzymen im Magen und Darmtrakt zersetzt zu werden.
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Zum
Komprimieren der parenteral zu injizierenden Arzneimittelformulierungen
wurde gefunden, dass das übliche
Tablettenpressverfahren aufgrund der kleinen Ausmaße der Arzneimittelformulierung, durch
welche das Abmessverfahren zum Befüllen der Matrizen beeinträchtigt wird,
nicht anwendbar ist. Weiterhin ist es möglicherweise unmöglich, durch
die Verwendung von herkömmlicher
Kompressionstechnologie die relevante Festigkeit zu erhalten.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Demzufolge
war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung
eines länglichen
Arzneimittelformkörpers
zur parenteralen Verabreichung bereitzustellen.
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Diese
wird durch das vorliegende, wie in Anspruch 1 definierte Verfahren
zur Herstellung eines länglichen
Arzneimittelformkörpers
erzielt.
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Der
Begriff „länglich" wird in üblicher
Bedeutung verwendet, das heißt,
das Längenmaß ist größer als
die Breite oder der Durchmesser des Arzneimittelformkörpers.
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Zeichnungen
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1 ist
eine schematische Zeichnung einer Walze mit Hohlräumen entlang
des Umfangs.
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2 ist
eine schematische Zeichnung eines Doppelwalzenpresssystems mit zwei
gegensätzlich
drehenden Walzen mit als Vertiefungen im Umfang der Walzen bezeichneten
Hohlräumen.
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3 ist
eine schematische Zeichnung einer Walze mit einem Hohlraum.
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4 ist
eine schematische Zeichnung einer von oben betrachteten Walze mit
verschiedenen Hohlräumen
für einen
länglichen
Arzneimittelformkörper.
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5 ist
eine schematische Zeichnung einer anderen von oben betrachteten
Walze durch Veranschaulichung eines Hohlraums für einen länglichen Arzneimittelformkörper mit
einem spitzen Ende.
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6 ist
eine schematische Zeichnung einer von oben betrachteten Walze mit
verschiedenen Hohlräumen
für einen
länglichen
Arzneimittelformkörper
mit einem spitzen Ende.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines
länglichen
Arzneimittelformkörpers
sowie ein System dafür.
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Hohlraum
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Der
Arzneimittelformkörper
wird in einem durch eine erste Walze und eine Oberfläche definierten
Hohlraum hergestellt. Bei dem zwischen der ersten Walze und der
Oberfläche
definierten Hohlraum kann es sich entweder um die Walze oder die
Oberfläche
handeln. In jedem Fall ist die Form des Arzneimittelformkörpers beim
Rollen der Walze über
die Oberfläche
durch den Hohlraum definiert. Obwohl der Begriff „über die
Oberfläche" verwendet wird,
ist die Beschränkung
der Erfindung auf eine über
eine waagrechte Oberfläche
rollende Walze nicht beabsichtigt. Die Walze und die Oberfläche können in
beliebigem Bezug zueinander stehen, wobei es sich bei dem einzigen
Erfordernis darum handelt, dass die Walze an der Oberfläche anliegt,
so dass der Hohlraum zumindest im Wesentlichen nahe an der Walze liegt,
um einen Druck auf das Arzneimittelgranulat darin auszuüben.
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Der
Hohlraum kann eine beliebige geeignete Form aufweisen, sofern die
Länge des
Hohlraums größer als
die Breite oder der Durchmesser des Hohlraums ist. Weiterhin muss
der Hohlraum nach der Komprimierung von dem Arzneimittelformkörper leicht
ablösbar
sein. Der Querschnitt des Hohlraums kann eine beliebige geeignete
Form wie eine Halbkreis- oder V-Form aufweisen. Dadurch nimmt der Arzneimittelformkörper nach
der Komprimierung denselben Querschnitt an. Die Achse des länglichen Hohlraums
liegt vorzugsweise senkrecht zu der Rollrichtung der Walze, um die
auf das Arzneimittelgranulat im Hohlraum angewandte maximale Druckkraft zu
erhalten.
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In
einer Ausführungsform
handelt es sich bei dem Hohlraum um einen in der Walze angeordneten Taschenhohlraum.
Es sollte klar sein, dass der Begriff Hohlraum mindestens einen
Hohlraum und vorzugsweise mehrere Hohlräume im Umfang der Walze beschreibt.
Folglich kann die Walze mit mehreren Taschenhohlräumen um
den Umfang der Walze versehen sein, wodurch durch Rollen der Walze
um eine volle Umdrehung verschiedene Arzneimittelformkörper hergestellt
werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Walze über eine
harte Oberfläche mit
einer Arzneimittelgranulatschicht gerollt. Durch Rollen der Walze über die
Oberfläche
wird das Arzneimittelgranulat durch den auf das Arzneimittelgranulat
angewandten Druck zwischen der Walze und der Oberfläche komprimiert,
wodurch der Arzneimittelformkörper
im Hohlraum geformt wird.
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Die
Taschenhohlräume
können
als Vertiefungen in der Walze geformt sein. Es liegt jedoch im Umfang
der vorliegenden Erfindung, dass der/die Taschenhohlraum/Taschenhohlräume einzeln
in einem hervorstehenden Teil auf der Walze angeordnet ist/sind.
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In
einer anderen Ausführungsform
ist mindestens ein Hohlraum in der Oberfläche angeordnet, stärker bevorzugt
sind mehrere Hohlräume
in der Oberfläche
angeordnet. Dadurch werden die Arzneimittelformkörper durch Aufbringen einer
abgemessenen Arzneimittelgranulatschicht auf die Oberfläche und
in die Hohlräume
und dann Aktivieren der Walze zum Rollen über die Oberfläche, wodurch
das Arzneimittelgranulat zu den Arzneimittelformkörpern komprimiert
wird, hergestellt.
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Der
Hohlraum kann auch durch einen Taschenhohlraum auf der ersten Walze
und einen Unterhohlraum auf der Oberfläche definiert sein. Dadurch
ist der Arzneimittelformkörper
durch die Summe der beiden Hohlräume
definiert, und es ist möglich,
eine verfeinerte Form des Arzneimittelformkörpers zu erhalten. Durch die
Verwendung von zwei Hohlräumen
zur Herstellung eines Arzneimittelformkörpers ist es möglich, die
durch jeden Hohlraum definierte Menge des Arzneimittelformkörpers zu
erstellen. Insbesondere hängt
die Menge des durch entweder den Unterhohlraum oder den Taschenhohlraum definierten
Arzneimittelformkörpers
von der vorbestimmten Form des Arzneimittelformkörpers ab. Er ist jedoch auch
im Hinblick auf den Lösungsmodus
des Arzneimittelformkörpers
von den Hohlräumen
von Wichtigkeit.
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Durch
Formen eines Hohlraums zum Definieren eines größeren Teils des Arzneimittelformkörpers ist
es möglich,
dass der Arzneimittelformkörper nach
dem Ablösen
der Walze von der Oberfläche
darin zurück
bleibt. Insbesondere in dem Fall, in welchem der größere Teil
in der Walze gebildet wird, ist es möglich, die Arzneimittelformulierung
zum Beispiel auf ein Förderband
abzugeben, das von der Oberfläche
entfernt positioniert ist, wodurch der Transport des Arzneimittelformkörpers erleichtert wird.
Demzufolge ist es in einer Ausführungsform
der Erfindung bevorzugt, dass die Innenform des Taschenhohlraums
mehr als die Hälfte
der Außenform des
Arzneimittelformkörpers
definiert.
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Jedoch
erfordert es die Form des herzustellenden spezifischen Arzneimittelformkörpers manchmal,
dass die Innenform des Unterhohlraums im Wesentlichen identisch
mit der Innenform des Taschenhohlraums ist. Dadurch wird es möglich, im
Wesentlichen kreisförmige
oder ovale Arzneimittelformkörper
herzustellen. Folglich kann der längliche Arzneimittelformkörper durch
die Verwendung von zwei Hohlräumen
die Form eines Stabs mit im Wesentlichen kreisförmigen Querschnitt annehmen.
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Bei
einer anderen bevorzugten Form handelt es sich um Stäbe mit einem
Querschnitt, der im Wesentlichen dreieckig, quadratisch oder polygonal
ist.
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Die
Bewegung der Walze und der Oberfläche in Bezug zueinander kann
wie geeignet im spezifischen System angeordnet werden. Die Oberfläche kann
stationär
sein, wodurch die Walze zusätzlich
zu der Drehbewegung der Walze eine axiale Bewegung parallel zu der
Oberfläche
ausübt.
In einer anderen Ausführungsform
ist die Walze fixiert, indem nur Drehbewegungen der Walze gewährt werden, und
die Oberfläche
kann, wie wenn es sich bei der Oberfläche um einen Teil eines Förderbandes
handelt, beweglich sein. Jegliche geeignete Kombination dieser zwei
Variationen ist natürlich
auch möglich.
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Das
Förderband
umfasst vorzugsweise wie vorstehend definierte Unterhohlräume entweder
direkt im Förderband
oder mindestens zwei Förderbänder definieren
zusammen den Unterhohlraum. Das Arzneimittelgranulat kann dann auf
die Oberfläche aufgebracht
werden, bevor die Walze über
die Oberfläche
geleitet wird.
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Doppelwalzenpressen
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
handelt es sich bei der vorstehend beschriebenen Oberfläche um den
Umfang oder die Oberfläche einer
zweiten Walze, wobei die erste Walze und die zweite Walze die Funktion
von Doppelwalzenpressen übernehmen.
Die Doppelwalzenpressen erzielen eine Komprimierung durch Quetschen
des Granulats zwischen die gegensätzlich drehenden Walzen, wobei
mindestens eine der Walzen einen Hohlraum aufweist.
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Komprimierungsdruck
Befüllen
des Spalts
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Die
vorbestimmte Festigkeit des Arzneimittelformkörpers wird durch Kombinieren
des angewandten Drucks mit einer ausreichenden Menge eines geeigneten
Arzneimittelgranulats für
den spezifischen Hohlraum erhalten.
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Der
auf den Arzneimittelformkörper
angewandte Druck liegt vorzugsweise im Bereich von 25–5000 kg/cm2, stärker
bevorzugt im Bereich von 100–1000
kg/cm2, wodurch ein Arzneimittelformkörper mit
der erforderlichen Festigkeit und Stabilität erhältlich ist.
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Das
Bemessen des Arzneimittelformkörpers zur
Gewährleistung
einer für
jeden Hohlraum geeigneten zu komprimierenden Menge kann durch jedes beliebige
geeignete Mittel in Anbetracht der kleinen Abmessungen der fraglichen
Hohlräume
durchgeführt
werden. Vorzugsweise wird der Hohlraum sowie der Bereich über dem
und um den Hohlraum vor der Komprimierung mit dem Arzneimittelformkörper gefüllt. Das
Bemessen selbst kann durch einen Abschneidemechanismus auf der Walze
oder durch ein Aufteilungswerkzeug, das den Arzneimittelformkörper vor
der Komprimierung in abgemessene Dosierungen aufteilt, durchgeführt werden.
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Der
Spalt zwischen der Walze und der Oberfläche wird vorzugsweise kontinuierlich
mit dem Arzneimittelgranulat befüllt.
Das Befüllen
kann in beliebiger geeigneter Weise durchgeführt werden. In einer Ausführungsform
wird der Spalt mittels eines Befüllungssystems
befüllt,
das eine Schraubenbefüllungsvorrichtung
umfasst, wobei das Arzneimittelgranulat vorgepresst werden kann.
Die Schraubenbefüllungsvorrichtungen
oder Stempelbefüllungsvorrichtungen können in
Form einer senkrechten geraden oder leicht kegelförmigen Schraubenbefüllungsvorrichtung
und einer geneigt geraden Schraubenbefüllungsvorrichtung, einer senkrechten
kegelförmigen Schraubenbefüllungsvorrichtung
oder einer waagrechten Schraubenbefüllungsvorrichtung angeordnet sein.
Die Anordnung der Schraubenbefüllungsvorrichtung
hängt insbesondere
von der Anordnung der Walzen in Bezug auf die Oberfläche ab.
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Im
Fall einer waagrechten Oberfläche,
die an eine Walze angelegt wird, kann eine Schraubenbefüllungsvorrichtung
nahezu parallel mit der den Spalt befüllenden Oberfläche angeordnet
sein. Unter Verwendung einer im Wesentlichen senkrechten Schraubenbefüllungsvorrichtung
ist das Gewicht Teil der auf das Arzneimittelgranulat angewandten
Vorkomprimierungskräfte.
Folglich ist der Befüllungsmechanismus
durch den Druck gekennzeichnet, der durch das Gewicht oder ein Stempelbefüllungssystem
und der Reibung zwischen dem Material und der Walzenoberfläche verursacht
wird.
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In
einer anderen Ausführungsform
wird der Spalt vor dem Rollen der Walze einfach durch Aufbringen
einer Arzneimittelgranulatschicht auf die Oberfläche be füllt. Ein Stoppmechanismus zum Hemmen
der Verschiebung des Arzneimittelgranulats kann dann bereitgestellt
werden.
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Der
Spalt zwischen der Walze und der Oberfläche hängt größtenteils von der Größe der Walze ab.
Je größer der
Spalt, desto mehr Arzneimittelgranulat kann in den Hohlraum gefüllt werden,
was zu einer Zunahme der Dichte des komprimierten Formkörpers unter
Herstellung von Arzneimittelformkörpern mit höherer Festigkeit führt.
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Befüllungsdruck
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Wie
vorstehend beschrieben, kann vor dem Befüllen wie durch eine Vorkomprimierung
des Granulats ein Druck auf das Arzneimittelgranulat angewandt werden.
Jedoch ist es stärker
bevorzugt, einen Druck während
des Befüllens
des Arzneimittelgranulats anzuwenden. Der Druck kann durch die Schraubenbefüllungsvorrichtung
oder durch einen Druckkolben angewandt werden.
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In
einer Ausführungsform
wird das Arzneimittelgranulat zu einer Stange gepresst, bevor es
in den Spalt gefüllt
wird. Dadurch wird die Stange entweder mittels eines Abschneidemechanismus
oder einfach durch hervorstehende Teile auf der Walze selbst in
den Spalt zwischen der Walze und der Oberfläche passende Fragmente aufgeteilt.
Solche hervorstehenden Teile können
Teil des vorstehend beschriebenen Hohlraums sein.
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Kontinuierliche/stufenweise
Herstellung
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Das
Verfahren der Herstellung des Arzneimittelformkörpers wird vorzugsweise als
kontinuierliches Verfahren durchgeführt, wobei sich die Schritte des
Befüllens
und der Komprimierung kontinuierlich abwechseln. Die Walze wird
vorzugsweise kontinuierlich über
die Oberfläche
gerollt.
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Jedoch
kann es günstig
sein, dass die abwechselnden Schritte des Befüllens und des Komprimierens
schrittweise in einer Weise durchgeführt werden, durch welche der
Schritt des Befüllens
während
des Stillstands der Walze durchgeführt wird, gefolgt von dem Roll-
und Komprimierungsschritt.
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Egal,
ob eine kontinuierliche oder schrittweise Leistung ausgewählt wird,
werden die Komprimierungskräfte
vorzugsweise für
jeden Hohlraum für eine
vorbestimmte Standzeit, wie vorzugsweise für eine Standzeit im Bereich
zwischen 1 mSek. und 50 Sek. pro Hohlraum, stärker bevorzugt 5 mSek. bis
5 Sek. pro Hohlraum aufrecht erhalten.
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Arzneimittelgranulat
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Die
Fließfähigkeit
des Arzneimittelgranulats ist ein wichtiges Merkmal zum Erhalt eines
Arzneimittelformkörpers
in der vorbestimmten Festigkeit. So wird das Arzneimittelgranulat
zu. einem Pulver granuliert, wobei der mittlere Durchmesser der
Körnchen
im Bereich von 10–250 μm, vorzugsweise
im Bereich von 20–150 μm, stärker bevorzugt
25–100 um
liegt. Weiterhin beträgt
das Verhältnis
des mittleren Durchmessers des Arzneimittelgranulats zu dem Durchmesser
des Querschnitts des Arzneimittelformkörpers gleichmäßig im Hohlraum
vor und während der
Komprimierung vorzugsweise höchstens
1:2, stärker
bevorzugt höchstens
1:4 für
das zu verteilende Granulat. Insbesondere zur Herstellung von spitzen
Arzneimittelformkörpern
ist es wichtig, dass das Granulat gleichmäßig in den Teil des das spitze
Ende bildenden Hohlraums verteilt wird.
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Vorzugsweise
sollte der Arzneimittelformkörper
im Wesentlichen frei von eingefangener Luft sein. Es ist für die Festigkeit
des Arzneimittelformkörpers sehr
wichtig, dass während
des Verarbeitens nur sehr wenig Luft innerhalb des Arzneimittelformkörpers eingeschlossen
ist, um zu verhindern, dass nach Komprimierung Luft im Arzneimittelformkörper vorliegt.
Neben dem Reduzieren der Festig keit nimmt die eingeschlossen Luft
auch unnötigen
Raum in Anspruch und reduziert dadurch die Menge der im Formkörper enthaltenen
Wirkstoffe.
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Zu
viel in den Arzneimittelgranulaten eingefangene Luft führt zu einer
weniger ausreichenden Komprimierung des Granulats, was wieder zu
verminderter Festigkeit des Arzneimittelformkörpers führt, und es ist deshalb eine
Aufgabe der Erfindung, den Spalt mit hoch dichtem Arzneimittelgranulat
zu befüllen.
Die Dichte des unkomprimierten Arzneimittelgranulats liegt vorzugsweise
im Bereich von 0,1–1,6
g/cm3, wie im Bereich von 0,4–0,8 g/cm3. Eine Zunahme der Dichte des Arzneimittelgranulats kann
unter Verwendung von Vakuum oder durch wie vorstehend beschriebene
Vorkomprimierung des Arzneimittelgranulats durchgeführt werden.
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Unter
Verwendung von Granulat mit der erwähnten Dichte führt die
Komprimierung vorzugsweise zu einer Zunahme der Dichte von Granulat
zu Arzneimittelformkörper,
so dass die Dichte des komprimierten Arzneimittelformkörpers mindestens
das Zweifache der Dichte des unkomprimierten Arzneimittelgranulats,
vorzugsweise mindestens das 2,5-fache und stärker bevorzugt sogar höher ausmacht.
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Das
Arzneimittelgranulat ist aus dem Wirkstoff des Arzneimittels sowie
beliebigen Bindemitteln und anderen Zusätzen zusammengesetzt. Die Zusätze und
das optionale Bindemittel können
zusammen mit dem Arzneimittel granuliert oder homogen in Form eines
Pulvers gemischt werden. Ein Vorteil dieser Ausführungsform ist es, dass der
Wirkstoff und die Zusätze
in einem im Wesentlichen trockenen Zustand gemischt werden können, in
welchem beide Inhaltsstoffe in Form eines Pulvers vorliegen.
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Arzneimittelmaße
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Wird
hier auf bevorzugte Maße
für den
Arzneimittelformkörper
Bezug genommen, wird der Durchmesser des im Wesentlichen kreisförmigen Stabes
als Maß für den Querschnittsbereich
verwendet. Für
die dreieckigen oder auf andere Weise geformten Stäbe stimmt
der Querschnittsbereich mit dem Durchmesser eines entsprechenden
kreisförmigen
Stabs überein.
Der Durchmesser des länglichen Arzneimittelformkörpers liegt
vorzugsweise im Bereich von 0,2 bis 1,0 mm, wie stärker bevorzugt
im Bereich von 0,3 bis 0,7, noch stärker bevorzugt im Bereich von
0,4 bis 0,6 mm. Der Durchmesser des Arzneimittelformkörpers ist
im Hinblick auf den mit der Injektion der Formulierung verbundenen Schmerz
wichtig, je kleiner der Durchmesser, desto besser. Jedoch ist es
zum Erhalt einer ausreichenden Arzneimittelmenge in dem zu injizierenden
Arzneimittelformkörper
wichtig, dass der Durchmesser nicht zu klein ist. Durch Bereitstellen
des Arzneimittelformkörpers
mit dieser Dicke wurde bestimmt, dass er im Wesentlichen ohne Schmerz
injiziert werden kann. Ein weiterer Vorteil ist es, dass weniger
Kraft zum Durchdringen der Haut erforderlich ist, wenn der Durchmesser
reduziert ist. Es wurde gefunden, dass aus dem erfindungsgemäßen Arzneimittelformkörper geformte
Nadeln gerade mit diesen Maßen
immer noch die notwendige Festigkeit zum Durchdringen der Haut oder
Schleimhaut durch Injektion aufweisen. Ein weiterer Vorteil der
Verwendung von kleinen Durchmessern ist es, dass der Oberflächenbereich zu
dem Volumenverhältnis
höher als
für große Durchmesser
ist. Dadurch werden Arzneimittelformkörper schneller gelöst und die
Arzneimittel können
zum Ausüben
ihrer Wirkung in die Körperflüssigkeiten
eintreten. Jedoch erfordert ein zu kleiner Durchmesser einen sehr
langen Arzneimittelformkörper,
um eine vorbestimmte Menge eines therapeutischen Mittels zu enthalten.
Ein zu kleiner Durchmesser würde
auch die Komprimierungsfestigkeit des Arzneimittelformkörpers reduzieren
und vielleicht sein Brechen bei der Injektion verursachen.
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Demzufolge
liegt das Verhältnis
der Länge des
länglichen
Arzneimittelformkörpers
zu dem Durchmesser des länglichen
Arzneimittelformkörpers vorzugsweise zwischen
100:1 und 3:1, wie stärker bevorzugt,
zwischen 20:1 und 5:1 und die Länge
des länglichen
Arzneimittelformkörpers
vorzugsweise im Bereich von 1–20
mm, stärker
bevorzugt 2–10
mm. Ein zu langer Formkörper
erhöht
das Risiko, dass der eine Injektion zu verabreichenden Person während der
Dauer bis zur Zersetzung des Formkörpers ein unangenehmes Gefühl vermittelt
wird, da das Hereinragen des langen Formkörper in die Haut von der Unterhaut
zu spüren
ist.
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In
der Praxis wird die Länge
des Arzneimittelformkörpers
größtenteils
durch die Dosis des therapeutischen Mittels, die Bindemittelmenge
und den ausgewählten
Durchmesser bestimmt. Die Dosis von vielen therapeutischen Proteinen
beträgt
etwa 1 mg. Ein mg Protein ohne Bindemittel entspricht etwa einem
Zylinder mit einem Durchmesser von 0,5 mm und einer Länge von
3 mm. Wird ein solcher 1 mg Protein enthaltender Arzneimittelformkörper aus
50% therapeutischem Mittel und 50% Bindemittel hergestellt, weist
der Arzneimittelformkörper
eine Länge von
6 mm auf. Ist die erforderliche Dosis kleiner, wird dementsprechend
das Maß des
Arzneimittelformkörpers
reduziert. Eine Dosis von 1/3 mg Protein in einem Arzneimittelformkörper mit
50% Bindemittel mit einem Durchmesser von 0,5 mm weist eine ungefähre Länge von
2 mm auf. Die Erfindung ist auf kein spezifisches Volumen beschränkt, wobei
das Volumen durch die Länge
und durch den Durchmesser des Arzneimittelformkörpers bestimmt wird. In den meisten
Fällen
beträgt
das Volumen des Arzneimittelformkörpers weniger als 5 μl, vorzugsweise
weniger als 1 μl.
Volumina unterhalb von 0,25 μl
können für kleine
Dosen an therapeutischem Mittel erhalten werden. Folglich weist
der vorstehend erwähnte
Arzneimittelformkörper
mit einem Durchmesser von 0,5 mm und einer Länge von 2 mm ein Volumen von
0,39 μl
auf.
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Hohlraumanordnung
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Zum
Bereitstellen eines industriell anwendbaren Verfahrens ist es bevorzugt,
dass die erste Walze mehrere Taschenhohlräume umfasst. Demzufolge umfasst
die erste erfindungsgemäße Walze mindestens
zwei Taschenhohlräume
wie vorzugs weise mehr als 10 Hohlräume. Die Anzahl an Taschenhohlräumen hängt von
dem Zwischenhohlraumabstand sowie dem Umfang der Walze ab. Zum Optimieren
der Herstellung ist es bevorzugt, dass der kürzeste Abstand zwischen der
Mitte von zwei benachbarten Hohlräumen mindestens dem Durchmesser des
Arzneimittelformkörpers,
vorzugsweise mindestens dem 1,2-fachen des Durchmessers des Arzneimittelformkörpers entspricht.
Dadurch wird eine Packungsbandbildung vermieden. Der Begriff Packungsbandbildung
beschreibt das Phänomen,
dass zwei in benachbarten Hohlräumen
hergestellte Arzneimittelformkörper
durch eine flache Schicht aus komprimiertem Arzneimittelformkörper verbunden werden.
Es ist bevorzugt, dass der Abstand zwischen der Mitte von zwei benachbarten
Hohlräumen
2 bis 6 Grad des Walzenumfangs, vorzugsweise etwa 4 Grad entspricht,
wobei 90 Taschenhohlräume
in der Walze angeordnet werden können.
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Die
Größe der Walze
ist primär
auf die Größe des hergestellten
Arzneimittelformkörpers
angepasst. Es ist bevorzugt, dass der Durchmesser der Walze mindestens
1 cm, stärker
bevorzugt mindestens 4 cm beträgt.
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Die
Walze kann aus einem beliebigen Material hergestellt sein, das im
Hinblick auf die erwähnten
Druckkräfte
geeignet ist. Insbesondere Stahl wie gehärteter Stahl oder Keramik können geeignet
sein. Bei der Temperatur der Walze, der Oberfläche und der Hohlräume handelt
es sich für
die meisten Ausführungsformen
um Raumtemperatur. Jedoch kann es zum Erhöhen der Komprimierung günstig sein, eine
andere Temperatur des Hohlraums zu verwenden. Folglich wird in einer
Ausführungsform
der Hohlraum während
der Herstellung eines Arzneimittelformkörpers über Raumtemperatur erwärmt.
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Zur
Verbesserung des Ablösungsschritts
des Arzneimittelformkörpers
kann der Hohlraum während der
Komprimierung erwärmt
und anschließend
während
der Herstellung eines Arzneimittelformkörpers abgekühlt werden.
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Spitzes Ende
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Obwohl
der Arzneimittelformkörper
selbst einen sehr geringen Querschnitt aufweist, zeigte es sich,
dass der mit der Injektion des Arzneimittelformkörpers verbundene Schmerz vermindert
wird, wenn der Arzneimittelformkörper
ein spitzes Ende umfasst.
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Als
menschliches Hautmodell wurde bei den Durchdringungstests Schweineabdomenhaut
verwendet. Graphitstäbe
mit unterschiedlich geformten spitzen Enden werden mit einem Lloyd
Instrument LRSK, UK in Schweinehaut gedrückt. Die Druckkraft wird als
Funktion des Abstands in Newton gemessen. Die maximale Kraft wird
zum Vergleichen der verschiedenen Stabformen verwendet. Keine Spitze (180°) auf dem
Stab ist unzufrieden stellend, und der Stab bricht vor Eintritt
in die Haut. Die Verwendung eines Graphitstabs mit einer kegelförmigen Spitze (oberer
Winkel 90°)
ist zum Durchdringen der Haut ausreichend. Jedoch verbessert ein
oberer Winkel von 60° die
Durchdringung der Haut. Spitzen mit einem Winkel unter 30° sind sehr
dünn und
dadurch sehr zerbrechlich.
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Demzufolge
spitzt sich das spitze Ende vorzugsweise in einem spitzen Winkel
zu, wobei der Winkel weniger als 90°, vorzugsweise weniger als 75°, stärker bevorzugt
weniger als 60° beträgt. Das spitze
Ende kann abhängig
von der Form des Arzneimittelformkörpers selbst jede beliebige
Konfiguration annehmen, womit für
einen im Wesentlichen kreisförmigen
Arzneimittelformkörper
das spitze Ende die Form eines Kegels aufweisen kann, wohingegen
ein Arzneimittelformkörper
mit einem quadratischen Querschnitt ein pyramidal geformtes spitzes
Ende aufweist. In einer stärker
bevorzugten Ausführungsform
sollte der obere Winkel des spitzen Endes zwischen 30 und 110°, vorzugsweise
zwischen 40 und 90°,
stärker
bevorzugt zwischen 50 und 70° betragen.
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Der
Arzneimittelformkörper
kann durch ein zylinderförmiges
Teil und ein Teil mit spitzem Ende definiert sein. In diesem Fall
handelt es sich bei einem anderen Definitionsweg für das spitze
Endes um die Verminderung des Durchmessers vom Beginn des Teils
mit spitzem Ende, das heißt
gegen das zylinderförmige
Teil des Arzneimittelkörpers,
zu dem verjüngendsten
Ende des spitzen Endes. Es ist bevorzugt, dass der Durchmesser um
mindestens 30% wie mindestens 40% reduziert ist. Unabhängig von der
Verminderung ist es bevorzugt, dass das spitze Ende gerundet ist.
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Das
spitze Ende ist während
der Komprimierung und insbesondere während der Freisetzung des Arzneimittelformkörpers nach
Komprimierung das empfindlichste Teil des Arzneimittelformkörpers. Es ist
von großer
Wichtigkeit, dass das spitze Ende während des Verformens und des
späteren
Transports und der Lagerung nicht zerstört wird. In einem System unter
Verwendung eines Taschenhohlraums und eines Unterhohlraums in der
Oberfläche
ist das spitze Ende vorzugsweise in einer Weise geformt, in welcher
ein Teil der Innenform des Taschenhohlraums mehr als die Hälfte der
Außenform
des spitzen Endes des Arzneimittelformkörpers definiert.
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Loslösung – Ablösung
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Wurde
der Druck auf das Arzneimittelgranulat im Hohlraum angewandt, muss
die Walze von der Oberfläche
abgelöst
werden. Die Walze wird vorzugsweise durch kontinuierliches Bewegen
der Walze in Bezug auf die Oberfläche abgelöst, wodurch der Hohlraum geöffnet wird
und der komprimierte Arzneimittelformkörper von dem Hohlraum gelöst werden kann.
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Während der
Freisetzung muss es gewährleistet
sein, dass kein Zerfall des komprimierten Arzneimittelformkörpers, insbesondere
des spitzen Endes erfolgt.
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Der
Arzneimittelformkörper
kann durch das Gewicht selbst durch Konstruktion der Walze und der Oberfläche dafür aus dem
Hohlraum gelöst
werden. Es ist je doch bevorzugt, dass die Löslösung wie durch Vakuumlöslösung oder
durch ein Ausstoßelement
gesteuert wird.
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Das
Ausstoßelement
ist vorzugsweise ein im Hohlraum positioniertes Vertreiberelement.
Das Vertreiberelement kann im Zentrum des Hohlraums, das heißt im mittleren
Teil des Hohlraums, oder in einem Ende des Hohlraums positioniert
sein. In letzterem Fall ist das Vertreiberelement vorzugsweise im
Ende des Formkörpers
mit spitzem Ende positioniert.
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Unabhängig von
der Freisetzungsform kann der Arzneimittelformkörper beim Lösen aus dem Hohlraum direkt
zu einem Verpackungselement transportiert werden. Dies ist insbesondere
relevant, wenn der Arzneimittelformkörper mittels Ausstoßen gelöst wird,
wodurch der Arzneimittelformkörper
in die Verpackung ausgestoßen
werden kann.
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In
einer weiteren Ausführungsform
kleidet ein kontinuierliches Band jeden Hohlraum aus, wobei die
Löslösung des
Arzneimittelformkörpers
durch Loslösung
des kontinuierlichen Bands von dem Hohlraum nach der Komprimierung
durchgeführt
werden kann. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das kontinuierliche
Band Teil der Verpackung für
den Arzneimittelformkörper.
Dies ist insbesondere relevant, wenn sowohl ein Hohlraum als auch
ein Unterhohlraum von einem kontinuierlichen Band ausgekleidet ist,
wonach nach der Komprimierung ein oberer und unterer Teil der Verpackung
gebildet werden kann.
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Festigkeit
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Der
Begriff Festigkeit bedeutet, dass der Arzneimittelformkörpern ausreichende
Komprimierungsfestigkeit zum Durchdringen der Haut eines Patienten
aufweist. Es wurde experimentell bestimmt, dass eine Druckkraft
von mindestens 0,7 Newton zum Durchdringen der Epidermis eines Menschen
mit dem beanspruchten Arzneimittelformkörper erforderlich ist. Weniger
ist zum Durchdringen der Schleimhaut erforderlich. Demzufolge muss
der Arzneimittelformkörper
einer solchen Druckkraft widerstehen können.
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Die
Festigkeit kann in eines Festigkeitsmesstestinstruments wie einem
Advanced Force Gauge AFG-250N von Mecmesin, UK getestet werden.
Die Tests werden durch Formen des Arzneimittelformkörpers als
Stab und Anwenden einer Druckkraft auf den Stab durchgeführt. Die
Druckkraft wird erhöht,
bis der Stab bricht. Das Instrument zeichnet die Druckkraft auf,
die zum Brechen des Stabs erforderlich ist. Dieser Parameter bestimmt
die Komprimierungsfestigkeit und sollte als Bruchfestigkeit unter Komprimierung
verstanden werden.
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Die
für den
Arzneimittelformkörper
erhaltene Festigkeit muss für
eine Zeitdauer beibehalten werden, die für den Transport, die Lagerung
und den Verkauf bis zur Verwendung des Arzneimittelformkörpers ausreichend
ist. Folglich sollten mindestens 95% der Festigkeit des Arzneimittelformkörpers nach 6
Monaten, vorzugsweise nach 12 Monaten bei Umgebungstemperatur beibehalten
werden. Es ist wichtig, dass die Arzneimittelformkörper nicht
nur im Hinblick auf die biologische Aktivität und die Struktur des Arzneimittelformkörpers sondern
auch auf die Festigkeit, die im Wesentlichen durch Lagerung unbeeinflusst
bleibt, lang anhaltend stabil sind.
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Durch
diese Ausführungsform
wird es erhalten, dass der Arzneimittelformkörper als Nadel wirkt und die
Haut oder Schleimhaut des Patienten in derselben Weise wie eine
Injektionsnadel zum Eintritt in die Unterhaut oder Unterschleimhaut
durchdringen können.
Dadurch ist weniger Kraft erforderlich, um den Arzneimittelformkörper durch
die Haut oder Schleimhaut zu drängen,
und weniger Bindemittel ist erforderlich, um die notwendige Festigkeit
zu erhalten.
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Gemäß einer
besonders bevorzugten Ausführungsform
weist der Arzneimittelformkörper
die Form eines Stabs auf, der zylinderförmig und an einem Ende wie
vorstehend definiert zugespitzt ist.
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Arzneimittelformkörper
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Jeder
beliebige Typ eines therapeutischen Mittels kann in den Arzneimittelformkörper eingebracht
werden, und die Erfindung ist auf Arzneimittel mit irgendeiner spezifischen
Funktion nicht beschränkt.
Folglich kann das therapeutische Mittel aus Analgetika, Anxiolytika,
Antiarthritika, Antibiotika, Anticholinergika, Antidepressiva, Antidiabetika,
Antiemetika, Antihistaminika, Antihypertertonika, Antiphlogistika,
Antimigränemitteln,
Antiparkinsonmitteln, Antiplasmodetika, Antipsychotika, Antithrombotika,
antiviralen Mitteln, Appetitzüglern,
Blutfaktoren, kardiovaskulären
Arzneimitteln, zerebralen Vasodilatoren, Chemotherapeutika, cholinergen
Agonisten, Kontrazeptiva, Koronarmitteln, Diuretika, Wachstumsfaktoren,
Hormonmitteln, Immunsuppressiva, Narkoseantagonisten, Opioden, peripheralen
Asodilatoren, Tranquilizern, Impfstoffen, immunogenen Mitteln und immunisierenden
Mittel ausgewählt
werden.
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Gleichermaßen kann
es sich bei dem therapeutischen Mittel um einen beliebigen Verbindungstyp
wie Steroide, Hormone, Lipide, Nukleinsäuren, Nukleotide, Oligonukleotide,
Oligosaccharide, organische Verbindungen, Antikörper, Peptid-Mimetika, Peptide,
Polypeptide, Polysaccharide und Proteine handeln. Insbesondere kann
es sich bei dem therapeutischen Mittel um ein Peptid, ein Polypeptid oder
ein Protein handeln. Tatsächlich
kann der Arzneimittelformkörper
auch unterzelluläre
Arzneimittelformkörper,
Zellen, Bakterien oder Viren als therapeutisches Mittel für immunogene
Zwecke enthalten.
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Wichtig
ist, dass das therapeutische Mittel innerhalb des Arzneimittelformkörpers homogen
verteilt ist, so dass seine Abgabe initiiert wird, sobald der Arzneimittelformkörper sich
zu lösen
beginnt.
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Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform ist
das therapeutische Mittel aus Hormonen, Antidiabetika, Wachstumsfaktoren
und Blutfaktoren ausgewählt.
Vor zugsweise handelt es sich bei dem therapeutischen Mittel um ein
Protein, ausgewählt
aus der Gruppe von Insulin, Glucagon, Wachstumshormon, Wachstumsfaktoren,
Blutfaktoren wie FVII oder FVIII, GLP-1, EPO, TPO, Interferon oder
Derivaten dieser Proteine. Bei solchen Proteine kann es sich entweder um
natürlich
vorkommende Proteine oder um rekombinante Proteine handeln.
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Der
Arzneimittelformkörper
kann aus dem therapeutischen Mittel alleine hergestellt sein, es
ist jedoch geeignet, ein Bindemittel in den Formkörper einzuschließen. Jedes
geeignete Bindemittel kann verwendet werden, mit der Maßgabe, dass
es zur parenteralen Verwendung akzeptabel ist, wie Bindemittel in
der Europäischen
Pharmakopoe, der Japanischen Pharmacopoe und/oder der US-Pharmacopoe. Beispiele
für die
Bindemittel sind: Carboxymethylcellulose (CMC), Fructose, Glucose,
Saccharose, Sorbit, Maltose, Hydroxypropylcellulose, Lactose, D-Mannit,
MCC, HPC (Hydroxypropylcellulose), Na-Phosphate, K-Phosphate, Ca-Phosphate, Na-Carbonate
und Ca-Carbonate.
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Neben
dem Bindemittel und dem therapeutischen Mittel kann der Arzneimittelformkörper Zusätze umfassen,
die aus der Gruppe von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Hilfsstoffen,
Gleitmitteln und Sprengmitteln ausgewählt, jedoch nicht darauf beschränkt sind.
Es kann nötig
sein, dass einige therapeutische Mittel durch die Verwendung eines
Konservierungsmittels oder Stabilisators konserviert oder stabilisiert
werden, obwohl dies aufgrund der nahezu wasserfreien Bedingungen
im Arzneimittelformkörper
wahrscheinlich nur in wenigen Fällen
nötig ist.
In den Fällen,
in welchen das therapeutische Mittel zur Immunisierung bestimmt
ist, kann vorzugsweise einen Hilfsstoff zur Erhöhung der Immunreaktion zugesetzt
werden. Gleitmittel wie Fettsäuren
oder deren Salze können
zugesetzt werden, um zu gewährleisten,
dass der Arzneimittelformkörper
nicht an der Verpackung, zum Beispiel einer Patrone klebt, und/oder zum
Bereitstellen von Gleitung, wenn der Arzneimittelformkörper die
Haut durchdringt. Bei Gleitmitteln kann es sich um Stearate wie
Mg-Stearate, Zn-Stearate oder Ca-Stearate handeln. In Fällen, in
welchen eine schnelle Abgabe des therapeutischen Mittels erwünscht ist
und in Fällen,
in welchen das therapeutische Mittel einen großen Anteil des Arzneimittelformkörpers umfasst,
kann es nötig
sein, Zersetzungsmittel zu zersetzen, die die Zersetzung des Arzneimittelformkörpers bewirken
und dadurch das therapeutische Mittel schnell abgeben.
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Ebenso
kann der Arzneimittelformkörper Stabilisatoren
wie Alanin, Histidin und Glycin umfassen.
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Weiterhin
kann der Arzneimittelformkörper nach
der Komprimierung mit einer Beschichtung versehen werden. Eine solche
Beschichtung könnte zum
Beispiel ein wie vorstehend erwähntes
Gleitmittel umfassen, und der Zweck könnte zum Beispiel sein, die
Reibung während
der Durchdringung der Epidermis und damit den Injektionsschmerz
zu reduzieren.
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Es
gibt verschiedenen Vorteile, die mit der Verwendung von erfindungsgemäßen festen
pharmazeutischen Arzneimittelformkörpern zur parenteralen Injektion
verbunden sind. Durch ein Vermeiden von Nadeln wird eine Quelle
für Kreuzkontamination in
Krankenhäusern
eliminiert. Das erfindungsgemäße Injektionsvolumen
ist sehr gering, es kann weniger als 5 μl, vorzugsweise 1 bis 2 μl betragen.
Deshalb kann der Arzneimittelformkörper im Wesentlichen ohne Schmerz
injiziert werden.
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Zudem
ist das therapeutische Mittel des erfindungsgemäßen Arzneimittelformkörpers sogar
bei Umgebungstemperatur lang anhaltend stabil, weshalb kein Bedarf
nach speziellen Lagerungsbedingungen wie Einfrierung besteht. Weiterhin
ist der Arzneimittelformkörper
sowohl in Bezug auf die Komprimierungsfestigkeit, der glasartigen
Natur des Bindemittels und der Geometrie bei Umgebungstemperatur
stabil.
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Der
Arzneimittelformkörper
kann vorzugsweise für
eine häufige
Medikation benötigende
Patienten wie Diabetiker verwendet werden. Der Begriff häufig bedeu tet,
dass das Arzneimittel mindestens einmal am Tag parenteral injiziert
werden muss. Solche Patienten müssen
eine Menge des therapeutischen Mittels zur Injektion immer mit sich
tragen. Die Günstigkeit
der Verabreichung sowie die Günstigkeit der
Lagerung des erfindungsgemäßen Arzneimittelformkörpers macht
ihn speziell für
diese Patientengruppe nützlich.
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Eine
andere bevorzugte Verwendung des Arzneimittelformkörpers dient
der Immunisierung. Die Immunisierung von Kindern wird häufig in
Kliniken von Allgemeinmedizinern durchgeführt, welchen weniger starre
Lagerungsanforderungen für
die erfindungsgemäßen Arzneimittelformkörper klar
sind. Dieselbe Patrone, die mehrere Arzneimittelformkörper enthält, kann
für verschiedene
Kinder verwendet werden, da kein Risiko für eine Kreuzkontamination besteht.
Der einzige Gegenstand, der die Haut des Patienten durchdringt,
ist der Arzneimittelformkörper selbst.
Die Injektion verursacht keine Kontamination der Injektionsvorrichtung
oder des Patronengehäuses
des Arzneimittelformkörpers.
Zudem ist häufig
an Vor-Injektionsangst leidenden Kindern die fast schmerzlos durchführbare Injektion
klar.
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Eine
andere große
eine Immunisierung benötigende
Patientengruppe befindet sich in den tropischen Gebieten und während Epidemien,
wo große Personengruppen
eine im Wesentlichen gleichzeitige Immunisierung benötigen. Unter
Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformkörper für Massenimmunisierungen
ist diese schneller und sicherer als unter Verwendung von herkömmlicher
Injektion von wässrigen
Lösungen
oder Suspensionen des immunaktiven Mittels. Gemäß dem Fachgebiet muss eine
neue Injektionsnadel für
jede einzelne Person verwendet werden.
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Eine
Massenmedikation wird ebenso häufig in
Tier- und Fischfarmen verwendet. In diesen Fällen ist es auch von großem Vorteil,
aus Gründen
der Geschwindigkeit und Reduktion von Kreuzkontamination die erfindungsgemäßen Arzneimittelformkörper zu
verwenden.
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Das
System wird nun im Detail in Bezug auf die Zeichnungen beschrieben.
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1 zeigt
eine erste erfindungsgemäße Walze 1.
Eine Vielzahl an Hohlräumen 2 ist
im Umfang der Walze 1 angeordnet. Der Abstand zwischen zwei
benachbarten Hohlräumen 2', 2'' ist mit 3 gekennzeichnet.
In 1 sind die Hohlräume 2 direkt entlang
des Umfangs angeordnet, das heißt,
der Abstand 3 ist für
alle benachbarten Hohlräume 2 gleich.
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2 ist
eine schematische Ansicht eines erfindungsgemäßen Doppelwalzenpresssystems, das
eine erste Walze 1 und eine zweite Walze 4 umfasst.
Die erste Walze 1 ist wie in Bezug auf 1 erörtert. Die
zweite Walze 4 umfasst Unterhohlräume 5. Die zwei Walzen
sind so angeordnet, dass beim gegeneinander Rollen der zwei Hohlräume jeder Hohlraum 2 einen
Unterhohlraum 5 bildet, wodurch es möglich ist, einen Arzneimittelformkörper herzustellen,
der durch die Summe von Hohlraum 2 und Unterhohlraum 5 definiert
ist. Im vorliegenden Beispiel weisen Hohlraum 2 und Unterhohlraum 5 eine identische
Form und Größe auf,
jedoch ist dies, wie vorstehend erklärt, nicht im Falle aller Systeme
nötig.
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3 ist
eine schematische Ansicht der ersten Walze 1, der Hohlraum 2, 2' ist von oben
betrachtet. In dieser Ansicht ist die längliche Form von Hohlraum 2 dargestellt.
Der Abstand zwischen den zwei benachbarten Hohlräumen 2, 2' ist als 3 dargestellt.
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In 4 ist
eine erste Walze 1 verglichen mit derjenigen von 3 dargestellt,
wobei der Unterschied darin liegt, dass Abstand 3 viel
kleiner als in 3 ist.
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In 5 und 6 sind
schematische Ansichten wie in 3 und 4 dargestellt,
außer dass
in 5 und in 6 sich der
Hohlraum 2 zu einem spitzen Ende 6 zuspitzt.