DE69212382T2

DE69212382T2 - Endoskopisches Bilderzeugungssystem für erkranktes Gewebe

Info

Publication number: DE69212382T2
Application number: DE69212382T
Authority: DE
Inventors: Jaclyn Hung; Bruno Jaggi; Stephen Lam; Calum Macaulay; Branko Palcic; Amedeus Edward Profio
Original assignee: Xillix Technologies Corp
Current assignee: Novadaq Technologies ULC
Priority date: 1991-05-08
Filing date: 1992-05-05
Publication date: 1997-03-06
Anticipated expiration: 2012-05-06
Also published as: ATE140600T1; US5507287A; JP3317409B2; EP0512965A1; EP0512965B1; CA2042075A1; CA2042075C; JPH0654792A; DE69212382D1

Description

Die Erfindung betrifft ein Gerät zum Abbilden abnormaler Gewebe im Körper, um Bereiche zu lokalisieren und zu identifizieren, die andernfalls mittels Weißlichtendoskopie nicht erkennbar sind. Die Erfindung ist besonders zum Abbilden abnormaler Bronchialgewebe geeignet, um Zustände wie bspw. Entzündung, Denudation, Dysplasie und nicht-invasiven frühen Krebs (carcinoma in situ) nachzuweisen.
Gegenwärtig stellt das Verfahren mittels Endoskopen das effektivste Verfahren zur Untersuchung von körperhöhlen in menschlichen Patienten dar. Zur Untersuchung der Atemwege der Lunge wird gewöhnlich ein flexibles Endoskop verwendet, das im allgemeinen als Bronchoskop bezeichnet wird. Bronchoskope verwenden wie alle Endoskope sichtbares weißes Licht, um die zu untersuchende Oberfläche zu beleuchten. Das beleuchtende Licht wird über einen faseroptischen, beleuchtenden Lichtleiter in die Atemwege (bronchi) der Lunge geführt. Das von den bronchialen Geweben reflektierte und gestreute Licht wird von einer Projektionslmse aufgefangen, die das Bild in das Abbildungsbündel des Bronchoskops fokussiert. Das Abbildungsbündel ist aus mehreren tausend individuell umwickelten Fasern zusammengesetzt, die ein kohärentes Bild zu dem Außenbereich des Körpers übertragen. Dieses Bild wird dann durch das Okular des Bronchoskops zur menschlichen Beobachtung projiziert. Eine Farbvideokamera kann an dem Visier des Bronchoskops derart befestigt werden, daß Farbbilder des gestreutenlreflektierten weißen (Breitband)Lichts auf einem Farbvideomonitor gesehen werden können.
Bei Verwendung eines konventionellen Bronchoskops können große invasive Krebse ohne weiteres gesehen werden. Jedoch können fokale Entzündung, Denudation, Dysplasie und frühe Lungenkrebse mittels solch eines Gerätes nicht ohne weiteres gesehen werden.
Mehrere Verfahren sind entwickelt worden, um kleine frühe Lungenkrebse sichtbar zu machen, die mittels gewöhnlicher Weißlichtbronchoskopie schwer nachzuweisen sind. All diese schließen die Verwendung von tumorlokalisierenden Arzneimitteln ein, z.B. Hämatoporphyrinderivate oder Porfimernatrium, bei denen gezeigt worden ist, daß sie vorzugsweise in Tumorgeweben zurückbehalten werden. Einige dieser Arzneimittel fluoreszieren ebenfalls und ihre Fluoreszenz kann mittels nichtabbildenden und abbildenden Systemen nachgewiesen werden (Profio AE et al., Med Phys 6:532- 535,1979; Profio AE et al., Med Phys 11:516-520,1984; Profio AE et al., Med Phys 13:717-721,1986; Hayata Y et al., Chest 82:10-14,1982; Kato A, Cortese DA, Clin Chest Med 6:237-253, 1985; Montan S et al., Opt Letters 10:56-58, 1985). Der Nachteil dieser Techniken ist die Verwendung von Arzneimitteln, die ernste Nebenwirkungen haben können und daher für diagnostische Zwecke nicht geeignet sein können. Zusätzlich kann die Verwendung nichtabbildender Systeme wie bspw. des Verhältnis-Fluorometerfühlers (Profio et al., Med Phys 11:516-520,1984) nicht den genauen Ort und die Größen der abnormalen Bereiche skizzieren.
Ein alternativer Weg zum Nachweisen invasiver Tumore ist durch Alfano et al. in dem am 5. Juni 1990 veröffentlichten US-Patent 4,930,516 vorgeschlagen worden. Alfano offenbart ein Verfahren zum Nachweisen von krebsen auf der Basis, daß die Fluoreszenzspektren krebsbefallener Gewebe dahingehend unterschiedlich zu normalen Geweben sind, daß der maximale Fluoreszenzpeak von Tumorgeweben zu niedrigeren Wellenlängen (von 531 nm zu 521 nm) in Richtung blau verschoben ist. Diese Beobachtungen wurden auf der Basis von in vitro-Messungen an herausgeschnittenen, großen (invasiven) tierischen und menschlichen Tumoren durchgeführt, sind jedoch nicht bei menschlichen Tumoren in vivo berichtet worden. Außerdem existieren keine Berichte von anderen abnormalen Geweben wie bspw. entzündete oder präkanzeröse Gewebe. Wir haben Gewebeautofluoreszenz in menschlichen Patienten in vivo unter Verwendung unterschiedlicher Erregungswellenlängen, die 405 nm, 442 nm und 488 nm umfassen, mittels eines speziell konstruierten optischen Vielkanalanalysators gemessen, der an einem konventionellen Bronchoskop befestigt werden kann. Im Widerspruch zu den Beobachtungen durch Alfano et al. fanden wir überhaupt keinen Unterschied in der Form des Fluoreszenzspektrums zwischen normalen und Tumorgeweben bei Verwendung dieser Erregungswellenlängen.
Insbesondere existierte keine Blauverschiebung der Emissionspeaks. Wir beobachteten einen merklichen Unterschied in der gesamten Fluoreszenzintensität, insbesondere im grünen Bereich des sichtbaren Spektrums. Eine merkliche, jedoch weniger starke Verringerung der gesamten Fluoreszenzintensität wurde auch bei präkanzerösen und nichtkanzerösen Läsionen (Dysplasie und Metaplasie) gefunden.
Die verringerte grüne Fluoreszenz kann einem reduzierten Niveau der oxidierten Form von Riboflavin zugeschrieben werden. Riboflavin emittiert stark im grünen Bereich und wird für überwiegend verantwortlich für die starke grüne Fluoreszenz in normalen menschlichem Lungengewebe gehalten. In den kanzerösen Geweben wurde viel weniger Riboflavin gefunden (Pollack MA et al., Cancer Res 2:739-743, 1942) und/oder es ist im reduzierten Zustand vorhanden. Dies kann für die reduzierte Autofluoreszenz in prämalignen und malignen Bronchialgeweben verantwortlich sein.
Versuche wurden durchgeführt, die Beispiele einer solchen verringerten Gewebeautofluoreszenz bei dysplastischem Bronchialgewebe und einem Karzinom in situ zeigen. Es wurde bestimmt, daß der Hauptunterschied zwischen abnormalen und normalen Geweben durch eine beträchtlich reduzierte Fluoreszenzintensität im Bereich des Spektrums von 480 nm bis 600 nm manifestiert ist. Bei größeren Wellenlängen als näherungsweise 635 nm ist die Gewebeautofluoreszenz bei abnormalen und normalen Geweben näherungsweise gleich. Versuche wurden unter Verwendung von Erregungslicht von 442 nm, 405 nm und 488 nm durchgeführt, und Ergebnisse von abnormalem Gewebe wurden mit Ergebnissen von normalem Gewebe verglichen. All diese Daten wurden in vivo während einer normalen faseroptischen Bronchoskopie unter Verwendung des optischen Vielkanalanalysators erhalten.
Wegen der beobachteten großen Abnahme der emittierten Fluoreszenz ohne eine Veränderung des spektralen Profils der abnormalen Gewebe unterscheiden Verfahren, die eine Verhältnisbildung von zwei oder mehr Wellenlängen verwenden, was ursprünglich durch Profio und seine Mitarbeiter beschrieben und dann an Patienten studiert worden ist, die fluoreszierende Arzneimittel wie bspw. Photofrin erhalten haben (Profio et al., Med Phys 11:516-520, (1984), im allgemeinen keine abnormalen von normalen Bronchialgeweben unter alleiniger Verwendung von Autofluoreszenz.
Aus dem Stand der Technik ist bekannt, Autofluoreszenz zum Nachweisen des Vorhandenseins von Krebszellen zu verwenden. Bspw. offenbart die PCT-Internationale- Veröffentlichungsnummer WO-A-90/12536 ein Verfahren zum Diagnostizieren des Zustands der gastrointestinalen Auskleidung unter Verwendung laserinduzierter Autofluoreszenz. Das System verwendet einen Spektrografen, um Unterscheidungen zwischen normalem und abnormalem Gewebe zu machen, liefert jedoch kein Bild des Gewebes.
Die PCT-Internationale-Veröffentlichtungsnummer WO-A-90/1 0219 offenbart ein endoskopisches Abbildungssystem zum Nachweisen von kanzerösem Gewebe. Von einem Lichtleitfaserbündel empfangenes Licht wird in vier Strahlen geteilt, von denen jeder durch einen Durchlaßbandfilter geleitet wird. Die vier gefilterten Strahlen werden dann auf eine bildverstärkte CCD-Kamera gerichtet, die ein digitales Bild erzeugt. Das digitale Bild wird dann in einen Farbmonitor eingespeist, der ein Falschfarbenbild für den Arzt erzeugt. Obwohl dieses System ein Bild des erkrankten Gewebes erzeugt, ist eine beträchtliche Bildverarbeitung erforderlich, und das Gewebe verliert seine dem Zusammenhang gemäße Information.
Die PCT-Internationale-Veröffentlichungsnummer WO-A-86102730 ist der 10219-Entgegenhaltung dahingehend ähnlich, daß das System einen Strahl von empfangenem Licht in vier separate Strahlen teilt. Jeder Strahl wird dann in ein schmales Wellenlängenband gefiltert und in einen Bilddetektor eingespeist. Das Signal von dem Bilddetektor wird mathematisch verarbeitet, um ein Farbschirmbild des kanzerösen Gewebes zu erzeugen. Um einen guten Kontrast zu erreichen, wird die Verwendung von tumorsteigernden Arzneimitteln vorgeschlagen.
Obwohl die obigen Systeme Fluoreszenz verwenden, um das Vorhandensein von kanzerösem Gewebe nachzuweisen, offeriert keines die Vorteile der vorliegenden Erfindung. Speziell die vorliegende Erfindung gestattet einem Arzt, das Vorhandensein von abnormalem Gewebe in Echtzeit ohne die Verwendung komplizierter bildverarbeitender Hardware und ohne die Verwendung von tumorsteigendern Arzneimitteln nachzuweisen.
Wir haben ein Gerät erfunden und konstruiert, das Unterschiede in der Autofluoreszenzintensität zum Nachweis und zur genauen Darstellung der Ausdehnung abnormaler Bereiche im menschlichen Körper, insbesondere der Lunge, ausnutzt.
Die vorliegende Erfindung liefert ein abbildendes Gerät, das Autofluoreszenzcharakteristiken von Geweben verwendet, um die Ausdehnung abnormaler Gewebe in menschlichen Patienten in vivo nachzuweisen und genau darzustellen. Die Erfassung und Analyse der Autofluoreszenzbilder wird unter Verwendung eines hochempfindlichen Detektors wie bspw. eine bildverstärkte CCD-Kamera erreicht. Ein Pseudobild wird durch Senden eines Bildes zum roten Kanal und eines Bildes zum grünen Kanal eines RGB-Videomonitors erzeugt. Durch simultanes oder sequentielles Erfassen der beiden Bilder innerhalb von ein paar Millisekunden kann eine Pseudobilderzeugung in Echtzeit erreicht werden. Die Pseudobilder können das erkrankte Gewebe von dem umgebenden normalen Gewebe klar abgrenzen.
Folglich liefert die vorliegende Erfindung ein Gerät zum Abbilden von Krankheiten in Gewebe, umfassend:
ein Sammelmittel zum Sammeln von reflektiertem Erregungslicht und von von dem Gewebe ausgesandtem Autofluoreszenzlicht;
Mittel zum Trennen der Spektralkomponenten des gesammelten reflektierten Erregungslichts und des von dem Sammelmittel gesammelten ausgesandten Autofluoreszenzlichts in mindestens einen ersten, das reflektierte Erregungslicht und das ausgesandte Autofluoreszenzlicht mit Wellenlängen enthaltenden Spektralbereich, bei denen sich eine Autofluoreszenzintensität für abnormales Gewebe wesentlich von normalem Gewebe unterscheidet, und einen zweiten, sich vom ersten Spektralbereich unterscheidenden Spektralbereich, welcher das ausgesandte Autofluoreszenzucht mit Wellenlängen umfaßt, bei denen eine Autofluoreszenzintensität für abnormales Gewebe dem normalen Gewebe im wesentlichen ähnlich ist;
einen ersten optischen Filter, der positioniert ist, das Licht in dem ersten Spektralbereich zu empfangen, wobei der erste Filter das Entfernen des reflektierten Erregungslichts von Licht im ersten Spektralbereich bewirkt;
ein erstes Detektorfeld zum Empfangen des Autofluoreszenzlichts im ersten Spektralbereich und zum Erzeugen eines ersten Autofluoreszenzbildes des Gewebes;
ein zweites Detektorfeld zum Empfangen des Autofluoreszenzlichts und im zweiten Spektralbereich zum Erzeugen eines zweiten Autofluoreszenzbildes des Gewebes; und
einen Farbmonitor mit mindestens einem ersten und zweiten Farbeingang, wobei der erste Farbeingang angekoppelt ist, das erste Autofluoreszenzbild zu empfangen, und der zweite Farbeingang angekoppelt ist, das zweite Autofluoreszenzbild zu empfangen, um ein kombiniertes Schirmbild zu erzeugen, in dem das abnormale und das normale Gewebe auf dem Farbmonitor angezeigt werden.
In einer bevorzugten Ausführung wird das Gerät der vorliegenden Erfindung mit einem üblichen Bronchoskop zum Abbilden von abnormalen Bronchialgeweben verwendet.
Aspekte der vorliegenden Erfindung sind lediglich beispielhaft in den begleitenden Zeichnungen dargestellt, in welchen
die Figuren 1a bis 1d Beispiele von Autofluoreszenzspektren bei ausgewählten Erregungswellenlängen liefern, welche den Unterschied zwischen abnormalem und normalem Gewebe zeigen;
Fig. 2 ein schematisches Diagramm ist, das das zum Abbilden von abnormalem Lungengewebe nützliche Gerät der vorliegenden Erfindung zeigt;
Fig. 3 Einzelheiten des Beleuchtungsmoduls zeigt;
Fig. 4a die filternden und optischen Mittel der vorliegenden Erfindung zeigt, in welchen ein einzelner empfindlicher Detektor zum sequentiellen Gewinnen von Fluoreszenzbildern verwendet wird;
Fig. 4b alternative filternde und optische Mittel zeigt, in welchen Fluoreszenzbilder unter Verwendung zweier empfindlicher Kameras simultan gewonnen werden; und
Fig. 4c ein noch weiteres filterndes und optisches Mittel zeigt, in welchem ein Prismaelement eingebaut ist, damit zwei Fluoreszenzbilder simultan mit einem reflektiertenlgestreuten Erregungslichtbild gewonnen werden können.
Fig. 1 zeigt Beispiele verringerter Gewebeautofluoreszenz bei dysplastischem Bronchialgewebe und einem Karzinom in situ. Der Hauptunterschied zwischen abnormalen und normalen Geweben ist durch eine beträchtlich reduzierte Fluoreszenzintensität in dem Bereich des Spektrums von 480 nm - 600 nm manifestiert. Bei Wellenlängen größer als etwa 635 nm ist die Gewebeautofluoreszenz etwa dieselbe bei abnormalen und normalen Geweben. Für die Ergebnisse in Fig. 1a und 1b ist ein 442 nm-Helium-Cadmium-Laserlicht zum Erregen der Gewebe verwendet worden. Fig. 1a zeigt Gewebeautofluoreszenzspektren von normalen und dysplastischen Geweben, und Fig. 1b zeigt eine Karzinom in situ (CIS)-Läsion verglichcen mit dem normalen Gewebe eines unterschiedlichen Patienten. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Anwendung von anderem Erregungslicht gefunden, bspw. 405 nm, Fig. 1c, und 488 nm, Fig. 1d. In beiden Fällen sind Patienten mit einem Karzinom in situ mit ihrem normalen Lungengewebe verglichen. All diese Daten wurden in vivo während normaler faseroptischer Bronchoskopie unter Verwendung eines optischen Vielkanalanalysators erhalten.
Das Gerät der vorliegenden Erfindung ist zum Ausnutzen des Unterschieds in der Fluoreszenzintensität in unterschiedlichen Bereichen des Spektrums konstruiert, um abnormales Gewebe zu identifizieren und darzustellen.
Das zur Verwendung bei der Untersuchung von Bronchialgeweben der Lunge in Patienten angepaßte Gerät der vorliegenden Erfindung ist in Fig. 2 schematisch dargestellt. Das Gerät ist als solches in ein konventionelles Bronchoskop integriert, das zur Untersuchung von Bronchialgewebe der Lunge verwendet wird.
Es gibt eine Lichtquelle 1 zum Erzeugen von Erregungslicht, das Wellenlängen aufweist, die charakteristische Autofluoreszenzspektren für abnormales und normales Gewebe erzeugen können. Die Lichtquelle list in größerem Detail in Fig. 3 gezeigt und weist vorzugsweise eine Laserlichtquelle 7 auf, die Erregungslicht bei einer ausgewählten wünschenswerten Wellenlänge erzeugen kann. Eine Weißlichtquelle wie bspw. eine weißglühende Xenonlichtquelle 8 kann für eine Weißlichtbeleuchtung verwendet werden, falls gewünscht. Die Laserlichtquelle 7 wird zum Erzeugen von Pseudobildern verwendet, die von einer Gewebeautofluoreszenz abstammen, während die Weißlichtquelle zum Erzeugen von Farbbildern aus reflektiertern/gestreutern Weißlicht verwendet wird.
Das Licht von jeder Lichtquelle geht durch synchronisierende Mittel hindurch, die eine alternierende Beleuchtung des Gewebes durch das Laserlicht und die Weißlichtquelle ermöglichen. In der in Fig. 3 dargestellten Ausführung umfaßt das synchronisierende Mittel Sperrmittel in der Form von elektronisch gesteuerten Shuttern 9 und 13, die der Laserlichtquelle 7 bzw. der Xenonlichtquelle 8 zugeordnet sind. Wenn der Shutter 9 offen ist, um Laserlicht passieren zu lassen, ist der Shutter 13 geschlossen, um den Durchgang von Weißlicht zu verhindern und umgekehrt. Das Licht von der Laserlichtquelle 7 durchläuft den Shutter 9, falls offen, einen Spiegel mit einer Loch blende 10 und eine Linse 11, die das Laserlicht auf Mittel zum Beleuchten des Gewebes mit Licht fokussiert, welche einen konventionellen Bronchoskoplichtleiter 12 umfassen. Der Lichtleiter 12 führt das Erregungslicht zu dem zu untersuchenden Gewebebereich. Das Gewebe emittiert nach der Beleuchtung mit dem Laserlicht seine charakteristische Autofluoreszenz für abnormales und normales Gewebe. Zum Erzeugen regulärer Bilder mit Weißlichtbeleuchtung ist der Shutter 9 geschlossen und der vorherig geschlossene Shutter 13 ist geöffnet, um das Licht von der Xenonlichtquelle 8 durch den Shutter 13 zu lassen. Das Weißlicht wird dann durch einen neutralgrauen Filtersatz 14 gefiltert, durch einen Spiegel 15 reflektiert und geht durch eine Linse 16, die das Licht auf den Bronchoskoplichtleiter 12 fokussiert, nachdem es von dem Spiegel 10 und durch die Linse 11 reflektiert ist. Der neutraigraue Filtersatz 14 wird verwendet, um das Licht von der Xenonquelle derart zu konditionieren, daß es die für die in dem Gerät verwendeten Lichtsensoren geeignete Intensität aufweist.
Daher beleuchtet das zu dem Gewebe geführte Weißlicht das zu untersuchende Gewebe. Der Lichtleiter 12 gewährleistet, daß das Licht gleichmäßig über den zu untersuchenden Bereich zerstreut ist.
In der vorliegenden Ausführung liefert das Bronchoskop das Sammelmittel zum Sammeln von Bildern in der Form der Bronchoskoplinse (nicht gezeigt), die gestreutes und reflektiertes Licht oder emittiertes Autofluoreszenzlicht von innerhalb der Lunge zur Übertragung aus dem Körper durch das abbildende Bündel 2 des Bronchoskops sammelt. Dieses gesammelte Licht wird zu einer fokussierenden Linse 21 des Bronchoskopokulars übertragen, das mit dem abbildenden Bündel verbunden ist.
Von dem Okular des Bronchoskops tritt das gesammelte Licht in das Bilderfassungsmodul 3 ein, das Mittel zum Filtern des Autofluoreszenzlichts und optische Mittel zum Auffangen des gefilterten Lichts umfaßt. Verschiedene Ausführungen des Bilderfassungsmoduls 3 sind möglich.
Fig. 4a stellt ein Bilderfassungsmodul dar, das filternde Mittel und optische Mittel umfaßt, die eine Erfassung ausgesandter Autofluoreszenzbilder sequentiell ermöglichen. In dieser Ausführung umfaßt das Mittel zum Filtern des Autofluoreszenzlicht eine Reihe von Filtern, die sequentiell in den Weg des emittierten Autofluoreszenzlichts einsetzbar sind, um eine Sequenz von gefilterten Autofluoreszenzbildern zu erzeugen. Ein Filterrevolver 18 ist vorgesehen und ist drehbar unterhalb des optischen Mittels des Bilderfassungsmoduls angeordnet. Wenn das Lasererregungslicht 7 verwendet wird, ist es erforderlich, das erzeugte Autofluoreszenzlicht in zumindest zwei Spektralbereiche zu filtern. In einem Spektralbereich ist die Autofluoreszenzintensität von abnormalem Gewebe in hohem Maße unterschiedlich zu der von normalem Gewebe und in dem anderen Spektralbereich ist die Autofluoreszenzintensität im wesentlichen ähnlich zu der von normalem Gewebe. In Übereinstimmung mit den in den Figuren 1a bis 1d für eine Lungenuntersuchung gezeigten charakteristischen Spektralbereichen würde der Filterrevolver 18 bspw. mit zwei Filtern eingebaut werden. Für Lasererregungslicht von 442 nm oder 405 nm würden ein Grünfilter von 500+/- 20 nm und ein roter 630 nm-Langpaßfilter bzw. Kantenfilter verwendet werden. Der Grünfilter würde das Autofluoreszenzlicht in einen Spektralbereich filtern, in welchem die Autofluoreszenzintensität von abnormalem Gewebe in hohem Maße unterschiedlich zu der von normalem Gewebe ist, während der rote Langpaßfilter das Licht in einen Spektralbereich filtern würde, in welchem die Autofluoreszenzintensität von abnormalem und normalem Gewebe im wesentlichen ähnlich ist. Die beiden Filter sind in dem Filterrevolver 18 derart angeordnet, daß jeder eine Hälfte der Filterfläche abdeckt. Durch Drehen des Filterrevolvers 18 mit einer geeigneten Geschwindigkeit können rot und grüngefilterte Autofluoreszenzbilder sequentiell mittels optischer Mittel in der Form eines einzelnen hochempfindlichen Detektors 17 wie bspw. eine bildverstärkte CCD-Kamera erfaßt werden.
Das vorhergehende Bilderfassungsmodul umfaßt ebenfalls zusätzliche optische Mittel zum Erfassen reflektierter/gestreuter Weißlichtbilder, wenn die Weißlichtquelle 8 eine Beleuchtung des Gewebes liefert. Ein bewegbarer Spiegel 20 ist vorgesehen, der in den Weg des durch die Okularlinse 21 übertragenen gesammelten Lichts einsetzbar ist. Der Spiegel 20 ist zum Ablenken von Weißlicht in eine Farbvideokamera 22 zur Erfassung von Weißlichtbildern positionierbar. Notwendigerwreise ist die Bewegung des Spiegels 20 gesteuert, so daß der Spiegel das gesammelte Licht in die Videokamera 22 nur ablenkt, wenn die Weißlichtquelle 8 eine Beleuchtung liefert. Unter Verwendung der Weißlichtquelle 8 können Farbbilder in derselben Weise wie bei konventioneller Bronchoskopie auf einem Farbmonitor erzeugt werden. Wenn die Laserlichtquelle 7 das Gewebe beleuchtet, ist der Spiegel 20 aus dem Lichtweg entfernt, um ein Filtern des Autofluoreszenzlichts und eine nachfolgende Erfassung durch den Detektor 17 zu gestatten.
Fig. 4b stellt eine alternative Anordnung eines Bilderfassungsmoduls 3 dar, in welchem das optische Mittel zumindest zwei Fotodetektoren umfaßt, die gefilterte Autofluoreszenzbilder simultan erfassen. Jeder Fotodetektor weist zugeordnete Filtermittel auf. Zum simultanen Sammeln von Autofluoreszenzbildern ist der Filterrevolver 18 der Ausführung von Fig. 4a durch ein Strahlteilungsmittel in der Form eines dichroitischen Spiegeis 24 ersetzt, der ein Durchgehen des roten Lichts von > 600 nm gestattet, jedoch die kürzeren Wellenlängen reflektiert. In diesem Fall können zusätzliche Filter 25 und 26 zur genauen Selektion des gewünschten Autofluoreszenzlichts verwendet werden und werden die jeweiligen Bilder auf zwei unabhängige empfindliche Fotodetektoren wie bspw. bildverstärkte CCD-Kameras 17 und 23 fokussiert. In Fig. 4 ist der Filter 25 ein roter 630 nm-Langpaßfilter, um durch den dichroitischen Spiegel durchgetretenes rotes Licht weiter in einen Spektralbereich zu filtern, in welchem die Autofluoreszenzintensität bei normalem und abnormalem Gewebe im wesentlichen ähnlich ist. Der Filter 26 ist ein Grünfilter von 500+/-20 nm zum Filtern des Autofluoreszenzlichts in einen Spektralbereich, in welchem die Autofluoreszenzintensität bei abnormalem Gewebe in hohem Maße unterschiedlich zu der bei normalem Gewebe ist. Durch die bildverstärkte CCD-Kamera 17 und/oder die bildverstärkte CCD-Kamera 23 erfaßte Bilder werden in rote und grüne Eingangskanäle eines RGB-Farbmonitors 5 (Fig. 1) eingespeist.
Wie in der Anordnung von Fig. 4a werden durch die Weißlichtquelle 8 erzeugte reflektierte/gestreute Weißlichtbilder durch eine Farbkamera 22 erfaßt und zum Sichtbarmachen der untersuchten Stelle direkt auf dem Farbmonitor angezeigt, wobei ein identischer bewegbarer Spiegel 20 verwendet wird, der in den Lichtweg einsetzbar ist, wann immer die Weißlichtquelle 8 eine Beleuchtung liefert.
Fig. 4c stellt eine weitere Ausführung eines Bilderfassungsmoduls zur Verwendung mit dem Gerät der vorliegenden Erfindung dar. Ein Prismaelement 27 ist vorgesehen, das gesammeltes Licht simultan in eine Vielzahl von Richtungen aufspaltet. Durch Abwechseln zwischen der Laserlichtquelle 7 und der Weißlichtquelle 8 ist es möglich, sowohl Autofluoreszenzbilder als auch Weißlichtbilder innerhalb einer Zykluszeit von 33 Millisekunden sequentiell zu erfassen, weshalb eine Ansicht von Weiß(Breitband)Lichtfarbbildern und Pseudofluoreszenzbildern auf den Anzeigemitteln gleichzeitig gestattet ist.
Eine speziell entwickelte Kamera mit drei Fotodetektoren 28, 29 und 30 ist vorgesehen. Das Prisma 27 spaltet das gesammelte Licht in drei Bilder auf, die dann durch die drei separaten Detektoren erfaßt werden. Die Fotodetektoren 28 und 29 umfassen CCD-Abbildungseinrichtungen, die mit zugeordneten Bildverstärkern 37 und 38 versehen sind, und der Fotodetektor 30 ist eine normale CCD-Abbildungseinrichtung. Jeder Fotodetektor weist seinen eigenen Filter 32, 33 bzw. 34 sowie einen X-Y-Z-Mikropositionierer 31 auf. Die Filter 32 und 33 sind dieselben wie in den vorherigen Ausführungen: Ein 500 +/- 20 nm-Grünfilter 33 und ein 630 nm-Langpaßfilter 33. Die CCD-Abbildungseinrichtung 30 weist einen zugeordneten Breitband-Blaufilter 34 auf.
Wie am besten in Fig. 2 gezeigt, ist die zugehörige Kamerasteuerelektronik 4 derart ausgebildet, daß sie drei Bildsignale erzeugt, ein durch den Rotfilter 32 und die verstärkte CCD-Abbildungseinrichtung 28 erzeugtes rotes Signal, ein durch den Grünfilter 33 und die verstärkte CCD-Abbildungseinrichtung 29 erzeugtes grünes Signal und ein durch den Blaufilter 34 und die nicht verstärkte CCD-Abbildungseinrichtung 30 erzeugtes blaues Signal.
In allen obigen Ausführungen kann man eine speziell konstruierte CCD-Abbildungseinrichtung anstelle eines bildverstärkten Detektors verwenden. Insbesonsdere wenn ein geringeres Auflösungsvermögen erforderlich ist, können bspw. mehrere Pixel eines empfindlichen wissenschaftlichen CCD-Detektors elektronisch in ein einzelnes sehr großes Pixel vereint werden, das den Nachweis sehr kleiner Signale gestattet.
Sämtliche oder einige der durch die verschiedenen Bilderfassungsmodule der vorliegenden Erfindung erzeugten Bildsignale können direkt auf dem Farbmonitor 5 angezeigt oder durch Bildverarbeitungsmittel vor dem Anzeigen verarbeitet werden. Das Gerät der vorliegenden Erfindung kann zwischen Weiß-(Breitband)Lichtbeleuchtung und Laserbeleuchtung innerhalb eines Dreißigstels einer Sekunde schalten.
Unter Laserbeleuchtung kann das Bilderfassungsmodul aus Fig. 4c Autofluoreszenzbilder des Gewebes über zwei ausgewählte Bereiche des Spektrums und ein blaues gestreutes/reflektiertes Erregungslichtbild simultan sammeln. Diese Bilder können entweder visuell oder mathematisch über Bildverarbeitungsmittel kombiniert werden, um die verschiedenen, in dem Bild vorhandenen Gewebetypen unterscheidbar zu machen. Mit Weißlichtbeleuchtung kann das Gerät reflektierte/gestreute Rot-, Grünund Blaulichtbilder sammeln, um ein normales Farbbild der Gewebe zu ermöglichen.
Des weiteren kann das Farbbiid mit den blaulaserbeleuchteten Autofluoreszenzbildem kombiniert werden, um den Nachweis, die Lokalisierung und die genaue Darstellung der verschiedenen Gewebe zu verbessern.
Bei unterschiedlichen Geweben und/oder Krankheiten wird eine unterschiedliche Kombination an Filtern verwendet, um die Unterschiede zwischen normalen und erkrankten Geweben basierend auf dem charakteristischen emittierten Autofluoreszenzlicht des zu untersuchenden erkrankten Gewebes zu erhöhen.
Wie in Fig. 2 gezeigt, ist die vorliegende Erfindung vorzugsweise mit Bildverarbeitungsmitteln in der Form einer abbildenden Karte 35 versehen, die einem Rechner 6 zugeordnet ist, der den Betrieb des Gerätes steuert und koordiniert. Die abbildende Karte 35 gestattet eine digitale Erfassung von Bildern, falls gewünscht. Die Karte 35 dient zum Digitalisieren der durch die Bilderfassungsmodule gelieferten gefilterten Bilder und zum Verbessern der digitalisierten Bilder durch Anwendung von Transformationsalgorithmen, um pseudoerrechnete Bilder in Echtzeit zur Anzeige auf dem Videomonitor 5 zu erzeugen. Alternativ können die digitalisierten Bilder im Rechnerspeicher gespeichert werden.
Die Pixeiwerte in den digitalisierten Bildern können zum Berechnen eines Werts für jedes Bildpixel verwendet werden, wobei eine mathematische Transformation gebraucht wird, so daß sich sämtliche Pixel, die die erkrankte Gewebestelle abdecken, klar von denen des normalen Gewebes unterscheiden. Dieses Verfahren kann verwendet werden, um die Bilder zu verbessern, um die Messung von dem Grad der Krankheit zu ermöglichen und um andere Anwendungen und/oder Messungen möglich zu machen.
Mehrere mathematische Algorithmen sind entwickelt worden, die die Erzeugung unterschiedlicher errechneter Pseudobilder aus den digitalisierten emittierten Autofluoreszenzbildern und den Bildern aus gestreutem/reflektiertem Licht gestatten, sofern die Autofluoreszenzbilder in den spektralen Bereichen erfaßt sind, die für die spezifische Gewebekrankheit charakteristisch und geeignet sind. Beispiele von geeigneten mathematischen Algorithmen, die bezüglich der digitalisierten Bilder programmiert und angewandt werden können, umfassen Farbton-, kontrast- und Intensitätsfunktionen, prinzipielle komponentzerlegungsalgorithmen, Logarithmus von Differenzen und Subtraktionsalgorithmen, wobei all diese normale Gewebe von den erkrankten Geweben abgrenzen.
Eine Transformation, über die im Zusammenhang mit tumorlokalisierenden Arzneimitteln berichtet worden ist (Profio, Med Phys 11:516-520,1984), wurde durch uns als nicht nützlich für das Abbildungsverfahren befunden; mit der Ausnahme von großen invasiven Krebsen versagt sie häufig beim Offenbaren der abnormalen Bereiche.
In einer bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung sind eine Digitalisierung von Bildern und eine Bildverarbeitung nicht erforderlich. Durch Verwenden des Farbmonitors 5 und des menschlichen visuellen Systems ist es möglich, Unterschiede zwischen der normalen und erkrankten Stelle als Unterschiede im Farbeindruck zu beschreiben.
Wenn das Bilderfassungsmodul aus Fig. 4b verwendet wird, welches zwei empfindliche CCD-Kameras aufweist, speist eine Kamera den Rotkanal und die andere speist den Grünkanal des RGB-Farbmonitors 5. Die rote Gewebeautofluoreszenz des abnormalen und normalen Bronchialgewebes ist etwa dieselbe. Die grüne Gewebeautofluoreszenz ist an der abnormalen Stelle verglichen mit normalem Gewebe drastisch verringert. Deshalb erscheint die abnormale Stelle viel weniger grün und viel mehr rötlich und/oder sandfarben im Vergleich zu dem umgebenden normalen Gewebe, das leutend grün aussieht, da bei normalem Gewebe grüne Fluoreszenz viel dominanter als rote Fluoreszenz ist. Diese bevorzugte Ausführung gestattet ein Sichtbarmachen der erkrankten Stellen in Echtzeit ohne irgendein Verarbeiten der Bilder und ist deshalb sehr preiswert.
Dasselbe Ergebnis kann bei Verwendung der einzelnen CCD-Kamera und des Filterrevolvers des Bilderfassungsmoduls aus Fig. 4a erreicht werden. In diesem Falle müssen zwei sequentielle rote und grüne Fluoreszenzbilder bei Videogeschwindigkeitsstufen elektronisch kombiniert werden, um als rote und grüne Eingangssignale für einen RGB-Monitor eingegeben zu werden.
Alternativ werden zwei unterschiedliche Spektralbereiche an Gewebeautofluoreszenz erfaßt und als rote und grüne Signale für eine Farbanzeige auf einem Farbmonitor interpretiert. Dies ergibt hervorragende Pseudobilder von entzündetem Gewebe, dysplastischem Gewebe und nicht invasivem Krebs, wobei diese Gewebe von normalem Gewebe klar abgegrenzt werden. Die Abnahme an Autofluoreszenz von erkranktem Gewebe, insbesondere im grünen Bereich, zeigt die Anwesenheit der Krankheit sowie die Heftigkeit der Krankheit an.
Falls tumorlokalisierende Arzneimittel verwendet werden, kann das Gerät der vorliegenden Erfindung zum Sichtbarmachen kleiner und großer Tumore verwendet werden. Bspw. für Arzneimittel wie Photofrin (Porfimernatrium) können dieselben Filter verwendet werden, da das Arzneimittel Fluoreszenz bei Peak-Werten von 630 nm und 690 nm emittiert. In diesem Fall werden alle Stellen, wo sich das Arzneimittel lokalisiert hat, ebenfalls klar von den normalen Geweben abgegrenzt.
Obwohl die vorliegende Erfindung zu Zwecken der Klarheit und des Verständnisses in gewissem Detail beispielhaft beschrieben worden ist, wird es ersichtlich sein, daß bestimmte Veränderungen und Modifikationen im Umfange der beigefügten Patentansprüche durchgeführt werden können.

Claims

1. Gerät zum Abbilden von Krankheiten in Gewebe unter Verwendung von Autofluoreszenz, mit einer Lichtquelle (7) zum Erzeugen von Erregungslicht, das Wellenlängen umfaßt, die für abnormales und normales Gewebe eine charakteristische Autofluoreszenz erzeugen, und einem Mittel (12) zum Beleuchten von Gewebe mit Licht von der Lichtquelle, das mindestens das Erregungslicht umfaßt, wodurch Gewebe zum Aussenden der charakteristischen Autofluoreszenz angeregt wird;

einem Sammelmittel zum Sammeln von reflektiertem Erregungslicht und von von dem Gewebe ausgesandtem Autofluoreszenzlicht, gekennzeichnet durch

Mittel (24, 27) zum Trennen der Spektralkomponenten des gesammelten reflektierten Erregungslichts und des von dem Sammelmittel gesammelten ausgesandten Autofluoreszenzlichts in mindestens einen ersten, das reflektierte Erregungslicht und das ausgesandte Autofluoreszenzlicht mit Wellenlängen enthaltenden Spektralbereich, bei denen sich eine Autofluoreszenzintensität für abnormales Gewebe wesentlich von normalem Gewebe unterscheidet, und einen zweiten, sich vom ersten Spektralbereich unterscheidenden Spektralbereich, welcher das ausgesandte Autofluoreszenzlicht mit Wellenlängen umfaßt, bei denen eine Autofluoreszenzintensität für abnormales Gewebe dem normalen Gewebe im wesentlichen ähnlich ist;

einen ersten optischen Filter (26), der positioniert ist, das Licht in dem ersten Spektralbereich zu empfangen, wobei der erste Filter das Entfernen des reflektierten Erregungslichts von Licht im ersten Spektralbereich bewirkt;

ein erstes Detektorfeld (17) zum Empfangen des Autofluoreszenzlichts im ersten Spektralbereich und zum Erzeugen eines ersten Autofluoreszenzbildes des Gewebes;

ein zweites Detektorfeld (23) zum Empfangen des Autofluoreszenzlichts und im zweiten Spektralbereich zum Erzeugen eines zweiten Autofluoreszenzbildes des Gewebes; und

einen Farbmonitor (5) mit mindestens einem ersten und zweiten Farbeingang, wobei der erste Farbeingang angekoppelt ist, das erste Autofluoreszenzbild zu empfangen, und der zweite Farbeingang angekoppelt ist, das zweite Autofluoreszenzbild zu empfangen, um ein kombiniertes Schirmbild zu erzeugen, in dem das abnormale und das normale Gewebe auf dem Farbmonitor angezeigt werden.

2. Gerät nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel (24) zum Trennen der Spektralkomponenten des gesammelten reflektierten Erregungslichts und des Autofluoreszenzlichts in die ersten und zweiten Spektralbereiche einen dichroitischen Spiegel umfaßt.

3. Gerät nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel (27) zum Trennen der Spektralkomponenten des gesammelten reflektierten Erregungslichts und des Autofluoreszenzlichts in die ersten und zweiten Spektralbereiche ein Prisma umfaßt.

4. Gerät nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Quelle (7) sichtbaren Lichts um einen Laser handelt.

5. Gerät nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Quelle sichtbaren Lichts um eine Xenon-Lichtquelle (8) handelt.

6. Gerät nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der dichroitische Spiegel eine Grenzwellenlänge von 600 Nanometern aufweist.

7. Gerät nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der erste optische Filter (26) ein Bandpaßfilter mit einer Mittenfrequenz von ca. 500 Nanometern und einem Durchlaßbereich von ca. +/- 20 Nanometern ist.

8. Gerät nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen zweiten optischen Filter (25), der positioniert ist, das Licht im zweiten Spektralbereich zu empfangen, wobei es sich bei dem zweiten Filter (25) um einen roten Kantenfilter mit einer Grenzfrequenz von 630 Nanometern handelt.

9. Gerät nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Mittel (12) zum Beleuchten von Gewebe um einen faseroptischen Lichtleiter handelt.

10. Gerät nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Sammelmittel um ein Bildleitbündel und eine im faseroptischen Lichtleiter angeordnete Fokussierlinse handelt.

11. Gerät nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim ersten Farbeingang um einen grünen Farbeingang und beim zweiten Farbeingang um einen roten Farbeingang handelt.

12. Verfahren zum Abbilden von Krankheiten in Gewebe unter Verwendung von Autofluoreszenz, mit folgenden Schritten: Bereitstellen einer Lichtquelle zum Erzeugen von Erregungslicht, das Wellenlängen umfaßt, die für abnormales und normales Gewebe eine charakteristische Autofluoreszenz erzeugen, und zum Beleuchten des Gewebes mit Licht von der Lichtquelle, das mindestens das Erregungslicht enthält, wodurch Gewebe zum Aussenden der charakteristischen Autofluoreszenz angeregt wird;

Sammeln von reflektiertem Erregungslicht und von von dem Gewebe ausgesandtem Autofluoreszenzlicht, gekennzeichnet durch folgende Schritte:

Trennen der Spektralkomponenten des gesammelten reflektierten Erregungslichts und des von dem Sammelmittel gesammelten ausgesandten Autofluoreszenzlichts in mindestens einen ersten, das reflektierte Erregungslicht und das ausgesandte Autofluoreszenzlicht mit Wellenlängen umfassenden Spektralbereich, bei denen sich eine Autofluoreszenzintensität für abnormales Gewebe wesentlich von normalem Gewebe unterscheidet, und einen zweiten, sich vom ersten Spektralbereich unterscheidenden Spektralbereich, welcher das ausgesandte Autofluoreszenzlicht mit Wellenlängen umfaßt, bei denen eine Autofluoreszenzintensität für abnormales Gewebe dem normalen Gewebe im wesentlichen ähnlich ist;

Filtern des empfangenen Lichts im ersten Spektralbereich zum Entfernen des reflektierten Erregungslichts von Licht im ersten Spektralbereich;

Erzeugen eines ersten Autofluoreszenzbildes des Gewebes durch Zuführen des Autofluoreszenzlichts im ersten Spektralbereich zu einem ersten Detektorfeld;

Erzeugen eines zweiten Autofluoreszenzbildes des Gewebes durch Zuführen des Autofluoreszenzlichts im zweiten Spektralbereich zu einem zweiten Detektorfeld; und

Ankoppeln des ersten, von dem ersten Detektorfeld erzeugten Autofluoreszenzbildes an einen ersten Farbeingang eines Farbmonitors und Ankoppeln des zweiten, von dem zweiten Detektorfeld erzeugten Autofluoreszenzbildes an einen zweiten Farbeingang des Farbmonitors, um ein kombiniertes Schirmbild zu erzeugen, in dem das abnormale und das normale Gewebe auf dem Farbmonitor angezeigt werden.