FI109576B - Nanopartikkeleita, joilla on retikuloendoteelijärjestelmän toimesta pidentynyt sieppausaika - Google Patents
Nanopartikkeleita, joilla on retikuloendoteelijärjestelmän toimesta pidentynyt sieppausaika Download PDFInfo
- Publication number
- FI109576B FI109576B FI935868A FI935868A FI109576B FI 109576 B FI109576 B FI 109576B FI 935868 A FI935868 A FI 935868A FI 935868 A FI935868 A FI 935868A FI 109576 B FI109576 B FI 109576B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- nanoparticles
- polymer
- copolymer
- solution
- polylactic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
- A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
- Y10S977/795—Composed of biological material
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
j ί 109576
Nanopartikkeleita, joilla on retikuloendoteelijärjestelmän toimesta pidentynyt sieppausaika
Esillä oleva keksintö koskee uusia pallomaisia 5 hiukkasia, joiden mitat ovat pienet, usein alle 500 nm. Esillä olevan keksinnön mukaisten uusien hiukkasten, joita edelleen kutsutaan nanopartikkeleiksi, etuna on kyky kiertää verenkierrossa ilman mittaongelmaa hiussuonten tasolla, minkä lisäksi niiden etuna on kyky välttää retikuloen-10 doteelijärjestelmä. Keksintö kohdistuu myös keksinnön mu kaisten uusien hiukkasten käyttöön ihmis- tai eläinlääke-valmistuksessa .
Nanopartikkeleiden, joita voidaan käyttää ruiskeessa elävään systeemiin, on oltava bioyhteensopivia. 15 Täten kaikki polymeerisysteemit, jotka eivät sisällä bio-hajoavia tai bioimeytyviä polymeeriketjuja, eivät ole hyväksyttäviä tällaisiin ruiskeisiin. Tällaisia systeemejä käytettäessä on toisaalta edullista, että hajoamistuotteet ovat yhteensopivia elävien organismien kanssa. Tähän päi-20 vään mennessä vain kahden tyyppiset polymeerit voivat so- , . veltua; kyseessä ovat maitohappo- tai glykolipolymeerit • · ·*·* tai maitohappo-glykolisekakopolymeerit.
• · ·
Nanopartikkelien valmistusmenetelmät voidaan jakaa • · kolmen tyyppisiin menetelmiin, jolloin ensimmäinen koostuu • · ·.· * 25 monomeerien polymeroinnista ja nanopartikkelien muodosta-• · · l · *. misesta samanaikaisesti, ja kaksi muuta koostuvat polymee- rin liuottamisesta ja nanopartikkeleiden muodostamisesta ♦ toisistaan riippumattomasti.
: Ensimmäisen tyypin menetelmän mukaan suoritetaan • «» .···, 30 monomeerin polymerointi liuoksessa, jolloin saadaan polymeerin misellidispersio liuokseen. Tämäntyyppinen menetel-mä rajoittuu liuoksessa polymeroitaviin monomeereihin, ·*...· sitä käytettäessä on välttämätöntä poistaa polymerointi- vaiheen jälkeen polymerointikatalysaattori, oligomeerit, 35 joiden molekyylipaino on alhainen, monomeerit ja polyme- • · 2 109576 roinnille välttämättömät pinta-aktiiviset aineet. Saatu polymeeri osoittaa sattumanvaraista molekyylipainojakaumaa.
Toisen ja kolmannen menetelmätyypin mukaan käyte-5 tään ennalta muodostettuja polymeerejä, jotka liuotetaan liuottimeen ja muodostetaan sakka tai dispersio näiden polymeerien liuoksesta ja ei-liuottimesta, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan talteen nano-partikkelit kolloidisen lietteen muodossa. Liuottava liuos 10 on yleensä polymeerin orgaaninen liuos, ei-liuottava liuos on usein vesiliuos.
Toisen menetelmätyypin mukaan polymeeri liuotetaan veteen sekoittuvaan orgaaniseen liuottimeen. Sekoitettaessa tämä liuos vesifaasiin seokseen vesifaasi/orgaani-15 nen liuotin liukenematon polymeeri saostuu nanopartikke-lien muodossa.
Kolmannen menetelmätyypin mukaan polymeerin sisältävä, ei veteen sekoittuva orgaaninen liuotin emulgoidaan vesifaasiin, minkä jälkeen orgaaninen liuotin haihdutetaan 20 pois.
Sakan tai emulsion muodostus edellyttää, että läsnä ·'·' on pinta-aktiivista ainetta määrä, joka on kaukana merki- tyksettömästä. Myöhemmin suoritettavan haihdutuksen aikana on kuitenkin hyvin vaikeaa poistaa pinta-aktiivista ainet-: : :25 ta, joka on jäljellä saadussa nanopartikkelien kolloidi-sessa lietteessä, ja tämä aine on usein epätoivottava hy-vän bioyhteensopivuuden kannalta. Nämä kaksi viimeistä tekniikkaa eivät siten ole käyttökelpoisia bioyhteensopi-•t ; vien nanopartikkelien valmistamiseksi kolloidin suoja-ai- .\,"30 neen läsnäolon johdosta.
