DE3751647T2 - Biologisch abbaubare Mikrokugeln als Träger für Makromoleküle - Google Patents

Biologisch abbaubare Mikrokugeln als Träger für Makromoleküle

Info

Publication number
DE3751647T2
DE3751647T2 DE3751647T DE3751647T DE3751647T2 DE 3751647 T2 DE3751647 T2 DE 3751647T2 DE 3751647 T DE3751647 T DE 3751647T DE 3751647 T DE3751647 T DE 3751647T DE 3751647 T2 DE3751647 T2 DE 3751647T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
soluble
hydrophilic polymer
biologically active
water
vinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE3751647T
Other languages
English (en)
Other versions
DE3751647D1 (de
Inventor
Patrick P Deluca
Frantisek Rypacek
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Kentucky Research Foundation
Original Assignee
University of Kentucky Research Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Kentucky Research Foundation filed Critical University of Kentucky Research Foundation
Application granted granted Critical
Publication of DE3751647D1 publication Critical patent/DE3751647D1/de
Publication of DE3751647T2 publication Critical patent/DE3751647T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
    • Y10T428/2985—Solid-walled microcapsule from synthetic polymer
    • Y10T428/2987—Addition polymer from unsaturated monomers only

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Polymerisation Methods In General (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft allgemein das Gebiet biologisch abbaubarer Polymere zur kontrollierten Freisetzung von biologisch aktiven Mitteln daraus. Mehr speziell betrifft die Verbindung ein Verfahren zur Herstellung biologisch abbaubarer Polymerer in der Form von kugelförmigen Teilchen von kontrollierter Größe. Das Verfahren ist gestaltet, um die biologisch abbaubaren Polymerteuchen die eingearbeiteten biologisch aktiven Mittel enthalten zu lassen und um die kontrollierte Freisetzung dieser Mittel zu erlauben, während die gezielte Abgabe durch Injektion oder Inhalation ermöglicht ist.
  • Die Verwendung von Proteinen und Peptiden als therapeutische Mittel ist erkannt worden, und ihr Stellenwert innerhalb der pharmazeutischen Rüstzeuge wächst aufgrund ihrer zunehmenden Verfügbarkeit. Diese Verfügbarkeit ist primär auf die jüngsten Fortschritte in der Gentechnologie und Biotechnologie zurückzuführen. Unglücklicherweise wird die Verwendung von proteinhaltigen Arzneimitteln auf den herkömmlichen Verabreichungswegen im allgemeinen durch eine Vielzahl von Abgabeproblemen behindert. Nichtparenterale Verabreichungswege, z.B. orale und perkutane, sind hauptsächlich wegen der geringen Absorption der proteinhaltigen Arzneimittel in den Blutstrom und dem Abbau solcher Arzneimittel in dem Gastrointestinal-Trakt unwirksam. Eine rasche proteolytische Inaktivierung der proteinhaltigen Arzneimittel erfolgt auch, wenn das Arzneimittel parenteral verabreicht wird, wodurch es zu einer Abnahme in seiner Bioverfügbarkeit kommt. Zusätzlich kommt es bei der Verabreichung auf dem parenteralen Wege zu einer Aktivierung des Immunsystems des Wirts, wodurch möglicherweise eine Reihe von unerwünschten Immunreaktionen ausgelöst werden.
  • Angesichts der vorstehenden Punkte wurden beträchtliche Anstrengungen unternommen, um alternative Systeme zur parenteralen Abgabe von Peptiden und Proteinen zu entwickeln, um den Problemen, die mit den bekannten Verabreichungstechniken verbunden sind, vorzubeugen, beispielsweise wurden implantierbare Vorrichtungen aus Poly(hydroxyethyl)methacrylat, Polyvinylalkohol, Ethylen-Vinylacetat-Copolymer (EVA) und Siliconelastomer gegossen oder formgepreßt. Makromolekulare Arzneimittel sind in solche Vorrichtungen eingebettet worden. Ein typisches Herstellungsverfahren beruht auf dem Suspendieren eines Pulvers eines makromolekularen Arzneimittels, wie einem festen Protein oder Peptid, in einer Lösung, die das Polymere enthält. Die gesamte Zusammensetzung wird dann in die gewünschte Größe und Form gegossen oder formgepreßt, entweder durch Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Vulkanisation. Eine Depotfreisetzung von Makromolekülen aus diesen Vorrichtungen ist demonstriert worden. Die Einfachheit der vorgenannten bekannten Methode ist ihr Hauptvorteil.
  • Ein Nachteil der hydrophoben Polymeren, wie solche, die von EVA und Siliconen hergestellt wurden, ist jedoch, daß diese Polymere nicht für hydrophile Makromoleküle durchlässig sind. Somit kann nur der Anteil des Arzneimittels, welches mit der Oberfläche des Implantats entweder direkt oder durch Kontakt mit anderen Arzneimittelteilchen kommuniziert, freigesetzt werden. Somit ist das Arzneimittel, das sich mehr im Inneren des Implantats befindet und vollständig von der Polymermatrix umgeben ist, nicht in der Lage, jemals freigesetzt zu werden und jemals seine therapeutische Wirkung zu entfalten. Der Zusatz von polaren Additiven steigert das Eindringen von Wasser in diese hydrophoben Materialien und hilft, die Proteine zu lösen. Solche Additive sind jedoch nicht ganz inert gegenüber dem Protein. Gleiches gilt für die polaren organischen Lösungsmittel, die zum Gießen von PHEMA und PVA verwendet werden. Ein weiterer mit diesen Typen von Vorrichtungen verbundener Nachteil ist die Notwendigkeit der chirurgischen Einführung und anschließender chirurgischer Entfernung des Implantats. Dies ist notwendig, da die Vorrichtungen aus Materialien zusammengesetzt sind, die nicht abbaubar sind.
  • Mikrokügelchen, die Proteine enthalten, sind aus Polyacrylamid, acryloyliertem Dextran und acryloylierter Stärke hergestellt worden. Polyacrylamidperlen können verschiedene Anforderungen in vitro erfüllen, ihre Nichtabbaubarkeit verhindert jedoch ihre Anwendung beim Menschen. Berichtete Daten zu Polysaccharidteilchen zeigen, daß eine wirksame Vernetzung nur bei einem hohen Derivatisierungsgrad erreicht wurde (degree of derivatization, D.D. etwa 0,1 bis 0,3). Ein hoher D.D. ist unvorteilhaft, weil er die Bioverträglichkeit des Polymeren vermindert. Ein hoher D.D. führt auch vorzugsweise zu der intramolekularen Reaktion von polymerisierbaren Gruppen anstelle der intermolekularen Reaktion zwischen verschiedenen Polymerketten, woraus eine heterogene mikroporöse Struktur resultiert. Die Verwendung des Vernetzungsmittels Bisacrylamid wird als nichtwünschenswert angesehen, da es im allgemeinen zu der Bildung von vernetzten Kohlenwasserstoff-Gelen führt, die sich weder lösen noch abbauen, noch nicht einmal nach Abbau der Polysaccharidkomponente.
  • Die jüngeren Fortschritte bei der Einarbeitung von Arzneimitteln in mikropartikuläre Träger haben große Aufmerksamkeit auf sich gezogen, da sie die Merkmale der matrixkontrollierten Freisetzung mit denen der injizierbaren Form kombinieren. Zusätzlich zu der kontrollierten Freisetzung eröffnen die Mikrokügelchenträger die Möglichkeit von physischem Treffen im Sinne einer "ersten Stufe", d.h. die physische Lokalisation des Arzneimittelträgers in der Nähe des Zielgewebes und der Zielzellen. Die lokale Verabreichung des therapeutischen Mittels erlaubt nicht nur eine wirksamere Arzneimitteltherapie, sondern sie minimiert auch die Möglichkeit von nachteiligen systemischen Wirkungen.
  • Bei der Herstellung von Mikrokügelchen in dem Größenbereich von 1 µm bis 20 µm sind homogene Systeme mehr geeignet als heterogene Systeme zum Gießen von Implantaten. Bei dem homogenen System werden die Proteine in dem gleichen Lösungsmittel zusammen aufgelöst wie das Matrixmaterial. Des weiteren werden, um die biologische Aktivität der Makromoleküle zu bewahren, wäßrige Systeme im allgemeinen bevorzugt. Unter diesem Aspekt können biologisch abbaubare hydrophile Polymere als Matrixmaterial ausgewählt werden, vorausgesetzt, daß sie verfestigt und vernetzt werden können durch einen Mechanismus, der nicht zu einer chemischen Modifizierung und/oder Denaturierung der eingearbeiteten Makromoleküle, wie einem proteinhaltigen Mittel, führt.
  • Es ist bekannt, daß vernetzte hydrophile Gele unter Verwendung von Techniken der Polymerisation mit freien Radikalen erhalten werden können. In gewissem Maße sind die oben genannten Probleme ähnlich zu denen, die bei der Herstellung von biologisch abbaubaren Graft- bzw. Propfpolymeren gefunden werden, d.h. Vinylgruppen-haltige Polymere mit der Einkapselung von biologisch aktiven Materialien darin.
  • Beispiele von Patenten aus dem Stand der Technik sind die US-PS Nrn. 4 131 576, 3 687 878, 3 630 955 und 3 950 282. In diesen Patenten werden Methoden zur Herstellung von Graft-Copolymeren aus Polysacchariden und Vinylmonomeren beschrieben. Diese Patente sind auf die Verbesserung der physikalischen Eigenschaften der Polysaccharide innerhalb jeder Zusammensetzung gerichtet. Die zum Erreichen dieser Verbesserungen verwendeten Verfahrensbedingungen beinhalten die Verwendung von erhöhten Temperaturen, hochreaktiven Monomeren oder organischen Lösungsmitteln. Jedes der vorstehend genannten Parameter ist jedoch gegenüber den biologisch aktiven Makromolekülen schädlich und dadurch bei der erfindungsgemäßen Anwendung ungeeignet.
  • Im Stand der Technik sind auch Verfahrensweisen zur Einkapselung eines Kernmaterials in eine Polymerkapsel beschrieben worden. In der US-PS Nr. 4 382 813 wird die Herstellung einer Kapselwand durch die Gelierung von Polysaccharidgummis, wie Alkalimetall-Alginaten, mit zweiwertigen Metallkationen beschrieben. In der US-PS Nr. 4 344 857 wird die Gelierung der Xanthate von Polyhydroxypolymeren durch die Zugabe von starken Säuren und Kopplungsmitteln beschrieben. In der US-PS Nr. 3 567 650 wird ein ähnliches Ergebnis durch Verringerung der Löslichkeit von bestimmten Polymermaterialien unter Verwendung eines Temperaturanstiegs erreicht.
  • Weitere Mechanismen basieren auf dem Prinzip der Komplex-Koazervierung unter Verwendung von mindestens zwei Kolbiden von entgegengesetzter elektrischer Ladung und Oxidationsprodukten von Polysacchariden als Vernetzungsmittel, wie sie in der US-PS Nr. 4 016 098 beschrieben sind. Eine weitere Verfahrensweise verwendet das Grenzflächenvernetzen von wandbildenden Polymeren durch reaktive bifunktionelle Vernetzungsmittel, die in Öltropfen gelöst sind, die, wie in der U.S. Patentschrift Nr. 4 308 165 beschrieben, verkapselt werden. Weitere Beispiele des Stands der Technik, die ähnliche Lehren darlegen, sind die US-PS Nr. 4 078 051, 4 080 439, 4 025 455 und 4 273 672. Materialien, die gemäß dem Stand der Technik verkapselt werden, sind überwiegend wasserunlösliche Feststoffe oder Öltröpfchen und darin gelöste Verbindungen, z.B. Farbstoffe, Pigmente oder biologisch aktive niedermolekulare Verbindungen, wie Herbizide.
  • In der US-PS 4 352 883 wird ein Verfahren zur Verkapselung von Kemmaterialien, wie lebenden Geweben oder einzelnen Zellen, in einer semipermeablen Membran beschrieben. Die Membran ist für kleine Moleküle durchlässig, aber nicht durchlässig für große Moleküle. Dieses Patent verwendet auch die Gelierung von bestimmten wasserlöslichen Gummis durch die Wirkung von mehrwertigen Kationen.
  • In der US-PS Nr. 4 038 140 wird die Verfahrensweise zum Binden von biologisch aktiven Proteinen auf einen unlöslichen Träger durch Umsetzung der Proteine in einer wäßrigen Phase mit einem Träger, der ein aktiviertes Polysaccharid mit einem darin eingearbeiteten hydrophilen Graft-Copolymeren enthält, beschrieben. Das Patent ist auf die Herstellung von unlöslichen Trägern, die kovalent gebundene Proteine zur Anwendung in biochemischen Reaktoren enthalten, gerichtet.
  • Noch ein weiteres Beispiel des Stands der Technik, die US-PS Nr. 4 094 833, lehrt eine Verfahrensweise zur Herstellung von Copolymerisaten aus Vinylgruppen-enthaltendem Dextran und Divinylverbindungen, fakultativ auch Monovinylverbindungen, in der Form von dreidimensionalen Gelnetzwerken.
  • Die resultierenden vernetzten Dextran-Vinyl-Gele können für Trennzwecke verwendet werden.
  • In dem Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 69, Nr. 7, Juli 1980, Seiten 838-842, wird ein Arzneimittelabgabesystem beschrieben, das in der Lage ist, ein biologisch aktives makromolekulares Mittel mit einer kontrollierten Geschwindigkeit freizusetzen, das eine biologisch abbaubare kugelförmige Polymerstruktur, die das innerhalb der Polymerstruktur eingeschlossene Mittel enthält, umfaßt.
  • Trotz der zahlreichen Lehren im Stand der Technik bietet der Stand der Technik keine Methode zum Erhalt von verkapselten oder eingeschlossenen biologisch aktiven Makromolekülen, wie proteinhaltigen Mitteln, in sphärischen Mikropartikeln von kontrollierten Größenbereichen an. Ebensowenig schlägt der Stand der Technik Verfahrensweisen vor, die es erlauben, Mikrokügelchen mit der Möglichkeit der Geschwindigkeitskontrolle, mit der das biologisch aktive Makromolekül freigesetzt wird, zu erhalten oder zur Modulierung der Geschwindigkeit, mit der die Matrix in vivo abgebaut wird.
  • Es ist deshalb die Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren für die Einarbeitung von empfindlichen biologisch aktiven Makromolekülen, vorzugsweise Peptiden und Proteinen, in eine biologisch abbaubare und bioverträgliche Matrix unter Bedingungen, die ausreichend milde sind, um die biologische Aktivität der eingearbeiteten makromolekularen Mittel zu erhalten, zur Verfügung zu stellen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, eine Matrix, die pharmakologisch aktive Makromoleküle enthält, in der Form von kugelförmigen Teilchen von kontrollierter Größe, vorzugsweise mit einem Durchmesser im Bereich von etwa 0,5 µm bis etwa 500 µm zur Verfügung zu stellen.
  • Es ist auch eine Aufgabe der Erfindung, Mikrokügelchen-Träger, aus welchen makromolekulare Mittel unter in vivo-Bedingungen mit einer vorhersagbaren Geschwindigkeit freigesetzt werden, herzustellen.
  • Es ist noch eine weitere Aufgabe der Erfindung, Mikrokügelchen-Träger von biologisch aktiven Makromolekülen, die eine Möglichkeit zur Kontrolle der Geschwindigkeit des biologischen Abbaus der Matrix in der Art besitzen, daß die Freisetzung der makromolekularen Mittel durch den biologischen Abbau der Matrix reguliert werden kann, herzustellen.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Herstellung von Mikrokügelchen-Trägern von biologisch aktiven Makromolekülen, die ein Potential zur Kontrolle der Geschwindigkeit des biologischen Abbaus der Matrix durch das Einstellen der Matrixeigenschaften, wodurch die Kontrolle sowohl der Freisetzung des makromolekularen Mittels als auch das Vorhandensein der Matrix im Gewebe kontrolliert wird, als auch der biologische Abbau der Matrix in nichttoxische lösliche Produkte, die metabolisiert und/oder ausgeschieden werden, sichergestellt wird, besitzen.
  • Es ist noch eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein Mikrokügelchen- Arzneimittel-Abgabesystem bereitzustellen, das das gezielte Treffen der Arzneimittel oder anderer Mittel auf spezielles Wirtsgewebe oder -zellen durch Injektion oder Inhalation erlaubt, unter Zurverfügungstellung hoher lokaler Konzentrationen, langandauernder Aktivität, systemischer Verabreichung und Behandlung, wobei unerwünschte systemische Effekte von toxischen Arzneimitteln, die direkt in den Kreislauf verabreicht werden, minimiert werden.
  • Diese und ähnliche Aufgaben, Vorteile und Merkmale werden gemäß den Verfahren und Zusammensetzungen der folgenden erfindungsgemäßen Beschreibung erreicht.
  • Figur 1 zeigt ein Gesamtschema der Herstellung der erfindungsgemäßen biologisch abbaubaren Mikrokügelchen.
  • Figur 2 stellt eine detailliertere Ansicht des Mikrokügelchens dar, das durch das in Figur 1 dargestellte Verfahren hergestellt wird.
  • Figur 3 stellt die kumulative Freisetzung des α-1-Proteinaseinhibitors aus Ethoxyethylstärke-Polyacrylamid-Mikrokügelchen in µg Protein pro mg Mikrokügelchen dar.
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung poröser biologisch abbaubarer Mikrokügelchen mit einem dreidimensionalen Netzwerk, in welchem biologisch aktive makromolekulare Mittel physikalisch eingeschlossen sind, wobei das Mikrokügelchen in der Lage ist, das makromolekulare Mittel mit der kontrollierten Geschwindigkeit durch einen Auflösungs-Diffusions- Prozeß freizusetzen, umfassend Emulgieren (1) eines Vinylderivats eines biologisch abbaubaren hydrophilen Polymeren der Formel:
  • CH&sub2;=CR&sub1;-(CH&sub2;)n-X (1),
  • worin R&sub1; für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht, n den Wert 0, 1 oder 2 besitzt, X für eine Verbindung der Formel:
  • -O-R&sub2;, -NHR&sub2;,
  • steht, und R&sub2; für das lösliche hydrophile Polymere, das mindestens zwei Vinyl- oder substituierte Vinylgruppen pro durchschnittlicher Polymerkette enthält, steht, (2) eines wasserlöslichen Monovinylmonomeren und (3) eines biologisch aktiven Makromoleküls in Wasser und Copolymerisation des derivatisierten hydrophilen Polymeren und des wasserlöslichen Monovinylmonomeren, so daß das biologisch aktive Makromolekül darin eingeschlossen wird.
  • Die biologisch abbaubare Matrix ist ein dreidimensionales Gelnetzwerk, in welchem biologisch aktive Makromoleküle physikalisch eingeschlossen sind. Die biologisch abbaubare Matrix ist insbesondere sehr geeignet für die Verabreichung auf dem parenteralen Weg.
  • Gemäß der Erfindung kann die biologisch abbaubare hydrophile Polymerkomponente der Matrix ausgewählt werden aus einer Vielzahl an Quellen einschließlich Polysacchariden, proteinhaltigen Polymeren, löslichen Derivaten von Polysacchariden, löslichen Derivaten von proteinhaltigen Polymeren, Polypeptiden, Polyestern, Polyorthoestern und dergleichen.
  • Die Polysaccharide können Poly-1,4-glucane, z.B. Stärkeglykogen, Amylose und Amylopektin und dergleichen sein. Vorzugsweise handelt es sich bei dem biologisch abbaubaren hydrophilen Polymeren um ein wasserlösliches Derivat von einem Poly-1,4-glucan, einschließlich hydrolysiertem Aminopektin, Hydroxyalkylderivaten von hydrolysiertem Amylopektin, wie Hydroxyethylstärke (HES), Hydroxyethylamylose, Dialdehydstärke und dergleichen. Proteinhaltige Polymere und deren lösliche Derivate beinhalten Gelierung biologisch abbaubarer synthetischer Polypeptide, Elastin, alkyliertes Kollagen, alkyliertes Elastin und dergleichen.
  • Biologisch abbaubare synthetische Polypeptide beinhalten Poly-(N- hydroxyalkyl)-L-asparagin, Poly-(N-hydroxyalkyl)-L-glutamin, Copolymere von N-Hydroxyalkyl-L-asparagin und N-Hydroxyalkyl-L-glutamin mit anderen Aminosäuren. Vorgeschlagene Aminosäuren beinhalten L-Alanin, L-Lysin, L-Phenylalanin, L-Leucin, L-Valin, L-Tyrosin und dergleichen.
  • Definitionen und die weitere Beschreibung irgendeiner der vorgenannten Terminologien sind im Stand der Technik wohlbekannt und können unter Bezugnahme auf irgendeines der Standard-Biochemie-Lehrbücher, wie "Biochemistry" von Albert L. Lehninger, Worth Publishers, Inc. und "Biochemistry" von Lubert Stryer, W.H. Freeman and Company, gefunden werden, wobei beide hiermit durch Zitat aufgenommen sind.
  • Die vorstehenden biologisch abbaubaren hydrophilen Polymeren sind insbesondere geeignet für die erfindungsgemäßen Verfahren und Zusammensetzungen aufgrund ihrer charakteristischen geringen Humantoxizität und ihrer nahezu vollständigen biologischen Abbaubarkeit. Naturgemäß ist es dahin zu verstehen, daß das besondere verwendete Polymere nicht kritisch ist und daß eine Vielzahl von biologisch abbaubaren hydrophilen Polymeren verwendet werden können als eine Konsequenz der neuen erfindungsgemäßen Verarbeitungsverfahren.
  • Das dreidimensionale Netzwerk oder die Gelmatrix gemäß der Erfindung wird durch die radikalische Polymerisation von dem biologisch abbaubaren hydrophilen Polymeren, das mindestens zwei Vinyl- oder substituierte Vinylgruppen enthält, mit einem zusätzlichen monovinylischen Monomeren erhalten.
  • Das Vinylderivat des biologisch abbaubaren hydrophilen Polymeren ist ein Derivat, das Gruppen der Formel (I):
  • CH&sub2;=CR&sub1;(CH&sub2;)n-X (I),
  • enthält, worin R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, n den Wert 0, 1 oder 2 besitzt, und X eine Verbindung der Formel
  • -O-R&sub2;, -NHR&sub2;,
  • bedeutet, worin R&sub2; das oben stehende biologisch abbaubare Polymere, das mindestens zwei Vinyl- oder substituierte Vinylgruppen pro durchschnittlicher Polymerkette enthält, darstellt. X stellt somit eine Ether-, Sekundäramin-, Ester- oder Amidbrücke zwischen den Gruppen der Formel (I) und dem biologisch abbaubaren hydrophilen Polymeren dar. Deshalb beinhalten typische Beispiele für die Vinylsubstituenten Vinyl-, Allyl-, Acryloyl-, Methacryloyl-, Acrylamido- und Methacryl amidogruppen.
  • Das Vinylderivat des biologisch abbaubaren hydrophilen Polymeren kann auf einer Vielzahl von Wegen, die in dem Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden. Ein vorgeschlagener Zugang besteht in der Herstellung von Vinyl- und Allylethern durch die Reaktion von Vinylalkylhalogeniden, Allylhalogeniden, Vinylglycidylethern oder Allylglycidylethern mit alkalischen Lösungen des ausgewählten biologisch abbaubaren hydrophilen Polymeren, das entweder Hydroxyl- oder Aminogruppen enthält. In der gleichen Weise können Derivate, die entweder Ester- oder Amidbindungen enthalten, durch Umsetzung von Acryloylchloriden, Methacryloylchloriden, Acryloylglycidylestern oder Methacryloylglycidylestern mit Hydroxyl- oder Aminogruppen des biologisch abbaubaren hydrophilen Polymeren hergestellt werden.
  • Der Derivatisierungsgrad (DD) der biologisch abbaubaren hydrophilen Polymeren durch die Vinylgruppen ist dergestalt, daß mindestens zwei Vinylgruppen pro durchschnittlicher Polymerkette, vorzugsweise mindestens drei Vinylgruppen pro durchschnittlicher Polymerkette vorhanden sind. Die Obergrenze des DD ist durch die gewünschte Dichte der Vernetzungen vorgegeben, wie unten diskutiert. Es sollte ebenfalls erwähnt werden, daß der Minimum- DD, wenn er in Mol/Vinylgruppen pro Mol Monomereinheiten des biologisch abbaubaren hydrophilen Polymeren ausgedrückt wird, ebenfalls von dem Molekulargewicht des biologisch abbaubaren hydrophilen Polymeren abhängt.
  • Das Monovinylmonomere besitzt zwei Funktionen. Erstens ist es beabsichtigt, die Kettenwachstumsreaktion des wachsenden Radikals durch Verringerung der sterischen Hinderung während der Polymerisation der makromolekularen Vinylderivate zu erleichtern. Dies erübrigt die Notwendigkeit eines hohen Derivatisierungsgrades des eingesetzten biologisch abbaubaren hydrophilen Polymeren. Zweitens ist es beabsichtigt, eine nicht-abbaubare Komponente, die bei der Regulierung der Abbaugeschwindigkeit der Matrix beteiligt sein kann, in die Gelstruktur oder -matrix einzuführen.
  • Das Verhältnis des monofunktionellen Monomer-Kettenverlängerers zu dem derivatisierten biologisch abbaubaren hydrophilen Polymeren wird so gewählt, daß während der Polymerisation kurze lineare Ketten des Kohlenwasserstoffpolymeren hergestellt werden, die tatsächlich durch abbaubare hydrophile Polymerketten vernetzt werden. Dies stellt sicher, daß im wesentlichen die gesamte Matrix der Mikrokügelchen in vivo zu löslichen Produkten mit niedrigem Molekulargewicht abgebaut werden kann.
  • Das Verhältnis zwischen der biologisch abbaubaren hydrophilen Polymerkomponente zu der Vinylmonomerkomponente kann in dem Bereich von etwa 1:5 bis etwa 40:1 liegen, bezogen auf das Gewicht. Vorzugsweise liegt das Verhältnis in dem Bereich von etwa 2:1 bis etwa 20:1.
  • Das Monovinylmonomere ist bestimmt, um die Kettenwachstumsreaktion des wachsenden Radikals während der Polymerisation zu erleichtern, wodurch sich die Notwendigkeit der hohen Derivatisierung des eingesetzten Polysaccharids mit polymerisierbaren Gruppen erübrigt. Das Monovinylmonomere führt auch in die Polymermatrix weitere funktionelle Gruppen, z.B. negativ oder positiv geladene, die bei der Kontrolle der Arzneimittelfreisetzung beteiligt sein können, ein. Typische funktionelle Gruppen, die bei der Kontrolle der Arzneimittelfreisetzung beteiligt sein können, beinhalten Carboxyl, Amino, Dialkylamino, Dihydroxyalkylamino und dergleichen. Das Vorhandensein dieser positiven oder negativen Ladungen verschafft der Matrix die lonenaustauschereigenschaften.
  • Das Monovinylmonomere kann aus der Gruppe der hydrophilen Ester und/oder Amide von Acryl- oder Methacrylsäuren, wasserlöslichen Vinylderivaten, Acrylsäure, Methacrylsäure und dergleichen ausgewählt werden. Typische Beispiele der hydrophilen Ester und/oder Amide von Acryl- oder Methacrylsäuren beinhalten Acrylamid, Methacrylamid, 2-Hydroxyethylmethacrylat, 2-Hydroxypropylmethacrylamid, N-Methacryloyltrishydroxymethyl aminomethan, N-Acryloyl-N'-dimethylaminopropylamin, 3-N,N-Dimethylaminopropylmethacrylamid, N- Alkylmethacrylamid-Glycerinmonomethacrylat und dergleichen. Geeignete wasserlösliche Vinylderivate beinhalten N-Vinylpyrrolidon, N-Vinylimidazol, p- Vinylbenzoesäure, Vinylpyridin und dergleichen.
  • Geeignete biologisch aktive Makromoleküle, deren Anwendung bei der erfindungsgemäßen praktischen Ausführung vorgesehen ist, beinhalten Hormone, Proteine, Peptide, Impfstoffe, Enzyme, Enzyminhibitoren und andere biologisch aktive Makromoleküle. Ein vorgeschlagener Inhibitor ist α-1-Antitrypsin (ATT), ein α-Proteinaseinhibitor. Zusätzliche Beispiele beinhalten Aminosäure-metabolisierende Enzyme bei der Behandlung von Neoplasie, fibrinolytische Enzyme, Interferon, Wachstumshormone, Antigene zur Desensibilisierung, Immunoglobuline und Fab-Fragmente von Immunoglobulinen. Die Erfindung soll nicht auf irgendeines der vorstehenden Beispiele beschränkt sein, und weitere Typen von biologisch aktiven Makromolekülen sind gleichermaßen bei der erfindungsgemäßen praktischen Ausführung geeignet.
  • Die biologisch aktiven Makromoleküle bleiben innerhalb der polymeren Matrix frei, d.h., es gibt keine chemischen Bindungen zwischen dem Makromolekül und irgendwelchen anderen Gruppen innerhalb der Mikrokügelchen. Somit ist zur Freisetzung des Makromoleküls kein Bruch einer chemischen Bindung erforderlich. Die Freisetzung erfolgt durch Diffusion aus den Mikrokügelchen oder durch biologische Abbau-Erosion des Polymeren.
  • Die erfindungsgemäße Polymerisationsreaktion wird unter geeigneten Bedingungen für die Radikalpolymerisation durchgeführt. Die Reaktion wird immer in wäßriger Lösung durchgeführt. Geeignete Radikalstarter sind Starter vom Redox-Typ. Die Polymerisationsreaktion wird vorzugsweise unter Verwendung von Radikalstartern durchgeführt, um freie Radikale unter milden Bedingungen, wie einer Temperatur von näherungsweise 0ºC, zu erzeugen. Die Temperatur der Polymerisationsreaktion kann aber auch im Bereich von etwa 0ºC bis etwa 50ºC liegen. Die bevorzugte Temperatur, bei der die Polymerisationsreaktion durchgeführt wird, liegt im Bereich von etwa 0ºC bis etwa 30ºC.
  • Es ist ein besonders vorteilhaftes Merkmal der erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrensweise, daß, ausgehend von der Auflösung des interessierenden Makromoleküls bis zum Verteilen der fertigen Mikrokügelchen in Probengläschen das gesamte Verfahren bei Temperaturen nahe von 0ºC durchgeführt werden kann, um den Denaturierungseffekt auf das Makromolekül zu minimieren. Typische Starter vom Redox-Typ beinhalten Ammoniumpersulfat, Wasserstoffperoxid, Benzoylperoxid und dergleichen.
  • Es ist gleichfalls vorteilhaft, einen Radikalstarter zusammen mit einer Verbindung zu verwenden, die mit dem Starter ein Redox-System bildet und die Bildung der Radikale beschleunigt. Beispiele der zweiten Verbindung des Startersystems beinhalten N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin, Ascorbinsäure, N,N-Dimethylamino-p-toluidin, 3-Dimethylaminopropionitril, Natriummetabisulfit und dergleichen.
  • Während der Polymerisationsreaktion werden lineare Ketten von vinylischen Polymeren gebildet, die mit dem biologisch abbaubaren hydrophilen Polymeren vernetzt werden. Es ist somit wichtig, daß ein Monovinylmonomeres während der Polymerisationsreaktion verwendet wird, um sicherzustellen, daß nur lineare Ketten des nichtabbaubaren Kohlenwasserstoffpolymeren gebildet werden. Die Verwendung des Monovinylmonomeren stellt somit sicher, daß der Abbau der biologisch abbaubaren Komponente, die für das Vernetzen verantwortlich ist, die Bildung von vollständig löslichen Abbauprodukten berücksichtigt. Das erfindungsgemäße Monovinylmonomere besitzt, da es sich nur um ein Monomeres handelt, ein niedriges Molekulargewicht, verglichen zu dem biologisch abbaubaren Polymeren. Es wurde spekuliert, daß, falls das Molekulargewicht des Monomeren 400 überschreitet, sterische Hinderung dann möglich ist. Es wird somit für den erfindungsgemäßen Zweck vorgeschlagen, daß das Monovinylmonomere ein Molekulargewicht von weniger als 400 aufweist.
  • Das erfindungsgemäße Arzneimittelabgabesystem ist in idealer Weise geeignet zur Verabreichung auf parenteralen oder Inhalationswegen. Dem Fachmann wird klar sein, daß die erfindungsgemäßen porösen Mikrokügelchen, die die eingearbeiteten Arzneimittel zur Freisetzung an Zielzellen oder -geweben enthalten, deshalb alleine oder in Vermischungen mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Trägern, Streckmitteln oder Hilfsmitteln verabreicht werden können, die in geeigneter Weise ausgewählt werden, unter Berücksichtigung des beabsichtigten Verabreichungsweges und den herkömmlichen pharmazeutischen Anwendungen. Diese inerten pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffe sind im Stand der Technik gut bekannt. Beispielsweise können für parenterale Injektionen Dosiereinheitformen verwendet werden, um intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Verabreichungen zu erreichen, und für solche parenteralen Verabreichungen werden geeignete sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen oder Suspensionen angewendet, die fakultativ geeignete gelöste Stoffe zur Bewirkung von Isotonie enthalten. Desgleichen werden für Inhalationsdosisformen zur Verabreichung über die Schleimhautmembranen der Nase und der Kehle oder Bronchen-Lungen-Geweben geeignete Aerosol- oder Sprayinhalationszusammensetzungen und -vorrichtungen verwendet.
  • Die vorstehende Methode erlaubt die Herstellung von Mikrokügelchen in kontrollierten Größenbereichen unter Bedingungen, die ausreichend mild sind, um die biologische Aktivität der funktionellen Makromoleküle zu bewahren. Zusätzlich erlaubt die vorstehende Methode die Möglichkeit der Kontrolle der Freisetzung des Arzneimittels durch Kontrollieren der Vernetzungsdichte und der Abbaugeschwindigkeit durch Auswählen des Derivatisierungsgrades des eingesetzten Polysaccharids und der Matrixzusammensetzung. Die Polymerisation kann durch irgendein im Stand der Technik bekanntes Polymerisationsverfahren durchgeführt werden. Ein weiteres wichtiges Merkmal der Erfindung ist jedoch die Tatsache, daß die Polymerisation unter Verwendung einer Perlpolymerisationstechnik durchgeführt werden kann. Gemäß dem erfindungsgemäß beschriebenen geeigneten Verfahren werden das derivatisierte biologisch abbaubare hydrophile Polymere, das Monovinylmonomere und das biologisch aktive Makromolekül, das darin eingearbeitet werden soll, zusammen in einem wäßrigen Puffer von geeignetem pH-Wert und lonenstärke, der zur Bewahrung der biologischen Aktivität des makromolekularen Mittels geeignet ist, gelöst, üblicherweise zusammen mit einer Komponente des Startersystems. Es sind entweder oxidative oder reduktive Typen des Starters verwendbar.
  • Die wäßrige Lösung wird anschließend durch Spülen mit N&sub2; von Sauerstoff befreit und in einer von Sauerstoff befreiten, mit Wasser unmischbaren organischen Flüssigkeit, die vorzugsweise aus höher aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Hexan, Heptan, Octan, Cyclohexan oder deren höheren Homobgen und deren Gemischen zusammengesetzt ist, emulgiert. Um die Emulgierung und Bildung einer Wasser-in-Öl-Emulsion zu erleichtern, werden geeignete Emulgatoren zu der kontinuierlichen organischen Phase zugesetzt. Typische Emul gatoren sind Sorbitanoleate, Polyethlyenglykolether, Polyoxyethlyensorbitanester, Polyoxyethylenpolyoxypropylenalkohole und dergleichen.
  • Nach dem Erhalten einer Emulsion mit einem geeigneten Größenbereich von wäßrigen Tröpfchen wird die Polymerisation durch Zusatz der anderen Komponente des Startersystems zu der Emulsion begonnen. Wenn eine wasserlösliche Verbindung verwendet wird, befindet sich die Oxidationsmittelkomponente des Startersystems, z.B. Ammoniumpersulfat und dergleichen, in der wäßrigen dispersen Phase, dann ist die zweite Komponente ein Reduktionsmittel, z.B. N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin und dergleichen, das in der kontinuierlichen Phase, löslich ist. Die Mikrokügelchen, die durch die Polymerisation der wäßrigen Tröpfchen der Emulsion gebildet wurden, werden durch Dekantieren und Waschen mit einem geeigneten, nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gereinigt und dann gefriergetrocknet. Geeignete organische, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel beinhalten Cyclohexan, Benzol, Cyclohexanon und dergleichen.
  • Einer weiteren erfindungsgemäßen Verfahrensweise folgend können die Mikrokügelchen nach dem Waschen mit dem organischen Lösungsmittel erneut in Wasser oder einem wäßrigen Puffer dispergiert werden, mit dem Puffer gewaschen werden und aus einer wäßrigen Suspension gefriergetrocknet werden. Die biologisch aktive Verbindung, z.B. Peptid, Protein und dergleichen, wird, während sie in der wäßrigen dispersen Phase co-aufgelöst ist, in das vernetzte Polymernetzwerkwährend der Polymerisation eingeschlossen, und kann in vivo im wesentlichen durch Diffusion durch das Polymernetzwerk oder im Anschluß an den Abbau der Matrix freigesetzt werden. Ein besonders vorteilhaftes Merkmal des vorstehenden Verfahrens und ungeachtet der ausgewählten besonderen Polymerisationstechnik ist es, daß die Mikrokügelchen in einer Vielzahl an Größenbereichen hergestellt werden können, die im allgemeinen im Bereich von etwa 0,5 µm bis etwa 500 µm im Durchmesser liegen. Größenbereiche von etwa 1,0 µm bis etwa 15,0 µm im Durchmesser sind im allgemeinen bevorzugt. Für Inhalationsverabreichungen wird ein Mikrokügelchen-Größenbereich von etwa 1,0 µm bis etwa 5,0 µm im Durchmesser bevorzugt. Für injizierbare Verabreichungen wird ein Mikrokügelchen-Größenbereich von etwa 8, µm bis etwa 15,0 µm im Durchmesser bevorzugt.
  • Die Größe der resultierenden Mikrokügelchen hängt von der Größe der wäßrigen Tröpfchen in der Wasser-in-Öl-Suspension ab. Die Größe der Tröpfchen hängt ihrerseits von der Scherspannung ab, die durch den Rührer ausgeübt wird. Der Rührer tritt den durch die Oberflächenspannung verursachten Koaleszenz-Tendenzen entgegen. Im allgemeinen wird die Größe der Tröpfchen durch das Auftreten einer höheren Scherspannung verringert. Eine höhere Scherspannung wird entweder durch Verwendung einer höheren Rührgeschwindigkeit oder durch Verkleinerung des Verhältnisses zwischen den Viskositäten der kontinuierlichen Phase und der dispersen Phase erreicht. Eine höhere Viskosität der kontinuierlichen Phase kann durch Erniedrigung des Anteils der Kohlenwasserstoffe mit mehr Kohlenstoffatomen in der Emulsion, z.B. Octan, Dioxan, Dodecan und dergleichen, erreicht werden. Die Viskosität der wäßrigen dispersen Phase kann durch Verwendung eines unterschiedlichen Molekulargewichts des eingesetzten biologisch abbaubaren hydrophilen Polymeren eingestellt werden. Die Einstellung der Viskosität der wäßrigen dispersen Phase auf diese Weise berücksichtigt die Verwendung der gleichen Gesamtgelmatrix- und Monovinylmonomer-Konzentration.
  • Ein weiteres vorteilhaftes Merkmal der Erfindung ist die Tatsache, daß die eingearbeiteten makromolekularen Mittel aus der Gelmatrix durch Diffusion durch das vernetzte Hydrogelnetzwerk freigesetzt werden. Es können zahlreiche Freisetzungsgeschwindigkeiten der makromolekularen Mittel durch Variation der Vernetzungsdichte der Gelmatrix erreicht werden. Die Vernetzungsdichte der Matrix kann durch die Auswahl eines biologisch abbaubaren hydrophilen Polymeren mit unterschiedlichen Derivatisierungsgraden (DD) variiert werden. Die Derivatisierungsgrade werden verwendet, um den mittleren Abstand zwischen den gebundenen Vinylgruppen anzugeben. Eine geeignete Vernetzungsdichte hängt demnach von dem Molekulargewicht des makromolekularen Mittels und von dessen gewünschter Freisetzungsgeschwindigkeit ab.
  • Der Derivatisierungsgrad liegt vorzugsweise in dem Bereich von etwa 0,01 bis etwa 0,20 mol Vinylgruppen pro Mol Monomereinheiten des biologisch abbaubaren hydrophilen einzusetzenden Ausgangspolymeren. Vorzugsweise liegen etwa 0,02 bis etwa 0,15 mol Vinylgruppen pro Mol Monomereinheiten des Ausgangspolymeren vor. Wenn Hydroxyethylstärke (HES) als das biologisch abbaubare hydrophile Ausgangspolymere verwendet wird, entspricht der breite Bereich von etwa 0,01 bis etwa 0,20 einem Molekulargewicht des durchschnittlichen Segments zwischen Vernetzungspunkten von etwa 20.000 bis etwa 1000. Der Bereich von etwa 0,02 bis etwa 0,15 entspricht einem Molekulargewichtsbereich des durchschnittlichen Segments zwischen den Vernetzungspunkten von etwa 10.000 bis etwa 1800. Der Bereich hinsichtlich der Vernetzungsdichte von 0,02 bis 0,15 mol Vinylgruppen pro Mol Monomereinheiten liefert näherungsweise eine zehnfache Differenz hinsichlich der Freisetzungsgeschwindigkeit des Proteins mit einem Molekulargewicht von etwa 50.000.
  • Es ist zuzugestehen, daß die Konzentration und Temperaturen und Verhältnisse, die vorstehend und in den Beispielen aufgeführt sind, als betriebsbereite Bereiche genannt sind und daß weitere numerische Ausdrücke anzuwenden sind, falls verschiedene Lösungsmittel, Polymere, Monomere, Makromoleküle etc. ausgewählt werden.
  • Die folgenden nichtbeschränkenden Beispiele dienen dazu, dem Fachmann das Verständnis der Erfindung und seiner speziellen bevorzugten Ausführungsformen weitergehend zu erleichtern. Wenn nichts anderes angegeben ist, beziehen sich alle Mengen auf Gramm.
    • BEISPIEL 1
  • Zu einer Lösung von Hydroxyethylstärke (HES) (HESPAN, eine Warenbezeichnung von American Critical Care) in trockenem destilliertem N,N'-Dimethylacetamid (DMAA) bei näherungsweise 0ºC wurde eine abgemessene Menge von destilliertem Acryloylchlorid in kleinen Anteilen iusammen mit einer äquimo laren Menge an Triethylamin über einen Zeitraum von näherungsweise 30 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgefäß wurde bei dieser Temperatur gehalten und die Reaktion für näherungsweise 2 weitere Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in ein Gefäß, das 200 ml Aceton bei etwa 0ºC bis etwa 5ºC enthielt, überführt, um das Polymere auszufällen. Das Polymere wurde mit Aceton gewaschen, durch Luftansaugen getrocknet, in Wasser gelöst und in Aceton erneut ausgefällt. Die derivatisierte HES (Acryloyl-HES) wurde abschließend durch präparative Gelpermeations-Chromatographie in Wasser gereinigt und dann gefriergetrocknet. Die Verhältnisse der Reaktanten und die Daten zu den resultierenden Polymeren sind in Tabelle I dargestellt. Das Symbol mwa gibt das Molekulargewichtsäquivalent des biologisch abbaubaren hydrophilen Polymeren pro Vinylgruppe an. D.D. gibt den Derivatisierungsgrad in mmol/g an. TABELLE 1 Herstellung der Acryloyl-HES Acryloylchlorid Triethylamin Acryloyl-HES (Ausbeute)
    • BEISPIEL 2
  • Näherungsweise 4,05 g teilweise hydrolysiertes Amylopectin wurden in 80 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde auf 0ºC gekühlt, und eine Lösung von 1,8 g Acryloylchlorid in 10 ml Aceton wurde in kleinen Anteilen bei gleichzeitigem Rühren zusammen mit 10 ml einer 2N Lösung von NAOH so zugesetzt, daß die Lösung alkalisch blieb. Nach näherungsweise 30 Minuten wurde das Acryloylamylopectin mit Aceton ausgefällt und in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 weiter verarbeitet. Die Ausbeute betrug 3,9 g, und der D.D. lag bei 0,32 mmol/g.
    • BEISPIEL 3
  • Näherungsweise 5,0 g HES wurden in 18,8 g DMAA aufgelöst, und zu dieser Lösung wurden 6 ml einer 2N NAOH-Lösung, 50 mg 4-Methoxyphenol und 1,4 g Allylglycidylether zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 verarbeitet. Die Ausbeute lag bei 4,3 g, und der D.D. betrug 0,42 mmol/g.
    • BEISPIEL 4
  • Näherungsweise 4,3 g Poly-[N-(2-hydroxyethyl)-L-glutamin], (PHEG), in 18,8 g DMAA wurden mit 0,4 g Acryloylchlorid in der gleichen wie in Beispiel 1 verwendeten Verfahrensweise umgesetzt. Die Ausbeute an Acryloyl-PHEG lag bei 4,2 g, und der D.D. betrug 0,32 mmol/g.
    • BEISPIEL 5
  • Acryloyl-HES, die gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde, Acrylamid und α-1-Proteinaseinhibitor (α-1-PI) wurden in 0,05 mol/l Ammoniumcarbonatpuffer des pH-Wertes 7,4 zusammen mit Ammoniumpersulfat (2% mol/mol hinsichtlich der Gesamtkonzentration der Vinylgruppen) aufgelöst. Die Lösung wurde durch wiederholtes Evakuieren und Befüllen des Reaktionsgefäßes mit Stickstoff bei 0ºC von Sauerstoff befreit. Die sauerstoffbefreite Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde in einen Polymerisationsreaktor, der 60 ml organische kontinuierliche Phase enthielt, überführt. Die organische kontinuierliche Phase war aus einem Gemisch von Heptan, USP, Mineralöl und 0,3 g SO-15 (Sorbitanoleat) zusammengesetzt. Das Gesamtgemisch wurde anschließend mit Stickstoff bei 0ºC durchgespült. Tabelle II liefert eine Erläuterung der Zusammensetzungen der dispergierten und der kontinuierlichen Phasen. In Tabelle II stellt der durchschnittliche Durchmesser (µm) den durchschnittlichen Durchmesser der Mikrokügelchen nach Rehydration in 0,15 mol/l NaCl und 0,05 molil Phosphat, pH-Wert 7,4, dar. Der Proteingehalt in % bedeutet den Gehalt des durch Diffusion freisetzbaren Proteins in den trockenen Mikrokügelchen.
  • Der Polymerisationsreaktor bestand aus einem ummantelten Glasgefäß, das mit einem Geschwindigkeits-kontrollierten Rührer ausgerüstet worden war. Öffnungen zum Zugeben der Reaktanten und zum Entnehmen der Proben waren ebenso wie ein Stickstoffeinlaß im oberen Teil des Gefäßes vorhanden. Nachdem eine stabile Emulsion der wäßrigen dispergierten Phase in der organischen kontinuierlichen Phase durch die Rührwirkung erhalten worden war, wurden näherungsweise 0,15 ml N,N,N',N'-Tetramethylendiamin (TEMED) zu der Emulsion zugesetzt, und die Reaktion wurde bei etwa 0 bis etwa 2ºC für weitere 20 Minuten fortgesetzt. Die resultierende Suspension der Mikrokügeichen wurde in 200 ml kaltes Heptan (0 bis 5ºC) gegossen, mit Heptan gewaschen, in Ammoniumcarbonatpuffer, der 0,1% Triton-X-100 enthielt, erneut suspendiert, mit reinem Ammoniumcarbonatpuffer (0,01 mol/l) gewaschen und gefriergetrocknet. TABELLE II Reaktionsbedingungen und charakteristische Merkmale des Produkts Dispergierte Phase: Acryloyl-HES Acrylamid Puffer Kontinuierliche Phase: Heptan (ml) Mineralöl (ml) Rühren (UpM) Durchschnittlicher Durchmesser (µm)
    • BEISPIEL 6
  • Beispiel 6 wurde in der gleichen Weise wie Beispiel 5 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß das Produkt mit Heptan gewaschen wurde, anschließend mit Cyclohexan gewaschen wurde und abschließend aus Cyclohexan gefriergetrocknet wurde. Die resultierenden Mikrokügelchen zeigten analoge Eigenschaften zu den in Beispiel 5 gefundenen, wobei sie aber im wesentlichen alle das Protein, welches zu Anfang in die dispergierte Phase zugegeben wurde, enthielten.
    • BEISPIEL 7
  • Näherungsweise 1,6 g Acryloyl-PHEG, das gemäß Beispiel 4 hergestellt wurde, 0,58 g N-Vinyl-2-pyrrolidon und 0,49 g α-1-Proteinaseinhibitor (α-1-PI) in 13,5 ml eines 0,05 mol/l Phosphatpuffers, pH-Wert 7,4, wurden als eine dispergierte Phase verwendet, um Mikrokügeichen in einer ähnlichen Weise, wie in Beispiel 5d angegeben, herzustellen. Die resultierenden Mikrokügelchen besitzen einen durchschnittlichen Durchmesser von 6,7 µm und einen Proteingehalt von 11,2%.
    • BEISPIEL 8
  • Näherungsweise 50 mg Mikrokügelchen, die ähnlich zu der in den Beispielen 5a bis 5d verwendeten Weise hergestellt worden waren, wurden in 10 ml 0,05 mol/l Phosphatpuffer, pH-Wert 7,4, mit 0,15 mol/l NaCl und 0,02% NaN&sub3; suspendiert. Die Suspensionen wurden in mit Deckel versehene Reagensgläser gegeben und bei 37ºC unter andauernder Bewegung inkubiert. Proben der Suspensionen wurden nach geeigneten Zeitintervallen gezogen, und die Mikrokügelchen wurden durch Zentrifugation abgetrennt. Die Rückstandsmenge des Proteins in den Mikrokügelchen, die Konzentration der Proteins in den Mikrokügelchen und die Konzentration des Proteins in dem Inkubationsmedium wurden unter Verwendung der Methode von Lowry et al. bestimmt (O.H. Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265, 1951). Die Menge des freigesetzten a-1-Pl als Funktion der Zeit ist in Figur 2 dargestellt. Figur 3 beschreibt die kumulative Freisetzung des α-1-PI aus HES-Polyacrylamid-Mikrokügelchen in µg Protein pro mg Kügelchen. Die Inkubationszeit ist in einer Quadratwurzelskalierung aufgetragen. Tabelle II zeigt die charakteristischen Merkmale der Mikrokügelchen. Die charakteristischen Merkmale der Mikrokügelchen entsprechen denen, die in den Beispielen 5a bis 5d angegeben wurden.

Claims (12)

1. Verfahren zur Herstellung poröser biologisch abbaubarer Mikrokügeichen mit einem dreidimensionalen Netzwerk, in welchem biologisch aktive makromolekulare Mittel darin physikalisch eingeschlossen sind, wobei das Mikrokügelchen in der Lage ist, das makromolekulare Mittel mit der kontrollierten Geschwindigkeit durch einen Auflösungs- Diffusions-Prozeß freizusetzen, umfassend Emulgieren (1) eines Vinylderivats eines biologisch abbaubaren hydrophilen Polymeren der Formel:
CH&sub2;=CR&sub1;(CH&sub2;)n-X (1),
worin R&sub1; für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht, n den Wert 0, 1 oder 2 besitzt, X für eine Verbindung der Formel:
-O-R&sub2;, -NHR&sub2;,
steht, und R&sub2; für das lösliche hydrophile Polymere, das mindestens zwei Vinyl- oder substituierte Vinylgruppen pro durchschnittlicher Polymerkette enthält, steht, (2) eines wasserlöslichen Monovinylmonomeren und (3) eines biologisch aktiven Makromoleküls in Wasser und Copolymerisation des derivatisierten hydrophilen Polymeren und des wasserlöslichen Monovinylmonomeren, so daß das biologisch aktive Makromolekül darin eingeschlossen ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das lösliche hydrophile Polymere ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Polysacchariden, proteinhaltigen Polymeren, löslichen Derivaten von Polysacchariden, löslichen Derivaten von proteinhaltigen Polymeren, Polypeptiden, Polyestern und Polyorthoestern.
3. Verfahren nach Anspruch 2, worin das lösliche hydrophile Polymere ein Polysaccharid ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin das Polysaccharid ein Stärkederivat ist.
5. Verfahren nach Anspruch 2, worin das lösliche hydrophile Polymere ein Polypeptid ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, worin das Polypeptid Poly-(N-hydroxyalkyl)asparagin oder Poly-(N-hydroxylalkyl)glutamin ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, worin das wasserlösliche Monovinylmonomere ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus hydrophilen Estern und/oder Amiden von Acryloder Methacrylsäuren, wasserlöslichen Vinylderivaten, Acrylsäure und Methacrylsäure.
8. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Verhältnis zwischen dem löslichen hydrophilen Polymeren zu dem wasserlöslichen Monovinylmonomeren in dem Bereich von 1:5 bis 40:1, bezogen auf das Gewicht, liegt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, worin das biologisch aktive makromolekulare Mittel ein Hormon, ein Protein, ein Peptid, ein Impfstoff, ein Enzym oder ein Enzyminhibitor ist.
10. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Polymerisation bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC durchgeführt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Polymerisation unter Verwendung der Perlpolymerisationstechnik durchgeführt wird.
12. Arzneimittelabgabesystem, geeignet zur Verabreichung durch Injektion oder Inhalation und fähig zur Freisetzung eines biologisch aktiven makromolekularen Mittels durch einen Auflösungs-Diffusions-Prozeß mit einer kontrollierten Geschwindigkeit, umfassend eine poröse biologisch abbaubare kugelförmige Polymerstruktur, die ein biologisch aktives makromolekulares Mittel, welches physikalisch innerhalb der porösen Polymerstruktur eingeschlossen ist, enthält, wobei die Polymerstruktur ein mit einem Vinylderivat eines biologisch abbaubaren hydrophilen Polymeren der Formel
CH&sub2;=CR&sub1;(CH&sub2;)n-X (I),
worin R&sub1; für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht, n den Wert 0, 1 oder 2 besitzt, X für eine Verbindung der Formel
-O-R&sub2;, -NHR&sub2;,
steht, und R&sub2; für das lösliche hydrophile Polymere, das mindestens zwei Vinyl- oder substituierte Vinylgruppen pro durchschnittlicher Polymerkette enthält, steht, copolymerisiertes wasserlösliches Monovinylmonomeres umfaßt.
DE3751647T 1986-05-16 1987-05-11 Biologisch abbaubare Mikrokugeln als Träger für Makromoleküle Expired - Lifetime DE3751647T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/864,147 US4741872A (en) 1986-05-16 1986-05-16 Preparation of biodegradable microspheres useful as carriers for macromolecules

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3751647D1 DE3751647D1 (de) 1996-02-08
DE3751647T2 true DE3751647T2 (de) 1996-06-20

Family

ID=25342631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3751647T Expired - Lifetime DE3751647T2 (de) 1986-05-16 1987-05-11 Biologisch abbaubare Mikrokugeln als Träger für Makromoleküle

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4741872A (de)
EP (1) EP0245820B1 (de)
JP (1) JP2634813B2 (de)
AT (1) ATE132035T1 (de)
AU (1) AU600723B2 (de)
CA (1) CA1309657C (de)
DE (1) DE3751647T2 (de)
DK (1) DK175890B1 (de)
ES (1) ES2080715T3 (de)
GR (1) GR3018872T3 (de)
NZ (1) NZ220323A (de)

Families Citing this family (139)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880635B1 (en) * 1984-08-08 1996-07-02 Liposome Company Dehydrated liposomes
US5145675A (en) * 1986-03-31 1992-09-08 Advanced Polymer Systems, Inc. Two step method for preparation of controlled release formulations
JPS62247149A (ja) * 1986-04-18 1987-10-28 Mitsubishi Electric Corp 内燃機関の燃料制御装置
US5160745A (en) * 1986-05-16 1992-11-03 The University Of Kentucky Research Foundation Biodegradable microspheres as a carrier for macromolecules
FR2600532B1 (fr) * 1986-06-26 1988-08-26 Oreal Utilisation, dans la preparation de poudres pour le maquillage ou les soins du corps ou du visage, d'un materiau synthetique thermoplastique sous la forme de microspheres creuses, et compositions sous forme de poudre non compactee contenant un tel materiau.
FR2634397B2 (fr) * 1986-12-31 1991-04-19 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une proteine sous forme de nanoparticules
US4894239A (en) * 1987-06-02 1990-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation and production thereof
US4891356A (en) * 1987-07-15 1990-01-02 Brigham & Women's Hospital Proteinase inhibitors for treatment of gastrointestinal ulcer disease
US5187150A (en) * 1987-10-14 1993-02-16 Debiopharm S.A. Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances
US4855144A (en) * 1987-10-23 1989-08-08 Advanced Polymer Systems Synthetic melanin aggregates
US4806360A (en) * 1987-10-23 1989-02-21 Advanced Polymer Systems Synthetic melanin aggregates
WO1989003678A1 (en) * 1987-10-30 1989-05-05 Stolle Research & Development Corporation Low residual solvent microspheres and microencapsulation process
ATE109663T1 (de) 1988-02-05 1994-08-15 Schering Ag Ultraschallkontrastmittel, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als diagnostika und therapeutika.
US4898734A (en) * 1988-02-29 1990-02-06 Massachusetts Institute Of Technology Polymer composite for controlled release or membrane formation
US4931287A (en) * 1988-06-14 1990-06-05 University Of Utah Heterogeneous interpenetrating polymer networks for the controlled release of drugs
US5023080A (en) * 1988-06-17 1991-06-11 Basic Bio Systems, Inc. Time release protein
US4990336A (en) * 1989-02-08 1991-02-05 Biosearch, Inc. Sustained release dosage form
GB8903593D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Pafra Ltd Storage of materials
USRE38385E1 (en) * 1989-02-16 2004-01-13 Nektar Therapeutics Storage of materials
US5019400A (en) * 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
US5032401A (en) * 1989-06-15 1991-07-16 Alpha Beta Technology Glucan drug delivery system and adjuvant
US5196185A (en) * 1989-09-11 1993-03-23 Micro-Collagen Pharmaceutics, Ltd. Collagen-based wound dressing and method for applying same
ATE114458T1 (de) * 1990-03-27 1994-12-15 Bioelastics Res Ltd Bioelastomeres arzneimittelabgabesystem.
DE59107006D1 (de) * 1990-04-25 1996-01-18 Hoechst Ag Pharmakologische Zubereitung, enthaltend Polyelektrolytkomplexe in mikropartikulärer Form und mindestens einen Wirkstoff.
CA2046830C (en) * 1990-07-19 1999-12-14 Patrick P. Deluca Drug delivery system involving inter-action between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer
CA2050067C (en) * 1990-08-30 2000-05-30 Yasushi Morita Controlled drug release composition
US5410016A (en) * 1990-10-15 1995-04-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
US5626863A (en) * 1992-02-28 1997-05-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
AU8303691A (en) * 1991-04-24 1992-12-21 United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army, The Oral-intestinal vaccines against diseases caused by enteropathogenic organisms using antigens encapsulated within biodegradable-biocompatible microspheres
AU659645B2 (en) 1991-06-26 1995-05-25 Inhale Therapeutic Systems Storage of materials
AU673160B2 (en) * 1992-02-28 1996-10-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
SE9200827D0 (sv) * 1992-03-18 1992-03-18 Pharmacia Lkb Biotech Supet porous polysaccharide gels
US5800373A (en) * 1995-03-23 1998-09-01 Focal, Inc. Initiator priming for improved adherence of gels to substrates
US5749968A (en) * 1993-03-01 1998-05-12 Focal, Inc. Device for priming for improved adherence of gels to substrates
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5981719A (en) * 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5635216A (en) * 1993-12-16 1997-06-03 Eli Lilly And Company Microparticle compositions containing peptides, and methods for the preparation thereof
US5583162A (en) * 1994-06-06 1996-12-10 Biopore Corporation Polymeric microbeads and method of preparation
US6290991B1 (en) 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
ATE369402T1 (de) 1995-03-23 2007-08-15 Genzyme Corp Redox und photoinitiatorsystem zur grundierung von verbesserter adhäsion von gelen zu substraten
US5900245A (en) * 1996-03-22 1999-05-04 Focal, Inc. Compliant tissue sealants
AU704222B2 (en) * 1995-03-24 1999-04-15 Genzyme Corporation Reduction of adhesions using controlled delivery of active oxygen inhibitors
US5612053A (en) 1995-04-07 1997-03-18 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release insufflation carrier for medicaments
US6309671B1 (en) 1995-04-14 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems Stable glassy state powder formulations
WO1996033697A1 (fr) * 1995-04-24 1996-10-31 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Formulation auto-emulsionnable formant une emulsion huile dans l'eau
US5877224A (en) * 1995-07-28 1999-03-02 Rutgers, The State University Of New Jersey Polymeric drug formulations
EP0862419B2 (de) 1995-11-09 2010-11-17 Microbiological Research Authority Mikroverkapselte dna zur impfung und gentherapie
US6270795B1 (en) 1995-11-09 2001-08-07 Microbiological Research Authority Method of making microencapsulated DNA for vaccination and gene therapy
US5871537A (en) * 1996-02-13 1999-02-16 Scimed Life Systems, Inc. Endovascular apparatus
GB9606677D0 (en) * 1996-03-29 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Process and device
US6254854B1 (en) 1996-05-24 2001-07-03 The Penn Research Foundation Porous particles for deep lung delivery
US5985309A (en) * 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US20020052310A1 (en) * 1997-09-15 2002-05-02 Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation Particles for inhalation having sustained release properties
US6503480B1 (en) 1997-05-23 2003-01-07 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US5855913A (en) * 1997-01-16 1999-01-05 Massachusetts Instite Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
USRE37053E1 (en) 1996-05-24 2001-02-13 Massachusetts Institute Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US6652837B1 (en) 1996-05-24 2003-11-25 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of novel particles for inhalation
ZA978537B (en) * 1996-09-23 1998-05-12 Focal Inc Polymerizable biodegradable polymers including carbonate or dioxanone linkages.
US5874111A (en) * 1997-01-07 1999-02-23 Maitra; Amarnath Process for the preparation of highly monodispersed polymeric hydrophilic nanoparticles
US5783567A (en) * 1997-01-22 1998-07-21 Pangaea Pharmaceuticals, Inc. Microparticles for delivery of nucleic acid
US20020182258A1 (en) * 1997-01-22 2002-12-05 Zycos Inc., A Delaware Corporation Microparticles for delivery of nucleic acid
US6123667A (en) * 1997-03-20 2000-09-26 Focal, Inc. Retracting tissue using photoadhering adhesive
US6048908A (en) * 1997-06-27 2000-04-11 Biopore Corporation Hydrophilic polymeric material
GEP20022707B (en) * 1997-07-18 2002-06-25 Infimed Inc Us Biodegrading Macromers for the Controlled Release of Biologically Active Substances
US6162241A (en) * 1997-08-06 2000-12-19 Focal, Inc. Hemostatic tissue sealants
US7052678B2 (en) 1997-09-15 2006-05-30 Massachusetts Institute Of Technology Particles for inhalation having sustained release properties
US6183746B1 (en) 1997-10-09 2001-02-06 Zycos Inc. Immunogenic peptides from the HPV E7 protein
US6013258A (en) * 1997-10-09 2000-01-11 Zycos Inc. Immunogenic peptides from the HPV E7 protein
US5779944A (en) * 1997-10-10 1998-07-14 Isp Investments Inc. Water dispersible perfluoroether polymer encapsulates
US6958148B1 (en) * 1998-01-20 2005-10-25 Pericor Science, Inc. Linkage of agents to body tissue using microparticles and transglutaminase
US7101575B2 (en) * 1998-03-19 2006-09-05 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Production of nanocapsules and microcapsules by layer-wise polyelectrolyte self-assembly
GB9810236D0 (en) 1998-05-13 1998-07-08 Microbiological Res Authority Improvements relating to encapsulation of bioactive agents
US6406719B1 (en) 1998-05-13 2002-06-18 Microbiological Research Authority Encapsulation of bioactive agents
JP2002518349A (ja) 1998-06-18 2002-06-25 ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ スクール オブ メディシン 核酸デリバリー用ポリマー
US6916490B1 (en) 1998-07-23 2005-07-12 UAB Research Center Controlled release of bioactive substances
US6179862B1 (en) 1998-08-14 2001-01-30 Incept Llc Methods and apparatus for in situ formation of hydrogels
CA2340381C (en) * 1998-08-14 2009-01-13 Incept Llc Methods and apparatus for in situ formation of hydrogels
US6605294B2 (en) * 1998-08-14 2003-08-12 Incept Llc Methods of using in situ hydration of hydrogel articles for sealing or augmentation of tissue or vessels
US6632457B1 (en) * 1998-08-14 2003-10-14 Incept Llc Composite hydrogel drug delivery systems
US6152943A (en) 1998-08-14 2000-11-28 Incept Llc Methods and apparatus for intraluminal deposition of hydrogels
US6956021B1 (en) 1998-08-25 2005-10-18 Advanced Inhalation Research, Inc. Stable spray-dried protein formulations
US7662409B2 (en) * 1998-09-25 2010-02-16 Gel-Del Technologies, Inc. Protein matrix materials, devices and methods of making and using thereof
US20050147690A1 (en) * 1998-09-25 2005-07-07 Masters David B. Biocompatible protein particles, particle devices and methods thereof
WO2001008717A1 (en) * 1999-08-03 2001-02-08 Smith & Nephew, Inc. Controlled release implantable devices
US20010036481A1 (en) * 1999-08-25 2001-11-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US6749835B1 (en) 1999-08-25 2004-06-15 Advanced Inhalation Research, Inc. Formulation for spray-drying large porous particles
AU763041B2 (en) * 1999-08-25 2003-07-10 Alkermes, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US7008635B1 (en) 1999-09-10 2006-03-07 Genzyme Corporation Hydrogels for orthopedic repair
US20050100928A1 (en) * 1999-09-16 2005-05-12 Zycos Inc., A Delaware Corporation Nucleic acids encoding polyepitope polypeptides
US20050037086A1 (en) * 1999-11-19 2005-02-17 Zycos Inc., A Delaware Corporation Continuous-flow method for preparing microparticles
US6746483B1 (en) 2000-03-16 2004-06-08 Smith & Nephew, Inc. Sheaths for implantable fixation devices
US7279008B2 (en) 2000-03-16 2007-10-09 Smith & Nephew, Inc. Sheaths for implantable fixation devices
AU2001268159B2 (en) * 2000-06-02 2005-09-15 Eisai Inc. Delivery systems for bioactive agents
ATE349204T1 (de) * 2000-11-09 2007-01-15 Celanese Ventures Gmbh Weichkapseln umfassend ein stärkegemisch verringerten verzweigungsgrades
US6648911B1 (en) 2000-11-20 2003-11-18 Avantec Vascular Corporation Method and device for the treatment of vulnerable tissue site
AU2002230993B2 (en) 2000-12-29 2006-02-02 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US20030125236A1 (en) * 2000-12-29 2003-07-03 Advenced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
US20020141946A1 (en) * 2000-12-29 2002-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
CA2438047A1 (en) * 2001-02-14 2002-08-22 Hildegard M. Kramer Biocompatible fleece for hemostasis and tissue engineering
US6559223B2 (en) * 2001-02-22 2003-05-06 Polytechnic University Hydrogels and methods for their production
ES2415654T3 (es) * 2001-11-20 2013-07-26 Civitas Therapeutics, Inc. Composiciones particuladas mejoradas para suministro pulmonar
US20030129250A1 (en) * 2001-11-20 2003-07-10 Advanced Inhalation Research Inc. Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents
SE0201599D0 (sv) * 2002-03-21 2002-05-30 Skyepharma Ab Microparticles
US8623393B2 (en) * 2002-04-29 2014-01-07 Gel-Del Technologies, Inc. Biomatrix structural containment and fixation systems and methods of use thereof
US7276254B2 (en) * 2002-05-07 2007-10-02 Xerox Corporation Emulsion/aggregation polymeric microspheres for biomedical applications and methods of making same
GB2399084B (en) * 2002-07-30 2007-01-31 Univ Liverpool Porous beads and method of production thereof
ATE465753T1 (de) * 2002-10-21 2010-05-15 Eisai Inc Zusammensetzungen und verfahren zurbehandlung von krankheiten, die durch das humane papillomavirus vermitteltwerden
US8465537B2 (en) * 2003-06-17 2013-06-18 Gel-Del Technologies, Inc. Encapsulated or coated stent systems
CA2548822C (en) * 2003-12-08 2015-08-11 Gel-Del Technologies, Inc. Mucoadhesive drug delivery devices and methods of making and using thereof
DE102004013637A1 (de) * 2004-03-19 2005-10-13 Capsulution Nanoscience Ag Verfahren zur Herstellung von CS-Partikeln und Mikrokapseln unter Verwendung poröser Template sowie CS-Partikel und Mikrokapseln
US20050234336A1 (en) * 2004-03-26 2005-10-20 Beckman Andrew T Apparatus and method for marking tissue
US20050281866A1 (en) * 2004-05-24 2005-12-22 Genzyme Corporation Adherent polymeric compositions
US20050271727A1 (en) * 2004-06-07 2005-12-08 Callisyn Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable and biocompatible crosslinked polymer hydrogel prepared from PVA and/or PEG macromer mixtures
US7611494B2 (en) 2005-02-08 2009-11-03 Confluent Surgical, Inc. Spray for fluent materials
CA2595633C (en) * 2005-02-09 2013-11-19 Ahmad R. Hadba Synthetic sealants
CA2621657C (en) * 2005-09-21 2014-06-17 Surmodics, Inc. In situ occluding compositions comprising natural biodegradable polysaccharides polymerized by a redox pair
US20090227689A1 (en) * 2007-03-05 2009-09-10 Bennett Steven L Low-Swelling Biocompatible Hydrogels
US20080220047A1 (en) 2007-03-05 2008-09-11 Sawhney Amarpreet S Low-swelling biocompatible hydrogels
US20090227981A1 (en) * 2007-03-05 2009-09-10 Bennett Steven L Low-Swelling Biocompatible Hydrogels
US9125807B2 (en) 2007-07-09 2015-09-08 Incept Llc Adhesive hydrogels for ophthalmic drug delivery
US20090088723A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Accessclosure, Inc. Apparatus and methods for treating pseudoaneurysms
CA2711001A1 (en) * 2007-12-26 2009-07-09 Gel-Del Technologies, Inc. Biocompatible protein-based particles and methods thereof
US20090202642A1 (en) * 2008-02-08 2009-08-13 Xiao Huang Drug Delivery System Comprising Microparticles and Gelation System
CN102395401B (zh) 2009-02-12 2015-08-19 因赛普特有限责任公司 经由水凝胶塞的药物递送
WO2010129258A2 (en) 2009-04-27 2010-11-11 Mallinckrodt Inc. Tissue sealant compositions, vascular closure devices, and uses thereof
CN102844054B (zh) 2009-12-15 2016-04-20 因赛普特有限责任公司 植入物和能生物降解的基准标记物
US8961501B2 (en) 2010-09-17 2015-02-24 Incept, Llc Method for applying flowable hydrogels to a cornea
US10226417B2 (en) 2011-09-16 2019-03-12 Peter Jarrett Drug delivery systems and applications
KR102039468B1 (ko) 2011-12-05 2019-11-01 인셉트, 엘엘씨 의료용 유기젤 방법 및 조성물
US10550187B2 (en) 2014-10-24 2020-02-04 Incept, Llc Extra luminal scaffold
KR20170117384A (ko) 2014-12-10 2017-10-23 인셉트, 엘엘씨 히드로겔 약물 전달 임플란트
AU2016261925B2 (en) 2015-05-12 2020-10-01 Incept, Llc Drug delivery from hydrogels
US10420724B2 (en) 2015-11-25 2019-09-24 Incept, Llc Shape changing drug delivery devices and methods
US11590084B2 (en) 2016-05-02 2023-02-28 Roman Bielski Microcapsules for controlled delivery of an active pharmaceutical ingredient
KR102520771B1 (ko) 2016-09-23 2023-04-12 인셉트, 엘엘씨 전안방내 약물 전달 데포
WO2019094668A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Lubrizol Advanced Materials, Inc. Process for preparing and compositions of macrosphere formulations
CN113038934A (zh) 2018-07-09 2021-06-25 里珍纳龙药品有限公司 水凝胶的释放动力学的调节

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3405071A (en) * 1963-12-30 1968-10-08 Ibm Process of making microcapsules
US4049604A (en) * 1969-03-10 1977-09-20 The Dow Chemical Company Emulsion polymerization method for preparing aqueous dispersions of organic polymer particles
US3786123A (en) * 1971-01-25 1974-01-15 S Katzen Method for stabilizing and preserving nutrients and products
US4178361A (en) * 1973-09-10 1979-12-11 Union Corporation Sustained release pharmaceutical composition
SE420838B (sv) * 1975-12-12 1981-11-02 Pharmacia Fine Chemicals Ab Dextranderivatgel i partikelform for separationsendamal
US4356166A (en) * 1978-12-08 1982-10-26 University Of Utah Time-release chemical delivery system
US4247406A (en) * 1979-04-23 1981-01-27 Widder Kenneth J Intravascularly-administrable, magnetically-localizable biodegradable carrier
US4384975A (en) * 1980-06-13 1983-05-24 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres

Also Published As

Publication number Publication date
JP2634813B2 (ja) 1997-07-30
GR3018872T3 (en) 1996-05-31
EP0245820B1 (de) 1995-12-27
DK175890B1 (da) 2005-05-30
US4741872A (en) 1988-05-03
DE3751647D1 (de) 1996-02-08
EP0245820A3 (de) 1991-01-30
NZ220323A (en) 1991-04-26
CA1309657C (en) 1992-11-03
ATE132035T1 (de) 1996-01-15
JPS6328445A (ja) 1988-02-06
AU600723B2 (en) 1990-08-23
DK244687A (da) 1987-11-17
AU7266887A (en) 1987-11-19
EP0245820A2 (de) 1987-11-19
DK244687D0 (da) 1987-05-14
ES2080715T3 (es) 1996-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3751647T2 (de) Biologisch abbaubare Mikrokugeln als Träger für Makromoleküle
US5160745A (en) Biodegradable microspheres as a carrier for macromolecules
DE69721265T2 (de) Hydrolysierbare hydrogele zur gesteuerten freisetzung
DE60038010T2 (de) Hydrogel-formendes system mit hydrophoben und hydrophilen komponenten
DE2611143C2 (de)
US5846530A (en) Macrocapsules prepared from crosslinkable polysaccharides, polycations and/or lipids and uses therefor
DE60004704T2 (de) Kolloidale suspension von submikronischen teilchen als vektoren von aktiven prinzipien sowie deren herstellung
DE69635127T2 (de) Verfahren zur herstellung von vernetzten wasserlöslichen polymerpartikel, die partikel und ihre verwendung
DE3688213T2 (de) Polymer, seine herstellung und verwendung.
DE69124101T2 (de) Mikrokapseln aus ionisch vernetztem polymerisat
DE3855351T2 (de) Wasserlösliche hyaluronsäurederivate
DE68905722T2 (de) Biologisch abbaubare hydrogel-matrices zur kontrollierten freisetzung pharmakologisch aktiver wirkstoffe.
DE69729312T2 (de) Mikropartikel mit gesteuerter Freisetzung
DE60010072T2 (de) Stereokomplexe hydrogele
US20080063716A1 (en) Method of formation of shape-retentive aggregates of gel particles and their uses
DE60126109T2 (de) Kolloidale suspension submikronischer teilchen der vektorisation aktiver prinzipien und deren herstellung
DE69634135T2 (de) Nanopartikel auf der Basis hydrophiler Polymere als Arzneiformen
EP1126881B1 (de) Mucoadhäsive polymere, deren verwendung sowie deren herstellungsverfahren
EP2776493A1 (de) Herstellung von hydrogelen mittels diels-alder reaktion
DE19839515B4 (de) Neue pharmazeutische Zubereitung, enthaltend kolloidale Polymer-Wirkstoff-Assoziate, insbesondere auch für mucosale Wirkstoffverabreichung
EP1124538A2 (de) Zusammensetzung für die parenterale applikation von wirkstoffen
CA1270599A (en) Process for preparing microparticles of hydrophilic polymers with a polymeric stabilizer of water-in-oil emulsions
DE69728862T2 (de) Antivirales ausgangsmaterial
Li Polymeric hydrogels
DE3621719A1 (de) Verfahren zur ausloesung der bildung von antikoerpern

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition