DK175890B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af bionedbrydelige mikrokugler - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af bionedbrydelige mikrokugler Download PDFInfo
- Publication number
- DK175890B1 DK175890B1 DK198702446A DK244687A DK175890B1 DK 175890 B1 DK175890 B1 DK 175890B1 DK 198702446 A DK198702446 A DK 198702446A DK 244687 A DK244687 A DK 244687A DK 175890 B1 DK175890 B1 DK 175890B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- biodegradable
- hydrophilic polymer
- polymer
- soluble
- biologically active
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
- Y10T428/2985—Solid-walled microcapsule from synthetic polymer
- Y10T428/2987—Addition polymer from unsaturated monomers only
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Polymerisation Methods In General (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
DK 175890 B1
Opfindelsens baggrund
Den foreliggende opfindelse angår generelt set området af bionedbrydelige polymere, som anvendes til en kontrolleret 5 frigørelse af biologisk aktive midler derfra. Mere præcist angår den foreliggende opfindelse en proces til fremstilling af bionedbrydelige polymere i form af kugleformede partikler af kontrolleret størrelse. Processen er udformet på en sådan måde, at den tillader, at de bionedbrydelige polymerpartikler 10 kan have inkorporeret biologisk aktive midler i sig, og at frigørelsen af disse midler foregår kontrolleret, samtidigt med at en målrettet tilførsel kan foretages via injicering eller inhalering.
Anvendelsen af proteiner og peptider som terapeutiske 15 midler er blevet anerkendt, og deres position inden for det farmaceutiske arsenal er voksende på grund af deres forøgede tilgængelighed. Denne tilgængelighed skyldes primært de seneste fremskridt inden for gensplejsning og bioteknologi.
Desvære hæmmes anvendelsen af proteinlægemidler ad normal 20 indgivelsesvej af en række leveringsproblemer. Ikke-parente- rale indgivelsesveje, dvs. orale og percutane, er ineffektive primært på grund af dårlig absorption af proteinerne i blodstrømmen og nedbrydningen af sådanne lægemidler i den gastro-intestinale kanal. Hurtig proteolytisk inaktivering af prote-25 inerne forekommer også, når lægemidlet indgives parenteralt, hvilket således formindsker dets biotilgængelighed. Yderligere sker der det, når proteinlægemidlet indgives ad parenteral vej, at værtens immunsystem aktiveres og derved potentielt set kan starte en serie af uønskede immunreaktioner.
30 I lyset af det foregående har der været lagt store an strengelser i at udvikle alternative systemer for parenteral indgivelse af peptider og proteiner for at undgå de problemer, der er med administreringsteknikkerne på det nuværende teknologiske stade. F.eks. har man støbt eller formet im-35 plantable anordninger af poly-(hydroxyethyl)-methacrylat, polyvinylalkohol, ethylen-vinylacetat-copolymere (EVA) og silicone-elastomere. Makromolekylære lægemidler har været ______ ______i
I DK 175890 B1 I
I 2 I
I indlagt i disse anordninger. En typisk fremstillingsmetode I
omfatter, at man suspenderer et pulver af et makromolekylært I
I lægemiddel såsom et protein eller peptid på fast form i en I
I opløsning indeholdende polymeren. Hele præparatet støbes I
I 5 eller formes herefter i den ønskede størrelse og form enten I
I ved at fordampe opløsningsmidlet eller ved vulkanisering. I
I Man har påvist en vedholdende frigørelse af makromolekyler I
fra disse anordninger. Enkelheden af den foregående metode I
I er dens primære fordel. I
I ^ En ulempe ved hydrofobe polymere såsom den, der frem- I
stilles fra EVA og silicone, er dog, at disse polymere ikke I
er permeable for hydrofobe makromolekyler, og således kan I
I kun den del af lægemidlet, som står i forbindelse med over- I
fladen af implantet enten direkte eller via kontakt med andre I
I lægemiddelpartikler, frigøres. Således er det lægemiddel, I
I som er nærmere det indre af implantet, og som fuldstændigt I
er omgivet af polymermatriksen, ikke i stand til nogensinde I
I at blive frigjort og derved udøve sin terapeutiske effekt. I
I Tilsætningen af polære additiver øger penetreringen af disse I
I ^0 hydrofobe materialer med vand og hjælper således til med I
I at opløse proteinet, men de er ikke helt så inerte over for I
I proteinerne som de polære organiske opløsningsmidlder, der I
anvendes til støbning fra PHEMA og PVA. En anden ulempe, der I
I der er forbundet med disse typer af anordninger, er behovet I
I ^5 for kururgisk indsætning og i sidste instans også for kirur- I
I risk fjernelse af implantet. Dette er nødvendigt, da anord- I
I ningerne består af materialer, som ikke er nedbrydelige. I
I Mikrokugler, som indeholder proteiner, har været frem- I
I stillet af polyacrylamid, acryloleret dextran og acryloleret I
I stivelse. Polyacrylamidperler kan imødekomme forskellige I
I formål in vitro, men deres unedbrydelighed forhinderer deres I
I anvendelse i mennesker. Rapporterede data på polysaccharid- I
I partikler viser, at en effektiv tværbinding kun har været I
I opnået ved en høj derivatiseringsgrad (dg. på omkring 0,1 til I
I 35 0,3). En høj dg. er ufordelagtig, da den formindsker biokompa- I
I tibiliteten af polymeren. En høj dg. fører også fortrinsvis I
I til en intramolekylær reaktion af polymerisable grupper i I
I stedet for en intermolekylær reaktion mellem forskellige I
I I
I I
3 DK 175890 B1 polymerkæder, som resulterer i en heterogen mikroporøs struktur. Anvendelsen af tværbindingsmidlet bisacrylamid anses ikke for at være ønsket, da det normalt resulterer i dannelsen af tværbundne carbonhydridgeler, som hverken opløses 5 eller nedbrydes selv efter nedbrydning af polysaccharidkom- ponenten.
De seneste fremskridt i inkorporeringen af lægemidler i mikropartikulære bærestoffer har tiltrukket sig en stor del opmærksomhed, fordi de forbinder egenskaber fra matrix-10 kontrolleret frigørelse med egenskaberne af de injicerbare former af lægemidler. Ud over kontrolleret frigørelse tilbyder disse mikrokugleformede bærere en "first stage" fysisk målsøgning, dvs. fysisk lokalisering af lægemiddelbæreren i omgivelserne af de væv og celler, der er mål for lægemid-15 let. Lokaliseret administrering af det terapeutiske middel tillader ikke kun en mere effektiv lægemiddelterapi, men minimerer også muligheden for skadelige systemiske virkninger.
Ved fremstillingen af mikrokugler i størrelsesområdet fra 1 til 20 jim er homogene systemer mere passende end hete-20 rogene systemer til at støbe implanter. I det homogene system er proteinerne medopløst i det samme opløsningsmiddel som matrixmaterialet. Desuden er vandige systemer normalt at .foretrække af hensyn til at bevare den biologiske aktivitet af makromolekylerne. I denne henseende kan bionedbrydelige, 25 hydrofile polymere vælges som matrixmateriale forudsat, at de kan stivnes eller tværbindes af en mekanisme, som ikke involverer en kemisk modifikation og/eller denaturering af det inkorporerede makromolekyle, der f.eks. kan være et proteinagtigt middel.
30 Det er kendt, at man kan fremstille tværbundne, hydro file geler ved at anvende fri-radikal-polymerisationsteknik-ker. Til en vis udstrækning ligner de ovenfor fastslåede problemer dem, der er ved fremstillingen af bionedbrydelige graft-polymere, dvs. polymere, som indeholder vinyliske 35 grupper med indkapslinger af biologisk aktive materialer deri.
Eksempler på patenter, der beskriver tidligere viden, omfatter USA patenterne nr. 4.131.576, 3.687.878,-3.630.955 ---------- ----------i
I DK 175890 B1 I
I I
I og 3.950.282. Disse patenter beskriver metoder til fremstil- I
lingen af graft-copolymere af polysaccharider og vinyliske I
monomere. Disse patenter var rettet mod at forbedre de fy- I
siske egenskaber af polysacchariderne inden for hvert præ- I
^ parat. De procesbetingelser, der blev anvendt for at opnå I
disse forbedringer, omfatter anvendelsen af forhøjede tem- I
I peraturer, højreaktive monomere eller organiske opløsnings- . I
I midler. Hver af disse parametre er dog skadelige for biolo-
I gisk aktive makromolekyler og passer derfor ikke til udførel- I
I sen af den foreliggende opfindelse. I
I Der er også tidligere blevet offentliggjort procedurer I
for indkapslingen af et kernemateriale i en polymerkapsel. I
I USA patent nr. 4.382.813 beskriver fremstillingen af en kap- I
selvæg ved geleringen af polysaccharidharpiksen såsom alkali- I
I 2^5 metalalginater med bivalente metalkationer. USA patent nr. I
I 4.344.857 beskriver geleringen af xanthater af polyhydroxy- I
I polymere ved tilsætningen af stærke syrer og koblingsmidler. I
I USA patent nr. 3.567.650 opnår et lignende resultat ved at I
I formindske opløseligheden af visse polymermaterialer ved I
I 20 anvendelsen af forhøjet temperatur. I
I Andre mekanismer er baseret på princippet af kompleks I
I koacervation ved anvendelsen af mindst to kolloider med mod- I
I sat elektrisk ladning og oxidationsprodukter af polysaccha- I
rider som tværbindingsmidler således som beskrevet i USA pa- I
I 25 tent nr. 4.016.098. Endnu en anden metode anvender grænse- I
I fladetværbinding af den vægdannede polymer ved hjælp af reak- I
I tive bifunktionelle tværbindingsmidler opløst i oliedråber, I
I som er indkapslet, således som det er beskrevet i USA patent I
nr. 4.308.165. Andre eksempler på kendt viden på dette om- I
I 20 råde omfatter USA patenter nr. 4.078.051, 4.080.439, 4.025.455 I
og 4.273.672. Materialer, som er indkapslet ifølge tidligere I
I kendt viden, er for det meste vanduopløselige faste partik- I
I ler eller oliedråber og forbindelser, der er opløst deri, I
I f.eks. farver, pigmenter eller biologisk aktive lavmoleky- I
I 25 lære forbindelser såsom herbicider. I
I USA patent nr. 4.352.883 tilvejebringer en metode til I
I indkapsling af kernematerialer såsom levende væv eller indi- I
I viduelle celler i en semipermeabel membran. Membranen er per- I
5 DK 175890 B1 meabel for små molekyler, men ikke for store molekyler. Dette patentskrift bruger også gelering af visse vandopløselige harpikser ved påvirkningen af multivalente kationer.
USA patent nr. 4.038.140 offentliggør proceduren til 5 binding af biologisk aktive proteiner på en uopløselig bærer ved reduktion af proteinerne i en vandig, fase med en bærer, der omfatter et aktiveret polysaccharid, som har en hydrofil graft-copolymer inkorporeret deri. Dette patentskrift er rettet mod fremstillingen af uopløselige bærere, som inde-holder kovalent bundne proteiner, til anvendelse i biokemiske reaktorer.
Endnu et yderligere eksempel på kendt viden, USA-patent nr. 4.094.833, beskriver en procedure til fremstilling af kopolymerisater af vinyliske gruppe inderholdende dextran og 15 divinylforbindelser, evt. også monovinylforbindelser, i form af tredimensionelle gel-netværker. De resulterende tværbundne dextranvinyliske geler kan anvendes til separationsformål.
På trods af de talrige beskrivelser af kendt viden tilbyder den tidligere kendte viden ikke en metode til at opnå 20 indkapslede eller indespærrede biologisk aktive makromole- kyler såsom proteinagtige midler i kugleformede mikropartik-ler af kontrollerede størrelsesområder. Den tidligere kendte viden foreslår heller ikke en procedure til at lade mikro-kugler have potentialet til at kontrollere den hastighed, 25 hvormed det biologisk aktive makromolekyle frigøres eller til at ændre den hastighed, hvormed matricen nedbrydes in vivo.
Det er derfor den foreliggende opfindelses mål at tilvejebringe en proces til inkorporering af følsomme, biologisk 30 aktive makromolekyler, fortrinsvis peptider og proteiner, i en bionedbrydelig og biokompatibel matrix under betingelser, der er tilstrækkeligt milde til at bibeholde den biologiske aktivitet af de inkorporerede makromolekylære forbindelser eller midler.
35 < Det er et andet mål for denne opfindelse at tilveje bringe en matrix indeholdende farmakologisk aktive makromolekyler i form af kugleformede partikler af kontrolleret størrelse, idet disse fortrinsvis har en diameter, i området __j
I DK 175890 B1 I
I 6 I
på omkring 0,5 til 500 yim. I
I Det er også et mål for denne opfindelse at fremstille I
I mikrokugleformede bærere, fra hvilke der frigøres makro- I
I molekylære midler under in-vivo betingelser med en forud- I
I ^ sigelig hastighed. I
I Det er yderligere et mål for denne opfindelse at frem- I
I stille mikrokugleformede bærere af biologisk aktive makro-
I molekyler, som besidder et potentiale,for at kontrollere I
I hastigheden af bionedbrydelse af matrixen. H
I ^ Et yderligere mål for den foreliggende opfindelse er I
I at fremstille mikrokugleformede bærere af biologisk aktive I
I makromolekyler, som besidder et potentiale for at kontrollere H
I hastigheden af bionedbrydningen af matrixen ved at justere I
I matrixegenskaberne og derved både at kontrollere frigørelsen H
I ^ af de makromolekylære midler og eksistensen af matrixen i I
I vævet, såvel som at sikre bionedbrydningen af matrixen i ugif- H
I tige, opløselige produkter, som metaboliseres og/eller ud- H
I skilles. I
I Endnu' et yderligere mål for den foreliggende opfindelse I
I ^0 er at tilvejebringe et mikrokugleformet lægemiddelindgivel- I
I sessystem, som tillader målsætning af lægemidler eller andre H
I midler, til specifikke værtsvæv eller celler via injektion I
I eller inhalering, som tilvejebringer høje, lokale koncentra- I
I tioner, vedblivende aktivitet, systematisk administrering I
I ^5 og behandling, som dermed minimerer uønskede systematiske I
I effekter af toxiske lægemidler, der indgives direkte i kreds-
I løbet. I
I Disse og lignende mål, fordele og karakteristika udføres I
I i henhold til metoderne og sammensætningerne af den følgende
I 30 beskrivelse af den foreliggende opfindelse. I
I Opfindelsen skal forklares nærmere i forbindelse med I
I tegningen, hvor I
I fig. 1 viser et helhedsskema for fremstillingen af de I
I bionedbrydelige mikrokugler af den foreliggende
I 35 opfindelse, I
I fig. 2 om mere detaljeret tegning af de mikrokugler, I
I der fremstilles ved den i fig.l afbildede I
I proces, og 7 DK 175890 B1 fig. 3 den kumulative frigørelse af alfa-l-proteinase-inhibitor fra hydroxyethyl-stivelsespolyakrylamid-mikrokug-ler i ^ig protein pr. mg mikrokugler.
5 Den foreliggende opfindelse tilvej.ebringer en proces til inkorporeringen af følsomme, biologisk aktive makromo-lekyler i en bionedbrydelig matrix. Den bionedbrydelige matrix fremstilles ved, at man copolymeriserer et vinylderivat af en bionedbrydelig hydrofil polymer indeholdende mindst 10 to vinylgrupper per polymerkæde, med en monovinylvandopløse-lig monomer.Den bionedbrydelige matrix er et tredimensionalt gelnetværk, i hvilket der fysisk er indespærret biologisk aktive makromolekyler. Den bionedbrydelige matrix er i særdeleshed passende for den parenterale indgivelsesvej.
15 Ifølge den foreliggende opfindelse kan den bionedbryde lige hydrofile polymerkomponent af matrixen udvælges fra en række forskellige kilder omfattende polysaccharider, pro-teinagtige polymere, opløselige derivater af polysaccharider, opløselige derivater af proteinagtige polymere, polypeptider, 20 polyestre, polyorthoestre og lignende.
Polysacchariderne kan være poly-1,4-glucomer, f.eks. stivelsesglycogen, amylose og amylopectin og lignende. Den bionedbrydelige, hydrofile polymer er fortrinsvis et vandopløseligt derivat af en poly-1,4-glykan inklusive hydroly-25 seret amylopectin, hydroxy alkylderivater af hydrolyseret amylopectin såsom hydroxyethylstivelse (HES), hydroxyethyl-amylose, dialdehydstivelse og lignende.
Proteinpolymer og deres opløselige derivater omfatter bionedbrydelige syntetiske geleringspolypeptider, elastin, 30 alkyleret collagen, alkyleret elastin og lignende.
Bionedbrydelige syntetiske polypeptider omfatter poly-(N-hydroxyalkyl)-L-asparagin, poly-(N-hydroxyalky1}-L-glutamin, copolymere af N-hydroxyalky1-L-asparagin og N-hydroxyalky1-L-glutamin med andre aminosyrer. Foreslåede 35 aminosyrer omfatter L-alanin, L-lysin, L-phenylalanin, L-leucin, L-calin, L-tyrosin og lignende.
Definitioner eller yderligere beskrivelse af enhver del af den foregående terminologi er velkendt og kan findes _______
I DK 175890 B1 I
I I
I ved at referere til enhver standard-biokemilærebog såsom I
"Biochemistry” af Albert L. Lehninger, Worth Publishers, I
Inc. og "Biochemistry" af Lubert Stryer, W.H. Freeman and I
I Company. I
De førnævnte bionedbrydelige, hydrofile polymere er I
i særdeleshed passende til metoderne og sammensætningerne I
I af den foreliggende opfindelse på grund af deres karakteri- I
I stiske lave humane toksicitet og deres så godt som totale I
I bionedbrydelighed. Selvfølgelig bør det forstås, at det ikke I
er kritisk, om man anvender en bestemt polymer, og man kan I
I anvende en række forskellige bionedbrydelige hydrofile poly- I
mere som en konsekvens af opfindelsens nye fremstillingsme- I
I toder. I
15 I
Det tredimensionelle netværk eller gelmatrixen ifølge
I den foreliggende opfindelse opnås ved en fri-radikal-polyme- I
I risering af den bionedbrydelige hydrofile polymer, som inde- I
I holder mindst to vinyl- eller substituerede vinylgrupper, I
med en yderligere movovinylisk monomer. I
I Vinylderivaterne af den bionedbrydelige hydrofile po- I
I lymer omfatter derivater, som indeholder grupper af formel I
I (1): I
I CH = CR.-(CH„) -X (I), I
I 2 1 2 n
I 25 hvor R^ er et hydrogenatom eller en methylgruppe, hvor η I
I antager værdien 0,1 eller 2, og hvor X er en forbindelse med I
I formlen 0 O I
I -0-R2, -NHR2, - c!-0-R2 eller -CMNH-Rj, I
I hvor R~ repræsenterer den ovenfor nævnte bionedbrydelige I
1 τη ^ I
J polymer, som indeholder mindst to vinyl- eller substituerede
I vinylgrupper per gennemsnitlige polymerkæde. Således repræ- I
I senterer X en ether-, sekundær amin-, ester- eller amidbro I
I mellem gruppen af formel (I) og den bionedbrydelige hydro- I
I file polymer. Derfor omfatter typiske eksempler på vinylsub- I
I ^5 stituenter vinyl-, allyl-, aryloyl-, methacryloyl, acryl- I
I iamido og methacrylamidogrupper. I
I Vinylderivaterne af den .bionedbrydelige hydrofile polymer I
I kan fremstilles på en række forskellige måder, der i forvejen I
9 DK 175890 B1 er velkendte. En måde at gore det på er at fremstille vinyl-og allylethere ved at reagere vinyl-alkylhalider, allylhali-der, vinylglycidylethere eller allylglycidylethere i alkaliske opløsninger af den udvalgte bionedbrydelige hydrofile ^ polymer, som enten indeholder hydroxyl- eller aminogrupper.
På lignende vis kan man fremstille derivater, som indeholder enten ester- eller amidbindinger, ved at reagere acryloyl-chlorider, methacryloylchlorider, akryloyl-glycidylestere eller methacryloylglycidylestere med den bionedbrydelige hydrofile polymers hydroxyl- eller aminogrupper.
Derivatiseringsgraden (DG) af den bionedbrydelige hydrofile polymer m.h.t. vinylgrupperne er sådan, at der er mindst to vinylgrupper per gennemsnitlige polymerkæde og fortrinsvis mindst tre vinylgrupper per gennemsnitlige polymerkæde.
^ Den øvre grænse af DG er givet ved den ønskede tværbindings-densitet, således som det diskuteres nedenfor. Det bør også bemærkes, at den minimale DG, når denne udtrykkes i mol vinylgrupper per mol monomerenheder af bionedbrydelig hydrofil polymer, også afhænger af molekylvægten af den bionedbryde-9 fi lige hydrofile polymer.
Monovinylmonomeren har to funktioner. Først og fremmest er det meningen, at den skal lette propageringsreaktionen af det voksende radikal ved at formindske steriske hindringer under polymeriseringen af de makromolekylære vinylderi-25 vater. Dette imødegår nødvendigheden af en høj derivatise-ringsgrad af den bionedbrydelige hydrofile polymer. For det andet er det meningen at introducere en ikke-nedbrydelig komponent i gelstrukturen eller gelmatrixen., som kan deltage i reguleringen af matrixens nedbrydelseshastighed.
30 Forholdet mellem den monofunktionelle monomerpropagator og den derivatiserede bionedbrydelige hydrofile polymer vælges således, at der under polymeriseringen dannes korte, I lineære kæder af carbonhydridpolymere , som faktisk tvær-jbindes af nedbrydelige hydrofile polymerkæder. Dette sikrer, 35 jat så at sige hele matrixen af mikrokugler in vivo kan ned-jbrydes til lavmolekylære, opløselige produkter.
Forholdet mellem den bionedbrydelige hydrofile polymer-jkomponent og vinylmonomerkomponenten kan være i .området fra I DK 175890 B1
omkring 2:1 til omkring 20:1. I
H Monovinylmonomeren er udformet til at lette propagerings- I
reaktionen af det voksende radikal under polymeriseringer I
H for derved at imødekomme nødvendigheden af en høj derivati- I sering af udgangspolysaccharidet med polymeriserbare grup- per. Monovinylpolymeren introducerer også andre funktionelle grupper i polymermatrixen såsom f.eks. negativt eller posi- tivt ladede grupper, som kan deltage i reguleringen af læge- middelfrigørelsen. Typiske funktionelle grupper, som kan del- 10 tage ved regulering af lægemiddelfrigørelse, omfatter carbox- yl-, amino-, dialkylamino-, dihydroxyalkylaminogrupper og H lignende. Tilstedeværelsen af disse positive eller negative I ladninger tilvejebringer ionbytningsegenskaber til matrixen.
Monovinylmonomeren kan udvælges fra gruppen af hydrofile ^ estere og/eller amider af acryl- eller methacrylsyrer, I vandopløselige vinylderivater, acrylsyre, methacrylsyre og I lignende. Typiske eksempler på hydrofile estere og/eller I amider af acryl- eller methacrylsyrer omfatter acrylamid, I methacrylamid, 2-hydroxyethylmethacrylat, 2-hydroxypropyl- 20 methacrylamid, N-methylacryloyl-tris-hydroxymethylaminome- than, N-acryloyl-N'-dimethyl-amino-propylamin, 3-N,N-dime- I thylaminopropylmethacrylamid, N-alkylmethacrylamid-glyce- I rolmonomethacrylat og lignende. Passende vandopløselige vi- I nylderivater omfatter N-vinylpyrrolidon, N-vinylimidazol, I 25 P-vinylbenzoesyre, vinylpyridin og lignende.
I Passende biologisk aktive makromolekyler, som er påtænkt til at blive anvendt ved udførelsen af den foreliggende I opfindelse, omfatter hormoner, proteiner, peptider, vacciner, I enzymer, enzyminhibitorer og andre biologisk aktive makro- I molekyler. En foreslået inhibitor er alfa-l-antitrypsin I (ATT), som er en cK-proteinaseinhibitor. Yderligere eksemp- ler omfatter aminosyremetaboliserede enzymer,.som anvendes I ved behandlingen af neoplasi, fibrinolytiske enzymer, inter- I feron, væksthormon, antigener til desensibilisering, immuno- I ^ globuliner og Fab-fragmenter af immunoglobuliner. Det er I ikke meningen, at den foreliggende opfindelse skal begrænses I til de foregående, og andre typer af biologisk aktive makro- I molekyler er i lige så høj grad passende til udførelsen af 11 DK 175890 B1 den foreliggende opfindelse.;
De biologisk aktive makromolekyler forbliver frie inden i polymermatrixen, hvilket vil sige, at der ikke er nogen kemiske bindinger mellem makromolekylerne eller nogen andre ^ grupper inden i mikrokuglen. Således kræver frigørelsen af makromolekylerne ikke, at der brydes nogen kemiske bindinger. Frigørelse foregår ved diffusion ud af mikrokuglen eller ved bionedbrydelig erosion af polymeren.
Polymerisationsreaktionen ifølge den foreliggende op-^ findelse udføres under betingelser, der er passende for fri- radikal-polymerisationer. Reaktionen udføres altid i vandig opløsning. Passende fri-radikal-initiatorer er initiatorer af redoxtypen. Polymerisationsreaktionen udføres fortrinsvis ved anvendelsen af fri-radikal-initiatorer for at frembringe 15 frie radikaler under milde betingelser såsom en temperatur på ca. 0°C. Polymerisationsreaktionstemperaturen må dog variere fra omkring 0°C til 50°C. Den foretrukne temperatur, ved hvilken polymerisationsreaktionen bør udføres, ligger i området fra omkring 0°C til 30°C.
20
Det er en i særdeleshed fordelagtig egenskab af den foreliggende fremstillingsprocedure, at man fra begyndelsen af, hvor man opløser makromolekylerne af interesse, indtil man anbringer de færdige mikrokugler i flasker eller ampuller, kan udføre hele processen ved temperaturer i nærheden 25 af 0°C for at minimere denatureringen af makromolekylerne.
Typiske initiatorer af redox-typen omfatter ammoniumpersulfat, hydrogenperoxid, benzoylperoxid og lignende.
Det er også fordelagtigt at anvende fri-radikalinitia-torer sammen med en forbindelse, som sammen med initiatoren 30 danner et redox-system, og som accelererer dannelsen af radikaler. Eksempler på den anden forbindelse af initiator-systemet omfatter Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiamin, ascor-binsyre, N,N-dimethylamino-p-toluidin, 3-dimethylaminopro-pionitril, natriummetabisulfat og lignende.
Under polymerisationsreaktionen dannes der lineære koder af vinylpolymer, som tværbindes med den bionedbrydelige hydrofile polymer. Det er således vigtigt, at man anvender en monovinyl-monomer under polymerisationsreaktionen for at i
I DK 175890 B1 I
I 12 I
I sikre sig, at der kun dannes lineære koder af ikke-nedbryde- I
I lige carbonhydridpolymere. Således sikrer anvendelsen af I
I monovinylmonomeren, at nedbrydningen af den bionedbrydelige I
I ^ komponent, som er ansvarlig for tværbindingen, vil tillade I
I dannelsen af totalt opløselige nedbrydningsprodukter. Mo- I
novinylmonomeren ifølge den foreliggende opfindelse vil, da I
den kun er en monomer, have en lav molekylvægt i sammenlig- I
I ning med den bionedbrydelige polymer. Man har tænkt på, at I
hvis molekylvægten af monomeren overstiger 400, er sterisk I
H hindring mulig. Således anbefales det for formålet ifølge I
H den foreliggende opfindelse, at monovinylmonomeren har en I
molekylvægt på mindre end 400. I
Lægemiddeltilførselssystemet ifølge den foreliggende I
I ^ opfindelse passer ideelt til indgivelse af parenteral vej I
I eller ved inhalering. Det vil derfor forstås, at den fore- I
I liggende opfindelses porøse mikrokugler, som indeholder in- I
korporerede lægemidler til frigørelse til målsatte celler I
eller væv, kan indgives alene eller i blanding med passende I
I farmaceutiske fortyndingsmidler, bærere, hjælpestoffer el- I
I ler adjuvanter, der passende er udvalgt med hensyn til den I
I påtænkte indgivelsesvej og til konventionel farmaceutisk I
I praksis. Disse inerte farmaceutiske forligelige adjuvanter I
I er velkendte for fagfolk. F.eks. kan man til parenteral in- I
I ^ jektion anvende enhedsdoseringsformer for at udføre intra- I
venøs, intramuskulær eller subcutan indgivelse, og til I
I sådanne parenterale indgivelser vil man anvende passende I
I sterile vandige eller ikke-vandige opløsninger eller suspen- I
I sioner, som eventuelt indeholder passende opløste forbind- I
I eiser for at sikre isotonicitet. På lignende vis vil man I
I til doseringsformer til inhalering og indgivelse gennem I
I næsens og halsens slimhinder eller gennem bronkie- og lun- I
I gevæv anvende passende aerosol- eller forstøvningspræpara- I
I ter og -anordninger til inhalering. I
I ^ Den foregående metodologi tillader fremstillingen af I
I mikrokugler i kontrollerede størrelsesordner under beting- I
I eiser, der er tilstrækkeligt milde til at fastholde den I
I biologiske aktivitet af funktionelle makromolekyler. Til- I
I lige tillader den foregående metodelogi, at der er mulighed I
DK 175890 B1 13 for at kontrollere frigørelse af lægemidlet ved at regulere tværbindingsdensiteten og nedbrydningshastigheden ved at vælge derivatiseringsgraden af udgangspolysaccharidet og matrixkompositionen.
^ Polymerisationen kan udføres ved enhver kendt polymeri sationsproces, idet en anden vigtig egenskab af den foreliggende opfindelse er det faktum, at polymerisationen kan udføres ved, at man anvender én bead polymerisationsteknik.
Ifølge den bekvemme proces, der beskrives i den foreliggende 10 opfindelse, samopløses den derivatiserede bionedbrydelige hydrofile polymer, monovinylmonomeren og det biologisk aktive makromolekyle, som skal inkorporeres deri, i en vandig puffer med et pH og en ionstyrke, der er passende til at bevare den biologiske aktivitet af det makromolekylære mid-^ del, og som regel blandes disse ting også sammen med en komponent fra initiatorsystemet. Enten oxidative eller reduktive initiatortyper er anvendelige.
Den vandige opløsning deoxygeneres derefter ved gennem- bobling med N„ og emulgeres i en deoxygeneret med vand ubland-20 1 bar organisk væske, der fortrinsvis består af højere alifatiske carbonhydrider såsom hexan, heptan, oktan, cyclohexan eller deres højere homologer og blandinger heraf. For at lette emulgeringen og dannelsen af en vand-i-olie-emulsion tilsættes der passende emulgeringsmidler til den kontinuære 25 organiske fase. Typiske emulgeringsmidler omfatter sorbitan-oleater, polyethylenglycol-ethere, polyoxyethylensorbitan- | estere, polyoxyethylen-polyoxypropylenalkoholer og lignende. '
Efter opnåelse af en emulsion, der har en passende størrelsesorden af vandige dråber, påbegyndes polymerisatio-^ nen ved, at man sætter den anden komponent fra initiatorsystemet til emulsionen. Når man anvender en vandopløslig forbindelse, er den oxiderende komponent af initiatorsystemet, som f.eks. kan være ammoniumpersulfat og lignende, i den vandige dispergerede fase,og den anden komponent er da et ^ reduktionsmiddel, der er opløseligt i den kontinuære· fase, og som f.eks. kan være Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylethylendiamin og lignende. De mikrokugler, som dannes ved polymerisationen af emulsionens vandige dråber, renses ved dekantering
I DK 175890 B1 I
I I
og vaskes med et passende, vanduforligeligt organisk opløs- I
ningsmiddel og frysetørres derefter. Passende vanduforlige- I
lige organiske opløsningsmidler omfatter cyklohexan, benzen, I
cyklohexanon og lignende. I
5 I
Ifølge en anden procedure ifølge den foreliggende op- I
findelse kan mikrokuglerne redispergeres i vand eller en I
vandig buffer efter at være blevet vasket med organisk op- I
løsningsmiddel, vaskes med bufferen og herefter frysetørres I
fra en vandig suspension. Den biologisk aktive forbindelse, I
f.eks. et peptid, et protein eller lignende, bliver, mens I
det er medopløst i den vandige dispergerede fase, indespær- I
ret i det tværbundne polymernetværk under polymerisationen, I
og kan in vivo essentielt set frigøres ved diffusion gennem I
polymernetværket eller ved nedbrydningen af matrixen. I
En i særdeleshed fordelagtig egenskab af den foregående I
B ; proces er, uanset den særlige polymerisationsteknik, der er I
B valgt, at mikrokuglerne kan fremstilles i en række forskelli- I
B ge størrelsesordener, der generelt rækker fra omkring 0,5 I
B til 500 um i diameter. Størrelsesområder fra omkring 1,0 I
B 20 1 til 15,0 pm i diameter foretrækkes normalt. Til indgivelse B ved inhalering foretrækkes et størrelsesområde af mikro- fl kuglerne på fra omkring 1,0 til 5,0 ^im i diameter. Til ind- fl givelse ved injektion foretrækkes et størrelsesområde af I mikrokuglerne på omkring 8,0 til 15,0 um i diameter.
25 7
Størrelsen af de resulterende mikrokugler afhænger af I størrelsen af de vandige dråber i vand-i-olie-emulsionen.
Størrelsen af dråberne er igen afhængig af den forskydnings- I spænding, som omrøreren påvirker væskeblandingen med. Omrø- I reren modvirker de samlende tendenser, der skyldes over- I 30 ' fladespænding. Generelt reduceres størrelsen af dråberne med stigende påført forskydningsspænding. En højere for- skydningsspænding opnås ved enten at anvende en højere om- I rørerhastighed eller ved at øge forholdet mellem viskosi- teterne af den kontinuere fase og den dispergerede fase.
I ^ En højere viskositet af den kontinuerlige fase kan opnås I ved at øge andelen af carbonhydrider med flere carbonatomer I i emulsionen, f.eks. octan, dioxan, dodecan og lignende.
I Viskositeten af den vandige dispergerede fase kan justeres 15 DK 175890 B1 ved, at man anvender en anden molekylvægt af den bionedbrydelige hydrofile polymer, som man starter med. Justering af viskositeten af den vandige dispergerede fase på denne måde tillader anvendelsen af den samme totale gelmatrix og 5 monovinylmonomerkoncentration.
En anden fordelagtig egenskab af den foreliggende opfindelse er det faktum, at de inkorporerede makromolekylære midler frigøres fra gelmatrixen ved en diffusion gennem det tværbundne hydrogelnetværk. Forskellige frigørelseshastig-10 heder af de makromolekylære midler kan opnås ved, at man varierer tværbindingsintensiteten af gelmatrixen. Tværbindingsdensiteten af matrixen kan varieres ved, at man vælger en bionedbrydelig hydrofil polymer med varierende derivatise-ringsgrader (DG). Derivatiseringsgrader bruges til at indi-15 kere den gennemsnitlige afstand mellem de påhæftede vinyl grupper. En passende tværbindingsdensitet er også afhængig af molekylvægten af det makromolekylære middel og af den ønskede frigørelseshastighed af dette middel.
Derivatiseringsgraden er fortrinsvis i området fra om-20 kring 0,01 til omkring 0,20 mol vinylgrupper per mol mono merenheder af den bionedbrydelige hydrofile udgangspolymer. Fortrinsvis er der omkring 0,02 til 0,15 mol vinylgrupper per mol monomerenheder af udgangspolymeren. Hvis man anvender hydroxyethylstivelse (HES) som den bionedbrydelige hy-25 drofile udgangspolymer, svarer det brede område fra omkring 0,01 til omkring 0,20 til en molekylvægt af det gennemsnitlige segment mellem tværbindingsstederne på henholdsvis omkring 20.000 til omkring 1.000. Omkring 0,02 til 0,15 svarer til et molekylvægtsoraråde af det gennemsnitlige 30 segment mellem tværbindingsstederne på omkring 10.000 til 1.800. Området i tværbindingsdensiteten fra 0,02 til 0,15 mol vinylgrupper per mol monomerenheder vil ca. frembringe en forskel på ti gange i frigørelseshastigheden af et protein, som har en molekylvægt på omkring 50.000.
35 Det indses, at det kan ske, at de koncentrationer, temperaturer og forhold, der er nævnt ovenfor, og at operationsområder, der er nævnt i eksemplerne, og andre nume- j
I DK 175890 B1 I
I I
riske udtryk må ændres, når man vælger andre opløsningsmidler, I
polymere, monomere, makromolekyler osv. I
De følgende eksempler illustrerer den foreliggende op- I
findelse og de specifikt foretrukne udførelsesformer deraf. I
5 I
Med mindre andet er angivet, er alle mængder angivet i gram. I
I Eksempel 1 I
I Til en opløsning af hydroxyethylstivelse (HES) (HESPAN, I
H et varemærke fra "American Critical Care") i tør, destilleret I
I N,N'-dimethylacetamid (DMAA) ved ca. 0°C blev der over en I
tidsperiode på ca. 30 minutter tilsat en afmålt mængde destil- I
leret acryloylchlorid i små portioner sammen med en ækvimolær I
I mængde triethylamin. Reaktionsbeholderen blev holdt ved denne I
I ^ temperatur, og reaktionen blev fortsat i yderligere to timer. I
I Reaktionsblandingen blev herefter overført til en beholder I
indeholdende 200 ml acetone med en temperatur på mellem 0 I
I og 5°C for at udfælde polymeren. Polymeren blev vasket med I
I acetone, tørret på et sugefilter, opløst i vand og genudfæl- I
I 2o det * acetone. Derivatiseret HES (acryloyl-HES) blev til I
I sidst oprenset ved præparativ gelpermeationschromatografi I
I i vand og herefter frysetørret. Forholdene af reaktanterne I
I og data af de resulterende polymere er vist i tabel 1. Symbolet I
I mwft repræsenterer molekylvagtækvivalenter af den bionedbryde- I
I 25 lige hydrofile polymer per vinylgruppe. DG repræsenterer I
derivatiseringsgraden i millimol/gram.
I 30 I 35 17 DK 175890 B1
Tabel I
Fremstilling af acryloyl-HES
la lb lc ld HES 5.0 5.0 5.0 5.0 DMAA 18.8 18.8 18.8 18.8
Acryloylchlorid 0.1 0.2 0.4 1.0
Triethylamin 0.11 0.22 0.45 1.1
Acryloyl-HES (udbytte "' 4.3 4.3 4.6 5.1 DG (mmol/gram) 0.07 0.17 0.26 0.62 mwA 14,300 6,000 . 3,800 1,600
Eksempel 2
Ca. 4,05 gram partielt hydrolyseret amylopectin blev opløst i 80 ml vand. Opløsningen blev nedkølet til 0°C, og opløsningen af 1,8 gram acryloylchlorid i 10 ml acetone blev under omrøring tilsat i små portioner sammen med 10 ml 5 af en 2N opløsning af NaOH, således at opløsningen forblev basisk. Efter ca. 30 minutter blev acryloyl-amylopectinet fældet med acetone og behandlet yderligere på en måde, som er lig med den i eksempel 1. Udbyttet var 3,9 gram, og DG var 0,32 mmol/gram.
10
Eksempel 3
Ca. 50 gram HES blev opløst i 18,8 gram DMAA, og til denne opløsning blev der sat 6 ml af en 2N opløsning af 15 NaOH, 50 mg 4-methoxyphenol og 1,4 gram allylgly:idylether.
Den resulterende blanding blev omrørt i 20 timer ved stuetemperatur og derefter behandlet på en måde lig den, der er beskrevet i eksempel 1. Udbyttet var 4,3 gram, og DG var 0,42 mmol/gram.
20
I DK 175890 B1 I
I I
Eksempel 4 I
Ca. 4,3 gram poly-(N-(2-hydroxyethyl)-L~glutamin), I
(PHEG) i 18,8 gram DMAA blev bragt til at reagere med 0,4 g I
acryloylchlorid efter en procedure, der er lig med den, I
I som blev bragt i eksempel 1. Udbyttet af acryloyl-PHEG var I
H 4,2 gram,og DG var 0,32 mmol/gram. I
Eksempel 5 I
I 10 Acryloyl-HES, der var fremstillet ifølge eksempel 1, I
I acrylamid og alfa-l-proteinaseinhibitor (alfa-l-PI) blev I
opløst i en 0,05 mol/liter ammoniumcarbonatbuffer pH 7,4 I
sammen med ammoniumpersulfat (2% mol/mol udtrykt som den I
totale koncentration af vinylgrupper). Opløsningen blev I
I 15 deoxygeret ved gentagen evakuering og fyldning af beholde- I
I ren ved nitrogen ved 0°C. Den deoxygenerede opløsning blev I
filtreret, og filtratet blev overført til en polymerisa- I
tionsreaktor indeholdende 60 ml kontinuerlig organisk fase. I
Den organiske kontinuerlige fase bestod af en blanding af I
I 20 heptan, USP, mineralolie og 0,3 gram 50-15 (Sorbitanoleat). I
I Hele blandingen blev herefter gennemboblet med nitrogen I
I ved 0°C. Tabel II giver en beskrivelse af sammensætningerne I
I af de dispergerede og de kontinuerlige faser. I tabel II I
I repræsenterer gennemsnitlig diameter (ytm) den gennemsnitlige I
25 diameter af mikrokuglerne efter rehydrering i 0,15 mol/liter I
I NaCl og 0,05 mol/liter phosphat pH 7,4. Proteinindhold i I
I % repræsenterer indholdet af det protein, som kan frigøres I
I ved diffusion, i tørre mikrokugler. I
I Polymerisationsreaktoren bestod af en indkapslet glas- I
I 2Q beholder, der var forsynet med en hastighedskontrollerbar I
I omrører. Toppen af beholderen var forsynet med åbninger I
I for tilsætning af reaktanter og udtagning af prøver såvel I
I som med åbninger for nitrogengennemstrømning. Når der ved I
I hjælp af omrøreren var blevet opnået en stabil emulsion I
I 25 af den vandige dispergerede fase i den organiske kontinu- I
I erlige fase, blev der sat ca. 0,15 ml Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethy- I
I lendiamin (TEMED) til emulsionen, og reaktionen blev fortsat I
I ved 0 til 2°C i yderligere 20 minutter. Den resulterende I
I
19 DK 175890 B1 suspension af mikrokugler blev hældt ned i 200 ml kold hep-tan (0-5°C), vasket med heptan, resuspenderet i ammonium-carbonatbuffer indeholdende 0,1% Triton-X-100, vasket med ren ammoniumkarbonatbuffer (0,01 mol/liter) og herefter frysetørret.
Tabel II
Reaktionsbetingelser og produktkarakteristika x. a ~b c d i f g h
Dispergeret fase s
Acryloyl-HES 1.76 1.76 1.76 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00
Acry lamid 0.40 0.40 0.40 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50
Alfa-l-PI 0.34 0.34 2.20 0.60 0.60 0.60 0.60 0.60
Buffer 17.50 17.50 15.60 16.90 16.90 16.90 16.90 16.90 nrw. 3,800 6,000 3,800 3,800 6,000 6,000 6,000 6,000 Ά . Kontinuerlig fase:
Heptan (ml) 17 17 17 17 17 17 40 10
Mineralolie (ml) 43 43 43 43 43 43 20 50
Omrøring 600 1,600 1,600 1,600 800 2,200 .2,200 2,200 (ondr./min.)
Gennemsnitlig 8.6 14.0 12.5 7.6 28.0 5.8 46.0 3.6 diameter (ym)
Proteinindhold % 4.7 4.5 22.8 9.4 - - - - I DK 175890 B1
Eksempel 6 H Eksempel 6 blev udført på en måde, der er lig den, som H er beskrevet i eksempel 5, bortset fra, at produktet blev H vasket med heptan, herefter vasket med cyclohexan og til H sidst frysetørret fra cyclohexan. De heraf resulterende H mikrokugler udviste egenskaber, der var analoge til dem, 5 som blev fundet i eksempel 5, men de indeholdt væsentligt set alt det protein, som oprindeligt blev tilsat til den dispergerede fase.
Eksempel 7 10
Ca. 1,6 gram acryloyl-PMEG fremstillet ifølge eksempel 4, 0,58 gram N-vinyl-2 pyrrolidon og 0,49 gram alfa-l-pro- teinaseinhibitor (alfa-l-PI) i 13,5 ml 0,05 molær phosphat- buffer pH 7,4 blev anvendt som dispergeret fase for at frem- stille mikrokugler på en måde lig den, som er beskrevet i 15 eksempel 5d. De heraf resulterende mikrokugler havde en gennemsnitlig diameter på 6,7 pn og et proteinindhold på I 11,2%.
I Eksempel 8 ! 20
Ca. 50 mg mikrokugler, der var fremstillet på en måde J
lig med den, som blev anvendt i eksemplerne 5a-5,‘ blev su- | spenderet i 10 ml 0,05 mol/liter phosphatbuffer pH 7,'4 med 0,15 mol/liter NaCl og 0,02% NaN^. Suspensionerne blev an- 25 bragt i prøverør med låg og blev inkuberet ved 37°C under I stadig omrystning. Der blev udtaget prøver af suspensionerne I med passende mellemrum, og mikrokuglerne blev frasepareret I ved centrifugering. De tilbageværende mængder af protein i mikrokuglerne, koncentrationen af protein i mikrokuglerne I 30 og koncentrationen af protein i inkubationsmediet blev be- I stemt ved anvendelse af en metode ifølge Lowry et al. (O.H.
I Lowry et al., J.B iol.Chem., 193:265, 1951). Mængden af alfa- I 1-pI frigjort som funktion af tiden er vist i fig.2. Fig.3 I beskriver den kumulative frigørelse af alfa-l-PI fra HES-po- I 35 lyacrylamidmikrokugler i jjg protein per mg kugler. Inkuba- t DK 175890 B1 21 tionstiden er plottet på en kvadratrodsskala. Karakteristika af mikrokuglerne svarer til dem, der er givet i eksempel 5a-d.
v.Dels om denne opfindelse er blevet beskrevet og illustreret med reference til visse foretrukne udførelser deraf, forstås det dog, at der kan foretages forskellige ændringer, modifikationer og substitutioner, uden at man derfor afviger fra opfindelsens ånd.
Claims (10)
- 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor den bionedbrydelige hydrofile polymer er valgt fra grup- 25 pen bestående af polysaccharider, proteinpolymere, opløselige derivater af polysaccharider, I opløselige derivater af proteinpotymere, polypeptider, polyestere og pdyorthoestere
- 3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, hvor den bionedbrydelige hydrofile polymer er et polysaccha- I rid. I 30
- 4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, hvor polysaccharidet er et stivelsesderivat.
- 5. Fremgangsmåde ifølge krav 2, hvor den bionedbrydelige hydrofile polymer er et polypeptid. I 35 6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, hvor polypeptidet er po!y-(N-hydroxyalkyl)asparagin eller I poly-(N-hydroxyalkyl)glutamin. 1 DK 175890 B1
- 7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor den vandopløselige monovinylmonomer er valgt fra gruppen bestående af hydrofile estere og/eller amider af acryl- eller methacrytsyrer, vandopløselige vinylderivater, acrylsyre og methacrylsyre.
- 8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forholdet mellem den bionedbry delige hydrofile polymer og den vandopløselige monovinylmonomer er i størrelsesområdet af omkring 1:5 til omkring 40:1 på vægtbasis.
- 9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det biologisk aktive makromole-10 kyiære middel er et hormon, et protein, et peptid, en vaccine, et enzym eller en enzyminhibitor.
- 10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at polymerisationen udføres ved en temperatur på mellem omkring O og 50°C.
- 11. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at polymerisationen udføres under anvendelse af bead-polymerisationsteknikken. '
- 12. Lægemiddelindgivelsessystem egnet til administration ved injektion eller inhalation som er i stand til ved en opløsnings-diffusionsproces at frigøre et biologisk aktivt makromolekytært 20 middel med en kontrolleret hastighed, kendetegnet ved, at det omfatter en bionedbryde^· . lig klugleformet polymerstruktur indeholdende et biologisk aktivt makromolekyiært middel, der er fysisk indespærret i polymerstrukturen, hvilken polymerstruktur omfatter en vandopløselig monovinylmonomer copolymeriseret med et vinylderivat af en bionedbrydelig hydrofil polymer med formlen: 25 C^CR^CH^n-X (I) . hvor R.| er et hydrogenatom eller en methylgruppe, hvor n har værdien 0,1 eller 2. og hvor X er en forbindelse med formlen: 30 -0-R2. -NHR2, -C-0-R2 eller -C-NH-R2 II II O o 35 hvor repræsenterer den bionedbrydelige hydrofile polymer, som indeholder mindst to vinyl- grupper eller substituerede vinylgrupper pr. gennemsnitlig polymerkæde. 1
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US86414786 | 1986-05-16 | ||
US06/864,147 US4741872A (en) | 1986-05-16 | 1986-05-16 | Preparation of biodegradable microspheres useful as carriers for macromolecules |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK244687D0 DK244687D0 (da) | 1987-05-14 |
DK244687A DK244687A (da) | 1987-11-17 |
DK175890B1 true DK175890B1 (da) | 2005-05-30 |
Family
ID=25342631
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK198702446A DK175890B1 (da) | 1986-05-16 | 1987-05-14 | Fremgangsmåde til fremstilling af bionedbrydelige mikrokugler |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4741872A (da) |
EP (1) | EP0245820B1 (da) |
JP (1) | JP2634813B2 (da) |
AT (1) | ATE132035T1 (da) |
AU (1) | AU600723B2 (da) |
CA (1) | CA1309657C (da) |
DE (1) | DE3751647T2 (da) |
DK (1) | DK175890B1 (da) |
ES (1) | ES2080715T3 (da) |
GR (1) | GR3018872T3 (da) |
NZ (1) | NZ220323A (da) |
Families Citing this family (139)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4880635B1 (en) * | 1984-08-08 | 1996-07-02 | Liposome Company | Dehydrated liposomes |
US5145675A (en) * | 1986-03-31 | 1992-09-08 | Advanced Polymer Systems, Inc. | Two step method for preparation of controlled release formulations |
JPS62247149A (ja) * | 1986-04-18 | 1987-10-28 | Mitsubishi Electric Corp | 内燃機関の燃料制御装置 |
US5160745A (en) * | 1986-05-16 | 1992-11-03 | The University Of Kentucky Research Foundation | Biodegradable microspheres as a carrier for macromolecules |
FR2600532B1 (fr) * | 1986-06-26 | 1988-08-26 | Oreal | Utilisation, dans la preparation de poudres pour le maquillage ou les soins du corps ou du visage, d'un materiau synthetique thermoplastique sous la forme de microspheres creuses, et compositions sous forme de poudre non compactee contenant un tel materiau. |
FR2634397B2 (fr) * | 1986-12-31 | 1991-04-19 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une proteine sous forme de nanoparticules |
US4894239A (en) * | 1987-06-02 | 1990-01-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation and production thereof |
US4891356A (en) * | 1987-07-15 | 1990-01-02 | Brigham & Women's Hospital | Proteinase inhibitors for treatment of gastrointestinal ulcer disease |
US5187150A (en) * | 1987-10-14 | 1993-02-16 | Debiopharm S.A. | Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances |
US4855144A (en) * | 1987-10-23 | 1989-08-08 | Advanced Polymer Systems | Synthetic melanin aggregates |
US4806360A (en) * | 1987-10-23 | 1989-02-21 | Advanced Polymer Systems | Synthetic melanin aggregates |
WO1989003678A1 (en) * | 1987-10-30 | 1989-05-05 | Stolle Research & Development Corporation | Low residual solvent microspheres and microencapsulation process |
ATE109663T1 (de) | 1988-02-05 | 1994-08-15 | Schering Ag | Ultraschallkontrastmittel, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als diagnostika und therapeutika. |
US4898734A (en) * | 1988-02-29 | 1990-02-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymer composite for controlled release or membrane formation |
US4931287A (en) * | 1988-06-14 | 1990-06-05 | University Of Utah | Heterogeneous interpenetrating polymer networks for the controlled release of drugs |
US5023080A (en) * | 1988-06-17 | 1991-06-11 | Basic Bio Systems, Inc. | Time release protein |
US4990336A (en) * | 1989-02-08 | 1991-02-05 | Biosearch, Inc. | Sustained release dosage form |
GB8903593D0 (en) * | 1989-02-16 | 1989-04-05 | Pafra Ltd | Storage of materials |
USRE38385E1 (en) * | 1989-02-16 | 2004-01-13 | Nektar Therapeutics | Storage of materials |
US5019400A (en) * | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
US5032401A (en) * | 1989-06-15 | 1991-07-16 | Alpha Beta Technology | Glucan drug delivery system and adjuvant |
US5196185A (en) * | 1989-09-11 | 1993-03-23 | Micro-Collagen Pharmaceutics, Ltd. | Collagen-based wound dressing and method for applying same |
ATE114458T1 (de) * | 1990-03-27 | 1994-12-15 | Bioelastics Res Ltd | Bioelastomeres arzneimittelabgabesystem. |
DE59107006D1 (de) * | 1990-04-25 | 1996-01-18 | Hoechst Ag | Pharmakologische Zubereitung, enthaltend Polyelektrolytkomplexe in mikropartikulärer Form und mindestens einen Wirkstoff. |
CA2046830C (en) * | 1990-07-19 | 1999-12-14 | Patrick P. Deluca | Drug delivery system involving inter-action between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer |
CA2050067C (en) * | 1990-08-30 | 2000-05-30 | Yasushi Morita | Controlled drug release composition |
US5410016A (en) * | 1990-10-15 | 1995-04-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers |
US5626863A (en) * | 1992-02-28 | 1997-05-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers |
AU8303691A (en) * | 1991-04-24 | 1992-12-21 | United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army, The | Oral-intestinal vaccines against diseases caused by enteropathogenic organisms using antigens encapsulated within biodegradable-biocompatible microspheres |
AU659645B2 (en) | 1991-06-26 | 1995-05-25 | Inhale Therapeutic Systems | Storage of materials |
AU673160B2 (en) * | 1992-02-28 | 1996-10-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers |
SE9200827D0 (sv) * | 1992-03-18 | 1992-03-18 | Pharmacia Lkb Biotech | Supet porous polysaccharide gels |
US5800373A (en) * | 1995-03-23 | 1998-09-01 | Focal, Inc. | Initiator priming for improved adherence of gels to substrates |
US5749968A (en) * | 1993-03-01 | 1998-05-12 | Focal, Inc. | Device for priming for improved adherence of gels to substrates |
US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
US5981719A (en) * | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
US5635216A (en) * | 1993-12-16 | 1997-06-03 | Eli Lilly And Company | Microparticle compositions containing peptides, and methods for the preparation thereof |
US5583162A (en) * | 1994-06-06 | 1996-12-10 | Biopore Corporation | Polymeric microbeads and method of preparation |
US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
ATE369402T1 (de) | 1995-03-23 | 2007-08-15 | Genzyme Corp | Redox und photoinitiatorsystem zur grundierung von verbesserter adhäsion von gelen zu substraten |
US5900245A (en) * | 1996-03-22 | 1999-05-04 | Focal, Inc. | Compliant tissue sealants |
AU704222B2 (en) * | 1995-03-24 | 1999-04-15 | Genzyme Corporation | Reduction of adhesions using controlled delivery of active oxygen inhibitors |
US5612053A (en) | 1995-04-07 | 1997-03-18 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release insufflation carrier for medicaments |
US6309671B1 (en) | 1995-04-14 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems | Stable glassy state powder formulations |
WO1996033697A1 (fr) * | 1995-04-24 | 1996-10-31 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Formulation auto-emulsionnable formant une emulsion huile dans l'eau |
US5877224A (en) * | 1995-07-28 | 1999-03-02 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polymeric drug formulations |
EP0862419B2 (en) | 1995-11-09 | 2010-11-17 | Microbiological Research Authority | Microencapsulated dna for vaccination and gene therapy |
US6270795B1 (en) | 1995-11-09 | 2001-08-07 | Microbiological Research Authority | Method of making microencapsulated DNA for vaccination and gene therapy |
US5871537A (en) * | 1996-02-13 | 1999-02-16 | Scimed Life Systems, Inc. | Endovascular apparatus |
GB9606677D0 (en) * | 1996-03-29 | 1996-06-05 | Glaxo Wellcome Inc | Process and device |
US6254854B1 (en) | 1996-05-24 | 2001-07-03 | The Penn Research Foundation | Porous particles for deep lung delivery |
US5985309A (en) * | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
US20020052310A1 (en) * | 1997-09-15 | 2002-05-02 | Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation | Particles for inhalation having sustained release properties |
US6503480B1 (en) | 1997-05-23 | 2003-01-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US5855913A (en) * | 1997-01-16 | 1999-01-05 | Massachusetts Instite Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
USRE37053E1 (en) | 1996-05-24 | 2001-02-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US6652837B1 (en) | 1996-05-24 | 2003-11-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of novel particles for inhalation |
ZA978537B (en) * | 1996-09-23 | 1998-05-12 | Focal Inc | Polymerizable biodegradable polymers including carbonate or dioxanone linkages. |
US5874111A (en) * | 1997-01-07 | 1999-02-23 | Maitra; Amarnath | Process for the preparation of highly monodispersed polymeric hydrophilic nanoparticles |
US5783567A (en) * | 1997-01-22 | 1998-07-21 | Pangaea Pharmaceuticals, Inc. | Microparticles for delivery of nucleic acid |
US20020182258A1 (en) * | 1997-01-22 | 2002-12-05 | Zycos Inc., A Delaware Corporation | Microparticles for delivery of nucleic acid |
US6123667A (en) * | 1997-03-20 | 2000-09-26 | Focal, Inc. | Retracting tissue using photoadhering adhesive |
US6048908A (en) * | 1997-06-27 | 2000-04-11 | Biopore Corporation | Hydrophilic polymeric material |
GEP20022707B (en) * | 1997-07-18 | 2002-06-25 | Infimed Inc Us | Biodegrading Macromers for the Controlled Release of Biologically Active Substances |
US6162241A (en) * | 1997-08-06 | 2000-12-19 | Focal, Inc. | Hemostatic tissue sealants |
US7052678B2 (en) | 1997-09-15 | 2006-05-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles for inhalation having sustained release properties |
US6183746B1 (en) | 1997-10-09 | 2001-02-06 | Zycos Inc. | Immunogenic peptides from the HPV E7 protein |
US6013258A (en) * | 1997-10-09 | 2000-01-11 | Zycos Inc. | Immunogenic peptides from the HPV E7 protein |
US5779944A (en) * | 1997-10-10 | 1998-07-14 | Isp Investments Inc. | Water dispersible perfluoroether polymer encapsulates |
US6958148B1 (en) * | 1998-01-20 | 2005-10-25 | Pericor Science, Inc. | Linkage of agents to body tissue using microparticles and transglutaminase |
US7101575B2 (en) * | 1998-03-19 | 2006-09-05 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Production of nanocapsules and microcapsules by layer-wise polyelectrolyte self-assembly |
GB9810236D0 (en) | 1998-05-13 | 1998-07-08 | Microbiological Res Authority | Improvements relating to encapsulation of bioactive agents |
US6406719B1 (en) | 1998-05-13 | 2002-06-18 | Microbiological Research Authority | Encapsulation of bioactive agents |
JP2002518349A (ja) | 1998-06-18 | 2002-06-25 | ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ スクール オブ メディシン | 核酸デリバリー用ポリマー |
US6916490B1 (en) | 1998-07-23 | 2005-07-12 | UAB Research Center | Controlled release of bioactive substances |
US6179862B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-01-30 | Incept Llc | Methods and apparatus for in situ formation of hydrogels |
CA2340381C (en) * | 1998-08-14 | 2009-01-13 | Incept Llc | Methods and apparatus for in situ formation of hydrogels |
US6605294B2 (en) * | 1998-08-14 | 2003-08-12 | Incept Llc | Methods of using in situ hydration of hydrogel articles for sealing or augmentation of tissue or vessels |
US6632457B1 (en) * | 1998-08-14 | 2003-10-14 | Incept Llc | Composite hydrogel drug delivery systems |
US6152943A (en) | 1998-08-14 | 2000-11-28 | Incept Llc | Methods and apparatus for intraluminal deposition of hydrogels |
US6956021B1 (en) | 1998-08-25 | 2005-10-18 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
US7662409B2 (en) * | 1998-09-25 | 2010-02-16 | Gel-Del Technologies, Inc. | Protein matrix materials, devices and methods of making and using thereof |
US20050147690A1 (en) * | 1998-09-25 | 2005-07-07 | Masters David B. | Biocompatible protein particles, particle devices and methods thereof |
WO2001008717A1 (en) * | 1999-08-03 | 2001-02-08 | Smith & Nephew, Inc. | Controlled release implantable devices |
US20010036481A1 (en) * | 1999-08-25 | 2001-11-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
US6749835B1 (en) | 1999-08-25 | 2004-06-15 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Formulation for spray-drying large porous particles |
AU763041B2 (en) * | 1999-08-25 | 2003-07-10 | Alkermes, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
US7008635B1 (en) | 1999-09-10 | 2006-03-07 | Genzyme Corporation | Hydrogels for orthopedic repair |
US20050100928A1 (en) * | 1999-09-16 | 2005-05-12 | Zycos Inc., A Delaware Corporation | Nucleic acids encoding polyepitope polypeptides |
US20050037086A1 (en) * | 1999-11-19 | 2005-02-17 | Zycos Inc., A Delaware Corporation | Continuous-flow method for preparing microparticles |
US6746483B1 (en) | 2000-03-16 | 2004-06-08 | Smith & Nephew, Inc. | Sheaths for implantable fixation devices |
US7279008B2 (en) | 2000-03-16 | 2007-10-09 | Smith & Nephew, Inc. | Sheaths for implantable fixation devices |
AU2001268159B2 (en) * | 2000-06-02 | 2005-09-15 | Eisai Inc. | Delivery systems for bioactive agents |
ATE349204T1 (de) * | 2000-11-09 | 2007-01-15 | Celanese Ventures Gmbh | Weichkapseln umfassend ein stärkegemisch verringerten verzweigungsgrades |
US6648911B1 (en) | 2000-11-20 | 2003-11-18 | Avantec Vascular Corporation | Method and device for the treatment of vulnerable tissue site |
AU2002230993B2 (en) | 2000-12-29 | 2006-02-02 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
US20030125236A1 (en) * | 2000-12-29 | 2003-07-03 | Advenced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
US20020141946A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
CA2438047A1 (en) * | 2001-02-14 | 2002-08-22 | Hildegard M. Kramer | Biocompatible fleece for hemostasis and tissue engineering |
US6559223B2 (en) * | 2001-02-22 | 2003-05-06 | Polytechnic University | Hydrogels and methods for their production |
ES2415654T3 (es) * | 2001-11-20 | 2013-07-26 | Civitas Therapeutics, Inc. | Composiciones particuladas mejoradas para suministro pulmonar |
US20030129250A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-07-10 | Advanced Inhalation Research Inc. | Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents |
SE0201599D0 (sv) * | 2002-03-21 | 2002-05-30 | Skyepharma Ab | Microparticles |
US8623393B2 (en) * | 2002-04-29 | 2014-01-07 | Gel-Del Technologies, Inc. | Biomatrix structural containment and fixation systems and methods of use thereof |
US7276254B2 (en) * | 2002-05-07 | 2007-10-02 | Xerox Corporation | Emulsion/aggregation polymeric microspheres for biomedical applications and methods of making same |
GB2399084B (en) * | 2002-07-30 | 2007-01-31 | Univ Liverpool | Porous beads and method of production thereof |
ATE465753T1 (de) * | 2002-10-21 | 2010-05-15 | Eisai Inc | Zusammensetzungen und verfahren zurbehandlung von krankheiten, die durch das humane papillomavirus vermitteltwerden |
US8465537B2 (en) * | 2003-06-17 | 2013-06-18 | Gel-Del Technologies, Inc. | Encapsulated or coated stent systems |
CA2548822C (en) * | 2003-12-08 | 2015-08-11 | Gel-Del Technologies, Inc. | Mucoadhesive drug delivery devices and methods of making and using thereof |
DE102004013637A1 (de) * | 2004-03-19 | 2005-10-13 | Capsulution Nanoscience Ag | Verfahren zur Herstellung von CS-Partikeln und Mikrokapseln unter Verwendung poröser Template sowie CS-Partikel und Mikrokapseln |
US20050234336A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-10-20 | Beckman Andrew T | Apparatus and method for marking tissue |
US20050281866A1 (en) * | 2004-05-24 | 2005-12-22 | Genzyme Corporation | Adherent polymeric compositions |
US20050271727A1 (en) * | 2004-06-07 | 2005-12-08 | Callisyn Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable and biocompatible crosslinked polymer hydrogel prepared from PVA and/or PEG macromer mixtures |
US7611494B2 (en) | 2005-02-08 | 2009-11-03 | Confluent Surgical, Inc. | Spray for fluent materials |
CA2595633C (en) * | 2005-02-09 | 2013-11-19 | Ahmad R. Hadba | Synthetic sealants |
CA2621657C (en) * | 2005-09-21 | 2014-06-17 | Surmodics, Inc. | In situ occluding compositions comprising natural biodegradable polysaccharides polymerized by a redox pair |
US20090227689A1 (en) * | 2007-03-05 | 2009-09-10 | Bennett Steven L | Low-Swelling Biocompatible Hydrogels |
US20080220047A1 (en) | 2007-03-05 | 2008-09-11 | Sawhney Amarpreet S | Low-swelling biocompatible hydrogels |
US20090227981A1 (en) * | 2007-03-05 | 2009-09-10 | Bennett Steven L | Low-Swelling Biocompatible Hydrogels |
US9125807B2 (en) | 2007-07-09 | 2015-09-08 | Incept Llc | Adhesive hydrogels for ophthalmic drug delivery |
US20090088723A1 (en) * | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Accessclosure, Inc. | Apparatus and methods for treating pseudoaneurysms |
CA2711001A1 (en) * | 2007-12-26 | 2009-07-09 | Gel-Del Technologies, Inc. | Biocompatible protein-based particles and methods thereof |
US20090202642A1 (en) * | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Xiao Huang | Drug Delivery System Comprising Microparticles and Gelation System |
CN102395401B (zh) | 2009-02-12 | 2015-08-19 | 因赛普特有限责任公司 | 经由水凝胶塞的药物递送 |
WO2010129258A2 (en) | 2009-04-27 | 2010-11-11 | Mallinckrodt Inc. | Tissue sealant compositions, vascular closure devices, and uses thereof |
CN102844054B (zh) | 2009-12-15 | 2016-04-20 | 因赛普特有限责任公司 | 植入物和能生物降解的基准标记物 |
US8961501B2 (en) | 2010-09-17 | 2015-02-24 | Incept, Llc | Method for applying flowable hydrogels to a cornea |
US10226417B2 (en) | 2011-09-16 | 2019-03-12 | Peter Jarrett | Drug delivery systems and applications |
KR102039468B1 (ko) | 2011-12-05 | 2019-11-01 | 인셉트, 엘엘씨 | 의료용 유기젤 방법 및 조성물 |
US10550187B2 (en) | 2014-10-24 | 2020-02-04 | Incept, Llc | Extra luminal scaffold |
KR20170117384A (ko) | 2014-12-10 | 2017-10-23 | 인셉트, 엘엘씨 | 히드로겔 약물 전달 임플란트 |
AU2016261925B2 (en) | 2015-05-12 | 2020-10-01 | Incept, Llc | Drug delivery from hydrogels |
US10420724B2 (en) | 2015-11-25 | 2019-09-24 | Incept, Llc | Shape changing drug delivery devices and methods |
US11590084B2 (en) | 2016-05-02 | 2023-02-28 | Roman Bielski | Microcapsules for controlled delivery of an active pharmaceutical ingredient |
KR102520771B1 (ko) | 2016-09-23 | 2023-04-12 | 인셉트, 엘엘씨 | 전안방내 약물 전달 데포 |
WO2019094668A1 (en) | 2017-11-10 | 2019-05-16 | Lubrizol Advanced Materials, Inc. | Process for preparing and compositions of macrosphere formulations |
CN113038934A (zh) | 2018-07-09 | 2021-06-25 | 里珍纳龙药品有限公司 | 水凝胶的释放动力学的调节 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3405071A (en) * | 1963-12-30 | 1968-10-08 | Ibm | Process of making microcapsules |
US4049604A (en) * | 1969-03-10 | 1977-09-20 | The Dow Chemical Company | Emulsion polymerization method for preparing aqueous dispersions of organic polymer particles |
US3786123A (en) * | 1971-01-25 | 1974-01-15 | S Katzen | Method for stabilizing and preserving nutrients and products |
US4178361A (en) * | 1973-09-10 | 1979-12-11 | Union Corporation | Sustained release pharmaceutical composition |
SE420838B (sv) * | 1975-12-12 | 1981-11-02 | Pharmacia Fine Chemicals Ab | Dextranderivatgel i partikelform for separationsendamal |
US4356166A (en) * | 1978-12-08 | 1982-10-26 | University Of Utah | Time-release chemical delivery system |
US4247406A (en) * | 1979-04-23 | 1981-01-27 | Widder Kenneth J | Intravascularly-administrable, magnetically-localizable biodegradable carrier |
US4384975A (en) * | 1980-06-13 | 1983-05-24 | Sandoz, Inc. | Process for preparation of microspheres |
-
1986
- 1986-05-16 US US06/864,147 patent/US4741872A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-05-07 AU AU72668/87A patent/AU600723B2/en not_active Expired
- 1987-05-11 ES ES87106809T patent/ES2080715T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-11 EP EP87106809A patent/EP0245820B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-11 DE DE3751647T patent/DE3751647T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-11 AT AT87106809T patent/ATE132035T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-14 DK DK198702446A patent/DK175890B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-05-15 NZ NZ220323A patent/NZ220323A/en unknown
- 1987-05-15 JP JP62117187A patent/JP2634813B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-19 CA CA000537378A patent/CA1309657C/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-02-01 GR GR960400266T patent/GR3018872T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2634813B2 (ja) | 1997-07-30 |
GR3018872T3 (en) | 1996-05-31 |
EP0245820B1 (en) | 1995-12-27 |
DE3751647T2 (de) | 1996-06-20 |
US4741872A (en) | 1988-05-03 |
DE3751647D1 (de) | 1996-02-08 |
EP0245820A3 (en) | 1991-01-30 |
NZ220323A (en) | 1991-04-26 |
CA1309657C (en) | 1992-11-03 |
ATE132035T1 (de) | 1996-01-15 |
JPS6328445A (ja) | 1988-02-06 |
AU600723B2 (en) | 1990-08-23 |
DK244687A (da) | 1987-11-17 |
AU7266887A (en) | 1987-11-19 |
EP0245820A2 (en) | 1987-11-19 |
DK244687D0 (da) | 1987-05-14 |
ES2080715T3 (es) | 1996-02-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK175890B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af bionedbrydelige mikrokugler | |
US5160745A (en) | Biodegradable microspheres as a carrier for macromolecules | |
US5700848A (en) | Gel compositions prepared from crosslinkable polysaccharides, polycations and/or lipids and uses therefor | |
Lu et al. | The formation mechanism of hydrogels | |
Heller et al. | Controlled release of water-soluble macromolecules from bioerodible hydrogels | |
JP3586185B2 (ja) | ゾル−ゲル相変移を起こす液相高分子血管閉塞物質及びその用途 | |
WO1993018649A1 (en) | Graft copolymers of polycationic species and water-soluble polymers, and uses thereof | |
JP2003516810A (ja) | 分解性ポリ(ビニルアルコール)ヒドロゲル | |
MXPA98000484A (en) | Composition in polisacar gel | |
AU7101600A (en) | Nitric oxide-producing hydrogel materials | |
US20110274725A1 (en) | Decomposable biocompatible hydrogels and system and method for using same | |
Sosnowski et al. | Synthesis of bioerodible poly (ε-caprolactone) latexes and poly (D, L-lactide) microspheres by ring-opening polymerization | |
AU2002328901A1 (en) | Compositions capable of forming hydrogels in the eye | |
WO2003009014A1 (en) | Compositions capable of forming hydrogels in the eye | |
US20210170038A1 (en) | Biocampatible and Biodegradable Anionic Hydrogel System | |
JP2005530842A (ja) | フルオロシロキサンマトリックス制御拡散薬物送達システム | |
Barvič et al. | Tolerance of modified poly (glycol methacrylates) by the organism | |
WO2022237900A1 (en) | Derivatized or rapidly polymerizing collagen compositions for tissue augmentation containing non-resorbable or slowly resorbable polymers | |
WO2016043620A1 (ru) | Амфифильные полимеры и системы доставки на их основе | |
JP2006522802A (ja) | リガンド結合開始剤ポリマーおよび使用法 | |
Chu | Biodegradable hydrogels as drug controlled release vehicles | |
Li | Polymeric hydrogels | |
KR101027281B1 (ko) | 약물전달시스템용 폴리비닐알코올 입자 및 이의 제조방법 | |
CA1270599A (en) | Process for preparing microparticles of hydrophilic polymers with a polymeric stabilizer of water-in-oil emulsions | |
HYDROGELS | Division of Bioengineering, Faculty of Engineering National University of Singapore, Lower Kent Ridge Road, Singapore 1 19260; Institute of Materials Research and Engineering, Singapore 117602 E-mail: bieljanus. edu. sg; jun-li (Qimre. a-star. edu. sg |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |