DE60010919T2

DE60010919T2 - Verfahren zum herstellung von medizinische formkörpern

Info

Publication number: DE60010919T2
Application number: DE60010919T
Authority: DE
Inventors: Thomas Buch-Rasmussen; Soren Aasmul; M. James FLINK; Philip Hansen; Claus Juul-Mortensen; Jens-Ulrik Poulsen
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1999-10-13
Filing date: 2000-10-10
Publication date: 2005-06-09
Anticipated expiration: 2020-10-11
Also published as: DE60010919D1; JP2012051913A; ATE266996T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren und ein System zur Herstellung eines länglichen Arzneimittelformkörpers, insbesondere eines länglichen Arzneimittelformkörpers mit ausreichender Festigkeit zum parenteralen Injizieren durch die Haut des Patienten ohne die Verwendung einer Nadel oder einer Kanüle.
Hintergrund
Einige Arzneimittel werden entweder aufgrund des Wunsches nach einer schnellen Wirkung oder wegen der Zerstörung im Magen vor dem Stattfinden jeglicher Wirkung des Arzneimittels aufgrund der Natur des Arzneimittels parenteral verabreicht.
Die weitaus am breitesten verwendeten Verfahren zur parenteralen Injektion von Arzneimitteln erfolgt durch Injektion einer wässrigen Lösung unter Verwendung einer Injektionsspritze. Die Verwendung von wässrigen Lösungen ist mit einer Anzahl an inhärenten Problemen verbunden. Zum Injizieren eines vorgegebenen Volumens eines Arzneimittels müssen auch ein viel größeres Volumen an Wasser und verschiedene Zusätze injiziert werden, was zur Injektion eines großen Volumens führt. Insbesondere wird bei der Muskelinjektion der mit der Injektion verbundene Schmerz primär durch das injizierte Volumen und nicht durch die Durchdringung der Haut verursacht. Jegliche Volumenreduktion würde folglich zu einer Schmerzreduktion für den Patienten führen.
Die Injektion von Arzneimitteln als Feststoffteilchen wie Pulverinjektion und Injektion von Arzneimittelformulierungen in Form von Nadeln, die später mit größerer Genauigkeit als die Pulver verabreichbar sind, wurde auf dem Fachgebiet erörtert.
WO 96/08289 (Société de conseils de recherches et d'application scientifiques S.A.) offenbart ein Medikament in Form eines Endes eines Zahnstochers. Seine Ausmaße liegen im Längenbereich von 1 mm bis 3 cm. Das Medikament weist eine Bruchfestigkeit von 8 Millipoise auf und ist so beschrieben, dass es unter Verwendung von herkömmlichen Techniken wie Kompression, Thermofusion oder Extrusion hergestellt wird, ohne irgendeine der Techniken speziell zu erörtern.
Makronadeln zur Injektion sind ebenso in WO 96/03978 (Quadrant Holdings Cambridge Ltd.) offenbart. Diese Nadeln weisen die Maße 0,1 bis 4 mm im Durchmesser und 1 bis 30 mm in der Länge auf. Die Nadeln umfassen ein Glasvehikulum und eine wirksame Menge mindestens einer Gast-Substanz und werden durch Extrusion hergestellt.
Zum Erhalt einer zufriedenstellenden parenteralen Feststoffdosisinjektion muss die zu injizierende Arzneimittelformulierung zur Vermeidung von Injektionsschmerz und zum Erzielen einer gewünschten Auflösungsgeschwindigkeit ein kleines Volumen aufweisen. Ebenso sollte die Arzneimittelformulierung eine gut definierte Festigkeit aufweisen, um die Durchdringung der Haut des Patienten, bei welchem es sich um ein Tier oder einen Menschen handeln kann, zu ermöglichen. Weiterhin sollte die Arzneimittelformulierung bei Umgebungstemperatur in Bezug sowohl auf die Festigkeit und die Struktur der Arzneimittelformulierung als auch auf die biologische Aktivität der Arzneimittelformulierung lang anhaltend stabil sein. Die vorbestimmte Festigkeit kann unter Verwendung eines Trägers zusätzlich zu dem zu verabreichenden Arzneimittel bereitgestellt werden. Ein zum Bereitstellen der notwendigen Festigkeit verwendeter Träger sollte Verbindungen umfassen, die Gewebe-kompatibel und in der Pharmakopoe enthalten sind.
EP 935 958 , US 5,422,160 und WO 95/17153 offenbaren die Herstellung von Weichgelatinekapseln in einer Rotierenden Düse. Die Kapseln werden nicht durch Komprimieren eines Granulats zu einer Arzneimittelformulierung hergestellt und sind zur parenteralen Injektion nicht geeignet.
Die Komprimierung eines aus Wirkstoffen und gegebenenfalls Vehikulumsubstanzen bestehenden Granulats ist aus dem Tablettenpressverfahren bekannt, durch welches das Granulat in einen Hohlraum gemessen wird und anschließend durch Einführen eines Kolbens in den Hohlraum komprimiert wird. Tabletten werden meistens in Form von Zylindern mit verglichen mit dem Durchmesser des Zylinders relativ kurzer Länge gepresst. Die Festigkeit der Tablette ist im Hinblick auf ihre Funktionalität nicht entscheidend, da die Tablette häufig geschluckt wird, um von Körperflüssigkeiten und Enzymen im Magen und Darmtrakt zersetzt zu werden.
Zum Komprimieren der parenteral zu injizierenden Arzneimittelformulierungen wurde gefunden, dass das übliche Tablettenpressverfahren aufgrund der kleinen Ausmaße der Arzneimittelformulierung, durch welche das Abmessverfahren zum Befüllen der Matrizen beeinträchtigt wird, nicht anwendbar ist. Weiterhin ist es möglicherweise unmöglich, durch die Verwendung von herkömmlicher Kompressionstechnologie die relevante Festigkeit zu erhalten.
Zusammenfassung der Erfindung
Demzufolge war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines länglichen Arzneimittelformkörpers zur parenteralen Verabreichung bereitzustellen.
Diese wird durch das vorliegende, wie in Anspruch 1 definierte Verfahren zur Herstellung eines länglichen Arzneimittelformkörpers erzielt.
Der Begriff „länglich" wird in üblicher Bedeutung verwendet, das heißt, das Längenmaß ist größer als die Breite oder der Durchmesser des Arzneimittelformkörpers.
Zeichnungen
1 ist eine schematische Zeichnung einer Walze mit Hohlräumen entlang des Umfangs.
2 ist eine schematische Zeichnung eines Doppelwalzenpresssystems mit zwei gegensätzlich drehenden Walzen mit als Vertiefungen im Umfang der Walzen bezeichneten Hohlräumen.
3 ist eine schematische Zeichnung einer Walze mit einem Hohlraum.
4 ist eine schematische Zeichnung einer von oben betrachteten Walze mit verschiedenen Hohlräumen für einen länglichen Arzneimittelformkörper.
5 ist eine schematische Zeichnung einer anderen von oben betrachteten Walze durch Veranschaulichung eines Hohlraums für einen länglichen Arzneimittelformkörper mit einem spitzen Ende.
6 ist eine schematische Zeichnung einer von oben betrachteten Walze mit verschiedenen Hohlräumen für einen länglichen Arzneimittelformkörper mit einem spitzen Ende.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines länglichen Arzneimittelformkörpers sowie ein System dafür.
Hohlraum
Der Arzneimittelformkörper wird in einem durch eine erste Walze und eine Oberfläche definierten Hohlraum hergestellt. Bei dem zwischen der ersten Walze und der Oberfläche definierten Hohlraum kann es sich entweder um die Walze oder die Oberfläche handeln. In jedem Fall ist die Form des Arzneimittelformkörpers beim Rollen der Walze über die Oberfläche durch den Hohlraum definiert. Obwohl der Begriff „über die Oberfläche" verwendet wird, ist die Beschränkung der Erfindung auf eine über eine waagrechte Oberfläche rollende Walze nicht beabsichtigt. Die Walze und die Oberfläche können in beliebigem Bezug zueinander stehen, wobei es sich bei dem einzigen Erfordernis darum handelt, dass die Walze an der Oberfläche anliegt, so dass der Hohlraum zumindest im Wesentlichen nahe an der Walze liegt, um einen Druck auf das Arzneimittelgranulat darin auszuüben.
Der Hohlraum kann eine beliebige geeignete Form aufweisen, sofern die Länge des Hohlraums größer als die Breite oder der Durchmesser des Hohlraums ist. Weiterhin muss der Hohlraum nach der Komprimierung von dem Arzneimittelformkörper leicht ablösbar sein. Der Querschnitt des Hohlraums kann eine beliebige geeignete Form wie eine Halbkreis- oder V-Form aufweisen. Dadurch nimmt der Arzneimittelformkörper nach der Komprimierung denselben Querschnitt an. Die Achse des länglichen Hohlraums liegt vorzugsweise senkrecht zu der Rollrichtung der Walze, um die auf das Arzneimittelgranulat im Hohlraum angewandte maximale Druckkraft zu erhalten.
In einer Ausführungsform handelt es sich bei dem Hohlraum um einen in der Walze angeordneten Taschenhohlraum. Es sollte klar sein, dass der Begriff Hohlraum mindestens einen Hohlraum und vorzugsweise mehrere Hohlräume im Umfang der Walze beschreibt. Folglich kann die Walze mit mehreren Taschenhohlräumen um den Umfang der Walze versehen sein, wodurch durch Rollen der Walze um eine volle Umdrehung verschiedene Arzneimittelformkörper hergestellt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Walze über eine harte Oberfläche mit einer Arzneimittelgranulatschicht gerollt. Durch Rollen der Walze über die Oberfläche wird das Arzneimittelgranulat durch den auf das Arzneimittelgranulat angewandten Druck zwischen der Walze und der Oberfläche komprimiert, wodurch der Arzneimittelformkörper im Hohlraum geformt wird.
Die Taschenhohlräume können als Vertiefungen in der Walze geformt sein. Es liegt jedoch im Umfang der vorliegenden Erfindung, dass der/die Taschenhohlraum/Taschenhohlräume einzeln in einem hervorstehenden Teil auf der Walze angeordnet ist/sind.
In einer anderen Ausführungsform ist mindestens ein Hohlraum in der Oberfläche angeordnet, stärker bevorzugt sind mehrere Hohlräume in der Oberfläche angeordnet. Dadurch werden die Arzneimittelformkörper durch Aufbringen einer abgemessenen Arzneimittelgranulatschicht auf die Oberfläche und in die Hohlräume und dann Aktivieren der Walze zum Rollen über die Oberfläche, wodurch das Arzneimittelgranulat zu den Arzneimittelformkörpern komprimiert wird, hergestellt.
Der Hohlraum kann auch durch einen Taschenhohlraum auf der ersten Walze und einen Unterhohlraum auf der Oberfläche definiert sein. Dadurch ist der Arzneimittelformkörper durch die Summe der beiden Hohlräume definiert, und es ist möglich, eine verfeinerte Form des Arzneimittelformkörpers zu erhalten. Durch die Verwendung von zwei Hohlräumen zur Herstellung eines Arzneimittelformkörpers ist es möglich, die durch jeden Hohlraum definierte Menge des Arzneimittelformkörpers zu erstellen. Insbesondere hängt die Menge des durch entweder den Unterhohlraum oder den Taschenhohlraum definierten Arzneimittelformkörpers von der vorbestimmten Form des Arzneimittelformkörpers ab. Er ist jedoch auch im Hinblick auf den Lösungsmodus des Arzneimittelformkörpers von den Hohlräumen von Wichtigkeit.
Durch Formen eines Hohlraums zum Definieren eines größeren Teils des Arzneimittelformkörpers ist es möglich, dass der Arzneimittelformkörper nach dem Ablösen der Walze von der Oberfläche darin zurück bleibt. Insbesondere in dem Fall, in welchem der größere Teil in der Walze gebildet wird, ist es möglich, die Arzneimittelformulierung zum Beispiel auf ein Förderband abzugeben, das von der Oberfläche entfernt positioniert ist, wodurch der Transport des Arzneimittelformkörpers erleichtert wird. Demzufolge ist es in einer Ausführungsform der Erfindung bevorzugt, dass die Innenform des Taschenhohlraums mehr als die Hälfte der Außenform des Arzneimittelformkörpers definiert.
Jedoch erfordert es die Form des herzustellenden spezifischen Arzneimittelformkörpers manchmal, dass die Innenform des Unterhohlraums im Wesentlichen identisch mit der Innenform des Taschenhohlraums ist. Dadurch wird es möglich, im Wesentlichen kreisförmige oder ovale Arzneimittelformkörper herzustellen. Folglich kann der längliche Arzneimittelformkörper durch die Verwendung von zwei Hohlräumen die Form eines Stabs mit im Wesentlichen kreisförmigen Querschnitt annehmen.
Bei einer anderen bevorzugten Form handelt es sich um Stäbe mit einem Querschnitt, der im Wesentlichen dreieckig, quadratisch oder polygonal ist.
Die Bewegung der Walze und der Oberfläche in Bezug zueinander kann wie geeignet im spezifischen System angeordnet werden. Die Oberfläche kann stationär sein, wodurch die Walze zusätzlich zu der Drehbewegung der Walze eine axiale Bewegung parallel zu der Oberfläche ausübt. In einer anderen Ausführungsform ist die Walze fixiert, indem nur Drehbewegungen der Walze gewährt werden, und die Oberfläche kann, wie wenn es sich bei der Oberfläche um einen Teil eines Förderbandes handelt, beweglich sein. Jegliche geeignete Kombination dieser zwei Variationen ist natürlich auch möglich.
Das Förderband umfasst vorzugsweise wie vorstehend definierte Unterhohlräume entweder direkt im Förderband oder mindestens zwei Förderbänder definieren zusammen den Unterhohlraum. Das Arzneimittelgranulat kann dann auf die Oberfläche aufgebracht werden, bevor die Walze über die Oberfläche geleitet wird.
Doppelwalzenpressen
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der vorstehend beschriebenen Oberfläche um den Umfang oder die Oberfläche einer zweiten Walze, wobei die erste Walze und die zweite Walze die Funktion von Doppelwalzenpressen übernehmen. Die Doppelwalzenpressen erzielen eine Komprimierung durch Quetschen des Granulats zwischen die gegensätzlich drehenden Walzen, wobei mindestens eine der Walzen einen Hohlraum aufweist.
Komprimierungsdruck Befüllen des Spalts
Die vorbestimmte Festigkeit des Arzneimittelformkörpers wird durch Kombinieren des angewandten Drucks mit einer ausreichenden Menge eines geeigneten Arzneimittelgranulats für den spezifischen Hohlraum erhalten.
Der auf den Arzneimittelformkörper angewandte Druck liegt vorzugsweise im Bereich von 25–5000 kg/cm², stärker bevorzugt im Bereich von 100–1000 kg/cm², wodurch ein Arzneimittelformkörper mit der erforderlichen Festigkeit und Stabilität erhältlich ist.
Das Bemessen des Arzneimittelformkörpers zur Gewährleistung einer für jeden Hohlraum geeigneten zu komprimierenden Menge kann durch jedes beliebige geeignete Mittel in Anbetracht der kleinen Abmessungen der fraglichen Hohlräume durchgeführt werden. Vorzugsweise wird der Hohlraum sowie der Bereich über dem und um den Hohlraum vor der Komprimierung mit dem Arzneimittelformkörper gefüllt. Das Bemessen selbst kann durch einen Abschneidemechanismus auf der Walze oder durch ein Aufteilungswerkzeug, das den Arzneimittelformkörper vor der Komprimierung in abgemessene Dosierungen aufteilt, durchgeführt werden.
Der Spalt zwischen der Walze und der Oberfläche wird vorzugsweise kontinuierlich mit dem Arzneimittelgranulat befüllt. Das Befüllen kann in beliebiger geeigneter Weise durchgeführt werden. In einer Ausführungsform wird der Spalt mittels eines Befüllungssystems befüllt, das eine Schraubenbefüllungsvorrichtung umfasst, wobei das Arzneimittelgranulat vorgepresst werden kann. Die Schraubenbefüllungsvorrichtungen oder Stempelbefüllungsvorrichtungen können in Form einer senkrechten geraden oder leicht kegelförmigen Schraubenbefüllungsvorrichtung und einer geneigt geraden Schraubenbefüllungsvorrichtung, einer senkrechten kegelförmigen Schraubenbefüllungsvorrichtung oder einer waagrechten Schraubenbefüllungsvorrichtung angeordnet sein. Die Anordnung der Schraubenbefüllungsvorrichtung hängt insbesondere von der Anordnung der Walzen in Bezug auf die Oberfläche ab.
Im Fall einer waagrechten Oberfläche, die an eine Walze angelegt wird, kann eine Schraubenbefüllungsvorrichtung nahezu parallel mit der den Spalt befüllenden Oberfläche angeordnet sein. Unter Verwendung einer im Wesentlichen senkrechten Schraubenbefüllungsvorrichtung ist das Gewicht Teil der auf das Arzneimittelgranulat angewandten Vorkomprimierungskräfte. Folglich ist der Befüllungsmechanismus durch den Druck gekennzeichnet, der durch das Gewicht oder ein Stempelbefüllungssystem und der Reibung zwischen dem Material und der Walzenoberfläche verursacht wird.
In einer anderen Ausführungsform wird der Spalt vor dem Rollen der Walze einfach durch Aufbringen einer Arzneimittelgranulatschicht auf die Oberfläche be füllt. Ein Stoppmechanismus zum Hemmen der Verschiebung des Arzneimittelgranulats kann dann bereitgestellt werden.
Der Spalt zwischen der Walze und der Oberfläche hängt größtenteils von der Größe der Walze ab. Je größer der Spalt, desto mehr Arzneimittelgranulat kann in den Hohlraum gefüllt werden, was zu einer Zunahme der Dichte des komprimierten Formkörpers unter Herstellung von Arzneimittelformkörpern mit höherer Festigkeit führt.
Befüllungsdruck
Wie vorstehend beschrieben, kann vor dem Befüllen wie durch eine Vorkomprimierung des Granulats ein Druck auf das Arzneimittelgranulat angewandt werden. Jedoch ist es stärker bevorzugt, einen Druck während des Befüllens des Arzneimittelgranulats anzuwenden. Der Druck kann durch die Schraubenbefüllungsvorrichtung oder durch einen Druckkolben angewandt werden.
In einer Ausführungsform wird das Arzneimittelgranulat zu einer Stange gepresst, bevor es in den Spalt gefüllt wird. Dadurch wird die Stange entweder mittels eines Abschneidemechanismus oder einfach durch hervorstehende Teile auf der Walze selbst in den Spalt zwischen der Walze und der Oberfläche passende Fragmente aufgeteilt. Solche hervorstehenden Teile können Teil des vorstehend beschriebenen Hohlraums sein.
Kontinuierliche/stufenweise Herstellung
Das Verfahren der Herstellung des Arzneimittelformkörpers wird vorzugsweise als kontinuierliches Verfahren durchgeführt, wobei sich die Schritte des Befüllens und der Komprimierung kontinuierlich abwechseln. Die Walze wird vorzugsweise kontinuierlich über die Oberfläche gerollt.
Jedoch kann es günstig sein, dass die abwechselnden Schritte des Befüllens und des Komprimierens schrittweise in einer Weise durchgeführt werden, durch welche der Schritt des Befüllens während des Stillstands der Walze durchgeführt wird, gefolgt von dem Roll- und Komprimierungsschritt.
Egal, ob eine kontinuierliche oder schrittweise Leistung ausgewählt wird, werden die Komprimierungskräfte vorzugsweise für jeden Hohlraum für eine vorbestimmte Standzeit, wie vorzugsweise für eine Standzeit im Bereich zwischen 1 mSek. und 50 Sek. pro Hohlraum, stärker bevorzugt 5 mSek. bis 5 Sek. pro Hohlraum aufrecht erhalten.
Arzneimittelgranulat
Die Fließfähigkeit des Arzneimittelgranulats ist ein wichtiges Merkmal zum Erhalt eines Arzneimittelformkörpers in der vorbestimmten Festigkeit. So wird das Arzneimittelgranulat zu. einem Pulver granuliert, wobei der mittlere Durchmesser der Körnchen im Bereich von 10–250 μm, vorzugsweise im Bereich von 20–150 μm, stärker bevorzugt 25–100 um liegt. Weiterhin beträgt das Verhältnis des mittleren Durchmessers des Arzneimittelgranulats zu dem Durchmesser des Querschnitts des Arzneimittelformkörpers gleichmäßig im Hohlraum vor und während der Komprimierung vorzugsweise höchstens 1:2, stärker bevorzugt höchstens 1:4 für das zu verteilende Granulat. Insbesondere zur Herstellung von spitzen Arzneimittelformkörpern ist es wichtig, dass das Granulat gleichmäßig in den Teil des das spitze Ende bildenden Hohlraums verteilt wird.
Vorzugsweise sollte der Arzneimittelformkörper im Wesentlichen frei von eingefangener Luft sein. Es ist für die Festigkeit des Arzneimittelformkörpers sehr wichtig, dass während des Verarbeitens nur sehr wenig Luft innerhalb des Arzneimittelformkörpers eingeschlossen ist, um zu verhindern, dass nach Komprimierung Luft im Arzneimittelformkörper vorliegt. Neben dem Reduzieren der Festig keit nimmt die eingeschlossen Luft auch unnötigen Raum in Anspruch und reduziert dadurch die Menge der im Formkörper enthaltenen Wirkstoffe.
Zu viel in den Arzneimittelgranulaten eingefangene Luft führt zu einer weniger ausreichenden Komprimierung des Granulats, was wieder zu verminderter Festigkeit des Arzneimittelformkörpers führt, und es ist deshalb eine Aufgabe der Erfindung, den Spalt mit hoch dichtem Arzneimittelgranulat zu befüllen. Die Dichte des unkomprimierten Arzneimittelgranulats liegt vorzugsweise im Bereich von 0,1–1,6 g/cm³, wie im Bereich von 0,4–0,8 g/cm³. Eine Zunahme der Dichte des Arzneimittelgranulats kann unter Verwendung von Vakuum oder durch wie vorstehend beschriebene Vorkomprimierung des Arzneimittelgranulats durchgeführt werden.
Unter Verwendung von Granulat mit der erwähnten Dichte führt die Komprimierung vorzugsweise zu einer Zunahme der Dichte von Granulat zu Arzneimittelformkörper, so dass die Dichte des komprimierten Arzneimittelformkörpers mindestens das Zweifache der Dichte des unkomprimierten Arzneimittelgranulats, vorzugsweise mindestens das 2,5-fache und stärker bevorzugt sogar höher ausmacht.
Das Arzneimittelgranulat ist aus dem Wirkstoff des Arzneimittels sowie beliebigen Bindemitteln und anderen Zusätzen zusammengesetzt. Die Zusätze und das optionale Bindemittel können zusammen mit dem Arzneimittel granuliert oder homogen in Form eines Pulvers gemischt werden. Ein Vorteil dieser Ausführungsform ist es, dass der Wirkstoff und die Zusätze in einem im Wesentlichen trockenen Zustand gemischt werden können, in welchem beide Inhaltsstoffe in Form eines Pulvers vorliegen.
Arzneimittelmaße
Wird hier auf bevorzugte Maße für den Arzneimittelformkörper Bezug genommen, wird der Durchmesser des im Wesentlichen kreisförmigen Stabes als Maß für den Querschnittsbereich verwendet. Für die dreieckigen oder auf andere Weise geformten Stäbe stimmt der Querschnittsbereich mit dem Durchmesser eines entsprechenden kreisförmigen Stabs überein. Der Durchmesser des länglichen Arzneimittelformkörpers liegt vorzugsweise im Bereich von 0,2 bis 1,0 mm, wie stärker bevorzugt im Bereich von 0,3 bis 0,7, noch stärker bevorzugt im Bereich von 0,4 bis 0,6 mm. Der Durchmesser des Arzneimittelformkörpers ist im Hinblick auf den mit der Injektion der Formulierung verbundenen Schmerz wichtig, je kleiner der Durchmesser, desto besser. Jedoch ist es zum Erhalt einer ausreichenden Arzneimittelmenge in dem zu injizierenden Arzneimittelformkörper wichtig, dass der Durchmesser nicht zu klein ist. Durch Bereitstellen des Arzneimittelformkörpers mit dieser Dicke wurde bestimmt, dass er im Wesentlichen ohne Schmerz injiziert werden kann. Ein weiterer Vorteil ist es, dass weniger Kraft zum Durchdringen der Haut erforderlich ist, wenn der Durchmesser reduziert ist. Es wurde gefunden, dass aus dem erfindungsgemäßen Arzneimittelformkörper geformte Nadeln gerade mit diesen Maßen immer noch die notwendige Festigkeit zum Durchdringen der Haut oder Schleimhaut durch Injektion aufweisen. Ein weiterer Vorteil der Verwendung von kleinen Durchmessern ist es, dass der Oberflächenbereich zu dem Volumenverhältnis höher als für große Durchmesser ist. Dadurch werden Arzneimittelformkörper schneller gelöst und die Arzneimittel können zum Ausüben ihrer Wirkung in die Körperflüssigkeiten eintreten. Jedoch erfordert ein zu kleiner Durchmesser einen sehr langen Arzneimittelformkörper, um eine vorbestimmte Menge eines therapeutischen Mittels zu enthalten. Ein zu kleiner Durchmesser würde auch die Komprimierungsfestigkeit des Arzneimittelformkörpers reduzieren und vielleicht sein Brechen bei der Injektion verursachen.
Demzufolge liegt das Verhältnis der Länge des länglichen Arzneimittelformkörpers zu dem Durchmesser des länglichen Arzneimittelformkörpers vorzugsweise zwischen 100:1 und 3:1, wie stärker bevorzugt, zwischen 20:1 und 5:1 und die Länge des länglichen Arzneimittelformkörpers vorzugsweise im Bereich von 1–20 mm, stärker bevorzugt 2–10 mm. Ein zu langer Formkörper erhöht das Risiko, dass der eine Injektion zu verabreichenden Person während der Dauer bis zur Zersetzung des Formkörpers ein unangenehmes Gefühl vermittelt wird, da das Hereinragen des langen Formkörper in die Haut von der Unterhaut zu spüren ist.
In der Praxis wird die Länge des Arzneimittelformkörpers größtenteils durch die Dosis des therapeutischen Mittels, die Bindemittelmenge und den ausgewählten Durchmesser bestimmt. Die Dosis von vielen therapeutischen Proteinen beträgt etwa 1 mg. Ein mg Protein ohne Bindemittel entspricht etwa einem Zylinder mit einem Durchmesser von 0,5 mm und einer Länge von 3 mm. Wird ein solcher 1 mg Protein enthaltender Arzneimittelformkörper aus 50% therapeutischem Mittel und 50% Bindemittel hergestellt, weist der Arzneimittelformkörper eine Länge von 6 mm auf. Ist die erforderliche Dosis kleiner, wird dementsprechend das Maß des Arzneimittelformkörpers reduziert. Eine Dosis von 1/3 mg Protein in einem Arzneimittelformkörper mit 50% Bindemittel mit einem Durchmesser von 0,5 mm weist eine ungefähre Länge von 2 mm auf. Die Erfindung ist auf kein spezifisches Volumen beschränkt, wobei das Volumen durch die Länge und durch den Durchmesser des Arzneimittelformkörpers bestimmt wird. In den meisten Fällen beträgt das Volumen des Arzneimittelformkörpers weniger als 5 μl, vorzugsweise weniger als 1 μl. Volumina unterhalb von 0,25 μl können für kleine Dosen an therapeutischem Mittel erhalten werden. Folglich weist der vorstehend erwähnte Arzneimittelformkörper mit einem Durchmesser von 0,5 mm und einer Länge von 2 mm ein Volumen von 0,39 μl auf.
Hohlraumanordnung
Zum Bereitstellen eines industriell anwendbaren Verfahrens ist es bevorzugt, dass die erste Walze mehrere Taschenhohlräume umfasst. Demzufolge umfasst die erste erfindungsgemäße Walze mindestens zwei Taschenhohlräume wie vorzugs weise mehr als 10 Hohlräume. Die Anzahl an Taschenhohlräumen hängt von dem Zwischenhohlraumabstand sowie dem Umfang der Walze ab. Zum Optimieren der Herstellung ist es bevorzugt, dass der kürzeste Abstand zwischen der Mitte von zwei benachbarten Hohlräumen mindestens dem Durchmesser des Arzneimittelformkörpers, vorzugsweise mindestens dem 1,2-fachen des Durchmessers des Arzneimittelformkörpers entspricht. Dadurch wird eine Packungsbandbildung vermieden. Der Begriff Packungsbandbildung beschreibt das Phänomen, dass zwei in benachbarten Hohlräumen hergestellte Arzneimittelformkörper durch eine flache Schicht aus komprimiertem Arzneimittelformkörper verbunden werden. Es ist bevorzugt, dass der Abstand zwischen der Mitte von zwei benachbarten Hohlräumen 2 bis 6 Grad des Walzenumfangs, vorzugsweise etwa 4 Grad entspricht, wobei 90 Taschenhohlräume in der Walze angeordnet werden können.
Die Größe der Walze ist primär auf die Größe des hergestellten Arzneimittelformkörpers angepasst. Es ist bevorzugt, dass der Durchmesser der Walze mindestens 1 cm, stärker bevorzugt mindestens 4 cm beträgt.
Die Walze kann aus einem beliebigen Material hergestellt sein, das im Hinblick auf die erwähnten Druckkräfte geeignet ist. Insbesondere Stahl wie gehärteter Stahl oder Keramik können geeignet sein. Bei der Temperatur der Walze, der Oberfläche und der Hohlräume handelt es sich für die meisten Ausführungsformen um Raumtemperatur. Jedoch kann es zum Erhöhen der Komprimierung günstig sein, eine andere Temperatur des Hohlraums zu verwenden. Folglich wird in einer Ausführungsform der Hohlraum während der Herstellung eines Arzneimittelformkörpers über Raumtemperatur erwärmt.
Zur Verbesserung des Ablösungsschritts des Arzneimittelformkörpers kann der Hohlraum während der Komprimierung erwärmt und anschließend während der Herstellung eines Arzneimittelformkörpers abgekühlt werden.
Spitzes Ende
Obwohl der Arzneimittelformkörper selbst einen sehr geringen Querschnitt aufweist, zeigte es sich, dass der mit der Injektion des Arzneimittelformkörpers verbundene Schmerz vermindert wird, wenn der Arzneimittelformkörper ein spitzes Ende umfasst.
Als menschliches Hautmodell wurde bei den Durchdringungstests Schweineabdomenhaut verwendet. Graphitstäbe mit unterschiedlich geformten spitzen Enden werden mit einem Lloyd Instrument LRSK, UK in Schweinehaut gedrückt. Die Druckkraft wird als Funktion des Abstands in Newton gemessen. Die maximale Kraft wird zum Vergleichen der verschiedenen Stabformen verwendet. Keine Spitze (180°) auf dem Stab ist unzufrieden stellend, und der Stab bricht vor Eintritt in die Haut. Die Verwendung eines Graphitstabs mit einer kegelförmigen Spitze (oberer Winkel 90°) ist zum Durchdringen der Haut ausreichend. Jedoch verbessert ein oberer Winkel von 60° die Durchdringung der Haut. Spitzen mit einem Winkel unter 30° sind sehr dünn und dadurch sehr zerbrechlich.
Demzufolge spitzt sich das spitze Ende vorzugsweise in einem spitzen Winkel zu, wobei der Winkel weniger als 90°, vorzugsweise weniger als 75°, stärker bevorzugt weniger als 60° beträgt. Das spitze Ende kann abhängig von der Form des Arzneimittelformkörpers selbst jede beliebige Konfiguration annehmen, womit für einen im Wesentlichen kreisförmigen Arzneimittelformkörper das spitze Ende die Form eines Kegels aufweisen kann, wohingegen ein Arzneimittelformkörper mit einem quadratischen Querschnitt ein pyramidal geformtes spitzes Ende aufweist. In einer stärker bevorzugten Ausführungsform sollte der obere Winkel des spitzen Endes zwischen 30 und 110°, vorzugsweise zwischen 40 und 90°, stärker bevorzugt zwischen 50 und 70° betragen.
Der Arzneimittelformkörper kann durch ein zylinderförmiges Teil und ein Teil mit spitzem Ende definiert sein. In diesem Fall handelt es sich bei einem anderen Definitionsweg für das spitze Endes um die Verminderung des Durchmessers vom Beginn des Teils mit spitzem Ende, das heißt gegen das zylinderförmige Teil des Arzneimittelkörpers, zu dem verjüngendsten Ende des spitzen Endes. Es ist bevorzugt, dass der Durchmesser um mindestens 30% wie mindestens 40% reduziert ist. Unabhängig von der Verminderung ist es bevorzugt, dass das spitze Ende gerundet ist.
Das spitze Ende ist während der Komprimierung und insbesondere während der Freisetzung des Arzneimittelformkörpers nach Komprimierung das empfindlichste Teil des Arzneimittelformkörpers. Es ist von großer Wichtigkeit, dass das spitze Ende während des Verformens und des späteren Transports und der Lagerung nicht zerstört wird. In einem System unter Verwendung eines Taschenhohlraums und eines Unterhohlraums in der Oberfläche ist das spitze Ende vorzugsweise in einer Weise geformt, in welcher ein Teil der Innenform des Taschenhohlraums mehr als die Hälfte der Außenform des spitzen Endes des Arzneimittelformkörpers definiert.
Loslösung – Ablösung
Wurde der Druck auf das Arzneimittelgranulat im Hohlraum angewandt, muss die Walze von der Oberfläche abgelöst werden. Die Walze wird vorzugsweise durch kontinuierliches Bewegen der Walze in Bezug auf die Oberfläche abgelöst, wodurch der Hohlraum geöffnet wird und der komprimierte Arzneimittelformkörper von dem Hohlraum gelöst werden kann.
Während der Freisetzung muss es gewährleistet sein, dass kein Zerfall des komprimierten Arzneimittelformkörpers, insbesondere des spitzen Endes erfolgt.
Der Arzneimittelformkörper kann durch das Gewicht selbst durch Konstruktion der Walze und der Oberfläche dafür aus dem Hohlraum gelöst werden. Es ist je doch bevorzugt, dass die Löslösung wie durch Vakuumlöslösung oder durch ein Ausstoßelement gesteuert wird.
Das Ausstoßelement ist vorzugsweise ein im Hohlraum positioniertes Vertreiberelement. Das Vertreiberelement kann im Zentrum des Hohlraums, das heißt im mittleren Teil des Hohlraums, oder in einem Ende des Hohlraums positioniert sein. In letzterem Fall ist das Vertreiberelement vorzugsweise im Ende des Formkörpers mit spitzem Ende positioniert.
Unabhängig von der Freisetzungsform kann der Arzneimittelformkörper beim Lösen aus dem Hohlraum direkt zu einem Verpackungselement transportiert werden. Dies ist insbesondere relevant, wenn der Arzneimittelformkörper mittels Ausstoßen gelöst wird, wodurch der Arzneimittelformkörper in die Verpackung ausgestoßen werden kann.
In einer weiteren Ausführungsform kleidet ein kontinuierliches Band jeden Hohlraum aus, wobei die Löslösung des Arzneimittelformkörpers durch Loslösung des kontinuierlichen Bands von dem Hohlraum nach der Komprimierung durchgeführt werden kann. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das kontinuierliche Band Teil der Verpackung für den Arzneimittelformkörper. Dies ist insbesondere relevant, wenn sowohl ein Hohlraum als auch ein Unterhohlraum von einem kontinuierlichen Band ausgekleidet ist, wonach nach der Komprimierung ein oberer und unterer Teil der Verpackung gebildet werden kann.
Festigkeit
Der Begriff Festigkeit bedeutet, dass der Arzneimittelformkörpern ausreichende Komprimierungsfestigkeit zum Durchdringen der Haut eines Patienten aufweist. Es wurde experimentell bestimmt, dass eine Druckkraft von mindestens 0,7 Newton zum Durchdringen der Epidermis eines Menschen mit dem beanspruchten Arzneimittelformkörper erforderlich ist. Weniger ist zum Durchdringen der Schleimhaut erforderlich. Demzufolge muss der Arzneimittelformkörper einer solchen Druckkraft widerstehen können.
Die Festigkeit kann in eines Festigkeitsmesstestinstruments wie einem Advanced Force Gauge AFG-250N von Mecmesin, UK getestet werden. Die Tests werden durch Formen des Arzneimittelformkörpers als Stab und Anwenden einer Druckkraft auf den Stab durchgeführt. Die Druckkraft wird erhöht, bis der Stab bricht. Das Instrument zeichnet die Druckkraft auf, die zum Brechen des Stabs erforderlich ist. Dieser Parameter bestimmt die Komprimierungsfestigkeit und sollte als Bruchfestigkeit unter Komprimierung verstanden werden.
Die für den Arzneimittelformkörper erhaltene Festigkeit muss für eine Zeitdauer beibehalten werden, die für den Transport, die Lagerung und den Verkauf bis zur Verwendung des Arzneimittelformkörpers ausreichend ist. Folglich sollten mindestens 95% der Festigkeit des Arzneimittelformkörpers nach 6 Monaten, vorzugsweise nach 12 Monaten bei Umgebungstemperatur beibehalten werden. Es ist wichtig, dass die Arzneimittelformkörper nicht nur im Hinblick auf die biologische Aktivität und die Struktur des Arzneimittelformkörpers sondern auch auf die Festigkeit, die im Wesentlichen durch Lagerung unbeeinflusst bleibt, lang anhaltend stabil sind.
Durch diese Ausführungsform wird es erhalten, dass der Arzneimittelformkörper als Nadel wirkt und die Haut oder Schleimhaut des Patienten in derselben Weise wie eine Injektionsnadel zum Eintritt in die Unterhaut oder Unterschleimhaut durchdringen können. Dadurch ist weniger Kraft erforderlich, um den Arzneimittelformkörper durch die Haut oder Schleimhaut zu drängen, und weniger Bindemittel ist erforderlich, um die notwendige Festigkeit zu erhalten.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist der Arzneimittelformkörper die Form eines Stabs auf, der zylinderförmig und an einem Ende wie vorstehend definiert zugespitzt ist.
Arzneimittelformkörper
Jeder beliebige Typ eines therapeutischen Mittels kann in den Arzneimittelformkörper eingebracht werden, und die Erfindung ist auf Arzneimittel mit irgendeiner spezifischen Funktion nicht beschränkt. Folglich kann das therapeutische Mittel aus Analgetika, Anxiolytika, Antiarthritika, Antibiotika, Anticholinergika, Antidepressiva, Antidiabetika, Antiemetika, Antihistaminika, Antihypertertonika, Antiphlogistika, Antimigränemitteln, Antiparkinsonmitteln, Antiplasmodetika, Antipsychotika, Antithrombotika, antiviralen Mitteln, Appetitzüglern, Blutfaktoren, kardiovaskulären Arzneimitteln, zerebralen Vasodilatoren, Chemotherapeutika, cholinergen Agonisten, Kontrazeptiva, Koronarmitteln, Diuretika, Wachstumsfaktoren, Hormonmitteln, Immunsuppressiva, Narkoseantagonisten, Opioden, peripheralen Asodilatoren, Tranquilizern, Impfstoffen, immunogenen Mitteln und immunisierenden Mittel ausgewählt werden.
Gleichermaßen kann es sich bei dem therapeutischen Mittel um einen beliebigen Verbindungstyp wie Steroide, Hormone, Lipide, Nukleinsäuren, Nukleotide, Oligonukleotide, Oligosaccharide, organische Verbindungen, Antikörper, Peptid-Mimetika, Peptide, Polypeptide, Polysaccharide und Proteine handeln. Insbesondere kann es sich bei dem therapeutischen Mittel um ein Peptid, ein Polypeptid oder ein Protein handeln. Tatsächlich kann der Arzneimittelformkörper auch unterzelluläre Arzneimittelformkörper, Zellen, Bakterien oder Viren als therapeutisches Mittel für immunogene Zwecke enthalten.
Wichtig ist, dass das therapeutische Mittel innerhalb des Arzneimittelformkörpers homogen verteilt ist, so dass seine Abgabe initiiert wird, sobald der Arzneimittelformkörper sich zu lösen beginnt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist das therapeutische Mittel aus Hormonen, Antidiabetika, Wachstumsfaktoren und Blutfaktoren ausgewählt. Vor zugsweise handelt es sich bei dem therapeutischen Mittel um ein Protein, ausgewählt aus der Gruppe von Insulin, Glucagon, Wachstumshormon, Wachstumsfaktoren, Blutfaktoren wie FVII oder FVIII, GLP-1, EPO, TPO, Interferon oder Derivaten dieser Proteine. Bei solchen Proteine kann es sich entweder um natürlich vorkommende Proteine oder um rekombinante Proteine handeln.
Der Arzneimittelformkörper kann aus dem therapeutischen Mittel alleine hergestellt sein, es ist jedoch geeignet, ein Bindemittel in den Formkörper einzuschließen. Jedes geeignete Bindemittel kann verwendet werden, mit der Maßgabe, dass es zur parenteralen Verwendung akzeptabel ist, wie Bindemittel in der Europäischen Pharmakopoe, der Japanischen Pharmacopoe und/oder der US-Pharmacopoe. Beispiele für die Bindemittel sind: Carboxymethylcellulose (CMC), Fructose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Maltose, Hydroxypropylcellulose, Lactose, D-Mannit, MCC, HPC (Hydroxypropylcellulose), Na-Phosphate, K-Phosphate, Ca-Phosphate, Na-Carbonate und Ca-Carbonate.
Neben dem Bindemittel und dem therapeutischen Mittel kann der Arzneimittelformkörper Zusätze umfassen, die aus der Gruppe von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Hilfsstoffen, Gleitmitteln und Sprengmitteln ausgewählt, jedoch nicht darauf beschränkt sind. Es kann nötig sein, dass einige therapeutische Mittel durch die Verwendung eines Konservierungsmittels oder Stabilisators konserviert oder stabilisiert werden, obwohl dies aufgrund der nahezu wasserfreien Bedingungen im Arzneimittelformkörper wahrscheinlich nur in wenigen Fällen nötig ist. In den Fällen, in welchen das therapeutische Mittel zur Immunisierung bestimmt ist, kann vorzugsweise einen Hilfsstoff zur Erhöhung der Immunreaktion zugesetzt werden. Gleitmittel wie Fettsäuren oder deren Salze können zugesetzt werden, um zu gewährleisten, dass der Arzneimittelformkörper nicht an der Verpackung, zum Beispiel einer Patrone klebt, und/oder zum Bereitstellen von Gleitung, wenn der Arzneimittelformkörper die Haut durchdringt. Bei Gleitmitteln kann es sich um Stearate wie Mg-Stearate, Zn-Stearate oder Ca-Stearate handeln. In Fällen, in welchen eine schnelle Abgabe des therapeutischen Mittels erwünscht ist und in Fällen, in welchen das therapeutische Mittel einen großen Anteil des Arzneimittelformkörpers umfasst, kann es nötig sein, Zersetzungsmittel zu zersetzen, die die Zersetzung des Arzneimittelformkörpers bewirken und dadurch das therapeutische Mittel schnell abgeben.
Ebenso kann der Arzneimittelformkörper Stabilisatoren wie Alanin, Histidin und Glycin umfassen.
Weiterhin kann der Arzneimittelformkörper nach der Komprimierung mit einer Beschichtung versehen werden. Eine solche Beschichtung könnte zum Beispiel ein wie vorstehend erwähntes Gleitmittel umfassen, und der Zweck könnte zum Beispiel sein, die Reibung während der Durchdringung der Epidermis und damit den Injektionsschmerz zu reduzieren.
Es gibt verschiedenen Vorteile, die mit der Verwendung von erfindungsgemäßen festen pharmazeutischen Arzneimittelformkörpern zur parenteralen Injektion verbunden sind. Durch ein Vermeiden von Nadeln wird eine Quelle für Kreuzkontamination in Krankenhäusern eliminiert. Das erfindungsgemäße Injektionsvolumen ist sehr gering, es kann weniger als 5 μl, vorzugsweise 1 bis 2 μl betragen. Deshalb kann der Arzneimittelformkörper im Wesentlichen ohne Schmerz injiziert werden.
Zudem ist das therapeutische Mittel des erfindungsgemäßen Arzneimittelformkörpers sogar bei Umgebungstemperatur lang anhaltend stabil, weshalb kein Bedarf nach speziellen Lagerungsbedingungen wie Einfrierung besteht. Weiterhin ist der Arzneimittelformkörper sowohl in Bezug auf die Komprimierungsfestigkeit, der glasartigen Natur des Bindemittels und der Geometrie bei Umgebungstemperatur stabil.
Der Arzneimittelformkörper kann vorzugsweise für eine häufige Medikation benötigende Patienten wie Diabetiker verwendet werden. Der Begriff häufig bedeu tet, dass das Arzneimittel mindestens einmal am Tag parenteral injiziert werden muss. Solche Patienten müssen eine Menge des therapeutischen Mittels zur Injektion immer mit sich tragen. Die Günstigkeit der Verabreichung sowie die Günstigkeit der Lagerung des erfindungsgemäßen Arzneimittelformkörpers macht ihn speziell für diese Patientengruppe nützlich.
Eine andere bevorzugte Verwendung des Arzneimittelformkörpers dient der Immunisierung. Die Immunisierung von Kindern wird häufig in Kliniken von Allgemeinmedizinern durchgeführt, welchen weniger starre Lagerungsanforderungen für die erfindungsgemäßen Arzneimittelformkörper klar sind. Dieselbe Patrone, die mehrere Arzneimittelformkörper enthält, kann für verschiedene Kinder verwendet werden, da kein Risiko für eine Kreuzkontamination besteht. Der einzige Gegenstand, der die Haut des Patienten durchdringt, ist der Arzneimittelformkörper selbst. Die Injektion verursacht keine Kontamination der Injektionsvorrichtung oder des Patronengehäuses des Arzneimittelformkörpers. Zudem ist häufig an Vor-Injektionsangst leidenden Kindern die fast schmerzlos durchführbare Injektion klar.
Eine andere große eine Immunisierung benötigende Patientengruppe befindet sich in den tropischen Gebieten und während Epidemien, wo große Personengruppen eine im Wesentlichen gleichzeitige Immunisierung benötigen. Unter Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformkörper für Massenimmunisierungen ist diese schneller und sicherer als unter Verwendung von herkömmlicher Injektion von wässrigen Lösungen oder Suspensionen des immunaktiven Mittels. Gemäß dem Fachgebiet muss eine neue Injektionsnadel für jede einzelne Person verwendet werden.
Eine Massenmedikation wird ebenso häufig in Tier- und Fischfarmen verwendet. In diesen Fällen ist es auch von großem Vorteil, aus Gründen der Geschwindigkeit und Reduktion von Kreuzkontamination die erfindungsgemäßen Arzneimittelformkörper zu verwenden.
Das System wird nun im Detail in Bezug auf die Zeichnungen beschrieben.
1 zeigt eine erste erfindungsgemäße Walze 1. Eine Vielzahl an Hohlräumen 2 ist im Umfang der Walze 1 angeordnet. Der Abstand zwischen zwei benachbarten Hohlräumen 2', 2'' ist mit 3 gekennzeichnet. In 1 sind die Hohlräume 2 direkt entlang des Umfangs angeordnet, das heißt, der Abstand 3 ist für alle benachbarten Hohlräume 2 gleich.
2 ist eine schematische Ansicht eines erfindungsgemäßen Doppelwalzenpresssystems, das eine erste Walze 1 und eine zweite Walze 4 umfasst. Die erste Walze 1 ist wie in Bezug auf 1 erörtert. Die zweite Walze 4 umfasst Unterhohlräume 5. Die zwei Walzen sind so angeordnet, dass beim gegeneinander Rollen der zwei Hohlräume jeder Hohlraum 2 einen Unterhohlraum 5 bildet, wodurch es möglich ist, einen Arzneimittelformkörper herzustellen, der durch die Summe von Hohlraum 2 und Unterhohlraum 5 definiert ist. Im vorliegenden Beispiel weisen Hohlraum 2 und Unterhohlraum 5 eine identische Form und Größe auf, jedoch ist dies, wie vorstehend erklärt, nicht im Falle aller Systeme nötig.
3 ist eine schematische Ansicht der ersten Walze 1, der Hohlraum 2, 2' ist von oben betrachtet. In dieser Ansicht ist die längliche Form von Hohlraum 2 dargestellt. Der Abstand zwischen den zwei benachbarten Hohlräumen 2, 2' ist als 3 dargestellt.
In 4 ist eine erste Walze 1 verglichen mit derjenigen von 3 dargestellt, wobei der Unterschied darin liegt, dass Abstand 3 viel kleiner als in 3 ist.
In 5 und 6 sind schematische Ansichten wie in 3 und 4 dargestellt, außer dass in 5 und in 6 sich der Hohlraum 2 zu einem spitzen Ende 6 zuspitzt.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines länglichen Arzneimittelformkörpers mit ausreichender Festigkeit zum parenteralen Injizieren, umfassend Anordnen einer ersten Walze (1) nahe einer Oberfläche, wodurch ein Hohlraum (2, 2', 2'') zwischen der ersten Walze und der Oberfläche definiert ist, wobei der Arzneimittelformkörper durch den Hohlraum definiert ist, Befüllen eines Spalts zwischen der ersten Walze (1) und der Oberfläche mit Arzneimittelgranulat, Rollen der Walze (1) gegen die Oberfläche, wodurch ein Druck im Bereich von 25–5000 kg/cm² auf das Arzneimittelgranulat aufgelegt und der Arzneimittelformkörper im Hohlraum (2, 2', 2'') gebildet wird, Lösen der ersten Walze (1) von der Oberfläche und Abgabe des gepressten Arzneimittelformkörpers aus dem Hohlraum (2, 2', 2'').
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der auf das Arzneimittelgranulat aufgelegte Druck im Bereich von 100–1000 kg/cm2 liegt.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Dichte des nicht gepressten Arzneimittelgranulats im Bereich von 0,1–1,6 g/cm² liegt.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Hohlraum (2, 2', 2'') ein in der ersten Walze (1) angeordneter Taschenhohlraum ist.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei der Taschenhohlraum (2, 2', 2'') in einem hervorstehenden Teil auf der ersten Walze angeordnet ist.
Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, wobei die Oberfläche mindestens einen Unterhohlraum umfasst, wobei die Form des Arzneimittelformkörpers durch den Taschenhohlraum und den Unterhohlraum (2, 2', 2'') definiert ist.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der längliche Arzneimittelformkörper einen im Wesentlichen kreisförmigen Querschnitt aufweist, wobei der Durchmesser des Formkörpers im Bereich von 0,2–1,0 mm liegt.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Verhältnis des mittleren Durchmessers des Arzneimittelgranulats zu dem Durchmesser des Querschnitts des Arzneimittelformkörpers höchstens 1:2, vorzugsweise 1:4 beträgt.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der mittlere Durchmesser des Arzneimittelgranulats im Bereich von 10–250 μm, vorzugsweise im Bereich von 250–150 μm, stärker bevorzugt 25–100 μm liegt.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Dichte des gepressten Arzneimittelformkörpers mindestens das 2-fache, vorzugsweise das 2,5-fache der Dichte des nicht gepressten Arzneimittelgranulats ausmacht.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Verhältnis der Länge des länglichen Arzneimittelformkörpers zu dem Durchmesser des länglichen Arzneimittelformkörpers zwischen 100:1 und 3:1, vorzugsweise zwischen 20:1 und 5:1 liegt.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Länge des länglichen Arzneimittelformkörpers im Bereich von 1–20 mm, vorzugsweise 2–10 mm liegt.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der längliche Formkörper ein spitz zulaufendes Ende umfasst.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei sich das spitz zulaufende Ende in einem Winkel von weniger als 90°, vorzugsweise weniger als 75°, stärker bevorzugt weniger als 60° verjüngt.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei der Durchmesser um mindestens 30% von einem Ende zum anderen des spitz zulaufenden Endes abnimmt.
Verfahren nach Anspruch 6–15, wobei die Innenform des Unterhohlraums mit der Innenform des Taschenhohlraums (2, 2', 2'') im Wesentlichen identisch ist.
Verfahren nach Anspruch 6–15, wobei die Innenform des Taschenhohlraums (2, 2', 2'') mehr als die Hälfte der Außenform des Arzneimittelformkörpers definiert.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei ein Teil der Innenform des Taschenhohlraums (2, 2', 2'') mehr als die Hälfte der Außenform des spitz zulaufenden Endes des Arzneimittelformkörpers definiert.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Oberfläche die Oberfläche einer zweiten Walze (4) ist, wobei die erste Walze (1) und die zweite Walze (4) als Doppelwalzenpresse funktioniert.
Verfahren nach einem der Ansprüche 4–18, wobei die Oberfläche ein Teil eines Förderbands ist.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei vor dem Befüllen ein Druck auf das Arzneimittelgranulat aufgelegt wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei während des Befüllens ein Druck auf das Arzneimittelgranulat aufgelegt wird.
Verfahren nach Anspruch 21 oder 22, wobei der Druck mittels eines Gewindeschiebers oder eines Druckkolbens aufgelegt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 21, 22 oder 23, wobei das Arzneimittelgranulat vor Befüllen des Spalts zu einer Stange gepresst wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die erste Walze (1) kontinuierlich gegen die Oberfläche gerollt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–24, wobei die erste Walze (1) schrittweise gerollt wird, wobei einem Schiebeschritt ein Roll-/Press-Schritt folgt.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der gepresste Arzneimittelformkörper mittels Vakuumsauger abgegeben wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei ein Vertreiber im Taschenhohlraum (2, 2', 2'') zum Abgeben des gepressten Arzneimittelformkörpers aus dem Hohlraum angeordnet ist.
Verfahren nach Anspruch 28, wobei der Vertreiber im Hohlraum (2, 2', 2'') zentriert ist. 30 Verfahren nach Anspruch 28, wobei der Vertreiber in einem Ende des Hohlraums (2, 2', 2'') angeordnet ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–26, wobei der gepresste Arzneimittelformkörper mittels eines kontinuierlichen Bandes abgegeben wird, das jeden Taschenhohlraum (2, 2', 2'') oder Unterhohlraum auskleidet.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei eine erste Walze (1) mindestens zwei Taschenhohlräume (2, 2', 2'') wie vorzugsweise mehr als 10 Hohlräume (2, 2', 2'') umfasst.
Verfahren nach Anspruch 32, wobei der kürzeste Abstand zwischen dem Zentrum von zwei benachbarten Hohlräume (2, 2', 2'') mindestens dem Durchmesser des Arzneimittelformkörpers, vorzugsweise mindestens dem 1,2-fachen des Durchmessers des Arzneimittelformkörpers entspricht.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Durchmesser der ersten Walze (1) mindestens 1 cm, vorzugsweise mindestens 4 cm beträgt.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Hohlraum (2, 2', 2'') während der Herstellung eines Arzneimittelformkörpers über Raumtemperatur erwärmt wird.
Verfahren nach Anspruch 35, wobei der Hohlraum (2, 2', 2'') ein erwärmtes Ende ist und anschließend an die Herstellung eines Arzneimittelformkörpers abgekühlt wird.
System zur Herstellung eines länglichen Arzneimittelformkörpers mit ausreichender Festigkeit zum parenteralen Injizieren, umfassend eine erste Walze (1) nahe einer Oberfläche, wodurch ein Hohlraum (2, 2', 2'') zwischen der ersten Walze und der Oberfläche definiert ist, ein Element zum Befüllen eines Spalts zwischen der ersten Walze (1) und der Oberfläche mit Arzneimittelgranulat, ein Element zum Rollen der Walze (1) gegen die Oberfläche und zum Pressen des Arzneimittelgranulats im Hohlraum (2, 2', 2'') mit einem Druck im Bereich von 25–5000 kg/cm², ein Element zum Lösen der ersten Walze (1) von der Oberfläche und Ein Element zum Abgeben des gepressten Arzneimittelformkörpers aus dem Taschenhohlraum (2, 2', 2'').
System nach Anspruch 37, wobei der Hohlraum (2, 2', 2'') ein in der ersten Walze (1) angeordneter Taschenhohlraum ist.
System nach Anspruch 38, wobei der Taschenhohlraum (2, 2', 2'') in einem hervorstehenden Teil auf der ersten Walze angeordnet ist.
System nach Anspruch 39 oder 40, wobei die Oberfläche mindestens einen Unterhohlraum umfasst, wobei die Form des Arzneimittelformkörpers durch den Taschenhohlraum und den Unterhohlraum (2, 2', 2'') definiert ist.
System nach einem der vorangehenden Ansprüche 37–40, wobei der längliche Arzneimittelformkörper einen im Wesentlichen kreisförmigen Querschnitt aufweist, wobei der Durchmesser des Formkörpers im Bereich von 0,2–1,0 mm liegt.
System nach einem der vorangehenden Ansprüche 37–41, wobei das Verhältnis der Länge des länglichen Arzneimittelformkörpers zu dem Durchmesser des länglichen Arzneimittelformkörpers zwischen 100:1 und 3:1, vorzugsweise zwischen 20:1 und 5:1 liegt.
System nach einem der vorangehenden Ansprüche 37–42, wobei die Länge des länglichen Arzneimittelformkörpers im Bereich von 1–20 mm, vorzugsweise 2–10 mm liegt.
System nach einem der vorangehenden Ansprüche 37–43, wobei der längliche Formkörper ein spitz zulaufendes Ende umfasst.
System nach Anspruch 44, wobei sich das spitz zulaufende Ende in einem Winkel von weniger als 90°, vorzugsweise weniger als 75°, stärker bevorzugt weniger als 60° verjüngt.
System nach Anspruch 44, wobei der Durchmesser um mindestens 30% von einem Ende zum anderen des spitz zulaufenden Endes abnimmt.
System nach Anspruch 40–46, wobei die Innenform des Unterhohlraums mit der Innenform des Taschenhohlraums (2, 2', 2'') im Wesentlichen identisch ist.
System nach Anspruch 40–46, wobei die Innenform des Taschenhohlraums (2, 2', 2'') mehr als die Hälfte der Außenform des Arzneimittelformkörpers definiert.
System nach einem der vorangehenden Ansprüche 0–46, wobei ein Teil der Innenform des Taschenhohlraums (2, 2', 2'') mehr als die Hälfte der Außenform des spitz zulaufenden Endes des Arzneimittelformkörpers definiert.
System nach einem der vorangehenden Ansprüche 37–39, wobei die Oberfläche die Oberfläche einer zweiten Walze (4) ist, wobei die erste Walze (1) und die zweite Walze (4) als Doppelwalzenpresse funktioniert.
System nach einem der Ansprüche 37–48, wobei die Oberfläche ein Teil eines Förderbands ist.
System nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei vor dem Befüllen ein Druck auf das Arzneimittelgranulat aufgelegt wird.
System nach Anspruch 52, wobei der Druck mittels eines Gewindeschiebers oder eines Druckkolbens aufgelegt wird.
System nach einem der Ansprüche 52 oder 53, wobei das Arzneimittelgranulat vor Befüllen des Spalts zu einer Stange gepresst wird.
System nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die erste Walze (1) so angeordnet ist, dass sie kontinuierlich gegen die Oberfläche gerollt wird.
System nach einem der Ansprüche 37–54 wobei die erste Walze (1) so angeordnet ist, dass sie schrittweise gerollt wird.
System nach einem der Ansprüche, wobei ein Element zum Vakuumsaugen als Ausstoßelement angeordnet ist.
System nach einem der vorangehenden Ansprüche 37–56, wobei ein Ausstoßer im Taschenhohlraum (2, 2', 2'') zum Abgeben des gepressten Arzneimittelformkörpers aus dem Hohlraum (2, 2', 2'') angeordnet ist.
System nach Anspruch 58, wobei der Ausstoßer im Hohlraum (2, 2', 2'') zentriert ist.
System nach Anspruch 58, wobei der Vertreiber in einem Ende des Hohlraums (2, 2', 2'') angeordnet ist.
System nach einem der Ansprüche 37–60, wobei der gepresste Arzneimittelformkörper mittels eines kontinuierlichen Bandes abgegeben wird, das jeden Taschenhohlraum (2, 2', 2'') oder Unterhohlraum auskleidet.
System nach einem der Ansprüche 37–60, wobei eine erste Walze (1) mindestens zwei Taschenhohlräume (2, 2', 2'') wie vorzugsweise mehr als 10 Hohlräume (2, 2', 2'') umfasst.
System nach Anspruch 62, wobei der kürzeste Abstand zwischen dem Zentrum von zwei benachbarten Hohlräume (2, 2', 2'') mindestens dem Durchmesser des Arzneimittelformkörpers, vorzugsweise mindestens dem 1,2-fachen des Durchmessers des Arzneimittelformkörpers entspricht.
System nach einem der vorangehenden Ansprüche 57–63, wobei der Durchmesser der ersten Walze (1) mindestens 1 cm, vorzugsweise mindestens 4 cm beträgt.
System nach einem der vorangehenden Ansprüche 37–64, wobei der Hohlraum (2, 2', 2'') während der Herstellung eines Arzneimittelformkörpers über Raumtemperatur erwärmt wird.
System nach Anspruch 65, wobei der Hohlraum (2, 2', 2'') ein erwärmtes Ende ist und anschließend an die Herstellung eines Arzneimittelformkörpers abgekühlt wird.