CN1474175B - 超精细光谱成像仪或系统 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及超精细光谱成像仪或系统，其可用于癌症如子宫颈癌的光学诊断、定位及治疗。
Description
发明领域
本发明涉及超精细光谱成像仪或系统，其可用于癌症如子宫颈癌的光学诊断、定位及治疗。
现有技术
癌症如子宫颈癌变组织可分为前期癌症(SIL-squarmousIntraepithelia lesion或per-Cancer)，早期癌症(MicroinvasiveCancer)和晚期癌症(Invasive Cancer，stage I-IV)。采用现有治疗技术，一般前期癌症的治愈率可达100％，早期癌症的治愈率为98％，而晚期癌症的治愈率仅为40％。可见诊断早期和前期癌症非常重要。但早期和前期癌症没有临床症状，检测困难。常规子宫颈癌早期诊断使用宫颈刮片检查(pap smear)，但其发现前期和早期病变的敏感度仅为58％，诊断特异度为69％(M.T.Fahey，L.Irwig，and P.Macaskill，“Meta-analysis of pap test accuracy，”Am.J.Epid，Vol.141，No.7，pp.680-689，1995)。目前检查结果需等数个星期之后才能揭晓。检查结果揭晓后，还需进行阴道镜检查与取活检来确诊，然后再在阴道镜的指导下来进行治疗。
近年来，光学成像和光谱测量被用来有效地改进子宫颈癌的早期诊断。光学诊断的特点在于诊断精确度较常规刮片检查高且结果能即时得知。癌变组织和正常组织的自体荧光光谱和漫反射光谱都呈现出明显的特征差异，因而光谱测量能被用来有效地区别癌变组织和正常组织，例如美国专利US 5421339，US 5612540，US 6258576。其不足是在这些系统中，一次只能对宫颈组织表面上一固定点进行光谱测量，不能同时判别宫颈组织表面所有区域的状态。如果早期或前期癌症病灶没有肉眼可观察到的形态变化，则常常被漏诊掉。鉴于这一缺点，建立在光谱研究基础上所选最佳波段的成像系统被用来获取宫颈组织表面的自体荧光图像从而达到同时判别宫颈组织表面所有区域的状态的目的，从而降低漏检率，例如(A.K.Dattamajumdar，D.Wells，J.Parnell，J.T.Lewis，D.Ganguly.and T.C.Wright Jr.，“Preliminary experimental results from multi-center clinicaltrials for detection of cervical precancerous lesions usingCerviscanTM system：a novel full-field evoked tissuefluorescence based imaging instrument.”，23rd Annual Meeting ofIEEE Engineering in Medicine and Biology，Istanbul，Turkey，Oct.2001)。但和前述点光谱测量相比，虽然能同时获取整个组织表面的信息，降低漏诊率，提高诊断敏感度，但成像只在几个有限的宽带波段进行。对组织表面每一点来说，所获得的信息较一点的光谱测量所获得的信息大大减少，因而会降低诊断的特异度。因而这两种方法各有利弊，但都不能达到诊断的敏感度和特异度同时令人满意的程度。
发明简述
本发明人现已发明了一种新的超精细光谱成像仪或系统，当该超精细光谱成像仪或系统用于癌症如子宫颈癌诊断时其能获取组织表面数十个窄带波段的图像，这些图像能为所诊断(成像)组织表面每一点产生一条光谱曲线，这样即保持了成像诊断的敏感度又保持了光谱诊断的特异度，因而较前两种方法能更好地提高癌症诊断的准确度。
相应地，本发明超精细光谱成像方(模)式包括组织自体荧光超精细光谱成像方(模)式和组织漫反射超精细光谱成像方(模)式。这两种方(模)式均可各自用来改进所检组织是否有癌变的诊断。这两种方(模)式的结合可更进一步提高诊断组织是否有癌变的准确性，同时该仪器或系统提供了为诊断和/或治疗用的器械通道，使诊断和治疗可以一步完成。因此，本发明的超精细光谱成像仪可提供高敏感度和高特异度的光谱图像，从而为癌症的诊断和治疗提供可靠保证和方便。
本发明涉及一种超精细光谱成像仪或系统，其包括：探头(2)、光源(3)、图像数采集器(4)、系统控制电路(5)、计算机(6)和显示器(7)，其特征在于：探头(2)由照明通道(20)，成像通道(21)和器械通道(22)组成，成像通道(21)含可调滤光器(38)和CCD成像器件(40)。
本发明涉及一种超精细光谱成像仪或系统，其中光源(3)由高压弧灯(31)，聚光镜(32)，滤光片转盘(33)和聚焦透镜(34)组成，其特征在于：光源(3)提供供漫反射光谱成像的波长为400nm-800nm的宽带白光，及供组织自体荧光光谱成像的波长为355-375nm、400-420nm或430nm-450nm的窄带紫外光或蓝光。
本发明还涉及超精细光谱成像仪或系统，其特征在于：可调滤光器(38)一次只允许5nm左右波长范围的光通过，且通过可调滤光器的400nm-800nm波长范围的光产生80幅图像。
本发明还涉及用本发明的超精细光谱成像仪或系统诊断癌症如子宫颈癌的方法，其包括：
A.将探头(2)与检测组织如阴道接触；
B.光源(3)提供400nm-800nm波长的光，经光波导(35)，照明光缆(23)照射在被检测组织如子宫颈表面(26)；
C.光源(3)提供355-375nm或400nm-420nm或430nm-450nm激发光照射在被检测组织如子宫颈表面(26)。
D.通过B中得到的漫反射超精细光谱图像和C中自体荧光超精细光谱图像诊断是否有癌症。
本发明还涉及用本发明的超精细光谱成像仪或系统治疗癌症如子宫颈癌的方法，其包括通过探头(2)中器械通道(22)使治疗用射线或药物到达癌变部位如子宫颈癌变部位。
发明的详细说明
本发明中所用术语“组织”是指哺乳动物组织，如人类组织。
本发明中所用术语“像元”是指图像单元。
根据本发明，本发明的超精细光谱成像仪或系统，其特征在于：探头(2)由照明通道(20)，成像通道(21)和器械通道(22)组成，成像通道21含可调滤光器(38)和CCD成像器件(40)。
根据本发明，本发明的超精细光谱成像仪或系统的特征在于：光源(3)提供供漫反射光谱成像的波长为400nm-800nm的宽带白光，及供组织自体荧光光谱成像的波长为355-375nm、400-420nm或430nm-450nm的窄带紫外光或蓝光。
根据本发明，本发明的超精细光谱成像仪或系统的特征在于：可调滤光器(38)一次只允许5nm左右波长范围的光通过。且通过可调滤光器的400nm-800nm波长范围的光产生80幅图像。
根据本发明，本发明还涉及诊断的检测组织是否发生癌变的方法，其包括：
A.将探头(2)与检测组织如阴道接触；
B.光源(3)提供400nm-800nm波长的光，经光波导(35)，照明光缆(23)照射在被检测组织如子宫颈表面(26)；
C.光源(3)提供355-375nm或400-420nm或430nm-450nm激发光照射在被检测组织如子宫颈表面(26)。
D.通过B中得到的漫反射超精细光谱图像和C中自体荧光超精细光谱图像诊断是否有癌症。
具体讲，本发明检测组织如子宫颈组织的漫反射超精细光谱图像是如下获得的：
A.将探头(2)与被检测组织如阴道接触；
B.光源(3)提供400nm-800nm的宽带照明光，经光波导(35)，照明光缆(23)照射在被检测组织如子宫颈组织表面(26)；
C.透镜(25)收集从组织表面(26)反馈回来的漫反射光信号并成像于成像光缆(24)；
D.成像光缆(24)将成像光信号传输至准直透镜(37)产生平行光束照射在可调滤光器(38)上；
E.可调滤光器依次选择80个5nm宽的窄带波段通过并由成像透镜(39)聚焦至CCD器件(40)来获取在(400nm-800nm)范围内80幅不同的图像(超精细光谱图像系列(11))。
根据本发明，本发明的常规白光彩色图像是如下获取的：
A.光源(3)提供400nm-800nm宽带照明光照射在被检测组织如子宫颈组织表面；
B.让可调滤光器(38)顺序通过400nm-500nm范围组织表面反馈光信号让CCD器件(40)采集一幅蓝光波段基色图像；
C.让可调滤光器(38)顺序通过500nm-600nm范围组织表面反馈光信号让CCD器件(40)采集一幅绿光波段基色图像；
D.让可调滤光器(38)顺序通过600nm-700nm范围组织表面反馈光信号让CCD器件(40)采集一幅红光波段基色图像；
E.计算机从这三幅红、绿、蓝三基色图像合成一幅常规白光彩色图像。
根据本发明，本发明检测组织的自体荧光超精细光谱如下获得：
A.光源(3)提供355nm-375nm窄带激发光，或400nm-420nm窄带激发光，或430nm-450nm窄带激发光照射在被检测组织如子宫颈组织表面(26)；
B.可调滤光器依次通过不同中心波长的5nm宽窄带波段的组织表面反馈荧光光信号供CCD采集荧光超精细光谱图像系列(11)。
进一步讲，本发明的超精细光谱成像仪或系统可在检测组织的每一点产生光谱图像单元，该图像单元又称为像元并可产生下面四条光谱曲线：
A.漫反射光谱曲线；
B.355nm-375nm紫外光激发自体荧光光谱曲线；
C.400nm-420nm蓝光激发自体荧光光谱曲线；
D.430nm-450nm蓝光激发自体荧光光谱曲线。
本发明的下面附图说明是对本发明做进一步说明，但这并不意味着本发明仅限于此。
附图说明
图1是本发明设备用于子宫颈(1)成像的系统方框图。系统探头(2)伸入阴道接近被检查的子宫颈。光源(3)提供探头(2)宽带白光(400nm-800nm)照明供组织漫反射超精细光谱成像模式之用，或提供窄带紫外光或蓝光(例如：355nm-375nm，400nm-420nm，或430nm-450nm)激发子宫颈组织自体荧光发射，供组织自体荧光超精细光谱成像模式之用。探头(2)也收集漫反射光或自体荧光并传输至图像数据采集器(4)获取漫反射超精细光谱图像系列或自体荧光超精细光谱图像系列送计算机(6)贮存与处理。计算机(6)运行按多元统计方法编写的程序或按人工神经网络等方法编写的程序对数据进行处理从而达到判断组织是否癌变的目的。子宫颈图像和对组织是否癌变进行判别结果，可即时显示于显示器(7)或打印输出。计算机(6)也与系统控制电路相连，从而控制与协调整个系统的运作。
超精细光谱成像数据由许多幅在不同窄带波段(图2中λ1，λ2，λ3，……λn)所获取的组织图像所组成，含有大量的信息。所有数据可由函数I(x，y，λ，)来表示。x，y是被成像组织表面的位置坐标，λ为成像光的窄带波段的中心波长，I为光强度。从这一图像系列(11)能为每个像元(x，y)产生一条漫反射光谱曲线或自体荧光光谱曲线如图2中14所示。从漫反射超精细光谱图像系列，也能合成出被检查组织部位的常规白光彩色图像(13)，用于标记癌变的位置。
实验结果表明，癌变组织和正常组织的漫反射光谱和荧光光谱呈现出特征差异。计算机(6)对这些光谱特征进行分析从而达到判别和确定癌变病灶漫延程度及定位的目的。
图3所示为探头(2)的端面结构。探头(2)为圆柱形，由二个照明通道(20)，一个成像通道(21)，和一个器械通道(22)所组成。
图4为探头(2)的侧视图。照明通道(20)由分叉的光缆(23)所组成，此光缆接收从光源(3)而来的照明光，然后分为两束光照射在组织表面(26)。利用两束照明光更利于取得成像视场内的均匀照明。成像通道(21)由透镜(25)和成像光缆(24)所组成，透镜(25)将组织表面(26)成像于光缆(24)，然后将图像传输至位于探头以外的光缆(24)的另一端供超精细光谱成像之用。器械通道(22)用于即时活检和治疗由本系统所诊断并定位的癌症病灶。(35)为光波导。
图5是该发明超精细光谱成像系统的详细结构示意图。光源(3)由高压弧灯(31)，抛物线型聚光镜(32)，滤光片转盘(33)，和聚焦透镜(34)组成。光波导(35)将照明光传输至探头(2)中照明通道(20)中分叉照明光缆的共同端面。光波导(35)可为光缆束或液体光波导。高压弧灯(31)可为高压氙灯或高压水银灯。滤光片转盘上装有至少4个不同的滤光片以产生宽带白光照明(400nm-800nm)用于组织漫反射超精细光谱成像或窄带激发光用于组织自体荧光超精细光谱成像。典型激发光谱范围为：355nm-375nm，400nm-420nm，和430nm-450nm。探头(2)从子宫颈(1)收集到的漫反射光或组织自体荧光由成像光缆(24)传输至准直透镜(37)产生一准直光束照射在可调滤光器(38)上。可调滤光器(38)一次只允许5nm左右带宽的光通过，其他波长的光都被屏蔽掉。传输窄带光束的波长位置可由计算机调节。传输通过可调滤光器(38)的光束经由成像透镜(39)聚焦成像于CCD电荷耦合器件(40)上产生一幅被检子宫颈表面在所选波段的图像。在一次组织漫反射超精细光谱成像或组织自体荧光超精细光谱成像测量中，在400nm-800nm范围内，以5nm为间距可产生80幅不同窄带波段的图像如图2中(11)所示，含有丰富的诊断信息。对这80幅图像进行处理可为每一像元产生一条漫反射光谱曲线或几条不同激发波长下，组织自体荧光光谱曲线。相比常规组织表面白光彩色成像或自体荧光成像仅在几个宽带波段获取图像，不含精细光谱信息。而常规光谱分析只在组织表面一个固定点而不是在所有像元产生光谱曲线。可见超精细光谱成像所含信息量之多。实验表明此方法不但可以大大提高早期癌症的诊断准确性，还可精确定位和确定病灶漫延的程度。一旦病灶定位以后，也可经由器械通道(22)取活检供进一步确定癌变阶段。最后的定位治疗也可在本系统的指导下经由器械通道(22)来进行。这一设计特别方便子宫颈癌冷冻治疗、激光治疗、和高频电流切割治疗的操作。
图6是一种由滤光片转盘来实现的可调滤光器(38)。滤光片转盘(41)上可安放10片不同的窄带滤光片(42)，每片带宽为5nm左右。转盘上另有一个无滤光片的开口(43)。整个转盘由计算机(6)所控制的步进马达操纵，将不同滤光片置于成像光束通道的位置，从而达到只让所选择的窄带光束通过的目的。一个转盘只能选择10个不同波长的窄带光束，所以需采取8个转盘迭加的方式(44)来获取80个不同波长的窄带光束来覆盖整个400nm-800nm的波长范围。图6中的无滤光片开口(43)就是为此目的而设计。当一个转盘上的滤光片不被用来产生所需要波长的窄带光束时，该转盘的开口(43)被置于成像光束通过的位置以便不影响其它转盘的工作。在任一工作时刻，总有七个转盘的开口(43)被置于成像光束通过的位置，而另一个转盘上的一个滤光片会对准成像光束用来选择相应波长的窄带光束。
图7是用声光器件来实现可调滤光器(38)的示意图。该声光器件(50)由晶体(51)，声波传感器(52)和声波吸收体(53)所组成。传输窄带光束的波长由射频信号(57)的频率来控制。最常用的晶体为TeO2，声波(58)和光束(54)沿不同方向传播。一个由射频信号(57)驱动的声波传感器(52)被固定在TeO2晶体的一端，另一端附有声波吸收体(53)。当声波(58)通过晶体(51)时，引起晶格压缩与扩张，导致晶体折射率的变化而充当一个透射式光栅。此透射式光栅与常规衍射光栅不同，只有一个窄带波长的光被衍射从而充当一个滤光片的功能。这是因为衍射发生于三维空间但衍射图样随时间而变化。衍射窄带光束强度分为两束：(+)光束(55)和(-)光束(56)，他们是相互垂直的偏振光。为了将该声光器件当可调滤光器使用，一个光阑(59)被用来屏蔽掉没有被衍射的零级宽带光束(60)和衍射的窄带光束之一(56或55)。而另一衍射的窄带光束(55或56)则用来成像于CCD器件。该声光器件可调滤光片的特点在于波长调节速度快，可达几十微秒的量级。
另外一种实现可调滤光器的方式为液晶可调滤光器，其传输窄带波长由加于液晶两端的直流电压来调节，其波长转换速度为15毫秒左右。
图8为癌变组织与正常组织漫反射光谱曲线(60)差异的示意图。通常癌变组织表层增厚，细胞数量增多，细胞核大小也会与正常细胞不一样，血流量也相应增加。这些变化导致癌变组织反射率(62)比正常组织反射率(61)低，且两个血红蛋白吸收谷底((63)和(64)，对应540nm和580nm)变深。从这一光谱曲线可以定义数个特征参量来帮助识别癌变组织与正常组织。典型的特征参量包括反射率平均强度，血红蛋白吸收谷大小，在特定波段曲线的斜率等等。
图9为癌变组织与正常组织自体荧光光谱曲线(70)差异的示意图。通常癌变组织内荧光物质的含量与分布，诸如tryptophan，NADH，FAD，Collagen，elastin和porphyrin会与正常组织内不同。例如collagen和elastin的减少会使癌变组织的荧光强度(72)比正常组织(71)低，而porphyrin的增加会使癌变组织红光波段的荧光相对增强。图9所示为典型正常组织与癌变组织的荧光差异，即癌变组织整体荧光强度变低，峰值波长(73)红移，长波积分强度(74)(在500nm-600nm的范围内)与短波积分强度(75)(在400nm-500nm范围内)之比增加。与漫反射光谱曲线相似地，我们可为荧光光谱曲线定义数个特征参量来帮助癌变组织与正常组织的识别。典型荧光光谱特征参量包括积分强度(74，75)，峰值波长(73)，长波积分强度(74)(在500nm-600nm范围内)与短波积分强度(75)(在400nm-500nm范围内)之比等等。
从组织漫反射超精细光谱图像数据，我们可为每一像元(即被检测组织表面每一点)产生一条漫反射光谱曲线。而从组织自体荧光超精细光谱图像数据，可为每一像元产生一条在355nm-375nm窄带紫外光激发下的自体荧光光谱曲线，一条在400nm-420nm窄带蓝光激发下的自体荧光光谱曲线，和一条在430nm-450nm窄带蓝光激发下的自体荧光光谱曲线，或其它波长光激发下的自体荧光光谱曲线。对每一条光谱曲线，可以计算出前述数个特征参量。对从大量病人所获取的临床数据，可建立一个以这些特征参量为自变量的甄别函数来定量地判别每一像元对应组织的状态是否癌变。一旦甄别函数建立之后，可建立不同的阈值范围来对组织进行分类，例如甄别函数值在0-1之间为正常组织，1-2之间为前期癌症，2-3之间为早期癌症，3-4之间为晚期癌症等等。
图10为系统详细操作程序及数据分析软件示意图。如图10a所示，诊断程序开始(100)后，先进入系统初始化(101)，包括预热光源(3)，开计算机(6)，开可调滤光器(38)之驱动器，开滤光片转盘(33)驱动器，开CCD器件(40)电源，将探头(2)伸入阴道等等。初始化完成后，系统先进入漫反射超精细光谱成像模式(102)，在此，由滤光片转盘(33)使光源(3)提供400nm-800nm宽带照明，经光波导(35)和照明光缆(23)照射在被检测宫颈组织表面(26)，透镜(25)收集从组织表面反馈漫反射光信号并成像于成像光缆(24)，成像光缆将图像信号传输至探头外供进一步分析。举例说，计算机控制可调滤光器(38)通过第一窄带波段(400nm-405nm)的组织表面反馈光信号(103)紧接着CCD器件(40)获取第一窄带波段(400nm-405nm)图像(104)，随后系统以5nm为间隔依次获取总共80幅不同窄带波段，共含盖400nm-800nm波长范围的系列图像(直至完成105，106)。这一系列图像构成超精细光谱成像数据。整个从(104)至(106)的过程即为超精细光谱成像(107)。在这一过程中，光源(3)一直提供400nm-800nm的宽带持续照明。与CCD的灵敏度和反馈光信号的强度有关，此过程可持续数秒至数十秒钟。
如图10所示，下一步系统进入常规白光彩色成像模式(108)。可调滤光器顺序通过400nm-500nm组织表面反馈光信号，CCD器件采集蓝光波段基色图像一幅(109)，然后可调滤光器顺序通过500nm-600nm组织表面反馈光信号，CCD器件采集绿光波段基色图像一幅(110)，然后可调滤光器顺序通过600nm-700nm组织表面反馈光信号，CCD器件采集红光波段基色图像一幅(111)。此后计算机从红、绿、蓝三基色图像合成出常规白光彩色图像(112)。从109至112的整个过程统称常规白光彩色成像(113)此过程当在1秒之内完成。在此过程中，光源(3)一直提供400nm-800nm的持续照明。
下一步系统进入自体荧光超精细光谱成像模式(114)，滤光片转盘(33)让光源(3)提供355nm-375nm窄带激发照明光，系统然后完成400nm-800nm的超精细光谱成像(115)。随后系统完成400nm-420nm窄带激发照明下的自体荧光超精细光谱成像(116与117)。接着，系统完成430nm-450nm窄带激发光照明下的超精细光谱成像(118与119)。
下一步系统进入超精细光谱图像处理(120)，为每一像元产生一条漫反射光谱曲线(121)，一条355nm-375nm激发之荧光光谱曲线(122)，一条400nm-420nm激发之荧光光谱曲线(123)，一条430nm-450nm激发之荧光光谱曲线(124)。
如图10c所示，下一步为光谱特征提取(125)，如图8，图9所示，漫反射光谱典型特征参量包括反射率平均强度，血红蛋白吸收谷大小，和在特定波段曲线的斜率等等，而自体荧光光谱典型特征参量包括积分强度，峰值波长，长波积分强度与短波积分强度之比等等。
下一步为在这些特征参量基础上的甄别函数分析来确定每一像元病变状态(126)，例如甄别函数值在0-1之间为正常组织，1-2之间为前期癌症，2-3之间为早期癌症，3-4之间为晚期癌症等等。
下一步系统在常规白光彩色图像上标明病变位置与漫延程度(127)。随后系统进入常规白光彩色成像模式(128)，并保持在连续常规白光彩色成像(129)以指导通过探头(2)之器械通道(22)的组织取样(活检)或定位治疗(130)。
Claims (7)
1.一种超精细光谱成像系统，其包括探头(2)，光源(3)，图像数据采集器(4)，系统控制电路(5)，计算机(6)和显示器(7)，其特征在于：探头(2)由照明通道(20)，成像通道(21)和器械通道(22)组成，成像通道(21)含可调滤光器(38)和CCD成像器件(40)，其中，可调滤光器一次只允许5nm左右波长的光通过，且通过可调滤光器的400nm-800nm波长范围的光产生80幅图像。
2.权利要求1所述的超精细光谱成像系统，其中光源(3)由高压弧灯(31)，聚光镜(32)，滤光片转盘(33)和聚焦透镜(34)组成，其中，光源(3)提供供漫反射光谱成像的波长为400nm-800nm的宽带白光，及供组织自体荧光光谱成像的波长为355-375nm、400nm-420nm或430nm-450nm的窄带紫外光或蓝光。
3.权利要求1或2的成像系统，照明通道(20)传输成像所需照明光，成像通道(21)传输成像的光信号，而器械通道(22)用于对定位病灶进行活检与治疗。
4.权利要求2的成像系统，其中高压弧灯(31)为高压氙灯或高压水银灯，可调滤光器(38)为滤光片转盘或声光可调滤光器(50)或液晶可调滤光器。
5.权利要求1的成像系统，其用于获得漫反射超精细光谱图像。
6.权利要求1的成像系统，其用于获得常规白光彩色图像。
7.权利要求1的成像系统，其用于获得自体荧光超精细光谱图像。
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