JP3796635B2 - 蛍光検出装置 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、腫瘍に対して親和性の強い蛍光を発する光感受性物質が予め注入された生体の観察部に励起光を照射し、そのとき該光感受性物質および生体内在色素から発せられる蛍光の強度により腫瘍の診断を行ったり、あるいは光感受性物質を予め注入することなく生体内在色素から発せられる自家蛍光の強度により腫瘍の診断を行う蛍光診断装置に適用可能な蛍光検出装置に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、一般にＰＤＤ（Photodynamic Diagnosis）と称される光力学診断についての研究が種々なされている。このＰＤＤとは、腫瘍親和性を有し、光により励起されたとき蛍光を発する光感受性物質(ATX-S10、5-ALA、NPe6、HAT-D01、Photofrin-2、等)を蛍光診断薬として予め生体の癌等の腫瘍部分に吸収させておき、その部分に光感受性物質の励起波長領域にある励起光を照射して腫瘍部分に集積した蛍光診断薬から蛍光を生じさせ、この蛍光を受光することにより病変部の局在・浸潤範囲を画像として表示して腫瘍部分を診断する技術である。
【０００３】
例えば特公昭６３−９４６４号公報、特開平１−１３６６３０号公報、特開平７−５９７８３号公報には、このＰＤＤを行なうための蛍光診断装置が開示されている。この種の蛍光診断装置は基本的に、光感受性物質の励起波長領域にある励起光を生体に対して照射する励起光照射手段と、光感受性物質が発する蛍光を検出して生体の蛍光像を撮像する手段と、この撮像手段の出力を受けて上記蛍光像を表示する画像表示手段とからなるものであり、多くの場合、体腔内部に挿入される内視鏡や、手術用顕微鏡等に組み込まれた形に構成される。
【０００４】
また、特に光感受性物質を予め生体内に注入することなく、生体内在色素の励起波長領域にある励起光を生体観察部（生体被照射部位）に照射し、生体内在色素が発する蛍光を受光することにより病変部の局在・浸潤範囲を画像として表示して腫瘍部分を診断する技術も提案されている。
【０００５】
さらに、特に上述のような２次元的蛍光像を撮像せずに、生体部位上の一点毎に蛍光強度を検出することにより、その一点が腫瘍部分であるか否かを診断できるようにした蛍光診断装置も提案されている（例えば、特願平７−２５２２９５号等）。
【０００６】
ところで、上述のような蛍光診断装置においては、生体の部位に凹凸が有るため励起光照射系から生体観察部までの距離が均一ではなく、生体の励起光照射部分における励起光照度は一般に不均一である。一般に、蛍光強度は励起光照度にほぼ比例し、励起光照度は距離の２乗に反比例して低下する。そのため、光源から遠くにある病変部よりも近くにある正常部の方が強い蛍光を発したり、励起光に対して傾斜した位置にある病変部からの蛍光が極端に低下したりする。このように励起光照度が不均一であると、励起光照度の高低に応じて蛍光強度が変化するので、それによって腫瘍部分の診断を誤ることも有り得る。
【０００７】
そこで、このような生体観察部との距離の不均一さに起因する蛍光強度の変化を補償するために、例えば特開昭６２−２４７２３２号、特公平３−５８７２９号等に開示されるような蛍光診断装置が提供されている。特公平３−５８７２９号記載の蛍光診断装置では、病変部に対して親和性の強い光感受性物質が予め注入された生体の一部に励起光を照射して生じる蛍光を受光すると共に、励起光の反射光を受光し、これら蛍光成分と反射光成分との除算に基づく画像演算を行っており、このような除算により生体観察部との距離に起因する項は消去される。しかしながら、蛍光成分と反射光成分との除算結果には、励起光被照射部の反射率に関する項が残存するため、結果的に蛍光診断薬の分布を反映した蛍光像が得られないという問題点が依然として残っている。
【０００８】
一方、「FLUORESCENCE IMAGING OF EARLY LUNG CANCER」（Annual International Conference of the IEEE Engineering and Biology Society, Vol.12, No.3,1990) に示される装置においては、励起光が照射されることにより生体観察部の生体内在色素から生じる自家蛍光を緑色の波長領域の成分（以下、「緑色領域成分Ｇ」という。）と赤色の波長領域の成分（以下、「赤色領域成分Ｒ」という。）とに分離して、この赤色領域成分Ｒと緑色領域成分Ｇとの除算に基づく画像演算を行って、除算結果を表示する。これは、正常部と病変部とで自家蛍光のスペクトルが異なること、すなわち正常部における生体内在色素の発する自家蛍光スペクトルが、病変部では正常部と比較して特に緑色領域の強度が極端に低下するため、病変部では自家蛍光の緑色領域成分Ｇの減少率が赤色領域成分Ｒの減少率に比較して非常に大きいことを利用するもので、Ｒ／Ｇなる除算により病変部からの蛍光を特異的に抽出して画像表示することができる。この装置においては、励起光光源および蛍光受光部と生体観察部との距離に依存する蛍光強度の項はキャンセルされるが、病変部での自家蛍光が極端に小さいためＳＮ比が極端に低いという問題がある。
【０００９】
そこで、平成７年第16回日本レーザ医学会大会において発表された「Red/Green Ratio を用いた癌の蛍光画像診断」（東京医科大学、浜松フォトニクス）においては、病変部に集積して赤い蛍光を発する蛍光診断薬を用いて、病変部における赤色蛍光強度を増幅させ、Ｒ／Ｇなる演算を行うことが提案されている。この結果、前述の「FLUORESCENCE IMAGING OF EARLY LUNG CANCER」において示される装置に比して病変部からの蛍光強度が増幅された蛍光画像が得られる。
【００１０】
この両者のようにＲ／Ｇなる演算を行うことにより、励起光光源および蛍光受光部と励起光の照射された生体観察部との距離に依存する蛍光強度の項は無視できることになる。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、病変部における緑色の自家蛍光成分は極端に弱いため、上記いずれの方法においてもゼロ割り算を行う場合が生じ、演算エラーを起こしやすいという問題点が依然として残る。
【００１２】
本発明は上記問題に鑑みてなされたものであり、励起光光源および蛍光受光部と励起光の照射された生体観察部との距離に依存する蛍光強度を演算エラーを生じないように是正する蛍光検出装置を提供することを目的とするものである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明による第１の蛍光検出装置は、光感受性物質（蛍光診断薬）が予め注入された生体観察部に励起光を照射して、それにより発生した前記観察部からの蛍光を検出する蛍光検出装置であって、
前記蛍光診断薬および蛍光を発する生体内在色素の励起波長領域にある励起光を照射する励起光照射手段と、
前記観察部の前記蛍光診断薬から発せられる薬剤蛍光（「エクストリンジックな蛍光」ともいう。）の波長領域および前記生体内在色素から発せられる自家蛍光の波長領域を含む全蛍光成分、または前記蛍光診断薬から発せられる薬剤蛍光の波長領域の内の一部の波長領域の蛍光成分と前記生体内在色素から発せられる自家蛍光の波長領域の内の一部の波長領域の蛍光成分との蛍光和成分の何れかを抽出する第１の蛍光検出手段と、
前記薬剤蛍光の波長領域の内の一部の波長領域の蛍光成分、または前記薬剤蛍光の波長領域の内の一部の波長領域の蛍光成分と前記自家蛍光の波長領域の内の一部の波長領域の蛍光成分との蛍光差成分の何れかを抽出する第２の蛍光検出手段と、
前記第１の蛍光検出手段により抽出された蛍光成分と、前記第２の蛍光検出手段により抽出された蛍光成分との除算を行う除算手段とを有することを特徴とするものである。
【００１４】
この場合において、前記蛍光検出手段により抽出される蛍光成分のＳＮ比を向上させるため、前記励起光として、前記蛍光診断薬の励起ピーク波長近辺の波長領域の光を用いたり、前記蛍光診断薬の励起ピーク波長近辺の波長領域の光と前記生体内在色素の励起ピーク波長近辺の波長領域の光とを用いることが望ましい。
【００１５】
尚、「励起ピーク波長」とは、「前記蛍光診断薬および／または前記生体内在色素から前記励起光により励起されて発せられる蛍光（あるいは自家蛍光）の強度が最強となる励起光の波長」である。以下同様である。
【００１６】
また、本発明による第２の蛍光検出装置は、光感受性物質（蛍光診断薬）が注入されていない生体観察部に励起光を照射して、それにより前記観察部の生体内在色素から発せられる自家蛍光を検出する蛍光検出装置であって、
蛍光を発する前記生体内在色素の励起波長領域にある励起光を前記生体観察部に照射する励起光照射手段と、
前記観察部の前記生体内在色素から発せられる自家蛍光成分の内の比較的短い波長領域および比較的長い波長領域を含む可視領域の全自家蛍光成分、または前記観察部の前記生体内在色素から発せられる自家蛍光成分の内の比較的短い波長領域の内の所定の波長領域の蛍光成分と前記自家蛍光の内の比較的長い波長領域の内の所定の波長領域の蛍光成分との蛍光和成分の何れかを抽出する第１の蛍光検出手段と、
前記自家蛍光成分の内の比較的長い波長領域の内の一部の波長領域の蛍光成分、または前記自家蛍光成分の内の比較的短い波長領域の内の一部の波長領域の蛍光成分と前記自家蛍光成分の内の比較的長い波長領域の内の一部の波長領域の蛍光成分との蛍光差成分の何れかを抽出する第２の蛍光検出手段と、
前記第１の蛍光検出手段により抽出された蛍光成分と、前記第２の蛍光検出手段により抽出された蛍光成分との除算を行う除算手段とを有することを特徴とするものである。
【００１７】
この場合において、前記蛍光検出手段により抽出される蛍光成分のＳＮ比を向上させるため、前記励起光として、前記生体内在色素の励起ピーク波長近辺の波長領域の光を用いることが望ましい。
【００１８】
以上説明した本発明による上記いずれの蛍光検出装置において、前記蛍光検出手段は、上記観察部から発せられる蛍光を一点毎に検出するものに限られず、上記観察部から発せられる蛍光（あるいは自家蛍光）を２次元的に検出して、この観察部の蛍光像を撮像するものであってもかまわない。
【００１９】
【発明の効果】
上述した本発明による第１および第２の蛍光検出装置によれば、所定の波長領域に亘る全自家蛍光成分、または、所望の波長領域の蛍光和成分を分母にして除算演算を行うことにより、除算を行う分母を十分に大きくすることができるので、画像演算においてゼロ割り算をするという演算エラーが発生することがなく、励起光光源および蛍光受光部と励起光の照射された生体観察部との距離に起因する蛍光強度の変動の除去を安定に行ことが可能となる。
【００２０】
そして、励起光として、生体内在色素および／または蛍光診断薬の励起ピーク波長近辺の波長領域の光を用いることにより、除算を行う分母や分子を充分に大きくすることができるので、ＳＮ比の高い演算処理が可能となる。
【００２１】
また、蛍光検出手段として撮像素子等の撮像手段を用いて蛍光画像を観察する蛍光診断装置に適用することにより、上記距離に起因する蛍光強度の変動が除去された蛍光画像を得ることができ、またＳＮ比の高い良好な画像を得ることもできるので、診断性能の向上を図ることが可能となる。
【００２２】
【発明の実施の形態】
以下、図面を参照して本発明の実施の形態を詳細に説明する。図１は、本発明による蛍光検出装置の基本的な構成を示すものである。この基本的な構成による蛍光検出装置は、生体観察部10に励起光L1を照射する励起光照射手段１、生体観察部10から生じる蛍光L3を集光光学系２により集光した後、所望の波長領域に分離して検出することにより所望の波長領域の蛍光成分を抽出する蛍光検出手段３および励起光に励起された蛍光（あるいは自家蛍光）の所定の波長領域に亘る全蛍光成分または所望の波長領域の蛍光和成分を抽出する蛍光検出手段４、この蛍光検出手段３および４の出力に基づいて除算演算を行う除算手段５より構成されており、この除算手段５の出力は、例えば画像情報として可視画像を表示する表示手段６に入力される。尚、蛍光検出手段３および４は集光光学系２を含む蛍光検出手段として考えて良いことは言うまでもなく、本構成例においては説明の便宜から分離して構成しているに過ぎない。
【００２３】
以下、上記の基本的な構成を有する蛍光検出装置において、励起光光源および蛍光受光部と励起光の照射された生体観察部との距離に依存する蛍光強度を是正する方法について詳細に説明する。
【００２４】
最初に、光感受性物質（蛍光診断薬）が予め注入されている生体観察部に励起光を照射して、それにより生じた蛍光診断薬からの薬剤蛍光および生体内在色素からの自家蛍光を検出する蛍光検出装置（以下「薬剤蛍光検出の場合」という。）であって、薬剤蛍光成分Exと、薬剤蛍光成分Exと自家蛍光成分Inとの蛍光和成分（Ex＋In）との除算に適用する場合について説明する。
【００２５】
励起光照射手段１から励起波長λexの励起光を発し、予め蛍光診断薬を投与された生体の病変部を含む生体観察部に照射する。それにより生体観察部10から生じた蛍光L3を集光光学系２で集光し、ダイクロイックミラーや光学フィルタ等によって生体観察部10の蛍光診断薬から発せられる薬剤蛍光成分と、薬剤蛍光成分と自家蛍光成分との蛍光和成分に波長分離され、蛍光検出手段３が薬剤蛍光成分を検出し、蛍光検出手段４が蛍光和成分を検出する。尚、蛍光検出手段３および４に用いられる光検出素子は、蛍光L3を一点毎に検出するフォトダイオード等の光検出素子でよいのは言うまでもなく、蛍光L3を２次元的に検出し蛍光像を撮像するＣＣＤ撮像素子等でも良い。以下同様である。
【００２６】
また、「薬剤蛍光成分」の波長領域と「蛍光和成分に含まれる薬剤蛍光成分」の波長領域とは必ずしも同一である必要はない。さらに、薬剤蛍光成分を検出する手段および蛍光和成分を検出する手段は本構成例に限定されるものではなく、所定の波長領域に波長分離して検出し、その検出結果を加減算等の演算を行うことによって最終的に必要とする波長領域の蛍光成分を求めても良い。例えば、薬剤蛍光成分と自家蛍光成分に波長分離して、蛍光検出手段３により薬剤蛍光成分を検出し、蛍光検出手段４により自家蛍光成分を検出し、それぞれの出力を加算することにより蛍光和成分を求めても良い。また、自家蛍光成分と、薬剤蛍光成分と自家蛍光成分との蛍光和成分に波長分離して、蛍光検出手段３により自家蛍光成分を検出し、蛍光検出手段４により蛍光和成分を検出し、蛍光和成分からを自家蛍光成分を減算することにより薬剤蛍光成分を求めるものであってもかまわない。
【００２７】
以下、上記構成の蛍光検出装置の作用について説明する。観察部10に励起光L1が照射されているとき、観察部10からは図２にスペクトルを示すような蛍光L3が発せられる。この蛍光L3は、FAD やNADH等の生体内在色素による自家蛍光成分Ifλ2 と、病変部に集積した蛍光診断薬による薬剤蛍光成分Ifλ1 とからなる。一般に、自家蛍光成分Ifλ2 は波長500nm 前後に極大ピークを有し、波長600nm 以上で大きく減衰する。一方、薬剤蛍光成分Ifλ1は、波長600nm 以上に極大ピークを有する。
【００２８】
蛍光検出手段３および４により検出された各々の波長成分は以下のように表される。
【００２９】
薬剤蛍光成分Ifλ1は、
Ifλ1＝kλ1・Iλex・ηFλ1・N・ηD
見かけ上の自家蛍光成分Ifλ2は、
Ifλ2＝kλ2・Iλex・ηFλ2・n・ηD
蛍光和成分Ifλ+ は、
Ifλ+ ＝Ifλ1＋Ifλ2
ここで用いられる記号は、特に断りのない限り、それぞれ次に記載の意味を有する。以下、薬剤蛍光検出の場合について同様である。
【００３０】
λex ： 励起光波長
Iλex ： 励起光光源から生体観察部までの距離L、励起光限のパワーP、励起光光束と観察部との成す角度θとに依存する生体観察部での励起光強度，Iλex＝Iλex (L,P,θ)
n ：見かけ上の自家蛍光分子濃度（自家蛍光分子は複数種存在することが考えられるが、仮想的に1種の分子が存在していると扱えるという意味でここでは「見かけ上の」という言葉を用いている。）
N ：薬剤蛍光分子濃度
kλ1 ：励起光波長λexと薬剤蛍光分子とに依存する定数
kλ2 ：励起光波長λexと見かけ上の自家蛍光分子とに依存する定数
kλ12 ：励起光波長λexと全波長領域の蛍光に寄与する見かけ上の蛍光分子とに依存する定数
ηFλ1 ：薬剤蛍光分子の励起光波長λexに対する蛍光量子収率
ηFλ2 ：見かけ上の自家蛍光分子の励起光波長λexに対する蛍光量子収率
ηFλ12 ：全波長領域の蛍光に寄与する見かけ上の蛍光分子の、励起光波長λexに対する蛍光量子収率
ηD ：発光部位と集光光学系との距離L'と、集光系の開口の大きさD と、検出器の効率ξとに依存する蛍光の検出効率，ηD＝ηD(L',ξ,D)（厳密には自家蛍光に対する検出効率と、薬剤蛍光に対する検出効率とは異なるが、ここでは両者を近似的に等しいとして扱うことができる。）
である。
【００３１】
次いで、薬剤蛍光成分Ifλ1 と蛍光和成分Ifλ+ との除算を除算手段５で行う。薬剤蛍光Ifλ1と蛍光和Ifλ+ との除算を行うと、
Ifλ1 / Ifλ+＝(kλ1 ・ηFλ1・N ) / (kλ1 ・ηFλ1・N＋kλ2・ηFλ2・n )
ここで、 (kλ1 ・ηFλ1) / (kλ2・ηFλ2)＝C ，N / n＝X
とすると、
Ifλ1 / Ifλ+＝(C・X) / (C・X+1)
となり、C は定数項であるからIfλ1 / Ifλ+ は図3 のグラフのように表される。即ち、励起光照度の場所による不均一さIλex がキャンセルされる。X の値は自家蛍光分子濃度で規格化した薬剤蛍光分子濃度を表しており、Ifλ1 / Ifλ+ が大きいということは病変部であることを意味する。このように蛍光和成分Ifλ+ と薬剤蛍光成分Ifλ1 との間で除算演算を行うことにより、病変部を特異的に抽出することが可能となる。この際、分母に蛍光和成分Ifλ+ を用いることにより分母を大きくすることができ、ゼロ割り算に伴う演算エラーの発生を抑えることができる。従って、例えば蛍光検出手段３および４として撮像素子を用いることで、表示手段６に蛍光強度の補正された蛍光像を可視画像として表示することができる。
【００３２】
上記励起光として、蛍光診断薬の励起ピーク波長λex1 近辺の波長領域の光と、生体内在色素の励起ピーク波長λex2 近辺の波長領域の光とを用いる場合、生体観察部からは図４に示す蛍光スペクトルが得られる。ここで、
Ifλ1 ：生体観察部からの蛍光の内、波長λex1 の励起光の薬剤蛍光への寄与分
Ifλ1'：生体観察部からの蛍光の内、波長λex2 の励起光の薬剤蛍光への寄与分
Ifλ2 ：生体観察部からの蛍光の内、波長λex1 の励起光の自家蛍光への寄与分
Ifλ2'：生体観察部からの蛍光の内、波長λex2 の励起光の自家蛍光への寄与分
Iλex1：波長λex1 の励起光の生体観察部での励起光強度
Iλex2：波長λex2 の励起光の生体観察部での励起光強度
但し、Iλex1とIλex2とは配光分布が同一とし、生体観察部においてIλex2＝ｍ・Iλex1（ｍは任意定数）が成立しているとする。
【００３３】
上記同様に所定の波長領域に波長分離して、蛍光検出手段３により薬剤蛍光成分Ifλ1＋Ifλ1’を検出し、蛍光検出手段４により蛍光和成分Ifλ+ ＝Ifλ1＋Ifλ1'＋Ifλ2＋Ifλ2' を検出する。
【００３４】
ここで、Ifλ1, Ifλ1', Ifλ2, Ifλ2' はそれぞれ、
Ifλ1 ＝k1λ1・Iλex1 ・ηFλ1・N・ηD
Ifλ1'＝k1λ1’・Iλex1・ηFλ1’・N・ηD
Ifλ2 ＝k2λ2・Iλex2・ηFλ2・n・ηD
Ifλ2'＝k2λ2’・Iλex2・ηFλ2’・n・ηD
と表される。ここで、
k1λ1 ：励起光波長λex1と薬剤蛍光分子とに依存する定数
k1λ1'：励起光波長λex2と薬剤蛍光分子とに依存する定数
ηFλ1 ：薬剤蛍光分子の励起光波長λex1に対する蛍光量子収率
ηFλ1’：薬剤蛍光分子の励起光波長λex2に対する蛍光量子収率
k2λ2 ：励起光波長λex1と自家蛍光分子とに依存する定数
k2λ2'：励起光波長λex2と自家蛍光分子とに依存する定数
ηFλ2 ：見かけ上の自家蛍光分子の励起光波長λex1に対する蛍光量子収率ηFλ2' ：見かけ上の自家蛍光分子の励起光波長λex2に対する蛍光量子収率である。
【００３５】
次いで、薬剤蛍光成分 Ifλ1＋Ifλ1’と、蛍光和成分 Ifλ+＝Ifλ1＋Ifλ1’＋Ifλ2＋Ifλ2’との除算を除算手段５で行うと、
(Ifλ1＋Ifλ1’) / (Ifλ1＋Ifλ1'＋Ifλ2＋Ifλ2’)＝C・X / (1＋C・X)但し、
C＝(k1λ1・ηFλ1＋k1λ1’・m・ηFλ1’) / (k2λ2・ηFλ2＋k2λ2’・m・ηFλ2’)
X＝N / n
となり、C は定数項であるから(Ifλ1＋Ifλ1’) / (Ifλ1＋Ifλ1’＋Ifλ2＋Ifλ2’)は図５ のグラフのように表される。即ち、励起光照度の場所による不均一さ Iλex1 ，Iλex2 がキャンセルされる。X の値は自家蛍光分子濃度で規格化した薬剤蛍光分子濃度を表しており、(Ifλ1＋Ifλ1’) / (Ifλ1＋Ifλ1’＋Ifλ2＋Ifλ2’)が大きいことは病変部であることを意味する。
【００３６】
従って、この場合においても、蛍光和成分Ifλ+ に基づく蛍光画像と、薬剤蛍光成分Ifλ1＋Ifλ1’に基づく蛍光画像との間で画像間除算を行うことにより、病変部からの蛍光を特異的に画像として抽出できる。このように蛍光和成分Ifλ+ と薬剤蛍光成分Ifλ1＋Ifλ1’との間で除算演算を行うことにより、病変部を特異的に抽出することが可能となる。この際、分母に蛍光和成分Ifλ+ を用いることにより分母を大きくすることができ、ゼロ割り算に伴う演算エラーの発生を抑えることができる。従って、例えば蛍光検出手段３および４として撮像素子を用いることで、表示手段６に蛍光強度の補正された蛍光像を可視画像として表示することができる。また、上記励起光として、蛍光診断薬の励起ピーク波長λex1 近辺の波長領域の光と生体内在色素の励起ピーク波長λex2 近辺の波長領域の光を用いることにより、蛍光強度を十分大きくでき、ＳＮ比の高い良好な蛍光画像を得られる。
【００３７】
上記説明は薬剤蛍光検出の場合であって、薬剤蛍光成分と、薬剤蛍光成分と自家蛍光成分との蛍光和成分との除算に適用する場合について説明したが、蛍光診断薬を注入していない生体観察部から発せられる自家蛍光を検出する蛍光検出装置（以下、「自家蛍光検出の場合」という）にも同様に適用が可能である。この場合は、生体観察部に励起光を照射して、それにより生じた生体内在色素からの自家蛍光の内の比較的長い波長領域の蛍光成分（例えば、赤色領域成分Ｒ。以下「長波長成分」という。）と、長波長成分と比較的短い波長領域の蛍光成分（例えば、緑色領域成分Ｇ。以下「短波長成分」という。）との蛍光和成分との除算を行う。以下に、この場合について詳細に説明する。
【００３８】
上述の薬剤蛍光検出の場合と同様に、生体観察部10の生体内在色素から生じる自家蛍光L3は、ダイクロイックミラーや光学フィルタ等によって長波長成分Ifλ1 と、長波長成分Ifλ1 と短波長成分Ifλ2 との蛍光和成分Ifλ+ とに波長分離され、蛍光検出手段３が生体観察部10の生体内在色素から生じる自家蛍光L3の内の長波長成分を検出し、蛍光検出手段４が生体観察部10の生体内在色素から生じる自家蛍光L3の内の蛍光和成分を検出する。その他の構成は、上述の薬剤蛍光検出の場合と同様である。尚、長波長成分を検出する手段および蛍光和成分を検出する手段は本構成例に限定されるものではなく、所定の波長領域に波長分離して検出し、その検出結果を加減算等の演算を行うことによって最終的に必要とする波長領域の蛍光成分を求めても良い。例えば、長波長成分と短波長成分に波長分離して、蛍光検出手段３により長波長成分を検出し、蛍光検出手段４により短波長成分を検出し、それぞれの出力を加算することにより蛍光和成分を求めても良い。また、短波長成分と、長波長成分と短波長成分との蛍光和成分に波長分離して、蛍光検出手段３により短波長成分を検出し、蛍光検出手段４により蛍光和成分を検出し、蛍光和成分から短波長成分を減算することにより長波長成分を求めるものであってもかまわない。
【００３９】
以下、上記構成の蛍光検出装置の作用について説明する。観察部10に励起光L1が照射されているとき、観察部10からは、図19にスペクトルを示すような自家蛍光L3が発せられる。この自家蛍光L3は、ＦＡＤ、コラーゲン、ファイブロネクチン、ポルフィリン、等の種々の生体内在色素からの蛍光が重畳したものと推測されており、図19に蛍光スペクトルを示すように、正常部と病変部とでは、蛍光スペクトルの大きさが異なると共に形状も異なり、正常部は自家蛍光L3が全体的に大きいが病変部は自家蛍光L3が全体的に減少し、また特にこの病変部については、青色〜緑色の蛍光成分の減少の程度に比して、赤色より長波長の蛍光成分の減少の程度が小さい（尚、病変部と正常部とで蛍光スペクトルが異なる理由は解明されていない）。すなわち、病変部と正常部とでは、赤色近傍蛍光成分（長波長成分）Ifλ1 と緑色近傍蛍光成分（短波長成分）Ifλ2 の比率が変化し、除算により求められたIfλ1 / Ifλ+ の値が大きい部位は病変部であり、小さい部位は正常部であると判断できる。それぞれの波長成分は以下のように表される。
【００４０】
励起光L1を照射しているときの見かけ上の長波長成分Ifλ1 は、
Ifλ1 ＝kλ1・Iλex・ηFλ1・n・ηD
励起光L1を照射しているときの見かけ上の短波長成分Ifλ2 は、
Ifλ2 ＝kλ2・Iλex・ηFλ2・N・ηD
であるので、短波長成分と長波長成分との蛍光和成分Ifλ+は、以下のように表される。
【００４１】
Ifλ+ ＝(kλ1・Iλex・ηFλ1・n・ηD)＋(kλ2・Iλex・ηFλ2・N・ηD)
ここで用いられる記号は、特に断りのない限り、それぞれ次に記載の意味を有する。以下、自家蛍光検出の場合について同様である。
【００４２】
λex ：励起光波長
Iλex ：励起光光源から生体観察部までの距離L、励起光源のパワーP、励起光光束と観察部との成す角度θとに依存する生体観察部での励起光強度,Iλex＝Iλex (L,P,θ)
n ：長波長領域の蛍光に寄与する見かけ上の自家蛍光分子濃度（自家蛍光に寄与する蛍光分子は複数種存在することが考えられるが、仮想的に1種の分子が存在していると扱えるという意味でここでは「見かけ上の」という言葉を用いている。以下、同様である。）
N ：短波長領域の蛍光に寄与する見かけ上の自家蛍光分子濃度
M ：全波長領域の蛍光に寄与する見かけ上の自家蛍光分子濃度
kλ1 ：励起光波長λexと長波長領域の蛍光に寄与する見かけ上の蛍光分子とに依存する定数
kλ2 ：励起光波長λexと短波長領域の蛍光に寄与する見かけ上の蛍光分子とに依存する定数
kλ12 ：励起光波長λexと全波長領域の蛍光に寄与する見かけ上の蛍光分子とに依存する定数
ηFλ1 ：長波長領域の蛍光に寄与する見かけ上の蛍光分子の、励起光波長λexに対する蛍光量子収率
ηFλ2 ：短波長領域の蛍光に寄与する見かけ上の蛍光分子の、励起光波長λexに対する蛍光量子収率
ηFλ12 ：全波長領域の蛍光に寄与する見かけ上の蛍光分子の、励起光波長λexに対する蛍光量子収率
ηD ：発光部位と受光系との距離L'と、受光系の開口の大きさD と、検出器の効率ξとに依存する蛍光の検出効率，ηD＝ηD(L',ξ,D)（厳密には短波長領域の蛍光に対する検出効率と、長波長領域の蛍光に対する検出効率とは異なるが、ここでは両者を近似的に等しいとして扱うことができる。）
次に、除算手段５により長波長蛍光成分Ifλ1と蛍光和成分Ifλ+（Ifλ1＋Ifλ2) との除算を行う。除算値 Ifλ1 / (Ifλ1＋Ifλ2) は以下のように表される。
【００４３】
Ifλ1 / (Ifλ1＋Ifλ2)＝(kλ1・ηFλ1・n) / (kλ1・ηFλ1・N＋kλ2・ηFλ2・n)
この除算演算により、励起光照度の場所による不均一さIλex がキャンセルされる。従って、自家蛍光の内の長波長成分（例えば、赤色領域成分Ｒ）と、短波長成分（例えば、緑色領域成分Ｇ）と長波長成分との蛍光和成分（Ｇ＋Ｒ）、との除算に適用した場合においても、分母に蛍光和成分Ifλ+ を用いることにより分母を大きくすることができ、ゼロ割り算に伴う演算エラーの発生を抑えることができる。従って、例えば蛍光検出手段３および４として撮像素子を用いることで、表示手段６に蛍光強度の補正された蛍光像を可視画像として表示することができる。
【００４４】
また、本発明による蛍光検出装置は、蛍光差成分と蛍光和成分との除算に適用することも可能である。最初に、薬剤蛍光検出の場合であって、自家蛍光成分Inと薬剤蛍光成分Exとの蛍光差成分（In−Ex）と、自家蛍光成分Inと薬剤蛍光成分Exとの蛍光和成分（Ex＋In）との除算に適用する場合について説明する。
【００４５】
上述の場合と同様に、生体観察部10から生じた蛍光L3を集光光学系２で集光し、ダイクロイックミラーや光学フィルタ等によって生体観察部10から発せられる自家蛍光成分と薬剤蛍光成分との蛍光差成分と、自家蛍光成分と薬剤蛍光成分との蛍光和成分に波長分離され、蛍光検出手段３が蛍光差成分を検出し、蛍光検出手段４が蛍光和成分を検出する。その他の構成は、上述の場合と同様である。尚、蛍光差成分に含まれる「自家蛍光成分」および「薬剤蛍光成分」の各波長領域と、蛍光和成分に含まれる「自家蛍光成分」および「薬剤蛍光成分」の各波長領域とは必ずしも同一である必要はない。さらに、上述の場合と同様に、蛍光差成分を検出する手段および蛍光和成分を検出する手段は本構成例に限定されるものではなく、所定の波長領域に波長分離して検出し、その検出結果を加減算等の演算を行うことによって最終的に必要とする波長領域の蛍光成分を求めても良いのは言うまでもない。以下、上記構成の蛍光検出装置の作用について詳細に説明する。
【００４６】
蛍光検出手段３および４により検出された各々の波長成分は以下のように表される。上記説明で明らかなように、蛍光和成分Ifλ+ は、
一方、蛍光差成分Ifλ-は、
次いで、蛍光差成分Ifλー と蛍光和成分Ifλ+ との除算を除算手段５で行う。蛍光差成分Ifλー と蛍光和成分Ifλ+ との除算を行うと、
ここで、 (kλ1 ・ηFλ1) / (kλ2・ηFλ2)＝C ，N / n＝X
とすると、
Ifλー / Ifλ+ ＝(１−C・X) / (１＋C・X)
となる。即ち、本構成においても励起光照度の場所による不均一さIλex がキャンセルされる。X の値は自家蛍光分子濃度で規格化した薬剤蛍光分子濃度を表しており、Ifλー / Ifλ+ が大きいということは薬剤蛍光が弱いことを示し正常部位であることを示し、逆にIfλー / Ifλ+ が小さくなると薬剤蛍光が強いことを示し病変部であることを意味する。このように蛍光差成分Ifλー と蛍光和成分Ifλ+ との間で除算演算を行うことによっても、病変部を特異的に抽出することが可能となる。この際、分母に蛍光和成分Ifλ+ を用いることにより分母を大きくすることができ、ゼロ割り算に伴う演算エラーの発生を抑えることができる。
【００４７】
上記説明は、薬剤蛍光検出の場合について説明したが、自家蛍光検出の場合にも同様に適用が可能であるのは言うまでもない。この場合において、上記説明における「蛍光差成分」は、短波長成分（例えば、緑色領域成分Ｇ）と長波長成分（例えば、赤色領域成分Ｒ）との蛍光差成分（Ｇ−Ｒ）」と、「蛍光和成分」は、短波長成分（例えば、緑色領域成分Ｇ）と長波長成分（例えば、赤色領域成分Ｒ）との蛍光和成分（Ｇ＋Ｒ）」として考える。
【００４８】
上記説明は、いずれも蛍光和成分との除算を行う場合について説明したが、励起光によって励起されたおよそ全領域の蛍光成分（全蛍光成分）との除算を行う場合についても同様に適用が可能である。以下に、この場合について詳細に説明する。最初に、自家蛍光検出の場合であって、短波長成分（例えば、緑色領域成分Ｇ）と長波長成分（例えば、赤色領域成分Ｒ）との蛍光差成分（Ｇ−Ｒ）と、全蛍光成分との除算に適用する場合について説明する。
【００４９】
上述の蛍光和成分の場合と同様に、生体観察部10から生じた蛍光L3を集光光学系２で集光し、ダイクロイックミラーや光学フィルタ等によって生体観察部10から発せられる短波長成分と長波長成分との蛍光差成分と、短波長成分から長波長成分までの全蛍光成分に波長分離され、蛍光検出手段３が蛍光差成分を検出し、蛍光検出手段４が全蛍光成分を検出する。その他の構成は、上述の場合と同様である。尚、上述の場合と同様に、蛍光差成分を検出する手段および全蛍光成分を検出する手段は本構成例に限定されるものではなく、所定の波長領域に波長分離して検出し、その検出結果を加減算等の演算を行うことによって最終的に必要とする波長領域の蛍光成分を求めても良いのは言うまでもない。特に、全蛍光成分を検出する手段としては、短波長成分と長波長成分との波長分離特性を工夫する（例えば短波長成分の長波長側の遮断特性と長波長成分の短波長側の遮断特性とを同一にする等）ことによって、短波長成分と長波長成分に波長分離して検出しその結果を加算して蛍光和成分を求めることにより、この蛍光和成分を全蛍光成分として考えることも可能である。すなわち、この場合は、上記説明の蛍光和成分との除算を行う構成がそのまま全蛍光成分との除算を行う構成として機能させることができることとなる。以下同様である。
【００５０】
以下、上記構成の蛍光検出装置の作用について詳細に説明する。蛍光検出手段３および４により検出された各々の波長成分は以下のように表される。上記説明で明らかなように、蛍光差成分Ifλ- は、
一方、短波長領域から長波長領域までの全蛍光成分Ifλ12は、
Ifλ12＝ kλ12・Iλex・ηFλ12・M・ηD
次いで、蛍光差成分Ifλー と全蛍光成分Ifλ12との除算を除算手段５で行う。蛍光差成分Ifλー と蛍光和成分Ifλ12 との除算を行うと、
となる。但し、C1 および C2 は定数である。
【００５１】
即ち、本構成においても、励起光照度の場所による不均一さIλex がキャンセルされる。ここで、Ifλー / Ifλ12が大きいということは短波長領域の蛍光が強いことを示し正常部位であることを示し、逆にIfλー / Ifλ12が小さくなると短波長領域の蛍光が弱いことを示し病変部であることを意味する。このように蛍光差成分Ifλー と全蛍光成分Ifλ12との間で除算演算を行うことによっても、病変部を特異的に抽出することが可能となる。この際、分母に全蛍光成分Ifλ12を用いることにより分母を大きくすることができ、ゼロ割り算に伴う演算エラーの発生を抑えることができる。
【００５２】
上記説明は、自家蛍光検出の場合であって、短波長成分（例えば、緑色領域成分Ｇ）と長波長成分（例えば、赤色領域成分Ｒ）との蛍光差成分（Ｇ−Ｒ）と、全蛍光成分との除算に適用する場合について説明したが、長波長成分（例えば、赤色領域成分Ｒ）と全蛍光成分との除算を行う場合についても同様に適用が可能であるのは言うまでもない。この場合において、上記説明における「蛍光差成分」は「長波長成分」として考える。
【００５３】
また、上記説明は自家蛍光検出の場合についてのものであるが、薬剤蛍光検出の場合についても同様に適用が可能であるのは言うまでもない。この場合において、上記説明における「短波長成分と長波長成分との蛍光差成分と全蛍光成分との除算」は「自家蛍光成分Inと薬剤蛍光成分Exとの蛍光差成分（In−Ex）と全蛍光成分との除算」と、「長波長成分と全蛍光成分との除算」は、「薬剤蛍光成分Exと全蛍光成分との除算」として考える。
【００５４】
次に本発明による蛍光検出装置を適用した具体的な実施の形態の一例について説明する。図６は本発明による蛍光検出装置を適用した内視鏡装置の概略構成図であり、本内視鏡は、蛍光診断薬が予め注入された生体観察部に励起光を照射することにより発せられる蛍光を検出し、薬剤蛍光成分と、自家蛍光成分から薬剤蛍光成分までの全蛍光成分との除算を行うものである。
【００５５】
本発明の実施の形態にかかる内視鏡装置は、患者の病巣と疑われる部位に挿入される内視鏡100 、通常像観察用白色光および蛍光像観察用励起光を発する光源を備える照明装置110 、通常像観察時と蛍光像観察時の光路の切換を行う光路切換ユニット120 、通常像観察時に前記白色光の生体被照射部位10からの反射光を検出するカラーCCD カメラ130 、蛍光像観察時に前記励起光により生体観察部10から生じた蛍光を検出する高感度カメラユニット140 、検出された反射光像あるいは蛍光像を反映する画像信号に対して画像処理を行う画像処理装置150 、および該画像処理装置150 で処理された画像信号を可視画像として表示するディスプレイ160 から構成されている。
【００５６】
内視鏡100 は、内視鏡挿入部101 内部に該内視鏡挿入部101 の先端まで延びるライトガイド106 およびイメージファイバ104 を備えており、該ライトガイド106 とイメージファイバ104 の先端部即ち内視鏡挿入部101 先端部には、それぞれ、照明レンズ102 、対物レンズ103 を備えている。前記ライトガイド106 の一端は照明装置110 から操作部105 をつなぐ接続部107 を通り照明装置110 内へ達している。前記イメージファイバ104 の一端は操作部105 内に延び、接眼レンズ109 を有する接眼部108 に接している。
【００５７】
前記照明装置110 は、通常像観察用の白色光L2を発するキセノンランプ118 、蛍光観察用の励起光L1を発する水銀ランプ111 、該水銀ランプ111 から発せられた励起光L1の透過波長を設定する光学フィルタ112 、および通常観察時と蛍光観察時とで白色光L2と励起光L1を切り換えるためドライバ116 により駆動される切換ミラー115 からなる。
【００５８】
光路切換ユニット120 は、通常観察時と蛍光観察時とで前記イメージファイバ104 を通ってくる反射光および蛍光L3をそれぞれカラーＣＣＤカメラ130 、高感度カメラユニット140 へ送るように光路を切り換えるため、ドライバ123 により駆動される切換ミラー121 を備えている。
【００５９】
高感度カメラユニット140 は、蛍光観察時、イメージファイバ104 を経た蛍光L3を、全蛍光透過用シャープカットフィルタ142a、薬剤蛍光透過用シャープカットフィルタ142bを適宜切り換えて透過させる切換光学フィルタ142 、および該切換光学フィルタを透過した蛍光L3が結像される冷却ＣＣＤカメラ144 からなる。なお、切換光学フィルタ142 は、全蛍光透過用シャープカットフィルタ142aと薬剤蛍光透過用シャープカットフィルタ142bをドライバ143 によって切り換えて用いる。
【００６０】
画像処理装置150 は、CCD カメラで得られた映像信号をデジタル化するA/D 変換回路151 、デジタル化された通常画像信号を保存する通常画像メモリ154 、薬剤蛍光成分を反映するデジタル化された映像信号を保存する薬剤蛍光画像メモリ152 、全蛍光を反映するデジタル化された映像信号を保存する全蛍光画像メモリ153 、薬剤蛍光成分と蛍光和成分との除算を行い除算結果を保存する除算メモリ155 、前記通常画像メモリ154 と除算メモリ155 とに保存された映像信号をディスプレイ160 に可視画像として表示するための画像処理を行うビデオ信号発生回路156 、照明装置110 と高感度カメラユニット140 と光路切換ユニット120 との切換ミラー115,121 、切換光学フィルタ142 を駆動するドライバ116,123,143 に信号を送るタイミングコントローラ158 、および該タイミングコントローラ158 を制御するビデオプロセッサ157 からなる。
【００６１】
以下、本発明による蛍光検出装置を適用した上記構成の内視鏡装置の作用について説明する。最初に、本内視鏡装置の通常像観察時の作用を説明する。
【００６２】
通常観察時には、照明装置110 内の切換ミラー115 は、タイミングコントローラ158 からの信号に基づきドライバ116 によって駆動されて白色光L2の進行を妨害しないように破線の位置に移動する。キセノンランプ118 から出力される白色光L2は、レンズ117 を経て切換ミラー115 へ向かう。前記白色光L2はレンズ114 によってライトガイド106 に入力され、内視鏡先端部まで導光された後、照明レンズ102 から病変部11を含む観察部10へ照射される。白色光L2の反射光は対物レンズ103 によって集光され、イメージファイバ104 、接眼部108 内に設けられた接眼レンズ109 を経て、切換ユニット120 内の切換ミラー121 へ向かう。この切換ミラー121 はタイミングコントローラ158 からの信号に基づき、ドライバ123 によって駆動されて通常観察時には実線の位置に移動するものである。上記反射光は切換ミラー121 によって反射され、レンズ122 によってカラーCCD カメラ130 に結像される。カラーCCD カメラ130 からの映像信号はA/D 変換回路151 へ入力され、RGB 映像信号各々についてデジタル化された後、RGB 画像に対応した通常画像メモリ154 へ保存される。該通常画像メモリ154 へ保存された通常画像信号は、ビデオ信号発生回路156 によってDA変換後にカラーマトリックス処理およびエンコード処理され、NTSC信号としてディスプレイ160 へ入力され、該ディスプレイ160 に可視画像として表示される。
【００６３】
次いで、蛍光像観察時の作用を説明する。ここでは、蛍光診断薬として、λem＝670nm 前後の波長の蛍光を発するATX-S10 を用いる場合について説明する。生体被照射部位には予め前記蛍光診断薬ATX-S10 が投与される。
【００６４】
切換ミラー115 はタイミングコントローラ158 からの信号に基づき、ドライバ116 によって駆動されて白色光L2の通過を遮断すると共に励起光L1を反射するように実線の位置に移動する。水銀ランプ111 から出力される励起光L1は、光学フィルタ112 およびレンズ113 を透過し、切換ミラー115 へ向かう。切換ミラー115 で反射された励起光L1は、レンズ114 によってライトガイド106 に入力され、内視鏡先端部まで導光された後、照明レンズ102 から病変部11を含む観察部10に照射される。なお、光学フィルタ112 は、図９に示すような透過特性をしており光学フィルタ112 を透過した水銀ランプ111 から発せられる励起光L1は、波長405nm の輝線スペクトルとなる。
【００６５】
励起光L1を照射されることにより生じる観察部10からの蛍光L3は、対物レンズ103 よって集光され、イメージファイバ104 および接眼レンズ109 を経て、切換ミラー121 へ向かう。この切換ミラー121 はタイミングコントローラ158 からの信号に基づき、蛍光L3の通過を妨害しないようにドライバ123 によって駆動されて破線の位置に移動するものである。該切換ミラー121 を通過した蛍光L3は、レンズ141 および切換光学フィルタ142 を通過し、冷却CCD カメラ144 へ結像する。なお、切換光学フィルタ142 は、それぞれ図8(a)，8(b)に示すような波長460nm 以上の全蛍光を透過するシャープカットフィルタ142aと、波長630nm 以上の薬剤蛍光を主とする成分を透過するシャープカットフィルタ142bとから構成され、フィルタの切り換えはタイミングコントローラ158 からの信号に基づいて作動するライバ143 によってなされる。このようにドライバ143 によって切換光学フィルタ142 が駆動され、まず青緑色以上の全蛍光を透過するシャープカットフィルタ142aが選択される。シャープカットフィルタ142aを透過した全蛍光は、冷却CCD カメラ144 へ結像する。全蛍光を反映する映像信号はA/D 変換回路151 へ入力され、デジタル化された後、 全蛍光画像メモリ153 へ保存される。
【００６６】
次いで、タイミングコントローラ158 からの信号に基づき、薬剤蛍光を主とする成分のみを透過するシャープカットフィルタ142bが選択される。冷却CCD カメラ144 からは薬剤蛍光を反映する映像信号が出力される。薬剤蛍光を反映する映像信号はA/D 変換回路151 でデジタル化された後、薬剤蛍光画像メモリ152 へ保存される。
【００６７】
両蛍光像を反映する映像信号が取得された後、除算メモリ155 において、薬剤蛍光画像メモリ152 の出力信号と全蛍光画像メモリ153 の出力信号との除算処理が行われ、除算結果が除算メモリ155 に保存される。除算メモリ155 へ保存された除算画像信号は、ビデオ信号発生回路156 によってDA変換後にエンコード処理され、ディスプレイ160 に可視画像として表示される。なお、ディスプレイ画面上には通常画像と除算画像とをオーバーレイ表示することもできる。
【００６８】
また、水銀ランプ111 に対しては、上記光学フィルタ112 とは異なる透過特性の光学フィルタを用いることが可能であり、例えば、図10に示すように405nm と365nm の輝線を選択的に透過させることができる光学フィルタを用いてもよい。。405nm は蛍光診断薬を高効率で励起することができる波長λex1 、365nm は自家蛍光分子を高効率で励起することができる波長λex2 であるので、このような２種の光を併せて用いることはＳＮ比向上のために望ましい。以下薬剤蛍光検出の場合において同様である。
【００６９】
なお、画像処理演算において、λex1 とλex2 とは波長があまり離れていないので、両者による生体被照射部位での励起光強度Iλex1，Iλex2の配光分布は同一とみなせ、生体被照射部位においてIλex2＝ｍ・Iλex1（ｍは任意定数）が成立していると考えている。配光分布が異なる場合は、整合手段を設ける必要がある。
【００７０】
また、上記では、蛍光診断薬としてλem＝670nm 前後の波長の蛍光を発するATX-S10 を用いたため、図8(a)，8(b)に示すような波長460nm 以上の全蛍光を透過するシャープカットフィルタ142aと、波長630nm 以上の薬剤な蛍光を主とする成分を透過するシャープカットフィルタ142bとを用いたが、λem＝635nm 前後の蛍光を発する5-ALA を蛍光診断薬として用いる場合は、カットオフ波長600nm 前後の透過特性を有するフィルタを薬剤蛍光用シャープカットフィルタ142bに用いる等、切換光学フィルタ142 は適宜変更可能である。
【００７１】
次に図11および図12を参照して、本発明による蛍光検出装置を適用した第２の具体的な実施の形態である内視鏡装置について説明する。なお図11において、図６中の要素と同等の要素には同番号を付し、それらについての説明は特に必要のない限り省略する。図11は本発明による蛍光検出装置を適用した内視鏡装置の概略構成図であり、本内視鏡は、蛍光診断薬が予め注入された生体観察部に励起光を照射することにより発せられる蛍光を検出し、薬剤蛍光成分と、自家蛍光成分と薬剤蛍光成分との蛍光和成分、との除算を行うものである。
【００７２】
本発明の実施の形態にかかる上記内視鏡装置は、患者の病巣と疑われる部位に挿入される内視鏡100 、通常像観察用白色光および蛍光像観察用励起光を発する光源を備える照明装置110 、通常像観察時と蛍光像観察時の光路の切換を行う光路切換ユニット120 、通常像観察時に前記白色光の生体被照射部位からの反射光を検出するカラーCCD カメラ130 、蛍光像観察時に前記励起光により生体被照射部位から生じた蛍光を検出する高感度カメラユニット200 、検出された反射光像あるいは蛍光像の画像処理を行う画像処理装置210 、および該画像処理装置210 で処理された画像情報を可視画像として表示するディスプレイ160 から構成されている。本内視鏡装置は、高感度カメラユニット200 、および画像処理装置210 の構成および作用が上記第１の具体的な実施の形態にかかる内視鏡装置と異なる。
【００７３】
高感度カメラユニット200 は、励起光成分を除去する励起光シャープカットフィルタ202 、該フィルタ202 を透過した蛍光L3を薬剤蛍光成分と自家蛍光成分とに分離して、薬剤蛍光を第一CCD カメラへ、自家蛍光を第二CCD カメラへ結像させるダイクロイックミラー201 を備えている。
【００７４】
画像処理装置210 は、CCD カメラで得られた映像信号をデジタル化するA/D 変換回路211 、デジタル化された通常画像信号を保存する通常画像メモリ214 、薬剤蛍光を反映するデジタル化された映像信号を保存する薬剤蛍光画像メモリ212 、自家蛍光を反映するデジタル化された映像信号を保存する自家蛍光画像メモリ213 、薬剤蛍光成分と自家蛍光成分を加算した蛍光和成分を保存する加算メモリ215 、薬剤蛍光成分と蛍光和成分との除算を行い除算結果を保存する除算メモリ216 、前記通常画像メモリ214 と除算メモリ216 とに保存された画像信号をディスプレイ160 に可視画像として表示するための画像処理を行うビデオ信号発生回路217 、照明装置110 と光路切換ユニット120 との切換ミラー115,121 を駆動するドライバ116,123 に信号を送るタイミングコントローラ219 、および該タイミングコントローラ219 を制御するビデオプロセッサ218 からなる。
【００７５】
本内視鏡装置の通常像観察時の作用は上記第一の実施の形態と同様であるため、蛍光像観察時の作用のみを説明する。蛍光診断薬としてλem＝635nm 前後の波長の蛍光を発する5-ALA を用いる場合について説明する。生体被照射部位には予め前記蛍光診断薬5-ALA が投与される。
【００７６】
光路切換ユニット120 中の切換ミラー121 はタイミングコントローラ219 からの信号に基づきドライバ123 によって駆動されて励起光の通過を妨害しないように破線の位置に移動する。励起光L1を照射されることにより観察部10から生じる蛍光L3は、この切換ミラー121 を通過し、励起光成分を除去する励起光シャープカットフィルタ202 を透過して励起光成分が除去された後、ダイクロイックミラー201 へ向かう。ダイクロイックミラー201 は図12に示す透過特性を有し、波長600nm 以上の薬剤蛍光を主とする成分のみが第１冷却CCD カメラ205 へ結像する。波長600nm 以下の自家蛍光を主とする成分は、ダイクロイックミラー201 で反射され第２冷却CCD カメラ204 へ結像する。
【００７７】
薬剤蛍光を反映する第１冷却CCD カメラ205 からの映像信号はA/D 変換回路211 へ入力され、デジタル化された後、薬剤蛍光画像メモリ212 へ保存される。自家蛍光を反映する第２冷却CCD カメラ204 からの映像信号はA/D 変換回路211 へ入力され、デジタル化された後、自家蛍光画像メモリ213 へ保存される。両蛍光像を反映する映像信号が取得された後、加算メモリ215 において自家蛍光画像メモリ213 の出力と薬剤蛍光画像メモリ212 の出力との加算処理が行われ、加算結果が蛍光和成分を反映する加算信号として加算メモリ215 に保存される。
【００７８】
次いで、除算メモリ216 において薬剤蛍光画像メモリ212 の出力と加算メモリ215 の出力との除算処理が行われ、除算結果が除算メモリ216 に保存される。除算メモリ216 へ保存された除算画像信号は、ビデオ信号発生回路217 によってDA変換後にエンコード処理され、ディスプレイ160 に可視画像として表示される。なお、ディスプレイ上に通常画像と除算画像とをオーバーレイ表示することもできる。
【００７９】
尚、本構成においては、蛍光L3の波長分離をダイクロイックミラー201 のみで行っており、蛍光和成分を求めることは全蛍光成分を求めていることと実質的に等価と考えることができる。この場合において、後述の光学フィルタ606 のような図18(C) に示す透過特性を有する光学フィルタを第２冷却CCD カメラ204 の前部に配設することにより、全蛍光成分と等価とならない蛍光和成分との除算を行うものとして機能させることもできる。
【００８０】
次に図13〜図15を参照して、本発明による蛍光検出装置を適用した第３の具体的な実施の形態である内視鏡装置について説明する。なお図13において、図６中の要素と同等の要素には同番号を付し、それらについての説明は特に必要のない限り省略する。図13は本発明による蛍光検出装置を適用した内視鏡装置の概略構成図であり、本内視鏡は、蛍光診断薬が予め注入された生体観察部に励起光を照射することにより発せられる蛍光を検出し、赤色蛍光成分と、青色蛍光成分、緑色蛍光成分および赤色蛍光成分との蛍光和成分との除算を行うものである。
【００８１】
本発明の第三の実施の形態にかかる上記内視鏡装置は、患者の病巣と疑われる部位に挿入される内視鏡100 、通常観察用白色光および蛍光像観察用励起光を発する光源を備える照明装置110 、通常観察時に前記白色光の生体被照射部位からの反射光および蛍光像観察時に前記励起光の生体被照射部位からの蛍光を検出する高感度カメラユニット300 、検出された反射光像あるいは蛍光像の画像処理を行う画像処理装置310 、および該画像処理装置310 で処理された画像情報を可視画像として表示するディスプレイ160 から構成されている。
【００８２】
本実施の形態では、第一の実施の形態と比較して、光路切換ユニット120 およびカラーCCD カメラ130 が省略されており、高感度カメラユニット300 、および画像処理装置310 の構成および作用が異なる。
【００８３】
高感度カメラユニット300は、透過する反射光および蛍光L3の励起光成分をカットする励起光シャープカットフィルタ302 と、該フィルタ302 を透過した反射光および蛍光L3による像を結像する冷却CCD カメラ303 とからなる。なお、冷却CCD カメラの検出面には蛍光をＲ、Ｇ、Ｂの各色の波長領域に分離する色モザイクフィルタが装着されている。
【００８４】
画像処理装置310 は、CCD カメラで得られた映像信号をデジタル化するA/D 変換回路311 、デジタル化されたRGB 各々の画像信号を保存するR 画像メモリ314 、G 画像メモリ313 、B 画像メモリ312 、各画像メモリの出力を加算処理して得られる蛍光和成分を反映する加算信号を保存する加算メモリ315 、R 画像メモリ314 の出力と加算メモリ315 の出力との除算処理を行い除算結果を保存する除算メモリ316 、該除算メモリ316 に保存された除算画像信号をディスプレイ160 に可視画像として表示するための画像処理を行うビデオ信号発生回路317 、照明装置110 と光路切換ユニット120 との切換ミラー115,121 を駆動するドライバ116,123 に信号を送るタイミングコントローラ319 、および該タイミングコントローラ319 を制御するビデオプロセッサ318 からなる。
【００８５】
以下、本発明による蛍光検出装置を適用した上記構成の内視鏡装置の作用について説明する。最初に、本内視鏡装置の通常像観察時の作用を説明する。
【００８６】
生体に照射された白色光L2の反射光は対物レンズ103 よって集光され、イメージファイバ104 、接眼部108 内に設けられた接眼レンズ109 を経て、高感度カメラユニット300 へ向かう。接眼レンズ109 を透過した白色光L2の反射光は、レンズ301 、および励起光シャープカットフィルタ302 を透過し、冷却CCD カメラ303 へ結像する。なお、冷却CCD カメラ303 の検出面には、図14に示す色モザイクフィルタが装着されている。色モザイクフィルタの光学的透過特性は図15に示す通りである。冷却CCD カメラ303 からの映像信号はA/D 変換回路311 へ入力され、RGB の各映像信号成分についてデジタル化された後、それぞれ、R 画像メモリ314 、G 画像メモリ313 、B 画像メモリ312 へ保存される。R 画像メモリ314 、G 画像メモリ313 、B 画像メモリ312 へ保存された通常画像信号は、ビデオ信号発生回路317 によってDA変換後にカラーマトリックス処理およびエンコード処理され、NTSC信号としてディスプレイ160 へ入力され、該ディスプレイ160 に可視画像として表示される。
【００８７】
次いで、蛍光像観察時の作用を説明する。ここでは、蛍光診断薬としてλem＝635nm 前後の蛍光を発する5-ALA を用いる場合について説明する。生体の被照射部には予め前記蛍光診断薬5-ALA が投与される。
【００８８】
励起光を照射されることにより生じる生体被照射部位10からの蛍光L3は、対物レンズ103 よって集光され、イメージファイバ104 および接眼レンズ109 を経て、励起光シャープカットフィルタ302 を透過し励起光成分が除去された後、冷却CCD カメラ303 へ結像される。なお、通常観察光に比べて蛍光強度は弱いので、蛍光像観察時においては冷却CCD カメラ303 の撮像レートを通常像観察時より充分遅くする。冷却CCD カメラ303 からの蛍光映像信号はA/D 変換回路311 へ入力され、R 画像、G 画像、B 画像各々についてデジタル化された後、それぞれ、R 画像メモリ314 、G 画像メモリ313 、B 画像メモリ312 へ保存される。RGB 蛍光像を反映する各々の映像信号が取得された後、加算メモリ315 において、R 画像メモリ314 、G 画像メモリ313 およびB 画像メモリ312 の出力の加算処理が行われ、加算結果が蛍光和成分を反映する加算信号として加算メモリ315 に保存される。生体からの蛍光はR 映像信号が主として薬剤蛍光を反映し、BG映像信号が主として自家蛍光を反映するため、前記加算結果が、自家蛍光と薬剤蛍光との和を表す。 次いで、除算メモリ316 において、R 画像メモリ314 の出力と加算メモリ315 の出力との除算処理が行われ、除算結果が除算メモリ316 に保存される。除算メモリ316 へ保存された除算画像信号は、ビデオ信号発生回路317 によってDA変換後にエンコード処理され、ディスプレイ160 に可視画像として表示される。なお、通常画像を保存するメモリを上記RGB メモリと別に設けることにより、除算画像と通常画像をオーバーレイ表示することもできる。
【００８９】
尚、本構成にあっては、自家蛍光はG 領域が強いので、自家蛍光成分と薬剤蛍光成分との和を求める際に、G 画像メモリ313 の出力とR 画像メモリ314 の出力との加算処理に代えても良い。
【００９０】
さらに、本構成における色モザイクフィルタの波長分離特性が図15に示すものであり、蛍光和成分を求めることは全蛍光成分を求めることと実質的に等価と考えることができる。この場合において、色モザイクフィルタの波長分離特性を変えることにより（例えば各色の遮断特性がオーバーラップしないようにする等）、全蛍光成分と等価とならない蛍光和成分との除算を行うものとして機能させることもできる。
【００９１】
また、本内視鏡装置はカメラ部の構成が簡易であるから、内視鏡先端部に撮像素子を具備する電子内視鏡として適用することが容易に可能である。
【００９２】
次に図16を参照して、本発明による蛍光検出装置を適用した第４の具体的な実施の形態である手術顕微鏡装置について説明する。なお図16において、図６中の要素と同等の要素には同番号を付し、それらについての説明は特に必要のない限り省略する。図16は本発明による蛍光検出装置を適用した手術顕微鏡装置の概略構成図であり、本手術顕微鏡装置は、蛍光診断薬が予め注入された生体観察部に励起光を照射することにより発せられる蛍光を検出し、薬剤蛍光成分と、薬剤蛍光成分と自家蛍光成分との蛍光和成分との除算を行うものである。
【００９３】
本発明の第４の実施の形態にかかる手術顕微鏡装置は、患者の病巣と疑われる部位を観察する顕微鏡400 、通常像観察用白色光および蛍光像観察用励起光を発する光源を備える照明装置110 、該照明装置から発せられる白色光と励起光とを顕微鏡400 へ導光するライトガイド410 、通常像観察時に前記白色光の生体被照射部位からの反射光を検出するカラーCCD カメラ130 、蛍光観察時に前記励起光により生体被照射部位から生じた蛍光を検出する高感度カメラユニット200 、検出された反射光像あるいは蛍光像を反映する映像信号に対して画像処理を行う画像処理装置210 、および該画像処理装置210 で処理された映像信号を可視画像として表示するディスプレイ160 から構成される。
【００９４】
顕微鏡400 は、反射光および蛍光30を導くミラー403,404,405,408,409 および接眼レンズ401 、対物レンズ402 を備える。
【００９５】
以下、本発明による蛍光検出装置を適用した上記構成の手術顕微鏡装置の作用について説明する。最初に、本手術顕微鏡装置の通常像観察時の作用を説明する。
【００９６】
白色光L2の反射光は対物レンズ402 よって集光され、ハーフミラー404 および405 を経て接眼レンズ401 によって肉眼観察される。また、上記反射光の一部はハーフミラー405 およびミラー409 によって反射され、カラーCCD カメラ130 に結像される。該カラーCCD カメラ130 からの映像信号はA/D 変換回路211 へ入力され、RGB 映像信号についてデジタル化された後、RGB 画像に対応した通常画像メモリ214 へ保存される。通常画像メモリ214 へ保存された通常画像信号は、ビデオ信号発生回路217 によりDA変換後にカラーマトリックス処理およびエンコード処理され、NTSC信号としてディスプレイ160 へ入力され、該ディスプレイ160 に可視画像として表示される。
【００９７】
次いで、蛍光像観察時の作用を説明する。ここでは、蛍光診断薬としてλem＝670nm 前後の蛍光を発するATX-S10 を用いる場合について説明する。生体の被照射部には予め前記蛍光診断薬ATX-S10 が投与される。
【００９８】
切換ミラー115 で反射された励起光は、レンズ114 によってライトガイド410 に入力され、手術顕微鏡400 まで導光される。励起光20は、ミラー403 および対物レンズ402 を経て病変部11を含む観察部10に照射される。観察部10からの蛍光L3は対物レンズ402 によって集光され、ハーフミラー404 およびミラー408 によって反射され、レンズ203 を通過し、励起光シャープカットフィルタ202 を透過して励起光成分が除去された後、ダイクロイックミラー201 へ向かう。ダイクロイックミラー201 の特性により波長630nm 以上の薬剤蛍光を主とする成分のみが第１冷却CCD カメラ205 へ結像し、波長630nm 以下の自家蛍光を主とする成分は、ダイクロイックミラー201 で反射され第２冷却CCD カメラ204 へ結像する。薬剤蛍光を反映する第１冷却CCD カメラ205 からの映像信号はA/D 変換回路211 へ入力され、デジタル化された後、薬剤蛍光画像メモリ212 へ保存される。自家蛍光を反映する第２冷却CCD カメラ204 からの映像信号はA/D 変換回路211 へ入力され、デジタル化された後、自家蛍光画像メモリ213 へ保存される。
【００９９】
両蛍光像を反映する映像信号が取得された後、加算メモリ215 において自家蛍光画像メモリ213 の出力と薬剤蛍光画像メモリ212 に保存された薬剤成分との加算処理が行われ、加算結果が加算メモリ215 に保存される。
【０１００】
次いで、除算メモリ216 において薬剤蛍光画像メモリ212 の出力と加算メモリ215 の出力との除算処理が行われ、除算結果が除算メモリ216 に保存される。除算メモリ216 に保存された除算画像信号は、ビデオ信号発生回路217 によってDA変換後にエンコード処理され、ディスプレイ160 に可視画像として表示される。なお、通常画像と除算画像とをオーバーレイ表示することもできる。
【０１０１】
尚、本構成においては、蛍光L3の波長分離をダイクロイックミラー201 のみで行っており、第２の具体的な実施の形態にかかる内視鏡装置と同様に蛍光和成分を求めることは全蛍光成分を求めていることと実質的に等価と考えることができる。この場合においても、後述の光学フィルタ606 のような図18(C) に示す透過特性を有する光学フィルタを第２冷却CCD カメラ204 の前部に配設することにより、全蛍光成分と等価とならない蛍光和成分との除算を行うものとして機能させることもできる。
【０１０２】
さらに、上記第１ないし第４の実施の形態にかかる各装置に使用されているシャープカットフィルタは所望の励起光波長に応じて適宜変更可能である。
【０１０３】
また、上記具体的な実施の形態の説明は、いずれも薬剤蛍光検出を行う場合についてのものであるが、自家蛍光検出を行う自家蛍光画像診断装置に適用可能なことは言うまでもなく、上記第１ないし第４の実施の形態の構成にほぼそのまま適応できる。但し、励起光としては、生体内在色素の励起ピーク波長近辺の領域の波長の光を用いればよい。
【０１０４】
また、上記具体的な実施の形態の説明は薬剤蛍光成分又は長波長成分（例えば赤色成分Ｒ）を除算する場合についてのものであるが、蛍光差成分（（In−Ex）又は（Ｇ−Ｒ））を除算する場合についても適用可能である。以下にその具体的な実施の形態の一例について図17および図18を参照して説明する。図17は本発明による蛍光検出装置を適用した内視鏡装置の概略構成図であり、本内視鏡装置は、蛍光診断薬が注入されていない生体観察部に励起光を照射することにより発せられる自家蛍光を検出し、蛍光差成分（Ｇ−Ｒ）と蛍光和成分（Ｇ＋Ｒ）との除算を行うものである。
【０１０５】
本発明の実施の形態にかかる上記内視鏡装置は、患者の病巣と疑われる部位に挿入される内視鏡100 、通常像観察用白色光および蛍光像観察用励起光を発する光源を備える照明装置110 、通常像観察時と蛍光像観察時の光路の切換を行う光路切換ユニット120 、通常像観察時に前記白色光の生体被照射部位からの反射光を検出するカラーCCD カメラ130 、蛍光像観察時に前記励起光により生体被照射部位から生じた蛍光を検出する高感度カメラユニット600 、検出された反射光像あるいは蛍光像の画像処理を行う画像処理装置500 、および該画像処理装置500 で処理された画像情報を可視画像として表示するディスプレイ160 から構成されている。本内視鏡装置は、高感度カメラユニット600 、および画像処理装置500 の構成および作用が上記第１の具体的な実施の形態にかかる内視鏡装置と異なる。
【０１０６】
高感度カメラユニット600 は、励起光成分を除去する光学フィルタ602 、該フィルタ602 を透過した蛍光L3を赤色波長領域の蛍光と赤色波長領域以下の蛍光とに分離して、赤色波長領域の蛍光を透過し高感度カメラ604 へ結像させ、赤色波長領域以下の蛍光を反射し第２の高感度カメラ605 へ向かわせるダイクロイックミラー601 を備えており、ダイクロイックミラー601 の前部には赤色波長領域以下の蛍光を緑色波長領域の蛍光に制限する光学フィルタ606 が配されている。
【０１０７】
画像処理装置500 は、CCD カメラで得られた映像信号をデジタル化するA/D 変換回路501 、デジタル化された通常画像信号を保存する通常画像メモリ502 、赤色蛍光成分を反映するデジタル化された映像信号を保存する赤色蛍光画像メモリ503 、緑色蛍光成分を反映するデジタル化された映像信号を保存する緑色蛍光画像メモリ504 、緑色蛍光成分から赤色蛍光成分を減算した蛍光差成分を保存する減算メモリ505 、緑色蛍光成分と赤色蛍光成分を加算した蛍光和成分を保存する加算メモリ506 、蛍光差成分と蛍光和成分との除算を行い除算結果を保存する除算メモリ507 、通常画像メモリ502 と除算メモリ216 とに保存された画像をディスプレイ160 に可視画像として表示するための画像処理を行うビデオ信号発生回路508 、照明装置110 と光路切換ユニット120 との切換ミラー115,121 を駆動するドライバ116,123 に信号を送るタイミングコントローラ510 、および該タイミングコントローラ510 を制御するビデオプロセッサ509 からなる。
【０１０８】
本内視鏡装置の通常像観察時の作用は上記第一の実施の形態と同様であるため、蛍光像観察時の作用のみを説明する。
【０１０９】
光路切換ユニット120 中の切換ミラー121 はタイミングコントローラ510 からの信号に基づきドライバ123 によって駆動されて励起光の通過を妨害しないように破線の位置に移動する。励起光L1を照射されることにより観察部10から生じる蛍光L3は、この切換ミラー121 、光学フィルタ602 を通過し、ダイクロイックミラー601 へ向かう。光学フィルタ602 は図18(a) に示す透過特性を有しており、波長480nm 以上の蛍光のみを透過する。これにより中心波長405nm の励起光L1がカットされる。また、ダイクロイックミラー601 は、図18(ｂ) に示す透過特性を有しており、波長610nm 以上の赤色蛍光成分が透過し高感度カメラ604 に入射し、波長610nm 以下の蛍光成分は反射されて高感度カメラ605 に向かう。ダイクロイックミラー601 で反射した波長610nm 以下の蛍光は図18(ｃ) に示す透過特性を有する光学フィルタ606 を透過することにより、波長540nm 以下の蛍光成分に限定される。従って、高感度カメラ605 には、波長480nm から波長540nm の緑色蛍光成分のみが入射する。高感度カメラ604 （赤色CH）により得られた画像信号はＡ／Ｄ変換回路501 へ入力されデジタル化され、赤色蛍光画像メモリ503 に保存される。同様に高感度カメラ605 （緑色CH）により得られた画像信号はＡ／Ｄ変換回路501 へ入力されデジタル化され、緑色蛍光画像メモリ504 に保存される。
【０１１０】
次に赤色蛍光画像メモリ503 の出力と緑色蛍光画像メモリ504 の出力との減算処理が行われ、差分画像信号が減算メモリ505 へ保存される。同様に赤色蛍光画像メモリ503 の出力と緑色蛍光画像メモリ504 の出力との加算処理が行われ、加算画像信号が加算メモリ506 へ保存される。さらに、減算メモリ505 の出力と加算メモリ506 の出力との除算処理が行われ除算画像信号が除算メモリ507 へ保存される。除算メモリ507 へ保存された除算画像信号は、ビデオ信号発生回路509 によってDA変換後にエンコード処理され、ディスプレイ160 に可視画像として表示される。なお、ディスプレイ上に通常画像と除算画像とをオーバーレイ表示することもできる。
【０１１１】
尚、上記構成においては、蛍光差成分（Ｇ−Ｒ）と蛍光和成分（Ｇ＋Ｒ）との除算を行う場合についてのものであるが、光学フィルタ602 、606 、及びダイクロイックミラー601 の透過特性を変更することにより（例えば、光学フィルタ606 およびダイクロイックミラー601 の遮断波長を同一にする。）、本構成のまま蛍光差成分（Ｇ−Ｒ）と全蛍光成分との除算を行うものとして適用することも可能である。
【０１１２】
また、上記構成の説明は自家蛍光検出を行う場合についてのものであるが、薬剤蛍光検出を行う内視鏡装置等に適用可能なことは言うまでもなく、上記の構成にほぼそのまま適応できる。但し、励起光としては、蛍光診断薬（場合によっては、さらに生体内在色素）の励起ピーク波長近辺の領域の波長の光を用いればよい。
【０１１３】
一方、上記説明による実施の形態は撮像光学系において本願発明にかかる蛍光検出装置を適用したものについて説明しているが、撮像光学系に限らず、走査光学系に適用することも可能である。この場合は、発光部位と受光系との距離等に起因する検出効率の変動ηD をキャンセルすることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明による蛍光検出装置の基本構成図
【図２】励起波長λexと、自家蛍光Ifλ2と、薬剤蛍光Ifλ1との関係を示す原理説明図
【図３】薬剤蛍光Ifλ1と全蛍光Ifλ との除算Ifλ1/ Ifλと、自家蛍光分子濃度で薬剤蛍光分子濃度を規格化した変数 N/n＝X との関係を示す原理説明図
【図４】励起波長λex1および励起波長λex2における自家蛍光Ifλ2，Ifλ2'と薬剤蛍光Ifλ1，Ifλ1'との関係を示す原理説明図
【図５】薬剤蛍光Ifλ1と全蛍光Ifλとの除算Ifλ1/If＝(Ifλ1+Ifλ1')/(Ifλ1+Ifλ1'+Ifλ2+Ifλ2')と、自家蛍光分子濃度で薬剤蛍光分子濃度を規格化した変数 N/n＝X との関係を示す原理説明図
【図６】本発明による蛍光検出装置を適用した第１の具体的な実施の形態である内視鏡装置の概略構成図
【図７】上記第１の実施の形態にかかる内視鏡装置に使用される切換光学フィルタの構造図
【図８】上記切換光学フィルタの光透過特性図(a)および(ｂ)
【図９】上記第１の実施の形態の励起光光源の励起光スペクトルを示す説明図
【図１０】上記第１の実施の形態の励起光光源の励起光スペクトルの他の態様を示す説明図
【図１１】本発明による蛍光検出装置を適用した第２の具体的な実施の形態である内視鏡装置の概略構成図
【図１２】上記第２の実施の形態にかかる内視鏡装置に使用されるダイクロイックミラーの光学特性図
【図１３】本発明による蛍光検出装置を適用した第３の具体的な実施の形態である内視鏡装置の概略構成図
【図１４】上記第３の実施の形態にかかる内視鏡装置に使用される高感度カメラに用いられるモザイクフィルタを示す説明図
【図１５】上記モザイクフィルタの光透過特性図
【図１６】本発明による蛍光検出装置を適用した第４の具体的な実施の形態である手術顕微鏡装置の概略構成図
【図１７】本発明による蛍光検出装置を適用した第５の具体的な実施の形態である内視鏡装置の概略構成図
【図１８】上記第５の実施の形態にかかる内視鏡装置に使用される光学フィルタの光透過特性図(a)および(c)ならびにダイクロイックミラーの光学特性図(b)
【図１９】自家蛍光の蛍光スペクトルを示す説明図
【符号の説明】
１ 励起光照射手段
２ 集光光学系
３ 蛍光検出手段
４ 蛍光検出手段
５ 除算手段
６ 表示手段
L1 励起光
L3 蛍光
100 内視鏡
104 イメージファイバ
106 ライトガイド
110 照明装置
111 水銀ランプ
115 切換ミラー
118 キセノンランプ
120 光路切換ユニット
130 カラーＣＣＤカメラ
140,200,300,600 高感度カメラユニット
150,210,310,500 画像処理装置
151,211,311,501 Ａ／Ｄ変換回路
155,216,316,507 除算画像メモリ
156,217,317,508 ビデオ信号発生回路
157,218,318,509 ビデオプロセッサ
158,219,319,510 タイミングコントローラ
160 ディスプレイ
400 手術顕微鏡
410 ライトガイド
【発明の属する技術分野】
本発明は、腫瘍に対して親和性の強い蛍光を発する光感受性物質が予め注入された生体の観察部に励起光を照射し、そのとき該光感受性物質および生体内在色素から発せられる蛍光の強度により腫瘍の診断を行ったり、あるいは光感受性物質を予め注入することなく生体内在色素から発せられる自家蛍光の強度により腫瘍の診断を行う蛍光診断装置に適用可能な蛍光検出装置に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、一般にＰＤＤ（Photodynamic Diagnosis）と称される光力学診断についての研究が種々なされている。このＰＤＤとは、腫瘍親和性を有し、光により励起されたとき蛍光を発する光感受性物質(ATX-S10、5-ALA、NPe6、HAT-D01、Photofrin-2、等)を蛍光診断薬として予め生体の癌等の腫瘍部分に吸収させておき、その部分に光感受性物質の励起波長領域にある励起光を照射して腫瘍部分に集積した蛍光診断薬から蛍光を生じさせ、この蛍光を受光することにより病変部の局在・浸潤範囲を画像として表示して腫瘍部分を診断する技術である。
【０００３】
例えば特公昭６３−９４６４号公報、特開平１−１３６６３０号公報、特開平７−５９７８３号公報には、このＰＤＤを行なうための蛍光診断装置が開示されている。この種の蛍光診断装置は基本的に、光感受性物質の励起波長領域にある励起光を生体に対して照射する励起光照射手段と、光感受性物質が発する蛍光を検出して生体の蛍光像を撮像する手段と、この撮像手段の出力を受けて上記蛍光像を表示する画像表示手段とからなるものであり、多くの場合、体腔内部に挿入される内視鏡や、手術用顕微鏡等に組み込まれた形に構成される。
【０００４】
また、特に光感受性物質を予め生体内に注入することなく、生体内在色素の励起波長領域にある励起光を生体観察部（生体被照射部位）に照射し、生体内在色素が発する蛍光を受光することにより病変部の局在・浸潤範囲を画像として表示して腫瘍部分を診断する技術も提案されている。
【０００５】
さらに、特に上述のような２次元的蛍光像を撮像せずに、生体部位上の一点毎に蛍光強度を検出することにより、その一点が腫瘍部分であるか否かを診断できるようにした蛍光診断装置も提案されている（例えば、特願平７−２５２２９５号等）。
【０００６】
ところで、上述のような蛍光診断装置においては、生体の部位に凹凸が有るため励起光照射系から生体観察部までの距離が均一ではなく、生体の励起光照射部分における励起光照度は一般に不均一である。一般に、蛍光強度は励起光照度にほぼ比例し、励起光照度は距離の２乗に反比例して低下する。そのため、光源から遠くにある病変部よりも近くにある正常部の方が強い蛍光を発したり、励起光に対して傾斜した位置にある病変部からの蛍光が極端に低下したりする。このように励起光照度が不均一であると、励起光照度の高低に応じて蛍光強度が変化するので、それによって腫瘍部分の診断を誤ることも有り得る。
【０００７】
そこで、このような生体観察部との距離の不均一さに起因する蛍光強度の変化を補償するために、例えば特開昭６２−２４７２３２号、特公平３−５８７２９号等に開示されるような蛍光診断装置が提供されている。特公平３−５８７２９号記載の蛍光診断装置では、病変部に対して親和性の強い光感受性物質が予め注入された生体の一部に励起光を照射して生じる蛍光を受光すると共に、励起光の反射光を受光し、これら蛍光成分と反射光成分との除算に基づく画像演算を行っており、このような除算により生体観察部との距離に起因する項は消去される。しかしながら、蛍光成分と反射光成分との除算結果には、励起光被照射部の反射率に関する項が残存するため、結果的に蛍光診断薬の分布を反映した蛍光像が得られないという問題点が依然として残っている。
【０００８】
一方、「FLUORESCENCE IMAGING OF EARLY LUNG CANCER」（Annual International Conference of the IEEE Engineering and Biology Society, Vol.12, No.3,1990) に示される装置においては、励起光が照射されることにより生体観察部の生体内在色素から生じる自家蛍光を緑色の波長領域の成分（以下、「緑色領域成分Ｇ」という。）と赤色の波長領域の成分（以下、「赤色領域成分Ｒ」という。）とに分離して、この赤色領域成分Ｒと緑色領域成分Ｇとの除算に基づく画像演算を行って、除算結果を表示する。これは、正常部と病変部とで自家蛍光のスペクトルが異なること、すなわち正常部における生体内在色素の発する自家蛍光スペクトルが、病変部では正常部と比較して特に緑色領域の強度が極端に低下するため、病変部では自家蛍光の緑色領域成分Ｇの減少率が赤色領域成分Ｒの減少率に比較して非常に大きいことを利用するもので、Ｒ／Ｇなる除算により病変部からの蛍光を特異的に抽出して画像表示することができる。この装置においては、励起光光源および蛍光受光部と生体観察部との距離に依存する蛍光強度の項はキャンセルされるが、病変部での自家蛍光が極端に小さいためＳＮ比が極端に低いという問題がある。
【０００９】
そこで、平成７年第16回日本レーザ医学会大会において発表された「Red/Green Ratio を用いた癌の蛍光画像診断」（東京医科大学、浜松フォトニクス）においては、病変部に集積して赤い蛍光を発する蛍光診断薬を用いて、病変部における赤色蛍光強度を増幅させ、Ｒ／Ｇなる演算を行うことが提案されている。この結果、前述の「FLUORESCENCE IMAGING OF EARLY LUNG CANCER」において示される装置に比して病変部からの蛍光強度が増幅された蛍光画像が得られる。
【００１０】
この両者のようにＲ／Ｇなる演算を行うことにより、励起光光源および蛍光受光部と励起光の照射された生体観察部との距離に依存する蛍光強度の項は無視できることになる。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、病変部における緑色の自家蛍光成分は極端に弱いため、上記いずれの方法においてもゼロ割り算を行う場合が生じ、演算エラーを起こしやすいという問題点が依然として残る。
【００１２】
本発明は上記問題に鑑みてなされたものであり、励起光光源および蛍光受光部と励起光の照射された生体観察部との距離に依存する蛍光強度を演算エラーを生じないように是正する蛍光検出装置を提供することを目的とするものである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明による第１の蛍光検出装置は、光感受性物質（蛍光診断薬）が予め注入された生体観察部に励起光を照射して、それにより発生した前記観察部からの蛍光を検出する蛍光検出装置であって、
前記蛍光診断薬および蛍光を発する生体内在色素の励起波長領域にある励起光を照射する励起光照射手段と、
前記観察部の前記蛍光診断薬から発せられる薬剤蛍光（「エクストリンジックな蛍光」ともいう。）の波長領域および前記生体内在色素から発せられる自家蛍光の波長領域を含む全蛍光成分、または前記蛍光診断薬から発せられる薬剤蛍光の波長領域の内の一部の波長領域の蛍光成分と前記生体内在色素から発せられる自家蛍光の波長領域の内の一部の波長領域の蛍光成分との蛍光和成分の何れかを抽出する第１の蛍光検出手段と、
前記薬剤蛍光の波長領域の内の一部の波長領域の蛍光成分、または前記薬剤蛍光の波長領域の内の一部の波長領域の蛍光成分と前記自家蛍光の波長領域の内の一部の波長領域の蛍光成分との蛍光差成分の何れかを抽出する第２の蛍光検出手段と、
前記第１の蛍光検出手段により抽出された蛍光成分と、前記第２の蛍光検出手段により抽出された蛍光成分との除算を行う除算手段とを有することを特徴とするものである。
【００１４】
この場合において、前記蛍光検出手段により抽出される蛍光成分のＳＮ比を向上させるため、前記励起光として、前記蛍光診断薬の励起ピーク波長近辺の波長領域の光を用いたり、前記蛍光診断薬の励起ピーク波長近辺の波長領域の光と前記生体内在色素の励起ピーク波長近辺の波長領域の光とを用いることが望ましい。
【００１５】
尚、「励起ピーク波長」とは、「前記蛍光診断薬および／または前記生体内在色素から前記励起光により励起されて発せられる蛍光（あるいは自家蛍光）の強度が最強となる励起光の波長」である。以下同様である。
【００１６】
また、本発明による第２の蛍光検出装置は、光感受性物質（蛍光診断薬）が注入されていない生体観察部に励起光を照射して、それにより前記観察部の生体内在色素から発せられる自家蛍光を検出する蛍光検出装置であって、
蛍光を発する前記生体内在色素の励起波長領域にある励起光を前記生体観察部に照射する励起光照射手段と、
前記観察部の前記生体内在色素から発せられる自家蛍光成分の内の比較的短い波長領域および比較的長い波長領域を含む可視領域の全自家蛍光成分、または前記観察部の前記生体内在色素から発せられる自家蛍光成分の内の比較的短い波長領域の内の所定の波長領域の蛍光成分と前記自家蛍光の内の比較的長い波長領域の内の所定の波長領域の蛍光成分との蛍光和成分の何れかを抽出する第１の蛍光検出手段と、
前記自家蛍光成分の内の比較的長い波長領域の内の一部の波長領域の蛍光成分、または前記自家蛍光成分の内の比較的短い波長領域の内の一部の波長領域の蛍光成分と前記自家蛍光成分の内の比較的長い波長領域の内の一部の波長領域の蛍光成分との蛍光差成分の何れかを抽出する第２の蛍光検出手段と、
前記第１の蛍光検出手段により抽出された蛍光成分と、前記第２の蛍光検出手段により抽出された蛍光成分との除算を行う除算手段とを有することを特徴とするものである。
【００１７】
この場合において、前記蛍光検出手段により抽出される蛍光成分のＳＮ比を向上させるため、前記励起光として、前記生体内在色素の励起ピーク波長近辺の波長領域の光を用いることが望ましい。
【００１８】
以上説明した本発明による上記いずれの蛍光検出装置において、前記蛍光検出手段は、上記観察部から発せられる蛍光を一点毎に検出するものに限られず、上記観察部から発せられる蛍光（あるいは自家蛍光）を２次元的に検出して、この観察部の蛍光像を撮像するものであってもかまわない。
【００１９】
【発明の効果】
上述した本発明による第１および第２の蛍光検出装置によれば、所定の波長領域に亘る全自家蛍光成分、または、所望の波長領域の蛍光和成分を分母にして除算演算を行うことにより、除算を行う分母を十分に大きくすることができるので、画像演算においてゼロ割り算をするという演算エラーが発生することがなく、励起光光源および蛍光受光部と励起光の照射された生体観察部との距離に起因する蛍光強度の変動の除去を安定に行ことが可能となる。
【００２０】
そして、励起光として、生体内在色素および／または蛍光診断薬の励起ピーク波長近辺の波長領域の光を用いることにより、除算を行う分母や分子を充分に大きくすることができるので、ＳＮ比の高い演算処理が可能となる。
【００２１】
また、蛍光検出手段として撮像素子等の撮像手段を用いて蛍光画像を観察する蛍光診断装置に適用することにより、上記距離に起因する蛍光強度の変動が除去された蛍光画像を得ることができ、またＳＮ比の高い良好な画像を得ることもできるので、診断性能の向上を図ることが可能となる。
【００２２】
【発明の実施の形態】
以下、図面を参照して本発明の実施の形態を詳細に説明する。図１は、本発明による蛍光検出装置の基本的な構成を示すものである。この基本的な構成による蛍光検出装置は、生体観察部10に励起光L1を照射する励起光照射手段１、生体観察部10から生じる蛍光L3を集光光学系２により集光した後、所望の波長領域に分離して検出することにより所望の波長領域の蛍光成分を抽出する蛍光検出手段３および励起光に励起された蛍光（あるいは自家蛍光）の所定の波長領域に亘る全蛍光成分または所望の波長領域の蛍光和成分を抽出する蛍光検出手段４、この蛍光検出手段３および４の出力に基づいて除算演算を行う除算手段５より構成されており、この除算手段５の出力は、例えば画像情報として可視画像を表示する表示手段６に入力される。尚、蛍光検出手段３および４は集光光学系２を含む蛍光検出手段として考えて良いことは言うまでもなく、本構成例においては説明の便宜から分離して構成しているに過ぎない。
【００２３】
以下、上記の基本的な構成を有する蛍光検出装置において、励起光光源および蛍光受光部と励起光の照射された生体観察部との距離に依存する蛍光強度を是正する方法について詳細に説明する。
【００２４】
最初に、光感受性物質（蛍光診断薬）が予め注入されている生体観察部に励起光を照射して、それにより生じた蛍光診断薬からの薬剤蛍光および生体内在色素からの自家蛍光を検出する蛍光検出装置（以下「薬剤蛍光検出の場合」という。）であって、薬剤蛍光成分Exと、薬剤蛍光成分Exと自家蛍光成分Inとの蛍光和成分（Ex＋In）との除算に適用する場合について説明する。
【００２５】
励起光照射手段１から励起波長λexの励起光を発し、予め蛍光診断薬を投与された生体の病変部を含む生体観察部に照射する。それにより生体観察部10から生じた蛍光L3を集光光学系２で集光し、ダイクロイックミラーや光学フィルタ等によって生体観察部10の蛍光診断薬から発せられる薬剤蛍光成分と、薬剤蛍光成分と自家蛍光成分との蛍光和成分に波長分離され、蛍光検出手段３が薬剤蛍光成分を検出し、蛍光検出手段４が蛍光和成分を検出する。尚、蛍光検出手段３および４に用いられる光検出素子は、蛍光L3を一点毎に検出するフォトダイオード等の光検出素子でよいのは言うまでもなく、蛍光L3を２次元的に検出し蛍光像を撮像するＣＣＤ撮像素子等でも良い。以下同様である。
【００２６】
また、「薬剤蛍光成分」の波長領域と「蛍光和成分に含まれる薬剤蛍光成分」の波長領域とは必ずしも同一である必要はない。さらに、薬剤蛍光成分を検出する手段および蛍光和成分を検出する手段は本構成例に限定されるものではなく、所定の波長領域に波長分離して検出し、その検出結果を加減算等の演算を行うことによって最終的に必要とする波長領域の蛍光成分を求めても良い。例えば、薬剤蛍光成分と自家蛍光成分に波長分離して、蛍光検出手段３により薬剤蛍光成分を検出し、蛍光検出手段４により自家蛍光成分を検出し、それぞれの出力を加算することにより蛍光和成分を求めても良い。また、自家蛍光成分と、薬剤蛍光成分と自家蛍光成分との蛍光和成分に波長分離して、蛍光検出手段３により自家蛍光成分を検出し、蛍光検出手段４により蛍光和成分を検出し、蛍光和成分からを自家蛍光成分を減算することにより薬剤蛍光成分を求めるものであってもかまわない。
【００２７】
以下、上記構成の蛍光検出装置の作用について説明する。観察部10に励起光L1が照射されているとき、観察部10からは図２にスペクトルを示すような蛍光L3が発せられる。この蛍光L3は、FAD やNADH等の生体内在色素による自家蛍光成分Ifλ2 と、病変部に集積した蛍光診断薬による薬剤蛍光成分Ifλ1 とからなる。一般に、自家蛍光成分Ifλ2 は波長500nm 前後に極大ピークを有し、波長600nm 以上で大きく減衰する。一方、薬剤蛍光成分Ifλ1は、波長600nm 以上に極大ピークを有する。
【００２８】
蛍光検出手段３および４により検出された各々の波長成分は以下のように表される。
【００２９】
薬剤蛍光成分Ifλ1は、
Ifλ1＝kλ1・Iλex・ηFλ1・N・ηD
見かけ上の自家蛍光成分Ifλ2は、
Ifλ2＝kλ2・Iλex・ηFλ2・n・ηD
蛍光和成分Ifλ+ は、
Ifλ+ ＝Ifλ1＋Ifλ2
ここで用いられる記号は、特に断りのない限り、それぞれ次に記載の意味を有する。以下、薬剤蛍光検出の場合について同様である。
【００３０】
λex ： 励起光波長
Iλex ： 励起光光源から生体観察部までの距離L、励起光限のパワーP、励起光光束と観察部との成す角度θとに依存する生体観察部での励起光強度，Iλex＝Iλex (L,P,θ)
n ：見かけ上の自家蛍光分子濃度（自家蛍光分子は複数種存在することが考えられるが、仮想的に1種の分子が存在していると扱えるという意味でここでは「見かけ上の」という言葉を用いている。）
N ：薬剤蛍光分子濃度
kλ1 ：励起光波長λexと薬剤蛍光分子とに依存する定数
kλ2 ：励起光波長λexと見かけ上の自家蛍光分子とに依存する定数
kλ12 ：励起光波長λexと全波長領域の蛍光に寄与する見かけ上の蛍光分子とに依存する定数
ηFλ1 ：薬剤蛍光分子の励起光波長λexに対する蛍光量子収率
ηFλ2 ：見かけ上の自家蛍光分子の励起光波長λexに対する蛍光量子収率
ηFλ12 ：全波長領域の蛍光に寄与する見かけ上の蛍光分子の、励起光波長λexに対する蛍光量子収率
ηD ：発光部位と集光光学系との距離L'と、集光系の開口の大きさD と、検出器の効率ξとに依存する蛍光の検出効率，ηD＝ηD(L',ξ,D)（厳密には自家蛍光に対する検出効率と、薬剤蛍光に対する検出効率とは異なるが、ここでは両者を近似的に等しいとして扱うことができる。）
である。
【００３１】
次いで、薬剤蛍光成分Ifλ1 と蛍光和成分Ifλ+ との除算を除算手段５で行う。薬剤蛍光Ifλ1と蛍光和Ifλ+ との除算を行うと、
Ifλ1 / Ifλ+＝(kλ1 ・ηFλ1・N ) / (kλ1 ・ηFλ1・N＋kλ2・ηFλ2・n )
ここで、 (kλ1 ・ηFλ1) / (kλ2・ηFλ2)＝C ，N / n＝X
とすると、
Ifλ1 / Ifλ+＝(C・X) / (C・X+1)
となり、C は定数項であるからIfλ1 / Ifλ+ は図3 のグラフのように表される。即ち、励起光照度の場所による不均一さIλex がキャンセルされる。X の値は自家蛍光分子濃度で規格化した薬剤蛍光分子濃度を表しており、Ifλ1 / Ifλ+ が大きいということは病変部であることを意味する。このように蛍光和成分Ifλ+ と薬剤蛍光成分Ifλ1 との間で除算演算を行うことにより、病変部を特異的に抽出することが可能となる。この際、分母に蛍光和成分Ifλ+ を用いることにより分母を大きくすることができ、ゼロ割り算に伴う演算エラーの発生を抑えることができる。従って、例えば蛍光検出手段３および４として撮像素子を用いることで、表示手段６に蛍光強度の補正された蛍光像を可視画像として表示することができる。
【００３２】
上記励起光として、蛍光診断薬の励起ピーク波長λex1 近辺の波長領域の光と、生体内在色素の励起ピーク波長λex2 近辺の波長領域の光とを用いる場合、生体観察部からは図４に示す蛍光スペクトルが得られる。ここで、
Ifλ1 ：生体観察部からの蛍光の内、波長λex1 の励起光の薬剤蛍光への寄与分
Ifλ1'：生体観察部からの蛍光の内、波長λex2 の励起光の薬剤蛍光への寄与分
Ifλ2 ：生体観察部からの蛍光の内、波長λex1 の励起光の自家蛍光への寄与分
Ifλ2'：生体観察部からの蛍光の内、波長λex2 の励起光の自家蛍光への寄与分
Iλex1：波長λex1 の励起光の生体観察部での励起光強度
Iλex2：波長λex2 の励起光の生体観察部での励起光強度
但し、Iλex1とIλex2とは配光分布が同一とし、生体観察部においてIλex2＝ｍ・Iλex1（ｍは任意定数）が成立しているとする。
【００３３】
上記同様に所定の波長領域に波長分離して、蛍光検出手段３により薬剤蛍光成分Ifλ1＋Ifλ1’を検出し、蛍光検出手段４により蛍光和成分Ifλ+ ＝Ifλ1＋Ifλ1'＋Ifλ2＋Ifλ2' を検出する。
【００３４】
ここで、Ifλ1, Ifλ1', Ifλ2, Ifλ2' はそれぞれ、
Ifλ1 ＝k1λ1・Iλex1 ・ηFλ1・N・ηD
Ifλ1'＝k1λ1’・Iλex1・ηFλ1’・N・ηD
Ifλ2 ＝k2λ2・Iλex2・ηFλ2・n・ηD
Ifλ2'＝k2λ2’・Iλex2・ηFλ2’・n・ηD
と表される。ここで、
k1λ1 ：励起光波長λex1と薬剤蛍光分子とに依存する定数
k1λ1'：励起光波長λex2と薬剤蛍光分子とに依存する定数
ηFλ1 ：薬剤蛍光分子の励起光波長λex1に対する蛍光量子収率
ηFλ1’：薬剤蛍光分子の励起光波長λex2に対する蛍光量子収率
k2λ2 ：励起光波長λex1と自家蛍光分子とに依存する定数
k2λ2'：励起光波長λex2と自家蛍光分子とに依存する定数
ηFλ2 ：見かけ上の自家蛍光分子の励起光波長λex1に対する蛍光量子収率ηFλ2' ：見かけ上の自家蛍光分子の励起光波長λex2に対する蛍光量子収率である。
【００３５】
次いで、薬剤蛍光成分 Ifλ1＋Ifλ1’と、蛍光和成分 Ifλ+＝Ifλ1＋Ifλ1’＋Ifλ2＋Ifλ2’との除算を除算手段５で行うと、
(Ifλ1＋Ifλ1’) / (Ifλ1＋Ifλ1'＋Ifλ2＋Ifλ2’)＝C・X / (1＋C・X)但し、
C＝(k1λ1・ηFλ1＋k1λ1’・m・ηFλ1’) / (k2λ2・ηFλ2＋k2λ2’・m・ηFλ2’)
X＝N / n
となり、C は定数項であるから(Ifλ1＋Ifλ1’) / (Ifλ1＋Ifλ1’＋Ifλ2＋Ifλ2’)は図５ のグラフのように表される。即ち、励起光照度の場所による不均一さ Iλex1 ，Iλex2 がキャンセルされる。X の値は自家蛍光分子濃度で規格化した薬剤蛍光分子濃度を表しており、(Ifλ1＋Ifλ1’) / (Ifλ1＋Ifλ1’＋Ifλ2＋Ifλ2’)が大きいことは病変部であることを意味する。
【００３６】
従って、この場合においても、蛍光和成分Ifλ+ に基づく蛍光画像と、薬剤蛍光成分Ifλ1＋Ifλ1’に基づく蛍光画像との間で画像間除算を行うことにより、病変部からの蛍光を特異的に画像として抽出できる。このように蛍光和成分Ifλ+ と薬剤蛍光成分Ifλ1＋Ifλ1’との間で除算演算を行うことにより、病変部を特異的に抽出することが可能となる。この際、分母に蛍光和成分Ifλ+ を用いることにより分母を大きくすることができ、ゼロ割り算に伴う演算エラーの発生を抑えることができる。従って、例えば蛍光検出手段３および４として撮像素子を用いることで、表示手段６に蛍光強度の補正された蛍光像を可視画像として表示することができる。また、上記励起光として、蛍光診断薬の励起ピーク波長λex1 近辺の波長領域の光と生体内在色素の励起ピーク波長λex2 近辺の波長領域の光を用いることにより、蛍光強度を十分大きくでき、ＳＮ比の高い良好な蛍光画像を得られる。
【００３７】
上記説明は薬剤蛍光検出の場合であって、薬剤蛍光成分と、薬剤蛍光成分と自家蛍光成分との蛍光和成分との除算に適用する場合について説明したが、蛍光診断薬を注入していない生体観察部から発せられる自家蛍光を検出する蛍光検出装置（以下、「自家蛍光検出の場合」という）にも同様に適用が可能である。この場合は、生体観察部に励起光を照射して、それにより生じた生体内在色素からの自家蛍光の内の比較的長い波長領域の蛍光成分（例えば、赤色領域成分Ｒ。以下「長波長成分」という。）と、長波長成分と比較的短い波長領域の蛍光成分（例えば、緑色領域成分Ｇ。以下「短波長成分」という。）との蛍光和成分との除算を行う。以下に、この場合について詳細に説明する。
【００３８】
上述の薬剤蛍光検出の場合と同様に、生体観察部10の生体内在色素から生じる自家蛍光L3は、ダイクロイックミラーや光学フィルタ等によって長波長成分Ifλ1 と、長波長成分Ifλ1 と短波長成分Ifλ2 との蛍光和成分Ifλ+ とに波長分離され、蛍光検出手段３が生体観察部10の生体内在色素から生じる自家蛍光L3の内の長波長成分を検出し、蛍光検出手段４が生体観察部10の生体内在色素から生じる自家蛍光L3の内の蛍光和成分を検出する。その他の構成は、上述の薬剤蛍光検出の場合と同様である。尚、長波長成分を検出する手段および蛍光和成分を検出する手段は本構成例に限定されるものではなく、所定の波長領域に波長分離して検出し、その検出結果を加減算等の演算を行うことによって最終的に必要とする波長領域の蛍光成分を求めても良い。例えば、長波長成分と短波長成分に波長分離して、蛍光検出手段３により長波長成分を検出し、蛍光検出手段４により短波長成分を検出し、それぞれの出力を加算することにより蛍光和成分を求めても良い。また、短波長成分と、長波長成分と短波長成分との蛍光和成分に波長分離して、蛍光検出手段３により短波長成分を検出し、蛍光検出手段４により蛍光和成分を検出し、蛍光和成分から短波長成分を減算することにより長波長成分を求めるものであってもかまわない。
【００３９】
以下、上記構成の蛍光検出装置の作用について説明する。観察部10に励起光L1が照射されているとき、観察部10からは、図19にスペクトルを示すような自家蛍光L3が発せられる。この自家蛍光L3は、ＦＡＤ、コラーゲン、ファイブロネクチン、ポルフィリン、等の種々の生体内在色素からの蛍光が重畳したものと推測されており、図19に蛍光スペクトルを示すように、正常部と病変部とでは、蛍光スペクトルの大きさが異なると共に形状も異なり、正常部は自家蛍光L3が全体的に大きいが病変部は自家蛍光L3が全体的に減少し、また特にこの病変部については、青色〜緑色の蛍光成分の減少の程度に比して、赤色より長波長の蛍光成分の減少の程度が小さい（尚、病変部と正常部とで蛍光スペクトルが異なる理由は解明されていない）。すなわち、病変部と正常部とでは、赤色近傍蛍光成分（長波長成分）Ifλ1 と緑色近傍蛍光成分（短波長成分）Ifλ2 の比率が変化し、除算により求められたIfλ1 / Ifλ+ の値が大きい部位は病変部であり、小さい部位は正常部であると判断できる。それぞれの波長成分は以下のように表される。
【００４０】
励起光L1を照射しているときの見かけ上の長波長成分Ifλ1 は、
Ifλ1 ＝kλ1・Iλex・ηFλ1・n・ηD
励起光L1を照射しているときの見かけ上の短波長成分Ifλ2 は、
Ifλ2 ＝kλ2・Iλex・ηFλ2・N・ηD
であるので、短波長成分と長波長成分との蛍光和成分Ifλ+は、以下のように表される。
【００４１】
Ifλ+ ＝(kλ1・Iλex・ηFλ1・n・ηD)＋(kλ2・Iλex・ηFλ2・N・ηD)
ここで用いられる記号は、特に断りのない限り、それぞれ次に記載の意味を有する。以下、自家蛍光検出の場合について同様である。
【００４２】
λex ：励起光波長
Iλex ：励起光光源から生体観察部までの距離L、励起光源のパワーP、励起光光束と観察部との成す角度θとに依存する生体観察部での励起光強度,Iλex＝Iλex (L,P,θ)
n ：長波長領域の蛍光に寄与する見かけ上の自家蛍光分子濃度（自家蛍光に寄与する蛍光分子は複数種存在することが考えられるが、仮想的に1種の分子が存在していると扱えるという意味でここでは「見かけ上の」という言葉を用いている。以下、同様である。）
N ：短波長領域の蛍光に寄与する見かけ上の自家蛍光分子濃度
M ：全波長領域の蛍光に寄与する見かけ上の自家蛍光分子濃度
kλ1 ：励起光波長λexと長波長領域の蛍光に寄与する見かけ上の蛍光分子とに依存する定数
kλ2 ：励起光波長λexと短波長領域の蛍光に寄与する見かけ上の蛍光分子とに依存する定数
kλ12 ：励起光波長λexと全波長領域の蛍光に寄与する見かけ上の蛍光分子とに依存する定数
ηFλ1 ：長波長領域の蛍光に寄与する見かけ上の蛍光分子の、励起光波長λexに対する蛍光量子収率
ηFλ2 ：短波長領域の蛍光に寄与する見かけ上の蛍光分子の、励起光波長λexに対する蛍光量子収率
ηFλ12 ：全波長領域の蛍光に寄与する見かけ上の蛍光分子の、励起光波長λexに対する蛍光量子収率
ηD ：発光部位と受光系との距離L'と、受光系の開口の大きさD と、検出器の効率ξとに依存する蛍光の検出効率，ηD＝ηD(L',ξ,D)（厳密には短波長領域の蛍光に対する検出効率と、長波長領域の蛍光に対する検出効率とは異なるが、ここでは両者を近似的に等しいとして扱うことができる。）
次に、除算手段５により長波長蛍光成分Ifλ1と蛍光和成分Ifλ+（Ifλ1＋Ifλ2) との除算を行う。除算値 Ifλ1 / (Ifλ1＋Ifλ2) は以下のように表される。
【００４３】
Ifλ1 / (Ifλ1＋Ifλ2)＝(kλ1・ηFλ1・n) / (kλ1・ηFλ1・N＋kλ2・ηFλ2・n)
この除算演算により、励起光照度の場所による不均一さIλex がキャンセルされる。従って、自家蛍光の内の長波長成分（例えば、赤色領域成分Ｒ）と、短波長成分（例えば、緑色領域成分Ｇ）と長波長成分との蛍光和成分（Ｇ＋Ｒ）、との除算に適用した場合においても、分母に蛍光和成分Ifλ+ を用いることにより分母を大きくすることができ、ゼロ割り算に伴う演算エラーの発生を抑えることができる。従って、例えば蛍光検出手段３および４として撮像素子を用いることで、表示手段６に蛍光強度の補正された蛍光像を可視画像として表示することができる。
【００４４】
また、本発明による蛍光検出装置は、蛍光差成分と蛍光和成分との除算に適用することも可能である。最初に、薬剤蛍光検出の場合であって、自家蛍光成分Inと薬剤蛍光成分Exとの蛍光差成分（In−Ex）と、自家蛍光成分Inと薬剤蛍光成分Exとの蛍光和成分（Ex＋In）との除算に適用する場合について説明する。
【００４５】
上述の場合と同様に、生体観察部10から生じた蛍光L3を集光光学系２で集光し、ダイクロイックミラーや光学フィルタ等によって生体観察部10から発せられる自家蛍光成分と薬剤蛍光成分との蛍光差成分と、自家蛍光成分と薬剤蛍光成分との蛍光和成分に波長分離され、蛍光検出手段３が蛍光差成分を検出し、蛍光検出手段４が蛍光和成分を検出する。その他の構成は、上述の場合と同様である。尚、蛍光差成分に含まれる「自家蛍光成分」および「薬剤蛍光成分」の各波長領域と、蛍光和成分に含まれる「自家蛍光成分」および「薬剤蛍光成分」の各波長領域とは必ずしも同一である必要はない。さらに、上述の場合と同様に、蛍光差成分を検出する手段および蛍光和成分を検出する手段は本構成例に限定されるものではなく、所定の波長領域に波長分離して検出し、その検出結果を加減算等の演算を行うことによって最終的に必要とする波長領域の蛍光成分を求めても良いのは言うまでもない。以下、上記構成の蛍光検出装置の作用について詳細に説明する。
【００４６】
蛍光検出手段３および４により検出された各々の波長成分は以下のように表される。上記説明で明らかなように、蛍光和成分Ifλ+ は、
とすると、
Ifλー / Ifλ+ ＝(１−C・X) / (１＋C・X)
となる。即ち、本構成においても励起光照度の場所による不均一さIλex がキャンセルされる。X の値は自家蛍光分子濃度で規格化した薬剤蛍光分子濃度を表しており、Ifλー / Ifλ+ が大きいということは薬剤蛍光が弱いことを示し正常部位であることを示し、逆にIfλー / Ifλ+ が小さくなると薬剤蛍光が強いことを示し病変部であることを意味する。このように蛍光差成分Ifλー と蛍光和成分Ifλ+ との間で除算演算を行うことによっても、病変部を特異的に抽出することが可能となる。この際、分母に蛍光和成分Ifλ+ を用いることにより分母を大きくすることができ、ゼロ割り算に伴う演算エラーの発生を抑えることができる。
【００４７】
上記説明は、薬剤蛍光検出の場合について説明したが、自家蛍光検出の場合にも同様に適用が可能であるのは言うまでもない。この場合において、上記説明における「蛍光差成分」は、短波長成分（例えば、緑色領域成分Ｇ）と長波長成分（例えば、赤色領域成分Ｒ）との蛍光差成分（Ｇ−Ｒ）」と、「蛍光和成分」は、短波長成分（例えば、緑色領域成分Ｇ）と長波長成分（例えば、赤色領域成分Ｒ）との蛍光和成分（Ｇ＋Ｒ）」として考える。
【００４８】
上記説明は、いずれも蛍光和成分との除算を行う場合について説明したが、励起光によって励起されたおよそ全領域の蛍光成分（全蛍光成分）との除算を行う場合についても同様に適用が可能である。以下に、この場合について詳細に説明する。最初に、自家蛍光検出の場合であって、短波長成分（例えば、緑色領域成分Ｇ）と長波長成分（例えば、赤色領域成分Ｒ）との蛍光差成分（Ｇ−Ｒ）と、全蛍光成分との除算に適用する場合について説明する。
【００４９】
上述の蛍光和成分の場合と同様に、生体観察部10から生じた蛍光L3を集光光学系２で集光し、ダイクロイックミラーや光学フィルタ等によって生体観察部10から発せられる短波長成分と長波長成分との蛍光差成分と、短波長成分から長波長成分までの全蛍光成分に波長分離され、蛍光検出手段３が蛍光差成分を検出し、蛍光検出手段４が全蛍光成分を検出する。その他の構成は、上述の場合と同様である。尚、上述の場合と同様に、蛍光差成分を検出する手段および全蛍光成分を検出する手段は本構成例に限定されるものではなく、所定の波長領域に波長分離して検出し、その検出結果を加減算等の演算を行うことによって最終的に必要とする波長領域の蛍光成分を求めても良いのは言うまでもない。特に、全蛍光成分を検出する手段としては、短波長成分と長波長成分との波長分離特性を工夫する（例えば短波長成分の長波長側の遮断特性と長波長成分の短波長側の遮断特性とを同一にする等）ことによって、短波長成分と長波長成分に波長分離して検出しその結果を加算して蛍光和成分を求めることにより、この蛍光和成分を全蛍光成分として考えることも可能である。すなわち、この場合は、上記説明の蛍光和成分との除算を行う構成がそのまま全蛍光成分との除算を行う構成として機能させることができることとなる。以下同様である。
【００５０】
以下、上記構成の蛍光検出装置の作用について詳細に説明する。蛍光検出手段３および４により検出された各々の波長成分は以下のように表される。上記説明で明らかなように、蛍光差成分Ifλ- は、
Ifλ12＝ kλ12・Iλex・ηFλ12・M・ηD
次いで、蛍光差成分Ifλー と全蛍光成分Ifλ12との除算を除算手段５で行う。蛍光差成分Ifλー と蛍光和成分Ifλ12 との除算を行うと、
【００５１】
即ち、本構成においても、励起光照度の場所による不均一さIλex がキャンセルされる。ここで、Ifλー / Ifλ12が大きいということは短波長領域の蛍光が強いことを示し正常部位であることを示し、逆にIfλー / Ifλ12が小さくなると短波長領域の蛍光が弱いことを示し病変部であることを意味する。このように蛍光差成分Ifλー と全蛍光成分Ifλ12との間で除算演算を行うことによっても、病変部を特異的に抽出することが可能となる。この際、分母に全蛍光成分Ifλ12を用いることにより分母を大きくすることができ、ゼロ割り算に伴う演算エラーの発生を抑えることができる。
【００５２】
上記説明は、自家蛍光検出の場合であって、短波長成分（例えば、緑色領域成分Ｇ）と長波長成分（例えば、赤色領域成分Ｒ）との蛍光差成分（Ｇ−Ｒ）と、全蛍光成分との除算に適用する場合について説明したが、長波長成分（例えば、赤色領域成分Ｒ）と全蛍光成分との除算を行う場合についても同様に適用が可能であるのは言うまでもない。この場合において、上記説明における「蛍光差成分」は「長波長成分」として考える。
【００５３】
また、上記説明は自家蛍光検出の場合についてのものであるが、薬剤蛍光検出の場合についても同様に適用が可能であるのは言うまでもない。この場合において、上記説明における「短波長成分と長波長成分との蛍光差成分と全蛍光成分との除算」は「自家蛍光成分Inと薬剤蛍光成分Exとの蛍光差成分（In−Ex）と全蛍光成分との除算」と、「長波長成分と全蛍光成分との除算」は、「薬剤蛍光成分Exと全蛍光成分との除算」として考える。
【００５４】
次に本発明による蛍光検出装置を適用した具体的な実施の形態の一例について説明する。図６は本発明による蛍光検出装置を適用した内視鏡装置の概略構成図であり、本内視鏡は、蛍光診断薬が予め注入された生体観察部に励起光を照射することにより発せられる蛍光を検出し、薬剤蛍光成分と、自家蛍光成分から薬剤蛍光成分までの全蛍光成分との除算を行うものである。
【００５５】
本発明の実施の形態にかかる内視鏡装置は、患者の病巣と疑われる部位に挿入される内視鏡100 、通常像観察用白色光および蛍光像観察用励起光を発する光源を備える照明装置110 、通常像観察時と蛍光像観察時の光路の切換を行う光路切換ユニット120 、通常像観察時に前記白色光の生体被照射部位10からの反射光を検出するカラーCCD カメラ130 、蛍光像観察時に前記励起光により生体観察部10から生じた蛍光を検出する高感度カメラユニット140 、検出された反射光像あるいは蛍光像を反映する画像信号に対して画像処理を行う画像処理装置150 、および該画像処理装置150 で処理された画像信号を可視画像として表示するディスプレイ160 から構成されている。
【００５６】
内視鏡100 は、内視鏡挿入部101 内部に該内視鏡挿入部101 の先端まで延びるライトガイド106 およびイメージファイバ104 を備えており、該ライトガイド106 とイメージファイバ104 の先端部即ち内視鏡挿入部101 先端部には、それぞれ、照明レンズ102 、対物レンズ103 を備えている。前記ライトガイド106 の一端は照明装置110 から操作部105 をつなぐ接続部107 を通り照明装置110 内へ達している。前記イメージファイバ104 の一端は操作部105 内に延び、接眼レンズ109 を有する接眼部108 に接している。
【００５７】
前記照明装置110 は、通常像観察用の白色光L2を発するキセノンランプ118 、蛍光観察用の励起光L1を発する水銀ランプ111 、該水銀ランプ111 から発せられた励起光L1の透過波長を設定する光学フィルタ112 、および通常観察時と蛍光観察時とで白色光L2と励起光L1を切り換えるためドライバ116 により駆動される切換ミラー115 からなる。
【００５８】
光路切換ユニット120 は、通常観察時と蛍光観察時とで前記イメージファイバ104 を通ってくる反射光および蛍光L3をそれぞれカラーＣＣＤカメラ130 、高感度カメラユニット140 へ送るように光路を切り換えるため、ドライバ123 により駆動される切換ミラー121 を備えている。
【００５９】
高感度カメラユニット140 は、蛍光観察時、イメージファイバ104 を経た蛍光L3を、全蛍光透過用シャープカットフィルタ142a、薬剤蛍光透過用シャープカットフィルタ142bを適宜切り換えて透過させる切換光学フィルタ142 、および該切換光学フィルタを透過した蛍光L3が結像される冷却ＣＣＤカメラ144 からなる。なお、切換光学フィルタ142 は、全蛍光透過用シャープカットフィルタ142aと薬剤蛍光透過用シャープカットフィルタ142bをドライバ143 によって切り換えて用いる。
【００６０】
画像処理装置150 は、CCD カメラで得られた映像信号をデジタル化するA/D 変換回路151 、デジタル化された通常画像信号を保存する通常画像メモリ154 、薬剤蛍光成分を反映するデジタル化された映像信号を保存する薬剤蛍光画像メモリ152 、全蛍光を反映するデジタル化された映像信号を保存する全蛍光画像メモリ153 、薬剤蛍光成分と蛍光和成分との除算を行い除算結果を保存する除算メモリ155 、前記通常画像メモリ154 と除算メモリ155 とに保存された映像信号をディスプレイ160 に可視画像として表示するための画像処理を行うビデオ信号発生回路156 、照明装置110 と高感度カメラユニット140 と光路切換ユニット120 との切換ミラー115,121 、切換光学フィルタ142 を駆動するドライバ116,123,143 に信号を送るタイミングコントローラ158 、および該タイミングコントローラ158 を制御するビデオプロセッサ157 からなる。
【００６１】
以下、本発明による蛍光検出装置を適用した上記構成の内視鏡装置の作用について説明する。最初に、本内視鏡装置の通常像観察時の作用を説明する。
【００６２】
通常観察時には、照明装置110 内の切換ミラー115 は、タイミングコントローラ158 からの信号に基づきドライバ116 によって駆動されて白色光L2の進行を妨害しないように破線の位置に移動する。キセノンランプ118 から出力される白色光L2は、レンズ117 を経て切換ミラー115 へ向かう。前記白色光L2はレンズ114 によってライトガイド106 に入力され、内視鏡先端部まで導光された後、照明レンズ102 から病変部11を含む観察部10へ照射される。白色光L2の反射光は対物レンズ103 によって集光され、イメージファイバ104 、接眼部108 内に設けられた接眼レンズ109 を経て、切換ユニット120 内の切換ミラー121 へ向かう。この切換ミラー121 はタイミングコントローラ158 からの信号に基づき、ドライバ123 によって駆動されて通常観察時には実線の位置に移動するものである。上記反射光は切換ミラー121 によって反射され、レンズ122 によってカラーCCD カメラ130 に結像される。カラーCCD カメラ130 からの映像信号はA/D 変換回路151 へ入力され、RGB 映像信号各々についてデジタル化された後、RGB 画像に対応した通常画像メモリ154 へ保存される。該通常画像メモリ154 へ保存された通常画像信号は、ビデオ信号発生回路156 によってDA変換後にカラーマトリックス処理およびエンコード処理され、NTSC信号としてディスプレイ160 へ入力され、該ディスプレイ160 に可視画像として表示される。
【００６３】
次いで、蛍光像観察時の作用を説明する。ここでは、蛍光診断薬として、λem＝670nm 前後の波長の蛍光を発するATX-S10 を用いる場合について説明する。生体被照射部位には予め前記蛍光診断薬ATX-S10 が投与される。
【００６４】
切換ミラー115 はタイミングコントローラ158 からの信号に基づき、ドライバ116 によって駆動されて白色光L2の通過を遮断すると共に励起光L1を反射するように実線の位置に移動する。水銀ランプ111 から出力される励起光L1は、光学フィルタ112 およびレンズ113 を透過し、切換ミラー115 へ向かう。切換ミラー115 で反射された励起光L1は、レンズ114 によってライトガイド106 に入力され、内視鏡先端部まで導光された後、照明レンズ102 から病変部11を含む観察部10に照射される。なお、光学フィルタ112 は、図９に示すような透過特性をしており光学フィルタ112 を透過した水銀ランプ111 から発せられる励起光L1は、波長405nm の輝線スペクトルとなる。
【００６５】
励起光L1を照射されることにより生じる観察部10からの蛍光L3は、対物レンズ103 よって集光され、イメージファイバ104 および接眼レンズ109 を経て、切換ミラー121 へ向かう。この切換ミラー121 はタイミングコントローラ158 からの信号に基づき、蛍光L3の通過を妨害しないようにドライバ123 によって駆動されて破線の位置に移動するものである。該切換ミラー121 を通過した蛍光L3は、レンズ141 および切換光学フィルタ142 を通過し、冷却CCD カメラ144 へ結像する。なお、切換光学フィルタ142 は、それぞれ図8(a)，8(b)に示すような波長460nm 以上の全蛍光を透過するシャープカットフィルタ142aと、波長630nm 以上の薬剤蛍光を主とする成分を透過するシャープカットフィルタ142bとから構成され、フィルタの切り換えはタイミングコントローラ158 からの信号に基づいて作動するライバ143 によってなされる。このようにドライバ143 によって切換光学フィルタ142 が駆動され、まず青緑色以上の全蛍光を透過するシャープカットフィルタ142aが選択される。シャープカットフィルタ142aを透過した全蛍光は、冷却CCD カメラ144 へ結像する。全蛍光を反映する映像信号はA/D 変換回路151 へ入力され、デジタル化された後、 全蛍光画像メモリ153 へ保存される。
【００６６】
次いで、タイミングコントローラ158 からの信号に基づき、薬剤蛍光を主とする成分のみを透過するシャープカットフィルタ142bが選択される。冷却CCD カメラ144 からは薬剤蛍光を反映する映像信号が出力される。薬剤蛍光を反映する映像信号はA/D 変換回路151 でデジタル化された後、薬剤蛍光画像メモリ152 へ保存される。
【００６７】
両蛍光像を反映する映像信号が取得された後、除算メモリ155 において、薬剤蛍光画像メモリ152 の出力信号と全蛍光画像メモリ153 の出力信号との除算処理が行われ、除算結果が除算メモリ155 に保存される。除算メモリ155 へ保存された除算画像信号は、ビデオ信号発生回路156 によってDA変換後にエンコード処理され、ディスプレイ160 に可視画像として表示される。なお、ディスプレイ画面上には通常画像と除算画像とをオーバーレイ表示することもできる。
【００６８】
また、水銀ランプ111 に対しては、上記光学フィルタ112 とは異なる透過特性の光学フィルタを用いることが可能であり、例えば、図10に示すように405nm と365nm の輝線を選択的に透過させることができる光学フィルタを用いてもよい。。405nm は蛍光診断薬を高効率で励起することができる波長λex1 、365nm は自家蛍光分子を高効率で励起することができる波長λex2 であるので、このような２種の光を併せて用いることはＳＮ比向上のために望ましい。以下薬剤蛍光検出の場合において同様である。
【００６９】
なお、画像処理演算において、λex1 とλex2 とは波長があまり離れていないので、両者による生体被照射部位での励起光強度Iλex1，Iλex2の配光分布は同一とみなせ、生体被照射部位においてIλex2＝ｍ・Iλex1（ｍは任意定数）が成立していると考えている。配光分布が異なる場合は、整合手段を設ける必要がある。
【００７０】
また、上記では、蛍光診断薬としてλem＝670nm 前後の波長の蛍光を発するATX-S10 を用いたため、図8(a)，8(b)に示すような波長460nm 以上の全蛍光を透過するシャープカットフィルタ142aと、波長630nm 以上の薬剤な蛍光を主とする成分を透過するシャープカットフィルタ142bとを用いたが、λem＝635nm 前後の蛍光を発する5-ALA を蛍光診断薬として用いる場合は、カットオフ波長600nm 前後の透過特性を有するフィルタを薬剤蛍光用シャープカットフィルタ142bに用いる等、切換光学フィルタ142 は適宜変更可能である。
【００７１】
次に図11および図12を参照して、本発明による蛍光検出装置を適用した第２の具体的な実施の形態である内視鏡装置について説明する。なお図11において、図６中の要素と同等の要素には同番号を付し、それらについての説明は特に必要のない限り省略する。図11は本発明による蛍光検出装置を適用した内視鏡装置の概略構成図であり、本内視鏡は、蛍光診断薬が予め注入された生体観察部に励起光を照射することにより発せられる蛍光を検出し、薬剤蛍光成分と、自家蛍光成分と薬剤蛍光成分との蛍光和成分、との除算を行うものである。
【００７２】
本発明の実施の形態にかかる上記内視鏡装置は、患者の病巣と疑われる部位に挿入される内視鏡100 、通常像観察用白色光および蛍光像観察用励起光を発する光源を備える照明装置110 、通常像観察時と蛍光像観察時の光路の切換を行う光路切換ユニット120 、通常像観察時に前記白色光の生体被照射部位からの反射光を検出するカラーCCD カメラ130 、蛍光像観察時に前記励起光により生体被照射部位から生じた蛍光を検出する高感度カメラユニット200 、検出された反射光像あるいは蛍光像の画像処理を行う画像処理装置210 、および該画像処理装置210 で処理された画像情報を可視画像として表示するディスプレイ160 から構成されている。本内視鏡装置は、高感度カメラユニット200 、および画像処理装置210 の構成および作用が上記第１の具体的な実施の形態にかかる内視鏡装置と異なる。
【００７３】
高感度カメラユニット200 は、励起光成分を除去する励起光シャープカットフィルタ202 、該フィルタ202 を透過した蛍光L3を薬剤蛍光成分と自家蛍光成分とに分離して、薬剤蛍光を第一CCD カメラへ、自家蛍光を第二CCD カメラへ結像させるダイクロイックミラー201 を備えている。
【００７４】
画像処理装置210 は、CCD カメラで得られた映像信号をデジタル化するA/D 変換回路211 、デジタル化された通常画像信号を保存する通常画像メモリ214 、薬剤蛍光を反映するデジタル化された映像信号を保存する薬剤蛍光画像メモリ212 、自家蛍光を反映するデジタル化された映像信号を保存する自家蛍光画像メモリ213 、薬剤蛍光成分と自家蛍光成分を加算した蛍光和成分を保存する加算メモリ215 、薬剤蛍光成分と蛍光和成分との除算を行い除算結果を保存する除算メモリ216 、前記通常画像メモリ214 と除算メモリ216 とに保存された画像信号をディスプレイ160 に可視画像として表示するための画像処理を行うビデオ信号発生回路217 、照明装置110 と光路切換ユニット120 との切換ミラー115,121 を駆動するドライバ116,123 に信号を送るタイミングコントローラ219 、および該タイミングコントローラ219 を制御するビデオプロセッサ218 からなる。
【００７５】
本内視鏡装置の通常像観察時の作用は上記第一の実施の形態と同様であるため、蛍光像観察時の作用のみを説明する。蛍光診断薬としてλem＝635nm 前後の波長の蛍光を発する5-ALA を用いる場合について説明する。生体被照射部位には予め前記蛍光診断薬5-ALA が投与される。
【００７６】
光路切換ユニット120 中の切換ミラー121 はタイミングコントローラ219 からの信号に基づきドライバ123 によって駆動されて励起光の通過を妨害しないように破線の位置に移動する。励起光L1を照射されることにより観察部10から生じる蛍光L3は、この切換ミラー121 を通過し、励起光成分を除去する励起光シャープカットフィルタ202 を透過して励起光成分が除去された後、ダイクロイックミラー201 へ向かう。ダイクロイックミラー201 は図12に示す透過特性を有し、波長600nm 以上の薬剤蛍光を主とする成分のみが第１冷却CCD カメラ205 へ結像する。波長600nm 以下の自家蛍光を主とする成分は、ダイクロイックミラー201 で反射され第２冷却CCD カメラ204 へ結像する。
【００７７】
薬剤蛍光を反映する第１冷却CCD カメラ205 からの映像信号はA/D 変換回路211 へ入力され、デジタル化された後、薬剤蛍光画像メモリ212 へ保存される。自家蛍光を反映する第２冷却CCD カメラ204 からの映像信号はA/D 変換回路211 へ入力され、デジタル化された後、自家蛍光画像メモリ213 へ保存される。両蛍光像を反映する映像信号が取得された後、加算メモリ215 において自家蛍光画像メモリ213 の出力と薬剤蛍光画像メモリ212 の出力との加算処理が行われ、加算結果が蛍光和成分を反映する加算信号として加算メモリ215 に保存される。
【００７８】
次いで、除算メモリ216 において薬剤蛍光画像メモリ212 の出力と加算メモリ215 の出力との除算処理が行われ、除算結果が除算メモリ216 に保存される。除算メモリ216 へ保存された除算画像信号は、ビデオ信号発生回路217 によってDA変換後にエンコード処理され、ディスプレイ160 に可視画像として表示される。なお、ディスプレイ上に通常画像と除算画像とをオーバーレイ表示することもできる。
【００７９】
尚、本構成においては、蛍光L3の波長分離をダイクロイックミラー201 のみで行っており、蛍光和成分を求めることは全蛍光成分を求めていることと実質的に等価と考えることができる。この場合において、後述の光学フィルタ606 のような図18(C) に示す透過特性を有する光学フィルタを第２冷却CCD カメラ204 の前部に配設することにより、全蛍光成分と等価とならない蛍光和成分との除算を行うものとして機能させることもできる。
【００８０】
次に図13〜図15を参照して、本発明による蛍光検出装置を適用した第３の具体的な実施の形態である内視鏡装置について説明する。なお図13において、図６中の要素と同等の要素には同番号を付し、それらについての説明は特に必要のない限り省略する。図13は本発明による蛍光検出装置を適用した内視鏡装置の概略構成図であり、本内視鏡は、蛍光診断薬が予め注入された生体観察部に励起光を照射することにより発せられる蛍光を検出し、赤色蛍光成分と、青色蛍光成分、緑色蛍光成分および赤色蛍光成分との蛍光和成分との除算を行うものである。
【００８１】
本発明の第三の実施の形態にかかる上記内視鏡装置は、患者の病巣と疑われる部位に挿入される内視鏡100 、通常観察用白色光および蛍光像観察用励起光を発する光源を備える照明装置110 、通常観察時に前記白色光の生体被照射部位からの反射光および蛍光像観察時に前記励起光の生体被照射部位からの蛍光を検出する高感度カメラユニット300 、検出された反射光像あるいは蛍光像の画像処理を行う画像処理装置310 、および該画像処理装置310 で処理された画像情報を可視画像として表示するディスプレイ160 から構成されている。
【００８２】
本実施の形態では、第一の実施の形態と比較して、光路切換ユニット120 およびカラーCCD カメラ130 が省略されており、高感度カメラユニット300 、および画像処理装置310 の構成および作用が異なる。
【００８３】
高感度カメラユニット300は、透過する反射光および蛍光L3の励起光成分をカットする励起光シャープカットフィルタ302 と、該フィルタ302 を透過した反射光および蛍光L3による像を結像する冷却CCD カメラ303 とからなる。なお、冷却CCD カメラの検出面には蛍光をＲ、Ｇ、Ｂの各色の波長領域に分離する色モザイクフィルタが装着されている。
【００８４】
画像処理装置310 は、CCD カメラで得られた映像信号をデジタル化するA/D 変換回路311 、デジタル化されたRGB 各々の画像信号を保存するR 画像メモリ314 、G 画像メモリ313 、B 画像メモリ312 、各画像メモリの出力を加算処理して得られる蛍光和成分を反映する加算信号を保存する加算メモリ315 、R 画像メモリ314 の出力と加算メモリ315 の出力との除算処理を行い除算結果を保存する除算メモリ316 、該除算メモリ316 に保存された除算画像信号をディスプレイ160 に可視画像として表示するための画像処理を行うビデオ信号発生回路317 、照明装置110 と光路切換ユニット120 との切換ミラー115,121 を駆動するドライバ116,123 に信号を送るタイミングコントローラ319 、および該タイミングコントローラ319 を制御するビデオプロセッサ318 からなる。
【００８５】
以下、本発明による蛍光検出装置を適用した上記構成の内視鏡装置の作用について説明する。最初に、本内視鏡装置の通常像観察時の作用を説明する。
【００８６】
生体に照射された白色光L2の反射光は対物レンズ103 よって集光され、イメージファイバ104 、接眼部108 内に設けられた接眼レンズ109 を経て、高感度カメラユニット300 へ向かう。接眼レンズ109 を透過した白色光L2の反射光は、レンズ301 、および励起光シャープカットフィルタ302 を透過し、冷却CCD カメラ303 へ結像する。なお、冷却CCD カメラ303 の検出面には、図14に示す色モザイクフィルタが装着されている。色モザイクフィルタの光学的透過特性は図15に示す通りである。冷却CCD カメラ303 からの映像信号はA/D 変換回路311 へ入力され、RGB の各映像信号成分についてデジタル化された後、それぞれ、R 画像メモリ314 、G 画像メモリ313 、B 画像メモリ312 へ保存される。R 画像メモリ314 、G 画像メモリ313 、B 画像メモリ312 へ保存された通常画像信号は、ビデオ信号発生回路317 によってDA変換後にカラーマトリックス処理およびエンコード処理され、NTSC信号としてディスプレイ160 へ入力され、該ディスプレイ160 に可視画像として表示される。
【００８７】
次いで、蛍光像観察時の作用を説明する。ここでは、蛍光診断薬としてλem＝635nm 前後の蛍光を発する5-ALA を用いる場合について説明する。生体の被照射部には予め前記蛍光診断薬5-ALA が投与される。
【００８８】
励起光を照射されることにより生じる生体被照射部位10からの蛍光L3は、対物レンズ103 よって集光され、イメージファイバ104 および接眼レンズ109 を経て、励起光シャープカットフィルタ302 を透過し励起光成分が除去された後、冷却CCD カメラ303 へ結像される。なお、通常観察光に比べて蛍光強度は弱いので、蛍光像観察時においては冷却CCD カメラ303 の撮像レートを通常像観察時より充分遅くする。冷却CCD カメラ303 からの蛍光映像信号はA/D 変換回路311 へ入力され、R 画像、G 画像、B 画像各々についてデジタル化された後、それぞれ、R 画像メモリ314 、G 画像メモリ313 、B 画像メモリ312 へ保存される。RGB 蛍光像を反映する各々の映像信号が取得された後、加算メモリ315 において、R 画像メモリ314 、G 画像メモリ313 およびB 画像メモリ312 の出力の加算処理が行われ、加算結果が蛍光和成分を反映する加算信号として加算メモリ315 に保存される。生体からの蛍光はR 映像信号が主として薬剤蛍光を反映し、BG映像信号が主として自家蛍光を反映するため、前記加算結果が、自家蛍光と薬剤蛍光との和を表す。 次いで、除算メモリ316 において、R 画像メモリ314 の出力と加算メモリ315 の出力との除算処理が行われ、除算結果が除算メモリ316 に保存される。除算メモリ316 へ保存された除算画像信号は、ビデオ信号発生回路317 によってDA変換後にエンコード処理され、ディスプレイ160 に可視画像として表示される。なお、通常画像を保存するメモリを上記RGB メモリと別に設けることにより、除算画像と通常画像をオーバーレイ表示することもできる。
【００８９】
尚、本構成にあっては、自家蛍光はG 領域が強いので、自家蛍光成分と薬剤蛍光成分との和を求める際に、G 画像メモリ313 の出力とR 画像メモリ314 の出力との加算処理に代えても良い。
【００９０】
さらに、本構成における色モザイクフィルタの波長分離特性が図15に示すものであり、蛍光和成分を求めることは全蛍光成分を求めることと実質的に等価と考えることができる。この場合において、色モザイクフィルタの波長分離特性を変えることにより（例えば各色の遮断特性がオーバーラップしないようにする等）、全蛍光成分と等価とならない蛍光和成分との除算を行うものとして機能させることもできる。
【００９１】
また、本内視鏡装置はカメラ部の構成が簡易であるから、内視鏡先端部に撮像素子を具備する電子内視鏡として適用することが容易に可能である。
【００９２】
次に図16を参照して、本発明による蛍光検出装置を適用した第４の具体的な実施の形態である手術顕微鏡装置について説明する。なお図16において、図６中の要素と同等の要素には同番号を付し、それらについての説明は特に必要のない限り省略する。図16は本発明による蛍光検出装置を適用した手術顕微鏡装置の概略構成図であり、本手術顕微鏡装置は、蛍光診断薬が予め注入された生体観察部に励起光を照射することにより発せられる蛍光を検出し、薬剤蛍光成分と、薬剤蛍光成分と自家蛍光成分との蛍光和成分との除算を行うものである。
【００９３】
本発明の第４の実施の形態にかかる手術顕微鏡装置は、患者の病巣と疑われる部位を観察する顕微鏡400 、通常像観察用白色光および蛍光像観察用励起光を発する光源を備える照明装置110 、該照明装置から発せられる白色光と励起光とを顕微鏡400 へ導光するライトガイド410 、通常像観察時に前記白色光の生体被照射部位からの反射光を検出するカラーCCD カメラ130 、蛍光観察時に前記励起光により生体被照射部位から生じた蛍光を検出する高感度カメラユニット200 、検出された反射光像あるいは蛍光像を反映する映像信号に対して画像処理を行う画像処理装置210 、および該画像処理装置210 で処理された映像信号を可視画像として表示するディスプレイ160 から構成される。
【００９４】
顕微鏡400 は、反射光および蛍光30を導くミラー403,404,405,408,409 および接眼レンズ401 、対物レンズ402 を備える。
【００９５】
以下、本発明による蛍光検出装置を適用した上記構成の手術顕微鏡装置の作用について説明する。最初に、本手術顕微鏡装置の通常像観察時の作用を説明する。
【００９６】
白色光L2の反射光は対物レンズ402 よって集光され、ハーフミラー404 および405 を経て接眼レンズ401 によって肉眼観察される。また、上記反射光の一部はハーフミラー405 およびミラー409 によって反射され、カラーCCD カメラ130 に結像される。該カラーCCD カメラ130 からの映像信号はA/D 変換回路211 へ入力され、RGB 映像信号についてデジタル化された後、RGB 画像に対応した通常画像メモリ214 へ保存される。通常画像メモリ214 へ保存された通常画像信号は、ビデオ信号発生回路217 によりDA変換後にカラーマトリックス処理およびエンコード処理され、NTSC信号としてディスプレイ160 へ入力され、該ディスプレイ160 に可視画像として表示される。
【００９７】
次いで、蛍光像観察時の作用を説明する。ここでは、蛍光診断薬としてλem＝670nm 前後の蛍光を発するATX-S10 を用いる場合について説明する。生体の被照射部には予め前記蛍光診断薬ATX-S10 が投与される。
【００９８】
切換ミラー115 で反射された励起光は、レンズ114 によってライトガイド410 に入力され、手術顕微鏡400 まで導光される。励起光20は、ミラー403 および対物レンズ402 を経て病変部11を含む観察部10に照射される。観察部10からの蛍光L3は対物レンズ402 によって集光され、ハーフミラー404 およびミラー408 によって反射され、レンズ203 を通過し、励起光シャープカットフィルタ202 を透過して励起光成分が除去された後、ダイクロイックミラー201 へ向かう。ダイクロイックミラー201 の特性により波長630nm 以上の薬剤蛍光を主とする成分のみが第１冷却CCD カメラ205 へ結像し、波長630nm 以下の自家蛍光を主とする成分は、ダイクロイックミラー201 で反射され第２冷却CCD カメラ204 へ結像する。薬剤蛍光を反映する第１冷却CCD カメラ205 からの映像信号はA/D 変換回路211 へ入力され、デジタル化された後、薬剤蛍光画像メモリ212 へ保存される。自家蛍光を反映する第２冷却CCD カメラ204 からの映像信号はA/D 変換回路211 へ入力され、デジタル化された後、自家蛍光画像メモリ213 へ保存される。
【００９９】
両蛍光像を反映する映像信号が取得された後、加算メモリ215 において自家蛍光画像メモリ213 の出力と薬剤蛍光画像メモリ212 に保存された薬剤成分との加算処理が行われ、加算結果が加算メモリ215 に保存される。
【０１００】
次いで、除算メモリ216 において薬剤蛍光画像メモリ212 の出力と加算メモリ215 の出力との除算処理が行われ、除算結果が除算メモリ216 に保存される。除算メモリ216 に保存された除算画像信号は、ビデオ信号発生回路217 によってDA変換後にエンコード処理され、ディスプレイ160 に可視画像として表示される。なお、通常画像と除算画像とをオーバーレイ表示することもできる。
【０１０１】
尚、本構成においては、蛍光L3の波長分離をダイクロイックミラー201 のみで行っており、第２の具体的な実施の形態にかかる内視鏡装置と同様に蛍光和成分を求めることは全蛍光成分を求めていることと実質的に等価と考えることができる。この場合においても、後述の光学フィルタ606 のような図18(C) に示す透過特性を有する光学フィルタを第２冷却CCD カメラ204 の前部に配設することにより、全蛍光成分と等価とならない蛍光和成分との除算を行うものとして機能させることもできる。
【０１０２】
さらに、上記第１ないし第４の実施の形態にかかる各装置に使用されているシャープカットフィルタは所望の励起光波長に応じて適宜変更可能である。
【０１０３】
また、上記具体的な実施の形態の説明は、いずれも薬剤蛍光検出を行う場合についてのものであるが、自家蛍光検出を行う自家蛍光画像診断装置に適用可能なことは言うまでもなく、上記第１ないし第４の実施の形態の構成にほぼそのまま適応できる。但し、励起光としては、生体内在色素の励起ピーク波長近辺の領域の波長の光を用いればよい。
【０１０４】
また、上記具体的な実施の形態の説明は薬剤蛍光成分又は長波長成分（例えば赤色成分Ｒ）を除算する場合についてのものであるが、蛍光差成分（（In−Ex）又は（Ｇ−Ｒ））を除算する場合についても適用可能である。以下にその具体的な実施の形態の一例について図17および図18を参照して説明する。図17は本発明による蛍光検出装置を適用した内視鏡装置の概略構成図であり、本内視鏡装置は、蛍光診断薬が注入されていない生体観察部に励起光を照射することにより発せられる自家蛍光を検出し、蛍光差成分（Ｇ−Ｒ）と蛍光和成分（Ｇ＋Ｒ）との除算を行うものである。
【０１０５】
本発明の実施の形態にかかる上記内視鏡装置は、患者の病巣と疑われる部位に挿入される内視鏡100 、通常像観察用白色光および蛍光像観察用励起光を発する光源を備える照明装置110 、通常像観察時と蛍光像観察時の光路の切換を行う光路切換ユニット120 、通常像観察時に前記白色光の生体被照射部位からの反射光を検出するカラーCCD カメラ130 、蛍光像観察時に前記励起光により生体被照射部位から生じた蛍光を検出する高感度カメラユニット600 、検出された反射光像あるいは蛍光像の画像処理を行う画像処理装置500 、および該画像処理装置500 で処理された画像情報を可視画像として表示するディスプレイ160 から構成されている。本内視鏡装置は、高感度カメラユニット600 、および画像処理装置500 の構成および作用が上記第１の具体的な実施の形態にかかる内視鏡装置と異なる。
【０１０６】
高感度カメラユニット600 は、励起光成分を除去する光学フィルタ602 、該フィルタ602 を透過した蛍光L3を赤色波長領域の蛍光と赤色波長領域以下の蛍光とに分離して、赤色波長領域の蛍光を透過し高感度カメラ604 へ結像させ、赤色波長領域以下の蛍光を反射し第２の高感度カメラ605 へ向かわせるダイクロイックミラー601 を備えており、ダイクロイックミラー601 の前部には赤色波長領域以下の蛍光を緑色波長領域の蛍光に制限する光学フィルタ606 が配されている。
【０１０７】
画像処理装置500 は、CCD カメラで得られた映像信号をデジタル化するA/D 変換回路501 、デジタル化された通常画像信号を保存する通常画像メモリ502 、赤色蛍光成分を反映するデジタル化された映像信号を保存する赤色蛍光画像メモリ503 、緑色蛍光成分を反映するデジタル化された映像信号を保存する緑色蛍光画像メモリ504 、緑色蛍光成分から赤色蛍光成分を減算した蛍光差成分を保存する減算メモリ505 、緑色蛍光成分と赤色蛍光成分を加算した蛍光和成分を保存する加算メモリ506 、蛍光差成分と蛍光和成分との除算を行い除算結果を保存する除算メモリ507 、通常画像メモリ502 と除算メモリ216 とに保存された画像をディスプレイ160 に可視画像として表示するための画像処理を行うビデオ信号発生回路508 、照明装置110 と光路切換ユニット120 との切換ミラー115,121 を駆動するドライバ116,123 に信号を送るタイミングコントローラ510 、および該タイミングコントローラ510 を制御するビデオプロセッサ509 からなる。
【０１０８】
本内視鏡装置の通常像観察時の作用は上記第一の実施の形態と同様であるため、蛍光像観察時の作用のみを説明する。
【０１０９】
光路切換ユニット120 中の切換ミラー121 はタイミングコントローラ510 からの信号に基づきドライバ123 によって駆動されて励起光の通過を妨害しないように破線の位置に移動する。励起光L1を照射されることにより観察部10から生じる蛍光L3は、この切換ミラー121 、光学フィルタ602 を通過し、ダイクロイックミラー601 へ向かう。光学フィルタ602 は図18(a) に示す透過特性を有しており、波長480nm 以上の蛍光のみを透過する。これにより中心波長405nm の励起光L1がカットされる。また、ダイクロイックミラー601 は、図18(ｂ) に示す透過特性を有しており、波長610nm 以上の赤色蛍光成分が透過し高感度カメラ604 に入射し、波長610nm 以下の蛍光成分は反射されて高感度カメラ605 に向かう。ダイクロイックミラー601 で反射した波長610nm 以下の蛍光は図18(ｃ) に示す透過特性を有する光学フィルタ606 を透過することにより、波長540nm 以下の蛍光成分に限定される。従って、高感度カメラ605 には、波長480nm から波長540nm の緑色蛍光成分のみが入射する。高感度カメラ604 （赤色CH）により得られた画像信号はＡ／Ｄ変換回路501 へ入力されデジタル化され、赤色蛍光画像メモリ503 に保存される。同様に高感度カメラ605 （緑色CH）により得られた画像信号はＡ／Ｄ変換回路501 へ入力されデジタル化され、緑色蛍光画像メモリ504 に保存される。
【０１１０】
次に赤色蛍光画像メモリ503 の出力と緑色蛍光画像メモリ504 の出力との減算処理が行われ、差分画像信号が減算メモリ505 へ保存される。同様に赤色蛍光画像メモリ503 の出力と緑色蛍光画像メモリ504 の出力との加算処理が行われ、加算画像信号が加算メモリ506 へ保存される。さらに、減算メモリ505 の出力と加算メモリ506 の出力との除算処理が行われ除算画像信号が除算メモリ507 へ保存される。除算メモリ507 へ保存された除算画像信号は、ビデオ信号発生回路509 によってDA変換後にエンコード処理され、ディスプレイ160 に可視画像として表示される。なお、ディスプレイ上に通常画像と除算画像とをオーバーレイ表示することもできる。
【０１１１】
尚、上記構成においては、蛍光差成分（Ｇ−Ｒ）と蛍光和成分（Ｇ＋Ｒ）との除算を行う場合についてのものであるが、光学フィルタ602 、606 、及びダイクロイックミラー601 の透過特性を変更することにより（例えば、光学フィルタ606 およびダイクロイックミラー601 の遮断波長を同一にする。）、本構成のまま蛍光差成分（Ｇ−Ｒ）と全蛍光成分との除算を行うものとして適用することも可能である。
【０１１２】
また、上記構成の説明は自家蛍光検出を行う場合についてのものであるが、薬剤蛍光検出を行う内視鏡装置等に適用可能なことは言うまでもなく、上記の構成にほぼそのまま適応できる。但し、励起光としては、蛍光診断薬（場合によっては、さらに生体内在色素）の励起ピーク波長近辺の領域の波長の光を用いればよい。
【０１１３】
一方、上記説明による実施の形態は撮像光学系において本願発明にかかる蛍光検出装置を適用したものについて説明しているが、撮像光学系に限らず、走査光学系に適用することも可能である。この場合は、発光部位と受光系との距離等に起因する検出効率の変動ηD をキャンセルすることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明による蛍光検出装置の基本構成図
【図２】励起波長λexと、自家蛍光Ifλ2と、薬剤蛍光Ifλ1との関係を示す原理説明図
【図３】薬剤蛍光Ifλ1と全蛍光Ifλ との除算Ifλ1/ Ifλと、自家蛍光分子濃度で薬剤蛍光分子濃度を規格化した変数 N/n＝X との関係を示す原理説明図
【図４】励起波長λex1および励起波長λex2における自家蛍光Ifλ2，Ifλ2'と薬剤蛍光Ifλ1，Ifλ1'との関係を示す原理説明図
【図５】薬剤蛍光Ifλ1と全蛍光Ifλとの除算Ifλ1/If＝(Ifλ1+Ifλ1')/(Ifλ1+Ifλ1'+Ifλ2+Ifλ2')と、自家蛍光分子濃度で薬剤蛍光分子濃度を規格化した変数 N/n＝X との関係を示す原理説明図
【図６】本発明による蛍光検出装置を適用した第１の具体的な実施の形態である内視鏡装置の概略構成図
【図７】上記第１の実施の形態にかかる内視鏡装置に使用される切換光学フィルタの構造図
【図８】上記切換光学フィルタの光透過特性図(a)および(ｂ)
【図９】上記第１の実施の形態の励起光光源の励起光スペクトルを示す説明図
【図１０】上記第１の実施の形態の励起光光源の励起光スペクトルの他の態様を示す説明図
【図１１】本発明による蛍光検出装置を適用した第２の具体的な実施の形態である内視鏡装置の概略構成図
【図１２】上記第２の実施の形態にかかる内視鏡装置に使用されるダイクロイックミラーの光学特性図
【図１３】本発明による蛍光検出装置を適用した第３の具体的な実施の形態である内視鏡装置の概略構成図
【図１４】上記第３の実施の形態にかかる内視鏡装置に使用される高感度カメラに用いられるモザイクフィルタを示す説明図
【図１５】上記モザイクフィルタの光透過特性図
【図１６】本発明による蛍光検出装置を適用した第４の具体的な実施の形態である手術顕微鏡装置の概略構成図
【図１７】本発明による蛍光検出装置を適用した第５の具体的な実施の形態である内視鏡装置の概略構成図
【図１８】上記第５の実施の形態にかかる内視鏡装置に使用される光学フィルタの光透過特性図(a)および(c)ならびにダイクロイックミラーの光学特性図(b)
【図１９】自家蛍光の蛍光スペクトルを示す説明図
【符号の説明】
１ 励起光照射手段
２ 集光光学系
３ 蛍光検出手段
４ 蛍光検出手段
５ 除算手段
６ 表示手段
L1 励起光
L3 蛍光
100 内視鏡
104 イメージファイバ
106 ライトガイド
110 照明装置
111 水銀ランプ
115 切換ミラー
118 キセノンランプ
120 光路切換ユニット
130 カラーＣＣＤカメラ
140,200,300,600 高感度カメラユニット
150,210,310,500 画像処理装置
151,211,311,501 Ａ／Ｄ変換回路
155,216,316,507 除算画像メモリ
156,217,317,508 ビデオ信号発生回路
157,218,318,509 ビデオプロセッサ
158,219,319,510 タイミングコントローラ
160 ディスプレイ
400 手術顕微鏡
410 ライトガイド
Claims (6)
- 蛍光を発する蛍光診断薬が予め注入された生体の観察部に対し、該蛍光診断薬および蛍光を発する生体内在色素の励起波長領域にある励起光を照射する励起光照射手段と、
前記観察部の前記蛍光診断薬から発せられる薬剤蛍光の波長領域および前記生体内在色素から発せられる自家蛍光の波長領域を含む全蛍光成分を抽出する第１の蛍光検出手段と、
前記薬剤蛍光の波長領域の内の一部の波長領域の蛍光成分を抽出する第２の蛍光検出手段と、
前記第２の蛍光検出手段により抽出された蛍光成分を、前記第１の蛍光検出手段により抽出された蛍光成分により除算する除算手段とを有することを特徴とする蛍光検出装置。 - 前記励起光として、前記蛍光診断薬の励起ピーク波長近辺の波長領域の光を用いることを特徴とする請求項１記載の蛍光検出装置。
- 前記励起光として、前記蛍光診断薬の励起ピーク波長近辺の波長領域の光と、前記生体内在色素の励起ピーク波長近辺の波長領域の光とを用いることを特徴とする請求項１または２記載の蛍光検出装置。
- 蛍光を発する生体内在色素の励起波長領域にある励起光を生体の観察部に照射する励起光照射手段と、
前記観察部の前記生体内在色素から発せられる自家蛍光成分の内の比較的短い波長領域および比較的長い波長領域を含む可視領域の全自家蛍光成分を抽出する第１の蛍光検出手段と、
前記自家蛍光成分の内の比較的長い波長領域の内の一部の波長領域の蛍光成分を抽出する第２の蛍光検出手段と、
前記第２の蛍光検出手段により抽出された蛍光成分を、前記第１の蛍光検出手段により抽出された蛍光成分により除算する除算手段とを有することを特徴とする蛍光検出装置。 - 前記励起光として、前記生体内在色素の励起ピーク波長近辺の波長領域の光を用いることを特徴とする請求項４記載の蛍光検出装置。
- 前記蛍光検出手段が、前記観察部から発せられる蛍光を２次元的に検出して該観察部の蛍光像を撮像するものであることを特徴とする請求項１から５いずれか１項記載の蛍光検出装置。
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