;* Esillä oleva keksintö koskee uusia nanopartikke- lei ta, jotka välttävät retikuloendoteelijärjestelmän ja : joiden pohjana ovat polymeerit, jotka käsittävät valtaosin hajoavia rakenneosia ja jotka eivät mahdollisesti sisällä • » · ,35 lisättyä pintajännityksiä alentavaa ainetta. Ne saadaan 3 109576 I kopolymeeristä, joka koostuu valtaosin polymaitohappora- kenneosista ja vähäisemmässä määrin etyleenioksidi- ja/tai propyleenioksidirakenneosista. Tämä kopolymeeri vastaa valtaosalle rakenneosistaan edullisesti seuraavaa kaavaa 5 (I):
R'-f— O-CHo-CH “|—P O-CO-CH-3- OH
21 I (I) R CH3 L J nL Jm 10 jossa R merkitsee kussakin alkyleenioksidirakenneosassa identtistä tai erilaista ryhmää, joka valitaan vedystä ja metyyliryhmästä, 15 R' merkitsee vetyä tai alkyyliryhmää, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, edullisesti metyyliryhmää, n on kokonaisluku 20-1 000, m on kokonaisluku 10-1 500.
Tämän kaavan (I) mukaisen kopolymeerin polymeerisen 20 polymaitohapporakenneosan molekyylipaino on edullisesti «... 700 - 100 000, polyetyleenioksidirakenneosan molekyylipai- ! no puolestaan on edullisesti 1 000 - 40 000. Vielä edulli- • · « ]; semmin polymeerisen polymaitohapporakenneosan molekyyli- [·*;' paino on 1 000 - 60 000, polyetyleenioksidirakenneosan : 25 molekyylipaino on 1 000 - 6 000.
: .: Viimeiseksi edullisesti polymaitohappopolymeeri on t i « v · polymeeri, joka sisältää 50 % konfiguraation D maitohap- porakenneosia (PLA50) ja polyalkyleenioksidi on polyety-leenioksidi.
• 30 Tämä kopolymeeri on edullisesti kahden ryhmän muo dossa, eli käytännöllisen toteutustavan mukaan lähdetään liikkeelle kaupallisesta monofunktionaalisesta polyety-'··' leenioksidista ja/tai polypropyleenioksidista, jonka mo- :T: lekyylipaino vastaa toivomuksia, eli molekyylipaino on 35 1 000 - 40 000, tai joka edelleen käsittää 20 - 1 000 4 109576 etyleeni- tai propyleenioksidirakenneosaa, ja käsittää edullisesti 20 - 150 etyleenioksidirakenneosaa tai 20 -100 propyleenioksidirakenneosaa, ja johon liitetään lak-tidirakenneosia, kunnes saadaan polymaitohappoketjulle 5 toivottu molekyylipaino, käynnistimen, kuten etenkin tina-oktoaatin, läsnä ollessa.
Voidaan tarkentaa, että polymaitohapporyhmien saamiseksi, joiden molekyylipaino on 1 000 - 60 000, on toivottavaa käyttää noin 10-1 000 laktidirakenneosaa. Aivan 10 erityisen edullisesti käytetään polyetyleeni- ja/tai poly-propyleenioksidipolymaitohappokopolymeerejä, joiden ketju sisältää 10 - 150 laktidirakenneosaa.
Edelleen edullisemmin lähdetään liikkeelle kaupallisesta polyetyleeniglykolista, joka käsittää 48 etylee-15 nioksidirakenneosaa ja jonka molekyylipaino on 2 100 ja joka saatetaan reagoimaan 40 - 150 maitohapporakenneosan kanssa.
Nämä uudet nanopartikkelit, jotka välttävät reti-kuloendoteelijärjestelmän, voivat myös koostua yhden tai 20 useamman polymaitohappopolymeerin ja kaavan (I) mukaisen I kopolymeerin seoksesta.
• * .V Näiden viimemainittujen keksinnön mukaisten uusien nanopartikkelien valmistamiseksi on välttämätöntä sekoit-taa kaavan (I) mukainen kopolymeeri käyttökelpoiseen mää- • ;*;25 rään polymaitohappopolymeeriä. Tämä polymaitohappopoly- • · · · meeri on edullisesti polymeeri, joka käsittää seoksena 50:50 maitohapon isomeerejä D ja L (PLA50). Edullisesti käytetään seosta, joka sisältää 10 - 80 paino-% kaavan (I) , . mukaista kopolymeeriä suhteessa polymaitohappopolymeeriin.
* » · 30 Lopullinen painosuhde polymeerikoostumuksessa polyetylee- ·*·' ni- ja/tai polypropyleenioksidirakenneosan ja polymaito- : happorakenneosien välillä on edullisesti 1-25 paino-%.
< * »
Aivan erityisen edullisesti käytetään koostumusta, joka saadaan sekoittamalla polymaitohappopolymeeriä, jonka mo- 5 109576 lekyylipaino on 60 000, ja kaavan (I) mukaista kopolymee-riä, jossa R on vety, n on 48 ja m on 133.
Ensimmäisen menetelmän mukaan nanopartikkelien valmistamiseksi haluttu polyetyleeni- ja/tai polypropy-5 leenioksidipolymaitohappokopolymeeri, mahdollisesti se koitettuna polymaitohappopolymeeriin, liuotetaan liuotti-meen tai liuottimien seokseen, minkä jälkeen orgaaninen liuos kaadetaan vesiliuokseen, jotta tämä aiheuttaisi nanopartikkelien muodostumisen saostumalla. Tässä menetel-10 mässä ei mahdollisesti käytetä lisättyä kolloidin suoja- ainetta. Kolloidin suoja-aineella tarkoitetaan pinta-ak-tiivisia aineita, joihin kuuluvat pintajännitystä alentavat aineet, jotka edistävät kolloidien muodostumista.
Kopolymeerin liuottava liuotin tai liuotinseos va-15 Iitaan ketoneista, kuten asetonista, syklisistä eettereis tä, kuten tetrahydrofuräänistä, dioksaaneista; nitriileis-tä, kuten asetonitriilistä. Edullisesti käytetään asetonia. Kopolymeerin liukoisuus näihin liuottimiin on edullisesti yli 10 g/litra.
20 Vesiliuos voi olla puhdasta vettä tai suolaliuos kuten esimerkiksi puskuriliuos tai myös glukoosiliuos.
Vesiliuoksen ja kopolymeeriliuokseen välinen tila-vuussuhde on edullisesti 0,5 - 10 ja aivan erityisesti 1 -. 10. Kopolymeerimäärä, joka viedään liuottimeen, riippuu • 25 luonnollisesti kopolymeerin liukoisuudesta, mutta keksin- iit · j'.‘. nön edullisimman suoritusmuodon mukaan, eli oleellisesti .··.·. muodostuneiden nanopartikkelien optimaalisen saannon saa miseksi, määrä 10 - 50 mg/ml on edullinen.
. . Toisen menetelmän mukaan nanopartikkelien valmis- 30 tamiseksi polyetyleeni- ja/tai polypropyleenioksidipoly- • · ·;* maitohappopolymeeri liuotetaan esteriin, edullisesti : etyyliasetaattiin, minkä jälkeen orgaaninen liuos kaade- taan vesiliuokseen. Nanopartikkelit muodostetaan käyttämällä mikrofluidisaattoria.
I > t • » · , 109576 6 j
Sitten kopolymeerin liuotin haihdutetaan pois kuumentamalla nanopartikkelien kolloidinen liuos liuottimen kiehumapisteen yläpuolelle siinä tapauksessa, että poistaminen suoritetaan ilmakehänpaineessa, tai alhaisempaan 5 lämpötilaan, jos haihduttaminen suoritetaan alipaineessa. Sitten kun liuotin on poistettu, nanopartikkelien liete vedessä suodatetaan suodattimena, jonka huokoshalkaisija on noin 1 pm, aggregaattien ja suurten hiukkasten poistamiseksi. Saatujen nanopartikkelien saanto on yleensä yli 10 50 %.
Nanopartikkelien muodostaminen voidaan suorittaa farmaseuttisesti aktiivisen ainesosan läsnä ollessa, joka voidaan sisällyttää joko kopolymeerin liuottimeen tai saostusliuottimeen, jolloin sen on edullisesti oltava 15 liukoinen polymeerin liuottimeen ja ei-liukoinen veteen, vaikkakin on aina mahdollista muodostaa nanopartikkeleita aktiivisen ainesosan ollessa liukoinen veteen, jolloin saanto kuitenkin pienenee.
j Saadut nanopartikkelit eivät sisällä muuta kuin 20 kaavan (I) mukaista kopolymeeriä tai polymaitohappopoly- meerien ja kaavan (I) mukaisen kopolymeerin seosta ja mahdollisesti aktiivista ainesosaa, jos saostus suorite- J,·' taan aktiivisen ainesosan läsnä ollessa. Niiden keskimää- .Y: räinen halkaisija on 50 - 500 nm ja edullisesti keskimää- • 25 räinen halkaisija on 50 - 250 nm.
• · · ·
Saatuja nanopartikkeleita käytetään ruiskeissa • · elävään organismiin, silloin kun on hyötyä niiden oleellisesta edusta kyetä välttämään retikuloendoteelijärjes- . . telmä, jolloin niiden pääasiallinen käyttö on ihmis- tai * · · 30 eläinlääkevalmistuksessa tai lääketieteellisessä diagnos- ·;·* tilkassa. Nämä tuotteet voidaan ruiskuttaa lihaksensisäi- : sesti, ihonalaisesti, valtimonsisäisesti, laskimonsisäi- I 1 · sesti, elimensisäisesti tai ontelonsisäisesti ilman yli-,;, herkkyysreaktion vaaraa.
ί 109576 7
Keksintöä kuvataan täydellisemmin seuraavien esimerkkien avulla, joita ei tule katsoa keksinnön rajoituksiksi.
Esimerkki 1 5 Polyetyleeniglykolipolymaitohappokopolymeerien valmistus 1.1) Polymeeri PL A2900-PEG2100 250 ml: n kolmikaulakolviin, joka on varustettu siipisekoittimella ja pystyjäähdyttimellä, jossa kiertää 10 kuiva typpi ja jota kolvia kuumennetaan säädetyllä öljy- hauteella, mitataan: dl-laktidia 144 g polyetyleeniglykolia 79,3 g tina(2)oktoaattia 0,256 g 15 tislattua tolueenia 335 g
Laktidi uudelleenkiteytetään edellisenä iltana etyyliasetaatista, minkä jälkeen se pestään samana päivänä etyylieetterillä. Se kuivataan tyhjössä. Kaikki reagenssit panostetaan, minkä jälkeen keitetään kevyesti palautus-20 jäähdyttäen (110 - 114 °C) 5,5 tunnin ajan. Sitten liuotin poistetaan tyhjössä käyttäen pyöröhaihdutinta (40 mmHg, V: 100 °C).
: Saadaan 226,3 g tiivistettä.
Kopolymeerin puhdistus suoritetaan seuraavalla ta- : 25 valla: • < · ·
Panostetaan: • · * * j ·t tiivistettä 215 g • · · dikloorimetaania 280 g , , Sekoitetaan, kunnes muodostuu homogeeninen liuos.
'· ’* 30 Tämä liuos kaadetaan hitaasti 900 ml:aan heksaania kyl-» » · • · mässä. Polymeeri saostuu tahnan muodossa, joka erotetaan : dekantoimalla. Polymerointikatalysaattori poistuu heksaa- i > · nifaasiin. Polymeerin erotuksen jälkeen se sijoitetaan • i » kuivamaan tyhjöuuniin 40 °C:seen. Saadaan 188,4 g kopoly-’·’ ' 35 meeriä, jonka massa analysoidaan ydinmagneettisella reso- 8 109576 nanssilla, jolloin polyetyleeniglykolin massa on 2 100 ja polymaitohapon massa on 2 900, mikä vastaa 40 maitohappo-rakenneosaa ja 48 etyleenioksidirakenneosaa.
1.2) Polymeeri PLA9600-PEG2100 5 Toistetaan esimerkki 1.1 käyttäen seuraavia yhdis teitä: dl-laktidia 48,6 g polyetyleeniglykolia 10 g tina(2)oktoaattia 0,085 g 10 tislattua tolueenia 90 g
Reaktion jälkeen saadaan 63,6 g tiivistettä, jota puhdistetaan seuraavalla menetelmällä: 40 g tiivistettä liuotetaan 200 g:aan dikloorimetaania, kunnes saadaan homogeeninen liuos. Tämä liuos kaadetaan hitaasti 800 ml:aan 15 vettä, joka pidetään 55 - 60 °C:ssa. Polymeeri saostuu ja dikloorimetaani haihdutetaan eroon, reagoimatta jäänyt laktidi jää vesiliuokseen, polymeeri sentrifugoidaan eroon, minkä jälkeen se kuivataan tyhjduunissa 40 °C:ssa.
Saadaan 35 g polymeeriä, jonka analyysi ydinmag-20 neettisella resonanssilla mahdollistaa molekyylipainon määrityksen. Tämä viimemainittu on 9 600 maitohappoket-/·/· julle ja 2 100 polyetyleenioksidi ketjulle, mikä vastaa • :*: 133 maitohapporakenneosaa ja 48 etyleenioksidirakenneosaa.
1.3) Polymeeri PLA40000 j .',25 1 litran reaktoriin, jota kuumennetaan öljyhauteel- m · la ja joka on varustettu ankkurin muotoisella sekoittimel- t « *..it la ja pystyjäähdyttimellä ja jota pidetään typpisuojakaa- i · · sussa, mitataan 180 g ennen käyttöä tislattua ksyleeniä ja 0,180 g tinaoktoaattia, kuumennetaan, minkä jälkeen lisä- » 4 · ·* 30 tään 120 g valmistajan Boehringer dl-S-laktidia, joka on * · edeltäpäin uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista ja pesty : rikkihapon liuoksella eetterissä.
iti
Seoksen annetaan reagoida 5 tunnin ajan 140 °C:ssa t;t ja reaktion päätteeksi jäähdytetään nopeasti, minkä jäi- » * » ’·’ ‘ 35 keen osa ksyleenistä poistetaan tyhjössä. Polymeeri liuo- ( 9 109576 tetaan dikloorimetaaniin ja seostetaan metanolilla. Se kuivataan tyhjöuunissa 65 eC:ssa.
Esimerkki 2
Nanopartikkelien valmistus lähtien näistä polymee-5 reistä ensimmäisen valmistusmenetelmän mukaan Käytetään 50 mg seuraavan taulukon mukaista seosta kohdassa 1.1 valmistetusta kopolymeeristä, kohdan 1.3 mukaisesta polymaitohappopolymeeristä ja polymaitohappopo-lymeeristä, jonka molekyylipaino on 18 000 ja joka on 10 leimattu hiili-14:llä, joka seos liuotetaan 5 ml:aan asetonia. Verrokkikoe suoritetaan käyttäen nanopartikkeleita, jotka on valmistettu alan teknisen tason mukaan lähtien samasta polymaitohappopolymeeristä, mutta kolloidin suoja-aineen läsnä ollessa, jona on Pluronic F68 tai Poloxamer 15 188. Nanopartikkelit valmistetaan saostamalla kaataen hi
taasti tämä tilavuus 5 mitään 0,13 M fosfaattipuskuria (pH
7,4). Saatua kolloidista lietettä haihdutetaan 30 minuutin ajan pyöröhaihduttimessa ympäristön lämpötilassa ja 33 mmHgtn paineessa. Sitten liete suodatetaan 1,2 pm:n suo-20 dattimella suurten hiukkasten ja aggregaattien poistamiseksi .
* t ,!,ϊ Kuhunkin rottaan ruiskutetaan 400 pl lietettä, • jolloin rotat on jaettu viiden eriksi, yksi kutakin poly-etyleenioksidipitoisuutta kohden. Hiukkasten sieppauksen i · j 25 retikuloendoteelijärjestelmän toimesta kinetiikka ilmais- • < * · taan esittämällä plasmaan jäänyt radioaktiivisuus pro- • · t-jit sentteinä radioaktiivisuudesta, joka on plasmassa perfuu-
I I I
sion päätteeksi, ajan funktiona. Hiukkasten puoliintumisaika käytetyn polyetyleeniglykolimäärän funktiona ilmoi- t » · *· 30 tetaan seuraavassa taulukossa. Plasmaan jääneen radioak- ...* tiivisuuden kuvaajat esitetään liitteissä.
* t * » » i » · tl» • I » I · * · 11· t • tl * t *
i * I
l!ll| f · 10 109576 ί j PEG-% O O 1,6 3,2 6,6 9,8 13,1 PLA9600PEG2100 O 0 9 18 37 55 73 PLA40 000 70 0 61 55 36 18 0 14C PLA18 000 30 100 30 27 27 27 27 5 Pintajännitystä alentava aine F68, 50 g/litra kyllä ei ei ei ei ei ei
Th, aika min 1,9 1,8 2,3 5,2 10,0 18,7 43 10 Nanopartikkelien valmistus lähtien näistä polymee reistä toisen valmistusmenetelmän mukaan ilman pintajännitystä alentavaa ainetta: Käytetään 100 mg PLA509600PEG2100:aa ja 10 mg poly(d,l-maitohappoa), jonka molekyylipaino on 18 000 ja joka on lei-15 mattu 14C:llä, jotka liuotetaan 1 ml:aan etyyliasetaattia. Tämä liuos dispergoidaan sitten käyttämällä Ultraturrax-laitetta 10 ml:aan vettä. Saadaan karkeajakoinen emulsio. Sitten sitä uudelleenkierrätetään 2 minuutin ajan käyttäen korkea painetyypin homogenisaattoria Microfluidics. Emulsiosta 20 poistetaan etyyliasetaatti pyöröhaihduttimen avulla 50,5 cmHg:n paineessa 20 °C:ssa. Saatu pseudolateksi koostuu na- * * .·.· nopartikkeleista, joiden keskimääräinen halkaisija on 145 ± 60 nm. Näiden nanopartikkelien puoliintumisaika veressä on 1 . : : tunti.
; 25 Pintajännitystä alentavan aineen kanssa: j\’; Menetellään samoin kuin edeltävässä esimerkissä .·.*. liuottaen 50 mg PLA9600PEG2100:aa, 50 mg PLAd^52000 ja 10 mg PLAdl18000, joka on leimattu 14C:llä, 1 mlraan etyyliasetaat- . . tia. Vesifaasi on natriumkolaattiliuos, jossa pitoisuus on 1,/30 10 g/litra vettä. Nanopartikkeleiden halkaisija: 105 ± • · ·;·* 45 nm. Puoliintumisaika: 0,5 tuntia.
• » · • * • · • «
Claims (6)
109576
1. Nanopartikkelit, jotka välttävät reti-kuloendoteelijärjestelmän, tunnetut siitä, että 5 ne koostuvat polyetyleeni- ja/tai polypropyleenioksidipo-lymaitohappokopolymeeristä, joka käsittää valtaosin rakenneosia, joiden kaava on:
10 R,—F 0-CH2-CH Γο-coch--OH ^ R CH3 L JnL Jm jossa R merkitsee kussakin alkyleenioksidirakenneosassa 15 identtistä tai erilaista ryhmää, joka valitaan vedystä ja metyyliryhmästä, R' merkitsee vetyä tai alkyyliryhmää, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, n on kokonaisluku 20-1 000, j 20 m on kokonaisluku 10-1 500. ·.*. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset nanopartikkelit, , tunnetut siitä, että ne koostuvat patenttivaati- muksen 1 mukaisen kopolymeerin ja yhden tai useamman mai- • f I ,* tohappopolymeerin seoksesta. ;;· · 25 3. Jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukaiset • ·* nanopartikkelit, tunnetut siitä, että kaavassa V ; (I) R on vety, : ·.: R' on metyyliryhmä, 30. on 20 - 150, m on 10 - 150.
4. Jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukaiset '···' nanopartikkelit, tunnetut siitä, että niiden kes- kimääräinen mitta on 50 - 500 nm. » « 109576
5. Patenttivaatimuksen 4 mukaiset nanopartikkelit, tunnetut siitä, että niiden keskimääräinen mitta on 50 - 250 nm.
6. Jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukaisten 5 nanopartikkelien käyttö ihmis- tai eläinlääkkeiden valmistuksessa tai lääketieteellisessä diagnostiikassa kuvannuk-sessa). • · 1 « 1 · · « · | I » » · · » » » 109576
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9108041A FR2678168B1 (fr) | 1991-06-28 | 1991-06-28 | Nanoparticules ayant un temps de capture par le dysteme reticulo endothelial allonge. |
FR9108041 | 1991-06-28 | ||
FR9200581 | 1992-06-25 | ||
PCT/FR1992/000581 WO1993000101A1 (fr) | 1991-06-28 | 1992-06-25 | Nanoparticules a base d'un copolymere a blocs de polyoxyethylene et acide polylactique |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI935868A FI935868A (fi) | 1993-12-27 |
FI935868A0 FI935868A0 (fi) | 1993-12-27 |
FI109576B true FI109576B (fi) | 2002-09-13 |
Family
ID=9414444
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI935868A FI109576B (fi) | 1991-06-28 | 1993-12-27 | Nanopartikkeleita, joilla on retikuloendoteelijärjestelmän toimesta pidentynyt sieppausaika |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5683723A (fi) |
EP (2) | EP0520888B1 (fi) |
JP (1) | JP3465260B2 (fi) |
AT (1) | ATE205718T1 (fi) |
CA (1) | CA2102186C (fi) |
DE (1) | DE69232062T2 (fi) |
DK (1) | DK0520888T3 (fi) |
ES (1) | ES2162793T3 (fi) |
FI (1) | FI109576B (fi) |
FR (1) | FR2678168B1 (fi) |
GR (1) | GR3036773T3 (fi) |
IE (1) | IE922110A1 (fi) |
MX (1) | MX9203353A (fi) |
NO (1) | NO306119B1 (fi) |
PT (1) | PT520888E (fi) |
WO (1) | WO1993000101A1 (fi) |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5981719A (en) | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
US5543158A (en) * | 1993-07-23 | 1996-08-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable injectable nanoparticles |
US5565215A (en) * | 1993-07-23 | 1996-10-15 | Massachusettes Institute Of Technology | Biodegradable injectable particles for imaging |
GB2281697A (en) * | 1993-09-14 | 1995-03-15 | Euro Celtique Sa | Laxative compositions in capsules |
FR2721510B1 (fr) * | 1994-06-22 | 1996-07-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nanoparticules filtrables dans des conditions stériles. |
US6007845A (en) * | 1994-07-22 | 1999-12-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers |
AU5346896A (en) * | 1995-04-19 | 1996-11-07 | Kazunori Kataoka | Heterotelechelic block copolymers and process for producing the same |
PT752245E (pt) * | 1995-07-05 | 2002-09-30 | Europ Economic Community | Nanoparticulas biocompativeis e biodegradaveis destinadas a absorcao e administracao de farmacos proteinaceos |
US5766629A (en) | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
KR0180334B1 (ko) | 1995-09-21 | 1999-03-20 | 김윤 | 블럭 공중합체 미셀을 이용한 약물전달체 및 이에 약물을 봉입하는 방법 |
FR2742357B1 (fr) * | 1995-12-19 | 1998-01-09 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nanoparticules stabilisees et filtrables dans des conditions steriles |
US5611344A (en) * | 1996-03-05 | 1997-03-18 | Acusphere, Inc. | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents |
US6211249B1 (en) * | 1997-07-11 | 2001-04-03 | Life Medical Sciences, Inc. | Polyester polyether block copolymers |
CN1233420C (zh) | 2000-05-12 | 2005-12-28 | 株式会社三养社 | 通过嵌段共聚物的相分离制备聚合物胶束的方法 |
US7217770B2 (en) * | 2000-05-17 | 2007-05-15 | Samyang Corporation | Stable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof |
ATE415163T1 (de) * | 2000-11-01 | 2008-12-15 | Merck Patent Gmbh | Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von augenerkrankungen |
KR100354828B1 (ko) * | 2001-03-12 | 2002-10-05 | 주식회사 씨엠리서치 | 생분해성 폴리에스테르의 제조방법 및 그에 의해 제조된생분해성 폴리에스테르 |
US20040185101A1 (en) * | 2001-03-27 | 2004-09-23 | Macromed, Incorporated. | Biodegradable triblock copolymers as solubilizing agents for drugs and method of use thereof |
AU2002257116A1 (en) | 2001-03-30 | 2002-10-15 | Trustees Of Princeton University | A process and apparatuses for preparing nanoparticle compositions with amphiphilic copolymers and their use |
US6939564B2 (en) | 2001-06-08 | 2005-09-06 | Labopharm, Inc. | Water-soluble stabilized self-assembled polyelectrolytes |
CN1325046C (zh) * | 2001-08-31 | 2007-07-11 | 麦吉尔大学 | 可生物降解的多聚纳米微囊及其应用 |
BR0307627A (pt) * | 2002-02-14 | 2005-01-11 | Merck Patent Gmbh | Métodos e composições para o tratamento de doenças do olho |
US6780324B2 (en) | 2002-03-18 | 2004-08-24 | Labopharm, Inc. | Preparation of sterile stabilized nanodispersions |
US20060165987A1 (en) * | 2002-04-05 | 2006-07-27 | Patrice Hildgen | Stealthy polymeric biodegradable nanospheres and uses thereof |
US7649023B2 (en) | 2002-06-11 | 2010-01-19 | Novartis Ag | Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery |
WO2005078017A1 (ja) * | 2004-02-16 | 2005-08-25 | Mitsui Chemicals, Inc. | 共重合体を含む脂肪族ポリエステル樹脂組成物 |
US8012457B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
US20060198891A1 (en) | 2004-11-29 | 2006-09-07 | Francois Ravenelle | Solid formulations of liquid biologically active agents |
WO2008018932A2 (en) * | 2006-05-01 | 2008-02-14 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method and use of nano-scale devices for reduction of tissue injury in ischemic and reperfusion injury |
KR20090080046A (ko) * | 2006-09-22 | 2009-07-23 | 라보팜 인코포레이트 | pH 표적화된 약물 운반용 조성물 및 방법 |
JP2008195656A (ja) | 2007-02-14 | 2008-08-28 | Nipro Corp | 人工酸素運搬体製剤 |
WO2008135828A2 (en) | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt |
US8703204B2 (en) | 2007-05-03 | 2014-04-22 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and anon-ionizable polymer |
EP2162120B1 (en) | 2007-06-04 | 2016-05-04 | Bend Research, Inc | Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer |
WO2008149230A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glycol succinate |
US9233078B2 (en) | 2007-12-06 | 2016-01-12 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an Amine-functionalized methacrylate copolymer |
WO2009073215A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-11 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material |
WO2010101240A1 (ja) * | 2009-03-06 | 2010-09-10 | 国立大学法人岡山大学 | 生分解性多孔質中空微粒子、その製造方法および用途 |
EP2382966A1 (en) | 2010-03-12 | 2011-11-02 | DSM IP Assets B.V. | Micelle compositions and process for the preparation thereof |
EP2634179A1 (en) | 2012-02-28 | 2013-09-04 | Sanofi | Functional PLA-PEG copolymers, the nanoparticles thereof, their preparation and use for targeted drug delivery and imaging |
US9951183B2 (en) | 2014-08-08 | 2018-04-24 | Dsm Ip Assets, B.V. | Amphiphilic blockcopolymers comprising reduction sensitive biodegradable polyesteramides |
SI3230463T1 (sl) | 2014-12-09 | 2023-01-31 | Sweetwater Energy, Inc. | Hitra predobdelava |
WO2018151833A1 (en) | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Sweetwater Energy, Inc. | High pressure zone formation for pretreatment |
BR112022012348A2 (pt) | 2019-12-22 | 2022-09-13 | Sweetwater Energy Inc | Métodos de fazer lignina especializada e produtos de lignina da biomassa |
CN117999304A (zh) * | 2021-09-03 | 2024-05-07 | 南京再明医药有限公司 | 一种疏水性药物聚合物胶束及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1978000011A1 (en) * | 1977-06-07 | 1978-12-21 | Garching Instrumente | Form of implant medicament and preparation process |
ATE37983T1 (de) | 1982-04-22 | 1988-11-15 | Ici Plc | Mittel mit verzoegerter freigabe. |
GB8416234D0 (en) | 1984-06-26 | 1984-08-01 | Ici Plc | Biodegradable amphipathic copolymers |
IL82834A (en) * | 1987-06-09 | 1990-11-05 | Yissum Res Dev Co | Biodegradable polymeric materials based on polyether glycols,processes for the preparation thereof and surgical artiicles made therefrom |
US5078994A (en) * | 1990-04-12 | 1992-01-07 | Eastman Kodak Company | Microgel drug delivery system |
US5238714A (en) * | 1990-10-02 | 1993-08-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Efficient microcapsule preparation and method of use |
US5410016A (en) * | 1990-10-15 | 1995-04-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers |
-
1991
- 1991-06-28 FR FR9108041A patent/FR2678168B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-25 EP EP92401788A patent/EP0520888B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-25 WO PCT/FR1992/000581 patent/WO1993000101A1/fr active IP Right Grant
- 1992-06-25 JP JP50136693A patent/JP3465260B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-25 EP EP92913934A patent/EP0591374A1/fr active Pending
- 1992-06-25 MX MX9203353A patent/MX9203353A/es unknown
- 1992-06-25 DK DK92401788T patent/DK0520888T3/da active
- 1992-06-25 DE DE69232062T patent/DE69232062T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-25 PT PT92401788T patent/PT520888E/pt unknown
- 1992-06-25 AT AT92401788T patent/ATE205718T1/de active
- 1992-06-25 ES ES92401788T patent/ES2162793T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-25 CA CA002102186A patent/CA2102186C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-01 IE IE211092A patent/IE922110A1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-12-01 NO NO934358A patent/NO306119B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-12-27 FI FI935868A patent/FI109576B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-06 US US08/470,729 patent/US5683723A/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-10-02 GR GR20010400869T patent/GR3036773T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO306119B1 (no) | 1999-09-20 |
FI935868A (fi) | 1993-12-27 |
NO934358L (no) | 1993-12-01 |
EP0520888B1 (fr) | 2001-09-19 |
DE69232062D1 (de) | 2001-10-25 |
FR2678168A1 (fr) | 1992-12-31 |
PT520888E (pt) | 2002-02-28 |
DE69232062T2 (de) | 2002-04-25 |
ES2162793T3 (es) | 2002-01-16 |
ATE205718T1 (de) | 2001-10-15 |
US5683723A (en) | 1997-11-04 |
NO934358D0 (no) | 1993-12-01 |
CA2102186A1 (fr) | 1992-12-29 |
FI935868A0 (fi) | 1993-12-27 |
GR3036773T3 (en) | 2002-01-31 |
JP3465260B2 (ja) | 2003-11-10 |
CA2102186C (fr) | 2005-09-13 |
JPH06508831A (ja) | 1994-10-06 |
MX9203353A (es) | 1992-12-01 |
WO1993000101A1 (fr) | 1993-01-07 |
FR2678168B1 (fr) | 1993-09-03 |
DK0520888T3 (da) | 2001-11-12 |
EP0591374A1 (fr) | 1994-04-13 |
EP0520888A1 (fr) | 1992-12-30 |
IE922110A1 (en) | 1992-12-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI109576B (fi) | Nanopartikkeleita, joilla on retikuloendoteelijärjestelmän toimesta pidentynyt sieppausaika | |
US5766635A (en) | Process for preparing nanoparticles | |
IE83404B1 (en) | Polyethylene-polylactic acid block copolymer nanoparticles | |
Burt et al. | Development of copolymers of poly (D, L-lactide) and methoxypolyethylene glycol as micellar carriers of paclitaxel | |
Avgoustakis et al. | Effect of copolymer composition on the physicochemical characteristics, in vitro stability, and biodistribution of PLGA–mPEG nanoparticles | |
US6322805B1 (en) | Biodegradable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof | |
Lee et al. | The use of cholesterol-containing biodegradable block copolymers to exploit hydrophobic interactions for the delivery of anticancer drugs | |
KR100360827B1 (ko) | 난용성 약물을 가용화하기 위한 고분자 조성물 및 그의 제조방법 | |
JP4537641B2 (ja) | 安定な高分子ミセル形態の薬物組成物 | |
Beletsi et al. | Biodistribution properties of nanoparticles based on mixtures of PLGA with PLGA–PEG diblock copolymers | |
US7550157B2 (en) | Method for the preparation of polymeric micelle via phase separation of block copolymer | |
KR100918092B1 (ko) | 약물 함유 고분자 미립구의 제조방법 및 그 방법에 의해제조된 약물 함유 고분자 미립구 | |
US20130274211A1 (en) | Biocompatible, non-biodegradable, non-toxic polymer useful for nanoparticle pharmaceutical compositions | |
KR100502840B1 (ko) | 약물 담지능력이 우수한 블록 공중합체 미셀 조성물 | |
US20100303922A1 (en) | Method for the preparation of biocompatible polymeric nanoparticles for drug delivery and nanoparticles prepared thereby | |
FI106723B (fi) | Menetelmä nanopartikkelien valmistamiseksi | |
Chan et al. | Regulation of particle morphology of pH-dependent poly (ε-caprolactone)-poly (γ-glutamic acid) micellar nanoparticles to combat breast cancer cells | |
JP2005029480A (ja) | ピルビニウムを内包した高分子ミセルを含有する抗癌剤 | |
KR100488002B1 (ko) | 수용성 폴리알킬렌글리콜로 이루어진 친수성 블록과,방향족 기 함유 α-하이드록시산 유도체와 락타이드의불규칙 공중합체인 소수성 블록으로 이루어진 양친성 블록공중합체 | |
Tian et al. | Preparation and evaluation of a linoleic-acid-modified amphiphilic polypeptide copolymer as a carrier for controlled drug release | |
CN111135145A (zh) | 一种高载药量的聚乙二醇胶束的制备工艺 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |