FI106723B - Menetelmä nanopartikkelien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä nanopartikkelien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI106723B FI106723B FI935869A FI935869A FI106723B FI 106723 B FI106723 B FI 106723B FI 935869 A FI935869 A FI 935869A FI 935869 A FI935869 A FI 935869A FI 106723 B FI106723 B FI 106723B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- nanoparticles
- polymer
- copolymer
- process according
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
- A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5192—Processes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
- C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
- C08G65/331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen
- C08G65/332—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/12—Powdering or granulating
- C08J3/14—Powdering or granulating by precipitation from solutions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2367/00—Characterised by the use of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Derivatives of such polymers
- C08J2367/04—Polyesters derived from hydroxy carboxylic acids, e.g. lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2371/00—Characterised by the use of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Derivatives of such polymers
- C08J2371/02—Polyalkylene oxides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Aiming, Guidance, Guns With A Light Source, Armor, Camouflage, And Targets (AREA)
- Rear-View Mirror Devices That Are Mounted On The Exterior Of The Vehicle (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
Description
1 106723
Menetelmä nanopartikkelien valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee uutta menetelmää pallomaisten hiukkasten valmistamiseksi, joiden mitat ovat 5 pienet, usein alle 500 nm, ja jotka kykenevät kuljettamaan tai kohdistamaan aktiivisen ainesosan. Näiden hiukkasten, joita edelleen kutsutaan nanopartikkeleiksi, etuna on kyky kiertää verenkierrossa ilman mittaongelmaa hiussuonten tasolla. Keksintö kohdistuu myös saatuihin uusiin hiukka-10 siin ja niiden käyttöön ihmis- tai eläinlääkevalmistukses-sa.
Alan teknisen tason, jota kuvataan FR-patenttijulkaisussa 2 608 988, mukaan osataan valmistaa hiukkasia, jotka ovat kooltaan alle 500 nm, ainakin kolmella mene-15 telmätyypillä.
Ensimmäisen tyypin menetelmän mukaan suoritetaan monomeerin polymerointi liuoksessa, jolloin saadaan polymeerin misellidispersio liuokseen. Tämäntyyppinen menetelmä rajoittuu liuoksessa polymeroitaviin monomeereihin, 20 sitä käytettäessä on välttämätöntä poistaa polymerointi-vaiheen jälkeen polymerointikatalysaattori, oligomeerit, joiden molekyylipaino on alhainen, monomeerit ja polyme- ·:·. roinnille välttämättömät pinta-aktiiviset aineet. Saatu « . polymeeri osoittaa sattumanvaraista molekyylipainojakau- • · · 25 maa.
♦ · · « · · .1 I Toisen ja kolmannen menetelmätyypin mukaan käyte- » « · ··1/ tään ennalta muodostettuja polymeerejä, jotka liuotetaan • t « : ·' liuottimeen ja muodostetaan sakka tai dispersio näiden *.1 1 polymeerien liuoksesta ja ei-liuottimesta, minkä jälkeen 30 liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan talteen nano- • · · - partikkelit kolloidisen lietteen muodossa. Liuottava liuos on yleensä polymeerin orgaaninen liuos, ei-liuottava liuos ·· # .1 . on usein vesiliuos.
I Toisen menetelmätyypin mukaan polymeeri liuotetaan . 35 veteen sekoittuvaan orgaaniseen liuottimeen. Sekoitet- • o · · « • « · · 106723 2 taessa tämä liuos vesifaasiin seokseen vesifaasi/orgaani-nen liuotin liukenematon polymeeri saostuu nanopartikke-lien muodossa.
Kolmannen menetelmätyypin mukaan polymeerin sisäl-5 tävä, ei veteen sekoittuva orgaaninen liuotin emulgoidaan vesifaasiin, minkä jälkeen orgaaninen liuotin haihdutetaan pois.
Sakan tai emulsion muodostus edellyttää, että läsnä on pinta-aktiivista ainetta määrä, joka on kaukana merki-10 tyksettömästä. Myöhemmin suoritettavan haihdutuksen aikana on kuitenkin hyvin vaikeaa poistaa pinta-aktiivista ainetta, joka on jäljellä saadussa nanopartikkelien kolloidisessa lietteessä, ja tämä aine on usein epätoivottava hyvän bioyhteensopivuuden kannalta. Nämä kaksi viimeistä 15 tekniikkaa eivät siten ole käyttökelpoisia bioyhteensopi-vien nanopartikkelien valmistamiseksi kolloidin suoja-aineen läsnäolon johdosta.
Edellä mainittu FR-patenttihakemusjulkaisu 2 608 988 koskee menetelmää dispergoituvien kolloidisten 20 systeemien valmistamiseksi kooltaan alle 500 nm:n nanopartikkelien muodossa. Nämä nanopartikkelit, joiden pohjana on aine, joka voi erotuksetta olla polymeeri ja/tai *:1. aktiivinen ainesosa, saadaan toisella mainitulla menetel- . .·. mällä. Saatavat polymaitohappopolymeeripohjäiset nanopar- 25 tikkelit sisältävät valtaosassa esimerkkejä pintajänni- » · · .2 I' tystä alentavaa ainetta määrän, joka vastaa polymeerin • · · *'1.2 määrää. Tässä patenttihakemuksessa yhdessä ainoassa esi- • · · • ·1 merkissä (esimerkki 4) keksijä väittää saavansa polymai- • · · *.2 1 tohappopolymeerinanopartikkeleita ilman pintajännitystä 30 alentavaa ainetta. Olemme toistaneet tämän kokeen, jolloin • » · saimme polymaitohappopolymeerinanopartikkeleita lähtien ·3: polymaitohapon asetoniliuoksesta ja vedestä äärimmäisen * · · .1 . alhaisina saantoina, jotka olivat aina alle 10 %. Tämä » 1 · tekniikka ei siten ole käyttökelpoinen polymaitohapponano- • · « · » · · • 1 4 · 2 • « 3 • « 3 106723 partikkelien valmistamiseksi pintajännitystä alentavan aineen puuttuessa.
Esillä olevalla keksinnöllä on voitu saada nano-partikkeleita polymeereistä, jotka käsittävät valtaosin 5 hajoavia rakenneosia, pintajännitystä alentavan aineen puuttuessa. Sen mukaan valmistetaan nanopartikkeleita lähtien polyetyleenioksidi- ja/tai polypropyleenioksidi-polymaitohappokopolymeeristä ilman, että läsnä on lisättyä pintajännitystä alentavaa ainetta tai kolloidin suoja-ai-10 netta.
Sen mukaan käytetään kopolymeeriä, joka käsittää valtaosin polymaitohapporakenneosia, joita on modifioitu sisällyttämällä mukaan polyetyleenioksidi- ja/tai poly-propyleenioksidirakenneosia. Valtaosa tämän kopolymeerin 15 rakenneosista vastaa edullisesti seuraavaa kaavaa (I):
R'--O-CHU-CH---O-CO-CH--OH
1 I (I) R CH, L JnL -5 Jm 20 jossa R merkitsee kussakin alkyleenioksidirakenneosassa : identtistä tai erilaista ryhmää, joka valitaan vedystä ja : metyyliryhmästä, 25 n on kokonaisluku 20 - 1 000, • · ί R? merkitsee vetyä tai alkyyliryhmää, joka sisältää ·♦· ♦ 1-4 hiiliatomia, edullisesti metyyliryhmää, ’··· m on kokonaisluku 10 - 1 500.
• · · • · · Tämän kopolymeerin polymaitohapporakenneosan mole- ... 30 kyylipaino on edullisesti 700 - 100 000, polyetyleeniok- • · *···1 sidi- ja/tai polypropyyleenioksidirakenneosan molekyyli- ···1 paino puolestaan on edullisesti 1 000 - 40 000. Vielä :1·,· edullisemmin polymeerisen polymaitohapporakenneosan mole- • « ....j kyylipaino on 1 000 - 60 000, polyetyleenioksidi- ja/tai 9 • 99 9 · 9 9 9 9 9 « 106723 polypropyleenioksidirakenneosan molekyylipaino on 1 000 -6 000.
Viimeiseksi edullisesti polymaitohappopolymeeri on polymeeri, joka sisältää 50 % konfiguraation D maitohap-5 porakenneosia (PLA50) ja polyoksidi on polyetyleenioksidi.
Nämä polymeerit ovat edullisesti kahden ryhmän muodossa, eli käytännöllisen toteutustavan mukaan lähdetään liikkeelle kaupallisesta monofunktionaalisesta polyety-leeni- ja/tai polypropyleeniglykolista, jossa R' on edul-10 lisesti metyyliryhmä, ja jonka molekyylipaino vastaa toivomuksia, eli molekyylipaino on 1 000 - 40 000, tai joka edelleen käsittää 20-1 000 etyleeni- tai propyleeniok-sidirakenneosaa, ja käsittää edullisesti 20 - 150 etylee-nioksidirakenneosaa tai 20 - 100 propyleenioksidirakenne-15 osaa, ja johon liitetään laktidirakenneosia, kunnes saadaan polymaitohappoketjulle toivottu molekyylipaino, katalysaattorin, kuten etenkin tinaoktoaatin, läsnä ollessa.
Voidaan tarkentaa, että polymaitohapporyhmien saamiseksi, joiden molekyylipaino on 1 000 - 60 000, on toi-20 vottavaa käyttää noin 10-1 000 laktidirakenneosaa. Aivan erityisen edullisesti käytetään polyetyleeni- ja/tai poly-propyleenioksidipolymaitohappokopolymeerejä, joiden ketju V. sisältää 10 - 150 laktidirakenneosaa.
* · 1 . .·. Edelleen edullisemmin lähdetään liikkeelle kaupal- « · « Y'.' 25 lisesta polyetyleeniglykolista, joka käsittää 48 etylee- t » i .1 \ nioksidirakenneosaa ja jonka molekyylipaino on 2 100 ja • · · “·/ joka saatetaan reagoimaan 40 - 150 maitohapporakenneosan • · · • ·' kanssa.
• · · V ’ Polymeroinnin liuoksessa jälkeen saadut polymeerit 30 puhdistetaan siten, että katalysaattori ja jäljellä oleva : ! laktidi poistetaan täysin. Tämä puhdistus suoritetaan saostamalla polymeeri ei-liuottimen avulla tai geelieks- • · · , kluusiokromatografisesti. Sitten kopolymeeri kuivataan ja * 1 · · * I säilytetään jauhemaisessa muodossa.
» · · • « · • · • · • » · 5 106723
Ensimmäisen menetelmän mukaan keksinnön mukaisten nanopartikkelien valmistamiseksi haluttu polyetyleeni-ja/tai polypropyleenioksidipolymaitohappopolymeeri liuotetaan liuottimeen tai liuottimien seokseen, minkä jälkeen 5 orgaaninen liuos kaadetaan vesiliuokseen, jotta tämä aiheuttaisi nanopartikkelien muodostumisen saostumalla. Tässä menetelmässä ei käytetä lisättyä kolloidin suoja-ainetta. Kolloidisella aineella tarkoitetaan aineita, joihin kuuluvat pintajännitystä alentavat aineet, jotka edistävät 10 kolloidien muodostumista.
Kopolymeerin liuottava liuotin tai liuotinseos valitaan ketoneista, kuten asetonista, syklisistä eettereistä, kuten tetrahydrofuraanista, dioksaaneista; nitriileis-tä, kuten asetonitriilistä. Edullisesti käytetään aseto-15 nia. Kopolymeerin liukoisuuden näihin liuottimiin on oltava vähintään 10 g/litra.
Vesiliuoksen ja kopolymeeriliuokseen välinen tilavuussuhde on edullisesti 0,5 - 10 ja aivan erityisesti 1 - 10. Kopolymeerimäärä, joka viedään liuottimeen, riippuu 20 luonnollisesti kopolymeerin liukoisuudesta, mutta keksinnön edullisimman suoritusmuodon mukaan, eli oleellisesti muodostuneiden nanopartikkelien optimaalisen saannon saa-/·’. miseksi, määrä 10 - 50 mg/ml on edullinen.
. .·. Toisen menetelmän mukaan nanopartikkelien valmis- k · · 25 tamiseksi polyetyleeni- ja/tai polypropyleenioksidipoly- • · · .'l' maitohappopolymeeri liuotetaan esteriin, edullisesti *·1.1 etyyliasetaattiin, minkä jälkeen orgaaninen liuos kaade- • « · • ·1 taan vesiliuokseen. Nanopartikkelit muodostetaan käyttä- « · · *.1 1 mällä mikrofluidisaattoria.
30 Sitten kopolymeerin liuotin haihdutetaan pois kuu- • · · - mentamalla nanopartikkelien kolloidinen liuos liuottimen • ϊ kiehumapisteen yläpuolelle siinä tapauksessa, että pois- - . taminen suoritetaan ilmakehänpaineessa, tai alhaisempaan
• M
I lämpötilaan, jos haihduttaminen suoritetaan alipaineessa.
. 35 Sitten kun liuotin on poistettu, nanopartikkelien liete • ♦ ♦ 9 · • · · « · • 11 6 106723 vedessä suodatetaan suodattimena, jonka huokoshalkaisija on noin 1 pm, aggregaattien ja suurten hiukkasten poistamiseksi. Saatujen nanopartikkelien saanto on yleensä yli 50 %.
5 Nanopartikkelien muodostaminen voidaan suorittaa farmaseuttisesti aktiivisen ainesosan läsnä ollessa, joka voidaan sisällyttää joko kopolymeerin liuottimeen tai saostusliuottimeen, jolloin sen on edullisesti oltava liukoinen polymeerin liuottimeen ja ei-liukoinen veteen, 10 vaikkakin on aina mahdollista muodostaa nanopartikkeleita aktiivisen ainesosan ollessa liukoinen veteen, jolloin saanto kuitenkin pienenee.
Saadut nanopartikkelit, jotka samoin muodostavat osan esillä olevaa keksintöä, eivät sisällä muuta kuin 15 kaavan (I) mukaista polymeeriä ja mahdollisesti aktiivista ainesosaa, jos saostus suoritetaan aktiivisen ainesosan läsnä ollessa. Niiden keskimääräinen halkaisija on 50 -500 nm ja edullisesti keskimääräinen halkaisija on 50 -250 nm.
20 Saatuja nanopartikkeleita käytetään lukuisilla alueilla, kuten maatalouskemiassa, reprografiapaperissa, valokuvauspaperissa, mutta niiden täysin bioyhteensopivan *r. luonteen johdosta nämä nanopartikkelit soveltuvat erityi- » · · sen hyvin ihmiseen tai eläimeen liittyvään farmaseuttiseen *· · % Γϋ 25 teollisuuteen. Nämä tuotteet voidaan ruiskuttaa lihaksen-* · · .1 1 sisäisesti, ihonalaisesti, valtimonsisäisesti, laskimon- • · · ··· · sisäisesti, elimensisäisesti tai ontelonsisäisesti ilman « « · ' ·’ yliherkkyysreaktion vaaraa.
* ·· \1 1 Keksintöä kuvataan täydellisemmin seuraavien esi- 30 merkkien avulla, joita ei tule katsoa keksinnön rajoituk- :1 1: siksi.
··· «M • · ♦ • · ft • • ft ft ft ft ft ft ft f · ft ft ft Ί ft 1 • f ft ft • «» > ft • ft ft ft fc ft ft ft ft ' ft 7 106723
Esimerkki 1
Polyetyleeniglykolipolymaitohappokopolymeerienval- mistus 1.1) Polymeeri PLA^°°-PEG2100 5 250 ml: n kolmikaulakolviin, joka on varustettu siipisekoittimella ja pystyjäähdyttimellä, jossa kiertää kuiva typpi ja jota kolvia kuumennetaan säädetyllä öljy-hauteella, mitataan: dl-laktidia 144 g 10 polyetyleeniglykolia 79,3 g tina(2)oktoaattia 0,256 g tislattua tolueenia 335 g
Laktidi uudelleenkiteytetään edellisenä iltana etyyliasetaatista, minkä jälkeen se pestään samana päivänä 15 etyylieetterillä. Se kuivataan tyhjössä. Kaikki reagenssit panostetaan, minkä jälkeen keitetään kevyesti palautus-jäähdyttäen (110 - 114 °C) 5,5 tunnin ajan. Sitten liuotin poistetaan tyhjössä käyttäen pyöröhaihdutinta (40 mmHg, 100 °C).
20 Saadaan 226,3 g tiivistettä.
Kopolymeerin puhdistus suoritetaan seuraavalla tavalla:
Panostetaan: tiivistettä 215 g « • ·1. 25 dikloorimetaania 280 g i · t w • · · .·.·. Sekoitetaan, kunnes muodostuu homogeeninen liuos.
j'#1# Tämä liuos kaadetaan hitaasti 900 ml:aan heksaania kyl- • · · II1.1 mässä. Polymeeri saostuu tahnan muodossa, joka erotetaan • · dekantoimalla. Polymerointikatalysaattori poistuu heksaa- • 1 · *·1 1 30 nifaasiin. Polymeerin erotuksen jälkeen se sijoitetaan kuivamaan tyhjöuuniin 40 °C:seen. Saadaan 188,4 g kopoly- • · · ·...1 meeriä, jonka massa analysoidaan ydinmagneettisella reso- • · · nanssilla, jolloin polyetyleeniglykolin massa on 2 100 ja : polymaitohapon massa on 2 900, mikä vastaa 40 maitohappo ani 35 rakenneosaa ja 48 etyleenioksidirakenneosaa.
• · · • · • · • # « 8 106723 1.2) Polymeeri PLä|£°°-PEGZ100
Toistetaan esimerkki 1.1 käyttäen seuraavia yhdisteitä: dl-laktidia 48,6 g 5 polyetyleeniglykolia 10 g tina(2)oktoaattia 0,085 g tislattua tolueenia 90 g
Reaktion jälkeen saadaan 63,6 g tiivistettä, jota puhdistetaan seuraavalla menetelmällä: 40 g tiivistettä 10 liuotetaan 200 g:aan dikloorimetaania, kunnes saadaan homogeeninen liuos. Tämä liuos kaadetaan hitaasti 800 ml:aan vettä, joka pidetään 55 - 60 °C:ssa. Polymeeri saostuu ja dikloorimetaani haihdutetaan eroon, reagoimatta jäänyt laktidi jää vesiliuokseen, polymeeri sentrifugoidaan 15 eroon, minkä jälkeen se kuivataan tyhjduunissa 40 °C:ssa.
Saadaan 35 g polymeeriä, jonka analyysi ydinmag-neettisella resonanssilla mahdollistaa molekyylipainon määrityksen. Tämä viimemainittu on 9 600 maitohappoket-julle ja 2 100 polyetyleenioksidi ketjulle, mikä vastaa 20 133 maitohapporakenneosaa ja 48 etyleenioksidirakenneosaa.
1.3) Polymeeri PLA^000 1 litran reaktoriin, jota kuumennetaan öljyhau- teella ja joka on varustettu ankkurin muotoisella sekoit- . timella ja pystyjäähdyttimellä ja jota pidetään typpisuo- : 25 jakaasussa, mitataan 180 g ennen käyttöä tislattua ksy- • · · leeniä ja 0,180 g tinaoktoaattia, kuumennetaan, minkä • · : .·. jälkeen lisätään 120 g valmistajan Boehringer dl-S-lakti- • ♦ · ••V dia, joka on edeltäpäin uudelleenkiteytetty etyyliasetaa- • « *..I tista ja pesty rikkihapon liuoksella eetterissä.
• · · 30 Seoksen annetaan reagoida 5 tunnin ajan 140 °C:ssa ja reaktion päätteeksi jäähdytetään nopeasti, minkä jäl-keen osa ksyleenistä poistetaan tyhjössä. Polymeeri liuo- ··» tetaan dikloorimetaaniin ja saostetaan metanolilla. Se .·. : kuivataan tyhjduunissa 65 °C:ssa.
♦ · • · • · * i » • · 1 · · 9 106723
Esimerkki 2
Nanopartikkelien valmistus lähtien näistä polymeereistä Käytetään 50 mg kohdassa 1.1 valmistettua kopoly-5 meeriä, joka liuotetaan 0,5; 2,5; 5 ja 10 ml:aan asetonia. Nanopartikkelit valmistetaan saostaen kaatamalla hitaasti tämä tilavuus 5 ml:aan vettä. Saatua kolloidista lietettä haihdutetaan 30 minuutin ajan pyöröhaihduttimessa ympäristön lämpötilassa ja 3 mmHgtn paineessa. Sitten liete suo-10 datetaan 1,2 pm:m suodattimena suurten hiukkasten ja aggregaattien poistamiseksi. Hiukkasten halkaisija sekä hiukkasten saanto käytetystä polymeeristä ilmoitetaan oheisessa taulukossa.
15 Vesi/asetoni 10/1 2/1 1/1 0,5/1
Saanto 75 % 76 % 92 % 79 %
Halkaisija (nm) 67 ± 36 63 ± 30 50 ± 21 38 ± 10
Verrokkiesimerkki FR-patenttijulkaisun 2 608 988 20 esimerkin 4 mukaan Käytetään samaa menettelytapaa, mutta esimerkin 1.3 maitohappopolymeerin kanssa, jonka molekyylipaino on 40 000. Nanopartikkelit valmistetaan saostaen kaatamalla asetoniliuos 5 ml:aan vettä. Asetoni haihdutetaan pois ; 25 pyöröhaiduttimessa 30 minuutissa. Tämän vaiheen aikana ··1 .·.·. polymeeri saostuu ja liimautuu seiniin. Liete otetaan • ♦ : .·. talteen ja suodatetaan suodattimena, jonka halkaisija on • · · 1,2 pm. Suodos on täysin kirkas. Polymeerin pitoisuus on • · *..1 liian alhainen mitattavaksi.
• · · *·1 1 30 Esimerkki 3
Aktiivista ainesosaa sisältävien nanopartikkelin • · · *...1 valmistus ·1,..· 2 ml:aan asetonia liuotetaan 40 mg spiramysiiniä ja : 200 mg edeltävän kohdan 1.2 mukaan valmistettua kopolymee- ·«>·>· * · • o i n t • » · · • « 10 106723 riä. Nanopartikkelit valmistetaan saostaen kaatamalla ase-toniliuos 20 ml:aan 0,1 M fosfaattipuskuria, pH 7,4.
Asetoni haihdutetaan pois pyöröhaihduttimessa 30 minuutissa, minkä jälkeen liuos suodatetaan 1,2 pm:n suo-5 dattimella. Saadaan spiramysiinistä ja kopolymeeristä na-nopartikkeleita, joiden halkaisija on 74 nm.
Esimerkki 4
Nanopartikkelien valmistus mikrofluidisaatiolla Ilman pintajännitystä alentavaa ainetta 10 Polymeeri (100 mg) liuotetaan 1 ml:aan etyyliase taattia. Tämä orgaaninen liuos kaadetaan 10 ml:aan vettä sekoittaen Ultraturrax-laitteella. 30 sekunnin sekoituksen jälkeen emulsio homogenoidaan ja sitä hienonnetaan 2 minuutin ajan uudelleenkierrättämällä mikrofluidisaattorin 15 (Microfluidics 110 S) avulla. Etyyliasetaatti poistetaan haihduttamalla osittaisessa tyhjössä 45 minuutin ajan, minkä jälkeen nanopartikkelit suodatetaan suodattimen Sartorius tai Millipore läpi, jonka huokoskoko on 1,2 pm.
20 Polymeerin Koko Saanto
Koe luonne (nm) (%)
PLA-PEG
1 2900/2100 65 71 2 9600/2100 100 85 25 3 8000/4000 60 87 .V. 4 16000/4000 120 61,2 • · · j '·% 5 30000/2000 280 ei määr.
i:Y 6 30000/5000 150 65,5 • 1 · *..1 Cl 52000/0 ei toteutettavissa; • · · *·1 1 30 polymeeri saostuu heti ··« ·.,.· Huomautus: Polymeerit 8000/4000, 16000/4000, *,#,ί 30000/2000 ja 30000/5000 valmistetaan samalla tavalla kuin .·. : esimerkissä 1 lähtien seuraavista määristä polyetyleeni- • · 1 | 35 glykolia, d,1-laktidia, tolueenia ja tinaoktoaattia.
• · ··»<»· • « · « » 11 106723
Koe PEG d,l- Tolueeni Tina-
Luonne Paino laktidi oktoaatti 3 4000 13 g 26 g 40 g 0,05 g 5 4 4000 10 g 40 g 60 g 0,08 g 5 2000 2,5 g 37,5 g 60 g 0,08 g 6 5000 5 g 30 g 45 g 0,06 g (metyyli- esteri ) • · »Il • · · * · · • · • · · • * · * » • ·
* I I
• · · «M · • · « • · · • · • · • · · • · ·
• I I
• · · • · • · ·»· • ·· « » « · ·
Claims (12)
1. Menetelmä nanopartikkelien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että polyetyleenioksidi- ja/tai 5 polypropyleenioksidipolymaitohappokopolymeeriä, joka käsittää valtaosin rakenneosia, joiden kaava on: R*--O-CHo-CH---O-CO-CH--OH * 1 (I)
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • · · ·*;* 25 tunnettu siitä, että kaavassa (I) n on 20 - 150 ja :*V m on 10 - 1 000. • · • · · i.J
: 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, • · · tunnettu siitä, että kaavassa (I) R merkitsee me-i§: : tyyliryhmää, R' merkitsee metyyliryhmää ja n on 20 - 100.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavassa (I) • · · .*·*. R merkitsee vetyatomia, / # R' merkitsee metyyliryhmää, ’ '·* n on 48, ’·"· 35 m on 40 - 150. • · • · · • · • i »M 106723
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polyetyleenioksidi- ja/tai polypropyleenioksidipolymaitohappopolymeerin liuotin valitaan ketoneista, eettereistä, dioksaaneista, nitrii- 5 leistä.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin on asetoni.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesiliuoksen ja kopolymeerin 10 orgaanisen liuoksen välinen tilavuussuhde on 0,5 - 10.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kopolymeerin pitoisuus orgaanisessa liuoksessa on yli tai sama kuin 10 g/litra.
9. Jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukainen 15 menetelmä, tunnettu siitä, että yhteen liuoksista lisätään farmaseuttista aktiivista ainesosaa.
10. Nanopartikkelit, tunnetut siitä, että koostuvat valtaosin kopolymeeristä, jonka kaava on: 20. n r Ί r'--0-CHrCH---0-C0-CH--OH
21 I <1> R CH, JnL J Jm » · · • · • · · jossa • · · *···’ 25 R merkitsee kussakin alkyleenioksidirakenneosassa • · · ]·*·* identtistä tai erilaista ryhmää, joka valitaan vedystä ja • · · h! : metyyliryhmästä, • · · • *.· R' merkitsee vetyä tai alkyyliryhmää, joka sisältää : : : 1-4 hiiliatomia, 30. on kokonaisluku 20-1 000, .***. m on kokonaisluku 10 - 1 500, ··· .···. ja etteivät ne sisällä kolloidista ainetta.
*·* 11. Patenttivaatimuksen 10 mukaiset nanopartikke- *· lit, tunnetut siitä, että niiden keskimääräinen • · 35 mitta on 50 - 500 nm. «·»:)» • · • « » • · t « · 106723
10. CH3 L JnL ° Jm jossa: R merkitsee kussakin alkyleenioksidirakenneosassa identtistä tai erilaista ryhmää, joka valitaan vedystä ja 15 metyyliryhmästä, R* merkitsee vetyä tai alkyyliryhmää, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, n on kokonaisluku 20-1 000, m on kokonaisluku 10-1 500, 20 liuotetaan orgaaniseen liuottimeen, minkä jälkeen muodostetaan nanopartikkeleita sekoittamalla polymeerin sisältävä liuos vesiliuokseen käyttämättä lisättyä kol-loidin suoja-ainetta. • · ·
12. Patenttivaatimuksen 11 mukaiset nanopartikke-lit, tunnetut siitä, että niiden keskimääräinen mitta on 50 - 250 nm. » · · • 0 · • * · • · • · · ♦ · · • · • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · • · • · · • · · • · * i·· • · • · • M • · » • « 9 * · • · • * · is 106723
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9108042 | 1991-06-28 | ||
| FR9108042A FR2678178A1 (fr) | 1991-06-28 | 1991-06-28 | Procede de preparation de nanoparticules. |
| FR9200582 | 1992-06-25 | ||
| PCT/FR1992/000582 WO1993000388A1 (fr) | 1991-06-28 | 1992-06-25 | Procede de preparation de nanoparticules |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI935869A0 FI935869A0 (fi) | 1993-12-27 |
| FI935869A FI935869A (fi) | 1993-12-27 |
| FI106723B true FI106723B (fi) | 2001-03-30 |
Family
ID=9414445
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI935869A FI106723B (fi) | 1991-06-28 | 1993-12-27 | Menetelmä nanopartikkelien valmistamiseksi |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0591331B1 (fi) |
| JP (1) | JP3228742B2 (fi) |
| AT (1) | ATE135385T1 (fi) |
| CA (1) | CA2102185C (fi) |
| DE (1) | DE69209074T2 (fi) |
| DK (1) | DK0591331T3 (fi) |
| ES (1) | ES2084363T3 (fi) |
| FI (1) | FI106723B (fi) |
| FR (1) | FR2678178A1 (fi) |
| GR (1) | GR3019308T3 (fi) |
| IE (1) | IE72509B1 (fi) |
| MX (1) | MX9203354A (fi) |
| NO (1) | NO308313B1 (fi) |
| WO (1) | WO1993000388A1 (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5565215A (en) * | 1993-07-23 | 1996-10-15 | Massachusettes Institute Of Technology | Biodegradable injectable particles for imaging |
| US5543158A (en) * | 1993-07-23 | 1996-08-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable injectable nanoparticles |
| FR2721510B1 (fr) * | 1994-06-22 | 1996-07-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nanoparticules filtrables dans des conditions stériles. |
| US6007845A (en) * | 1994-07-22 | 1999-12-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers |
| US5611344A (en) * | 1996-03-05 | 1997-03-18 | Acusphere, Inc. | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents |
| JPH11322948A (ja) * | 1998-05-08 | 1999-11-26 | Nof Corp | 高分子微粒子およびその製造方法 |
| DE19839212C2 (de) | 1998-08-28 | 2002-05-23 | Celanese Ventures Gmbh | Verfahren zur Herstellung von sphärischen Nanopartikeln, die ganz oder teilweise aus mindestens einem wasserunlöslichen linearen Polysaccharid bestehen |
| CA2309575A1 (en) * | 2000-05-26 | 2001-11-26 | James E. Guillet | Internally cross-linked macromolecules |
| US8012457B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
| JP5398112B2 (ja) * | 2005-10-27 | 2014-01-29 | 東レ株式会社 | 生分解性粒子およびその製造方法 |
| FR2936722B1 (fr) * | 2008-10-07 | 2013-11-22 | Nanolege Inc | Materiaux nanocomposites et procede de fabrication par nanoprecipitation. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8416234D0 (en) * | 1984-06-26 | 1984-08-01 | Ici Plc | Biodegradable amphipathic copolymers |
| FR2608988B1 (fr) * | 1986-12-31 | 1991-01-11 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules |
-
1991
- 1991-06-28 FR FR9108042A patent/FR2678178A1/fr active Granted
-
1992
- 1992-06-25 AT AT92913337T patent/ATE135385T1/de active
- 1992-06-25 ES ES92913337T patent/ES2084363T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-25 DK DK92913337.9T patent/DK0591331T3/da active
- 1992-06-25 EP EP92913337A patent/EP0591331B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-25 DE DE69209074T patent/DE69209074T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-25 JP JP50136793A patent/JP3228742B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-25 MX MX9203354A patent/MX9203354A/es unknown
- 1992-06-25 WO PCT/FR1992/000582 patent/WO1993000388A1/fr active IP Right Grant
- 1992-06-25 EP EP92401789A patent/EP0520889A1/fr active Pending
- 1992-06-25 CA CA002102185A patent/CA2102185C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-01 IE IE922109A patent/IE72509B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-12-01 NO NO934359A patent/NO308313B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-12-27 FI FI935869A patent/FI106723B/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-14 GR GR950403440T patent/GR3019308T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06508867A (ja) | 1994-10-06 |
| DE69209074T2 (de) | 1996-09-05 |
| MX9203354A (es) | 1992-12-01 |
| FR2678178B1 (fi) | 1995-01-13 |
| ES2084363T3 (es) | 1996-05-01 |
| FI935869A0 (fi) | 1993-12-27 |
| FI935869A (fi) | 1993-12-27 |
| GR3019308T3 (en) | 1996-06-30 |
| IE922109A1 (en) | 1992-12-30 |
| IE72509B1 (en) | 1997-04-23 |
| NO934359L (no) | 1993-12-01 |
| DE69209074D1 (de) | 1996-04-18 |
| CA2102185C (fr) | 2003-07-22 |
| JP3228742B2 (ja) | 2001-11-12 |
| EP0591331A1 (fr) | 1994-04-13 |
| FR2678178A1 (fr) | 1992-12-31 |
| ATE135385T1 (de) | 1996-03-15 |
| EP0591331B1 (fr) | 1996-03-13 |
| CA2102185A1 (fr) | 1992-12-29 |
| DK0591331T3 (da) | 1996-04-01 |
| NO934359D0 (no) | 1993-12-01 |
| WO1993000388A1 (fr) | 1993-01-07 |
| NO308313B1 (no) | 2000-08-28 |
| EP0520889A1 (fr) | 1992-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI109576B (fi) | Nanopartikkeleita, joilla on retikuloendoteelijärjestelmän toimesta pidentynyt sieppausaika | |
| US5766635A (en) | Process for preparing nanoparticles | |
| FI106723B (fi) | Menetelmä nanopartikkelien valmistamiseksi | |
| KR100448170B1 (ko) | 폴리에틸렌이민을 친수성 블록으로 갖고 폴리에스테르계고분자를 소수성 블록으로 갖는 양친성 생분해성 블록공중합체 및 이를 이용한 수용액 상에서의 고분자자기조합 회합체 | |
| Gao et al. | Synthesis of a biodegradable tadpole-shaped polymer via the coupling reaction of polylactide onto mono (6-(2-aminoethyl) amino-6-deoxy)-β-cyclodextrin and its properties as the new carrier of protein delivery system | |
| IE83404B1 (en) | Polyethylene-polylactic acid block copolymer nanoparticles | |
| US20040138095A1 (en) | Colloidal suspension of nanoparticles based on an amphiphilic copolymer | |
| Vandorpe et al. | Long circulating biodegradable poly (phosphazene) nanoparticles surface modified with poly (phosphazene)-poly (ethylene oxide) copolymer | |
| JP2001226294A (ja) | 薬物が封入されたポリマーミセルの製造方法および該ポリマーミセル組成物 | |
| US8299178B2 (en) | Stable micelles formed with diblock copolymers of critical micelle concentration copolymer and temperature-sensitive copolymer | |
| SK26096A3 (en) | Contrasting agent, method of manufacture thereof and application | |
| BRPI0509827B1 (pt) | nanopartículas pegiladas para transporte de moléculas biologicamente ativas, composição farmacêutica, liofilizato constituindo nanopartículas pegiladas e processo de preparação de nanopartículas pegiladas | |
| EA036522B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, пригодная для лиофилизации, содержащая множество терапевтических частиц | |
| PL173254B1 (pl) | Środek farmaceutyczny w postaci koloidalnej zawiesiny nanokapsułek i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego w postaci koloidalnej zawiesiny nanokapsułek | |
| JP2000507934A (ja) | 有効成分の担体として使用できる複合ゲル微粒子、その製造法、およびその使用 | |
| US20040048782A1 (en) | Colloidal suspension of submicronic particles for carrying hydrophilic active principles (insulin) and method for preparing same | |
| KR100418916B1 (ko) | 생분해성 고분자와 항암제의 접합체를 이용한 서방형미셀제제의 제조방법 | |
| Kasza et al. | Amphiphilic hyperbranched polyglycerols in a new role as highly efficient multifunctional surface active stabilizers for poly (lactic/glycolic acid) nanoparticles | |
| US20050043481A1 (en) | Material consisting of at least a biodegradable polymer and cyclodextrins | |
| Leiske et al. | Mission ImPOxable–or the unknown utilization of non-toxic poly (2-oxazoline) s as cryoprotectants and surfactants at the same time | |
| Jang et al. | Characterization and modification of low molecular water-soluble chitosan for pharmaceutical application | |
| CN106188550B (zh) | 树枝状嵌段共聚物PAM-PGlu-b-TPGS及其制备方法与应用 | |
| JP2020512448A (ja) | ポリ（オキサゾリン）安定化剤を含有する有機ポリマー粒子および有機ポリマー粒子の安定化のためのポリ（オキサゾリン）の使用 | |
| KR100669161B1 (ko) | 양친성 공중합체로 제조되는 생분해성 고분자 베지클 | |
| KR100261466B1 (ko) | 생분해성나노파티클및이의제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |