DE69209074T2

DE69209074T2 - Verfahren zur herstellung von nanopartikeln

Info

Publication number: DE69209074T2
Application number: DE69209074T
Authority: DE
Inventors: Didier F-94210 La Varenne-S.-Hilaire Bazile; Jean-Paul F-69008 Lyon Michalon; Christian F-69006 Lyon Prud'homme; Gilles F-94230 Cachan Spenlehauer; Michel F-92330 Sceaux Veillard
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1991-06-28
Filing date: 1992-06-25
Publication date: 1996-09-05
Anticipated expiration: 2012-06-26
Also published as: ATE135385T1; NO934359D0; EP0591331B1; FR2678178B1; JPH06508867A; IE922109A1; DE69209074D1; DK0591331T3; GR3019308T3; JP3228742B2; NO308313B1; NO934359L; ES2084363T3; CA2102185A1; EP0591331A1; FI935869A0; CA2102185C; FR2678178A1; IE72509B1; WO1993000388A1

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von kugelförmigen Teilchen mit kleinen Ausmaßen, oft kleiner als 500 nm, die einen Wirkstoff transportieren können oder als Vektor für diesen fungieren können. Diese Teilchen, die auch Nanoteilchen genannt werden, besitzen den Vorteil, daß sie im Blutstrom ohne Größenproblem in den Kapillaren zirkulieren können. Die Erfindung betrifft auch die erhaltenen neuen Teilchen und ihre Verwendung in der Human- oder Veterinärpharmazie.
Aus dem in dem Patent FR 2 608 988 beschriebenen Stand der Technik ist bekannt, Teilchen mit Durchmessern von kleiner als 500 nm nach mindestens drei Verfahrenstypen herzustellen.
Bei dem ersten Verfahrenstyp wird eine Polymerisation eines Monomeren in einer Lösung so durchgeführt, daß eine Micellendispersion des Polymeren in der Lösung erhalten wird. Dieser Verfahrenstyp ist auf in Lösung polymerisierbare Monomere beschränkt, es besteht die Notwendigkeit, nach der Polymerisationsstufe den Polymerisationskatalysator, Oligomere mit niedrigem Molekulargewicht, Monomere und für die Polymerisation notwendige grenzflächenaktive Mittel zu entfernen. Das so erhaltene Polymere besitzt eine zufallsbedingte Verteilung des Molekulargewichts.
Die zweiten und dritten Verfahrenstypen bestehen darin, daß man vorgebildete Polymere verwendet, diese in einem Lösungsmittel solubilisiert, ein Präzipitat oder eine Dispersion aus einer Lösung dieser Polymeren und einem Nicht-Lösungsmittel bildet, anschließend das Lösungsmittel so verdampft, daß die Nanoteilchen in Form einer kolloidalen Suspension gewonnen werden. Die lösende Lösung ist im allgemeinen eine organische Lösung des Polymeren, die nichtlösende Losung ist oft eine wäßrige Lösung.
Gemäß dem zweiten Verfahrenstyp wird das Polymere in einem mit Wasser mischbarem organischen Lösungsmittel solubilisiert. Wenn diese Lösung mit der wäßrigen Phase vermischt wird, fällt das in dem Gemisch wäßrige Phase/organisches Lösungsmittel unlösliche Polymere in Form von Nanoteilchen aus.
Gemäß dem dritten Verfahrenstyp wird ein organisches Lösungsmittel, das das Polymere enthält, das mit Wasser nicht mischbar ist, in einer wäßrigen Phase emulgiert, anschließend das organische Lösungsmittel abgedampft. Die Bildung des Präzipitats oder der Emulsion erfordert das Vorhandensein einer Menge an grenzflächenaktiven Mitteln, die alles andere als vernachlässigbar ist. Während der anschließenden Verdampfung ist es sehr schwierig, das grenzflächenaktive Mittel zu entfernen, das in der so erhaltenden kolloidalen Suspension der Nanoteilchen verbleibt, und daher ist dieses Mittel oft für eine gute Biokompatibilität unerwünscht. Diese zwei zuletztgenannten Techniken sind nun zur Herstellung von biokompatiblen Nanoteilchen wegen der Anwesenheit eines Schutzkolloids nicht anwendbar.
Die vorstehend genannte Patentanmeldung FR 2 608 988 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von kolloidalen Systemen, die in Form von Nanoteilchen von kleiner als 500 nm dispergierbar sind. Diese Nanoteilchen auf der Grundlage einer Substanz, die ohne Unterschied ein Polymeres und/oder ein Wirkstoff sein kann, werden durch das beschriebene zweite Verfahren erhalten. Die Nanoteilchen, die auf der Basis eines Polymilchsäure-Polymeren erhalten werden, enthalten in der Mehrzahl der Beispiele eine Menge eines grenzflächenaktiven Mittels, die der Menge des Polymeren gleich ist. In dieser Anmeldung, behauptet der Erfinder in einem einzigen Beispiel (Beispiel 4), Nanoteilchen von Polymilchsäure-Polymeren ohne grenzflächenaktives Mittel zu erhalten. Die Erfinder haben diesen Versuch reproduziert und haben dabei Nanoteilchen aus Polymilchsäure-Polymeren aus einer acetonischen Polymilchsäure- und Wasserlösung mit extrem geringen Ausbeuten, immer unter 10%, erhalten. Diese Technik kann somit zur Herstellung von Nanoteilchen aus Polymilchsäure in Abwesenheit eines grenzflächenaktiven Mittels nicht verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung erlaubte den Erhalt von Nanoteilchen aus Polymeren, die einen Hauptanteil von in Abwesenheit eines grenzflächenaktiven Mittels abbaubaren Einheiten enthalten. Sie besteht darin, daß Nanoteilchen aus Polymilchsäure-Polyethylenoxid und/oder -Polypropylenoxid in Abwesenheit eines grenzflächenaktiven Mittels oder eines zusätzlichen Schutzkolloids erhalten werden.
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Copolymeren, umfassend einen Hauptteil an durch Einbau von Polyethylenoxid und/oder Polypropylenoxid modifizierten Polymilchsäureeinheiten. Dieses Polymere entspricht für den Hauptanteil seiner Einheiten, bevorzugt der nachstehenden Formel (I)
worin R in jeder Alkylenoxideinheit eine Gruppe bedeutet, die gleich oder verschieden ist, und aus Wasserstoff oder einer Methylgruppe ausgewählt ist, n eine ganze Zahl zwischen 20 und 100 ist, R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt eine Methylgruppe, bedeutet, m eine ganze Zahl zwischen 10 und 1500 ist.
Die Polymilchsäureeinheit dieses Copolymeren besitzt bevor zugt ein Molekulargewicht zwischen 700 und 100.000, die Polyethylenoxid- und/oder Polypropylenoxideinheit besitzt als solche bevorzugt ein Molekulargewicht zwischen 1000 und 40.000. Noch bevorzugter besitzt die Polymilchsäure-Polymereinheit ein Molekulargewicht zwischen 1000 und 60.000, die Polyethylenoxid- und/oder Polypropylenoxideinheit ein Molekulargewicht zwischen 1000 und 6000.
Gemäß einer letzten bevorzugten Ausführungsform ist das Polymilchsäure-Polymere ein Polymeres, das 50% Milchsäureeinheiten in der D-Konfiguration (PLA&sub5;&sub0;) enthält, und das Polyoxid ist ein Polyethylenoxid.
Diese Polymere liegen bevorzugt in einer Zweiblockform vor, d.h. gemäß einer praktischen Ausführungsform wird von einem im Handel erhältlichen monofunktionellen Polyethylenund/oder Polypropylenglykol ausgegangen, worin R' bevorzugt eine Methylgruppe bedeutet, mit dem gewünschten Molekulargewicht, d.h. einem Molekulargewicht zwischen 1000 und 40.000, oder auch mit etwa 20 bis 1000 Ethylenoxideinheiten oder Propylenoxideinheiten, bevorzugt mit 20 bis 150 Ethylenoxideinheiten oder 20 bis 100 Propylenoxideinheiten, auf die man Lactideinheiten bis zum Erhalt des gewünschten Molekulargewichts in der Polymilchsäurekette in Gegenwart eines Katalysators, wie insbesondere Zinnoctat propft.
Man kann genau ausführen, daß zum Erhalt der Polymilchsäureblöcke mit einem Molekulargewicht zwischen 1000 und 60.000 es wünschenswert ist, zwischen 10 und 1000 Lactideinheiten einzuführen. Ganz besonders bevorzugt werden Polyethylenoxid- und/oder Polypropylenoxid-Polymilchsäure-Copolymere verwendet, deren Kette zwischen 10 und 150 Milchsäureeinheiten enthält. Weiter besonders bevorzugt wird von einem im Handel erhältlichen Polyethylenglykol ausgegangen, das 48 Ethylenoxideinheiten mit einem Molekulargewicht von 2100 enthält, das mit 40 bis 150 Lactidein heiten umgesetzt wird.
Nach der Polymerisation in Lösung werden die so erhaltenen Polymere gereinigt, um vollständig den Katalysator und verbleibendes Lactid zu entfernen. Diese Reinigung wird durch Ausfällen des Polymeren mit Hilfe eines Nicht-Lösungsmittels oder durch Gelausschlußchromatographie durchgeführt. Das Copolymere wird anschließend getrocknet und in pulverförmiger Form aufbewahrt.
Gemäß einem ersten Herstellungsverfahren der Nanoteilchen gemäß der Erfindung wird das gewünschte Polymilchsäure-Polyethylenoxid- und/oder -Polypropylenoxid-Polymere in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch in Lösung gebracht, dann wird die organische Lösung in eine wäßrige Lösung so gegossen, daß die Bildung von Nanoteilchen durch Präzipitation hervorgerufen wird. Bei diesem Verfahren wird kein zusätzliches Schutzkolloid verwendet. Unter Schutzkolloid werden Mittel verstanden, zu denen die grenzflächenaktiven Mittel gehören, die die Bildung von Kolloiden begünstigen.
Das Lösungsmittel oder das Lösungsmittelgemisch, das das Copolymere solubilisiert, wird aus Ketonen, wie Aceton, zyklischen Ethern, wie Tetrahydrofuran, Dioxanen, Nitrilen, wie Acetonitril, ausgewählt. Bevorzugt wird Aceton verwendet. Die Löslichkeit des Copolymeren in diesen Lösungsmitteln muß mindestens 10 g/l betragen.
Das Volumenverhältnis zwischen der wäßrigen Lösung und der Copolymerlösung liegt bevorzugt zwischen 0,5 und 10 und insbesondere zwischen 1 und 10. Die Menge des in das Lösungsmittel eingebrachten Copolymeren hängt natürlich von seiner Löslichkeit ab, aber für eine bessere Durchführung der Erfindung, d.h. im wesentlichen, um eine optimale Ausbeute an gebildeten Nanoteilchen zu erhalten, ist eine Menge zwischen 10 und 50 mg/ml bevorzugt.
Gemäß einem zweiten Verfahren zur Herstellung der Nanoteilchen wird das Polymilchsäure-Polyethylenoxid- und/oder -Polypropyelenoxid-Polymere in einem Ester, bevorzugt in Ethylacetat, in Lösung gebracht, dann wird die organische Lösung in die wäßrige Lösung gegossen. Die Nanoteilchen werden unter Verwendung einer Mikrofluidisierungs-Vorrichtung gebildet.
Das Lösungsmittel des Copolymeren wird anschließend durch Erhitzen der kolloidalen Nanoteuchenlösung über die Siedetemperatur des Lösungsmittels in dem Fall verdampft, in dem die Entfernung bei Atmosphärendruck durchgeführt wird, oder auf eine niedrigere Temperatur, wenn die Verdampfung unter vermindertem Druck durchgeführt wird. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird die Suspension von Nanoteilchen in Wasser über ein Filter mit einem Porendurchmesser von etwa 1 µm filtriert, um Aggregate und große Teilchen zu entfernen. Die Ausbeute an so erhaltenen Nanoteilchen liegt im allgemeinen über 50%.
Die Bildung von Nanoteilchen kann in Gegenwart eines pharmazeutischen Wirkstoffs durchgeführt werden, der entweder in das Lösungsmittel des Copolymeren oder in das Lösungsmittel der Präzipitation eingebracht werden kann. Er muß bevorzugt in dem Lösungsmittel des Polymeren löslich sein und in Wasser nicht löslich sein, obwohl es immer möglich ist, Nanoteilchen zu bilden, wenn der Wirkstoff in Wasser löslich ist, die Ausbeute daran dennoch vermindert ist.
Die erhaltenen Nanoteilchen, die ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung sind, enthalten nur das Polymere der Formel (I) und gegebenenfalls einen Wirkstoff, wenn die Präzipitation in Gegenwart eines Wirkstoffs durchgeführt wird. Sie besitzen einen mittleren Durchmesser zwischen 50 und 100 nm und bevorzugt einen mittleren Durchmesser zwischen 50 und 250 nm.
Die erhaltenen Nanoteilchen werden auf zahlreichen Gebieten verwendet, wie der Landwirtschaft, für reprographische Papiere, für photographische Papiere, aber aufgrund ihrer perfekt biologischen Natur sind die Nanoteilchen insbesondere für die pharmazeutische Industrie für den Menschen oder für Tiere bestimmt. Diese Produkte können intramuskulär, subkutan, intraarteriell, intravenus, intraorganisch oder in Hohlräume ohne anaphylaktisches Risiko injiziert werden.
Die Erfindung wird anhand der nachstehenden Beispiele ausführlicher beschrieben, die jedoch nicht als Begrenzung der Erfindung gelten sollen.

BEISPIEL 1

Herstellung von Polymilchsäure-Polyethylenglykol-Copolymeren

1.1) Polymeres PLA&sub5;&sub0;²&sup9;&sup0;&sup0;-PGE²¹&sup0;&sup0;

In einen 250 ml-Dreihalskolben, der mit einem Schaufelrührer und einem aufsteigenden Kühler unter Zirkulation von trockenem Stickstoff versehen ist, wobei der Kolben durch ein reguliertes Ölbad erhitzt wird, werden gegeben:
DL-Lactid 144 g
Polyethylenglykol 79,3 g
Zinn(II)-octat 0,256 g
destilliertes Toluol 335 g
Das Lactid wird am Tag zuvor aus Ethylacetat umkristallisiert, dann am gleichen Tag mit Ethylether gewaschen. Es wird im Vakuum getrocknet. Alle Reagentien werden zugesetzt, dann wird unter leichtem Rückfluß (110-114ºC) 5 1/2 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschließend im Vakuum mit Hilfe eines Rotationsverdampfers (40 mmHg - 100ºC) abgezogen.
So werden 226,3 g Konzentrat erhalten.
Die Reinigung des Copolymeren wird wie folgt durchgeführt:
Es werden zugegeben:
Konzentrat 215 g
Dichlormethan 280 g
Es wird bis zur Bildung einer homogenen Lösung gerührt. Diese Lösung wird langsam in 900 ml Hexan in der Kälte gegossen. Das Polymere fällt in Form einer Paste aus, die durch Dekantieren abgetrennt wird. Der Polymerisationskatalysator wird aus der Hexanphase entfernt. Nach Abtrennen des Polymeren wird es in einem Vakuumofen bei 40ºC getrocknet. Es werden 188,4 g Copolymeres erhalten, dessen Masse durch kernmagnetische Resonanz analysiert wird. Die Masse des Polyethylenglykols beträgt 2100 und die der Polymilchsäure 2900, was 40 Milchsaureeinheiten und 48 Ethylenoxideinheiten bedeutet.

1.2) Polymeres PLA&sub5;&sub0;&sup9;&sup6;&sup0;&sup0;-PGE²¹&sup0;&sup0;

Beispiel 1.1 wird unter Einbringen der folgenden Verbindungen wiederholt:
DL-Lactid 48,6 g
Polyethylenglykol 10 g
Zinn(II)-octat 0,085 g
destilliertes Toluol 90 g
Nach Umsetzung werden 63,6 g Konzentrat erhalten, das nach dem folgenden Verfahren gereinigt wird. 40 g Konzentrat werden in 200 g Dichlormethan bis zum Erhalt einer homogenen Lösung in Lösung gebracht. Diese Lösung wird langsam in 800 ml Wasser gegossen, das zwischen 55 und 60ºC gehalten wird. Das Polymere fällt aus, und das Dichlormethan wird verdampft, das nichtumgesetzte Lactid bleibt in der wäßrigen Lösung, das Polymere wird zentrifugiert, anschließend in einem Ofen im Vakuum bei 40ºC getrocknet.
Es werden 35 g Polymeres erhalten, dessen Analyse mittels kernmagnetischer Resonanz die Bestimmung des Molekulargewichts erlaubt. Das zuletzt Genannte beträgt 9600 für die Milchsäurekette und 2100 für Polyethylenoxidkette, was 133 Milchsäureeinheiten und 48 Ethylenoxideinheiten bedeutet.

1.3) Polymeres PLA&sub5;&sub0;&sup4;&sup0;&sup0;&sup0;

In ein 1 Liter-Reaktionsgefäß, das durch ein Ölbad erhitzt wird und mit einem Rührer in Form eines Ankers und einem aufsteigenden Kühler versehen ist und unter Stickstoff gehalten wird, werden 180 g für Gebrauch destilliertes Xylol und 0,180 g Zinnoctat gegeben, erhitzt, dann werden 120 g DL-Lactid S der Firma Boehringer, das zuvor aus Ethylacetat umkristallisiert worden war und in Ethersulfat gewaschen worden war, eingebracht.
Es wird 5 Stunden bei 140ºC reagieren gelassen. Am Ende der Reaktion wird rasch abgekühlt, dann wird ein Teil Xylol im Vakuum abgezogen. Das Polymere wird in Dichlormethan aufgelöst und durch Methanol ausgefällt. Es wird in einem Ofen im Vakuum bei 65ºC getrocknet.

BEISPIEL 2

Herstellung von Nanoteilchen aus diesen Polymeren

50 mg des in 1.1 hergestellten Copolymeren werden verwendet und in 0,5, 2,5, 5 und 10 ml Aceton aufgelöst. Die Nanoteilchen werden durch Ausfällen durch langsames Gießen dieses Volumens in 5 ml Wasser hergestellt. Die so erhaltene kolloidale Suspension wird 30 Minuten lang am Rotationsverdampfer bei Umgebungstemperatur und unter einem Druck von 3 mmHg eingedampft. Die Suspension wird dann durch ein 1,2 µm-Filter filtriert, um die großen Teilchen und die Aggregate zu entfernen. Der Durchmesser der Teilchen sowie die Ausbeute beim Erhalt der Teilchen aus dem eingesetzten Polymeren sind in der nachstehenden Tabelle angegeben. Wasser/Aceton Ausbeute Durchmesser (nm)
VERGLEICHSBEISPIEL GEMASS BEISPIEL 4 DER FR 2 608 988
Es wird das gleiche Vorgehen, jedoch mit dem Milchsäurepolymeren von Beispiel 1.3 mit einem Molekulargewicht von 40.000, verwendet. Die Nanoteilchen werden durch Präzipitation durch Gießen der Acetonlösung in 5 ml Wasser hergestellt. Das Aceton wird 30 Minuten lang am Rotationsverdampfer abgezogen. Während dieser Phase fällt das Polymere aus und haftet sich an die Wände. Die Suspension wird aufgefangen, über ein Filter mit einem Durchmesser von 1,2 µm filtriert. Das Filtrat ist vollständig klar. Die Polymerkonzentration ist zu gering, um meßbar zu sein.

BEISPIEL 3

Herstellung von Nanoteilchen, die einen Wirkstoff enthalten

In 2 ml Aceton werden 40 mg Spiramycin und 200 mg des gemäß dem vorstehenden Punkt 1.2 hergestellten Copolymeren aufgelöst. Die Nanoteilchen werden durch Präzipitation durch Gießen der acetonischen Lösung in 20 ml 0,1 M Phosphatpuffer, pH 7,4, hergestellt.
Das Aceton wird am Rotationsverdampfer 30 Minuten lang abgezogen, dann wird die Lösung über ein Filter von 1,2 µm filtriert. Es werden Nanoteilchen mit Spiramycin und dem Copolymeren mit einem Durchmesser von 74 nm erhalten.

BEISPIEL 4

Herstellung von Nanoteilchen durch Mikrofluidisation

Ohne grenzflächenaktives Mittel.
Das Polymere (100 mg) wird in 1 ml Ethylacetat solubilisiert. Diese organische Lösung wird unter Rühren im Ultraturrax in 10 ml Wasser gegossen. Nach 30sekündigem Rühren wird die Emulsion homogenisiert und 2 Minuten lang durch Rezyklierung mit Hilfe eines Mikrofluidisators (MICROFLUIDICS 110 S) gereinigt. Das Ethylacetat wird durch Verdampfen im Teilvakuum während 45 Minuten abgezogen, dann werden die Nanoteilchen durch ein SARTORIUS- oder MILLI- PORE-Filter mit einer Porengröße von 1,2 µm filtriert. VERSUCHE NATUR DES PLA-PEG-POLYMEREN GRÖSSE (nm) AUSBEUTE (%) SOFORTIGE PRÄZIPITATION DES POLYMEREN NICHT MÖGLICH
N.B.: Die Polymere 8000/4000, 16000/4000, 30000/2000 und 30000/5000 werden wie in Beispiel 1 aus den folgenden Mengen an Polyethylenglykol, DL-Lactid, Toluol und Zinnoctat hergestellt. VERSUCHE DL-LACTID TOLUOLZINNOCTAT NATUR GEWICHT (Methylester)

Claims

1) Verfahren zur Herstellung von Nanoteilchen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Polymilchsäure- Polyethylenoxid- und/oder -Polypropylenoxid-Copolymeres, welches hauptsächlich Einheiten der Formel

worin R in jeder der Alkylenoxideinheiten eine identische oder unterschiedliche Gruppe, ausgewählt aus Wasserstoff oder einer Methylgruppe, bedeutet, R¹ eine Alkyleinheit mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, n eine ganze Zahl zwischen 20 und 1000 ist, m eine ganze Zahl zwischen 10 und 1500 ist, besitzt, in einem organischen Lösungsmittel solubilisiert, dann durch Vermischen der Lösung, die das Polymere enthält, mit einer wäßrigen Lösung die Nanoteilchen bildet, wobei kein zusätzliches Schutzkolloid verwendet wird.

2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) n einen Wert zwischen 20 und 150 hat, und m einen Wert zwischen 10 und 1000 hat.

3) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) R eine Methylgruppe bedeutet, R' eine Methylgruppe bedeutet, und n einen Wert zwischen 20 und 100 hat.

4) Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) R ein Wasserstoffatom bedeutet, R' eine Methylgruppe bedeutet, n den Wert 48 hat, m einen Wert zwischen 40 und 150 hat.

5) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Lösungsmittel des Polymilchsäure-Polyethylenoxid- und/oder -Polypropylenoxid-Polymeren aus Ketonen, Ethern, Dioxanen, Nitrilen auswählt.

6) Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Aceton ist.

7) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Volumenverhältnis zwischen der wäßrigen Lösung und der organischen Copolymerlösung zwischen 0,5 und 10 liegt.

8) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Copolymeren in der organischen Lösung größer oder gleich 10 g/l ist.

9) Verfahren nach einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man einer der Lösungen einen pharmazeutischen Wirkstoff zusetzt.

10) Nanoteilchen, dadurch gekennzeichnet, daß sie hauptsächlich aus einem Copolymeren der Formel

worin R in jeder der Alkylenoxideinheiten eine identische oder unterschiedliche Gruppe, ausgewählt aus Wasserstoff oder einer Methylgruppe, bedeutet, R' eine Alkyleinheit mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, n eine ganze Zahl zwischen 20 und 1000 ist, m eine ganze Zahl zwischen 10 und 1500 ist, bestehen, und daß sie kein kolloidales Mittel enthalten.

11) Nanoteilchen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen mittleren Durchmesser zwischen 50 und 500 nm besitzen.

12) Nanoteilchen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen mittleren Durchmesser zwischen 50 und 250 nm besitzen.